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Normale Infektanfälligkeit und Immundefizienz beim Erwachsenen !"#$%!"&’()’ *+’+& ,-./ -+(1#"& 2344345 6"1#7
Normale Infektanfälligkeit und Immundefizienz beim Erwachsenen
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Ursachen für ein dereguliertes Immunsystem
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Phänotypen eines deregulierten Immunsystems
Unterschiede zwischen physiologischer und pathologischer Infektanfälligkeit
(V. Wahn, S. Ehl, T. Niehues . Allergologie, 26: 456-459, 2003)
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Epidