Sicherheitsbelehrung: Regeln für das Arbeiten im Labor

Seminar zum

Organisch-Chemischen Praktikum für Biologen

Aromatische Substitution

Sommersemester 2018

Prof. Dr. Rasmus Linser und Dr. Martin SumserSeptember 2018

Gruppe A

Aliphatische Substitution

Gruppe B

Carbonsäuren und Derivate

Gruppe C

Aromatische Substitution

Gruppe D

Alkene

Gruppe E

Carbonylverbindungen

Gruppe F

Oxidation und Reduktion

COOHCl + NH3

OH+ HCl

OH+ HCl/ZnCl2

COCl

O2N

+ MeOH

OH

+ TsCl

NH2

+

CHO

Cl

O2N

+ Pyridin

NO2 Zincke-Salz

Hinsberg-ReaktionOTs

+ KOH CO2EtEtO2C + Br2

CHO

+O +

H H

OO+ Me2NH2

+ Cl-

CO2Et

+ PhMgBr

OH

+ Ca(OCl)2 + NaBH4O

Iodoform-Reaktion

August Kekulé (Darmstadt/Giessen)

Vierbindiger Kohlenstoff,

Einführung von Strukturformeln,

Struktur von Benzol (1865)

C6H6, Destillat aus Steinkohleteer mit aromatischem Geruch

→ Struktur?

hydH

(kJ mol-1)

-120 kJ mol-1+ H2

-230 kJ mol-1+ 2 H2

-206 kJ mol-1+ 3 H2

"1,3,5-Cyclohexatrien"

139 pm

HH

H

H

H

HH

H

HH

133 pm

154 pm

Keine spontane Reaktion mit Br2

Aromatische Verbindungen

Hückel-Regel

Ringverbindungen, deren Gerüstatome sich durch sp2-Hybridisierung

beschreiben lassen, insgesamt 4n+2 p-Elektronen beitragen, sowie planar

und konjugiert angeordnet sind.

N O NH

aromatisch

antiaromatisch nichtaromatisch

Naphtalin

Cyclohepta-

trienylkation

Cyclopenta-

dienylanion

(Cp-)

Pyridin FuranPyrrol

Aromatische Verbindungen

(4n p-Elektronen)

Aromatische Verbindungen

Anisol

Reaktionen von aromatischen Verbindungen

H

+ E

HH

E

-Komplex

H

+ H

E

H

+ Nu

HLG

Nu

Meisenheimer-Komplex

H

+ LG

NuLG

Elektrophile aromatische Substitution SEAr

Nucleophile aromatische Substitution SNAr

Nitrierung, Sulfonierung, Halogenierung, Friedel-Crafts-Alkylierung/Acylierung uvm.

Elektrophile aromatische Substitution

H

+ E

HH

E

-Komplex

H

+ H

E

H E

p-Komplex I

H

p-Komplex II

E

H

langsam

Intermediäres

Cyclohexadienyl-Kation

nicht aromatisch

schnell

aromatisch

aromatisch

Nitrierung und Sulfonierung

H

+ HNO3

NO2

+ H2O

NH2

HN

OHO

ParacetamolAnilin

ON

O

O H

H2SO4

HON

O

O H

H

H2O Nitronium-Ion

O N O

H

HO2N

HHO2N

HHO2N

H

H

O2N

Nitriersäure

Nitriersäure: rauchende Salpetersäure in konzentrierter Schwefelsäure, bei 100 °C

Nitrierung und Sulfonierung

H

+ HNO3

NO2

+ H2O

NH2

HN

OHO

ParacetamolAnilin

H

+ H2SO4

SO3H

+ H2O

N

NS

OO

O

NH

NN

N

O

Sildenafil

via SO

O

Ound

HH

S

O

O

O

ON

O

O H

H2SO4

HON

O

O H

H

H2O Nitronium-Ion

O N O

H

HO2N

HHO2N

HHO2N

H

H

O2N

Sulfonierung:

Halogenierung

Br2

X

Br

FeBr3, Br2

Br/Cl

od. AlCl3, Cl2

Br Br FeBr3

+

-

H

Br

H HBr

+ HBr + FeBr3

FeBr4

CH3

Br2, h oder T

radikalisch

Br

via

HH

Br2, FeBr3

elektrophil

CH3

Br+

CH3

Br

KKK (Kern, Katalysator, Kälte)

SSS (Sonne, Siedehitze, Seitenkette)

Friedel-Crafts-Alkylierung (Alkylierung von Aromaten)

+ R-Cl

[AlCl3]

+ HCl

R

Lewis-Säuren = AlBr3, AlCl3, FeCl3, SbCl5, BF3

(noch reaktiver, weil elektronenreicher!)

Friedel-Crafts-Acylierung (Synthese von aromatischen Ketonen)

+

R Cl

O 1. 1 eq. AlCl3

2. H+/H2OR

O

+ HCl

AlCl3 ist hier Reagenz !!!

R Cl

O+ AlCl3

R Cl

OAlCl3

R Cl

OAlCl3

R Cl

O

AlCl3 RC

O

RC

O

Acylium-Ion

AlCl4

RC

O AlCl4 HR

O

AlCl4

HCl

R

OCl3Al

H3O+

R

O

+ Al(OH)3 + 3 HCl

Monofunktionalisierung !!!

Acylium-Ion

Zweitsubstitution

X

+ E

X

ortho

meta

para

1) Induktiver Effekt (+I/-I) über -Bindungen

2) Mesomerer Effekt (+M/-M) über das p-System

3) Sterische Effekte bei der Substitution

Stark aktivierend Stark desaktivierend

-NH2, -NR2, -OH, -OR, -O- -NO2, -CF3, -CO2R, COR, -COOH, -

CN

Schwach aktivierend Schwach desaktivierend

-Alkyl, -Phenyl -F, -Cl, -Br, -I

Rot = meta-dirigierend, schwarz = ortho- und para-dirigierend.

- -----E+ + -----Nu-

+ ------E+

+M Effekt:

-M Effekt:

H2O

Trocknen über

Orange-Gel

• Alle Reagenzien werden solange refluxiert bis die

Zugabe von H2O keine Fällung mehr bewirkt.

• Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer

entfernt

• Die Kristalle werden mit Ether gewaschen

• Umkristallisation aus EtOH unter Zugabe von

wenig Aktivkohle

Cl

NO2

O2N N

+EtOH, reflux

N

NO2

O2N Cl

2,4-Dinitrochlorbenzol Pyridin N-(2,4-Dinitrophenyl)pyridiniumchlorid

Umkristallisieren aus

EtOH mit Aktivkohle

Pumpe

Versuch 7:

Für Versuch 8(Nucleophile aromatische

Substitution SNAr)

Cl

NO2

O2N N

+EtOH, reflux

N

NO2

O2N Cl

2,4-Dinitrochlorbenzol Pyridin N-(2,4-Dinitrophenyl)pyridiniumchlorid

Nucleophile Aromatische Substitution SNAr

• Nur bei stark „desaktivierenden“ Aromaten (elektronenarmer Aromat)

• Abgangsgruppe muss vorhanden sein

N

NO2

ClN

O

O

N

NO2

ClN

O

O

NO2

N

ClN

OO

NO2

N

ClN

OO

Cl

NO2

NO2

N

NO2

NO2

ClNN

NO2

NO2

Cl

NO2

NO2

ClN

Meisenheimer-Komplex

Sanger-Methode für die N-terminale Aminosäure eines Peptides (in Kombination mit Edman-Abbau)

Chromatographie

H2O

Pumpe

Trocknen über

Orange-Gel

• Das Gemisch solange erhitzen bis sich Kristalle

abscheiden.

• Nach dem Abkühlen gibt man Aceton zu, rührt 5

min bei 50 °C und gibt anschließend konz. HCl zu.

• Nach dem Erkalten saugt man ab und wäscht mit

wenig warmen Aceton.

• Umkristallisieren aus MeOH

EtOH

reflux

N

NO2

O2N Cl

N-(2,4-Dinitrophenyl)pyridiniumchlorid

+ 2

NH2

Anilin

N

H

N

H

+

NH2

NO2

NO2

Zincke-Salz

2,4-dinitroanilin

Aceton

Okonz. HCl

Umkristallisieren

aus MeOH

Versuch 8:

Aus Versuch 7

2,4-Dinitroanilin

EtOH

reflux

N

NO2

O2N Cl

N-(2,4-Dinitrophenyl)pyridiniumchlorid

+ 2

NH2

Anilin

N

H

N

H

+

NH2

NO2

NO2

Zincke-Salz

2,4-dinitroanilin

https://de.wikipedia.org/wiki/Zincke-Reaktion

Theodor Zincke

(um 1900)

Zurück zu einer (anderen) Pyridinium-

Verbindung:

2,4-Dinitroanilin

EtOH

reflux

N

NO2

O2N Cl

N-(2,4-Dinitrophenyl)pyridiniumchlorid

+ 2

NH2

Anilin

N

H

N

H

Zincke-Salz

E

pHOMO

pLUMO

H

H

H

H 2

max 165 nm 217 nm 455 nm

NH

HN

O

O

Indigo

NO

OH

O

O

Ruhemanns Purpur

NN

SO3Na

OHNaO3S

Azorubin

c = → E = h

(h = 6.626 10-34 Js)

(ursprgl. pflanzlich) Ninhydrin und Aminosäuren

NaOH

5 min, RT

N

R = H (Anilin, prim. Amin) = CH3 (N-methylanilin, sek. Amin)

R H

SCl

O O

SN

O O

R

R = H (löslich in NaOH) = CH3 (unlöslich in NaOH)

+

Benzolsulfonylchlorid

Hinsberg-Trennung

(„Antike“ Form der qualitativen Analyse)

Versuch 9:

Oscar Hinsberg, ca. 1900

Amin Primär Sekundär Tertiär

Basisch löslich löslich unlöslich

Hinsberg

(verd. NaOH)

löslich fällt aus keine

Änderung

sauer fällt aus keine

Änderung

keine

Änderung

Edukt

Produkt

Produkt

Zusammenfassung

Cl

NO2

O2N N

+EtOH, reflux

N

NO2

O2N Cl

EtOH

reflux

N

NO2

O2N Cl

+ 2

NH2

N

H

N

H

H

+ E

HH

E

-Komplex

H

+ H

E SEAr (Nitrierung, Sulfonierung,

Halogenierung, Friedel-Crafts-Rkt.)

Hückel-Regel

• zyklisch

• planar

• konjugiertes p-System

• 4n+2 p-Elektronen

SNAr

(Addition-Eliminierungs-

Mechanismus)

H

+ Nu

HLG

Nu

Meisenheimer-Komplex

H

+ LG

NuLG

(NO2)x (NO2)x(NO2)x

Stark aktivierend Stark desaktivierend

-NH2, -NR2, -OH, -OR , -O- -NO2, -CF3, -CO2R, COR, -

COOH, -CN

Schwach aktivierend Schwach desaktivierend

-Alkyl, -Phenyl -F, -Cl, -Br, -I

Rot = meta-dirigierend, schwarz = ortho-und para-dirigierend.

Zusammenfassung

Cl

NO2

O2N N

+EtOH, reflux

N

NO2

O2N Cl

EtOH

reflux

N

NO2

O2N Cl

+ 2

NH2

N

H

N

H

H

+ E

HH

E

-Komplex

H

+ H

E SEAr (Nitrierung, Sulfonierung,

Halogenierung, Friedel-Crafts-Rkt.)

Hückel-Regel

• zyklisch

• planar

• konjugiertes p-System

• 4n+2 p-Elektronen

SNAr

(Addition-Eliminierungs-

Mechanismus)

H

+ Nu

HLG

Nu

Meisenheimer-Komplex

H

+ LG

NuLG

(NO2)x (NO2)x(NO2)x

Stark aktivierend Stark desaktivierend

-NH2, -NR2, -OH, -OR , -O- -NO2, -CF3, -CO2R, COR, -

COOH, -CN

Schwach aktivierend Schwach desaktivierend

-Alkyl, -Phenyl -F, -Cl, -Br, -I

Rot = meta-dirigierend, schwarz = ortho-und para-dirigierend.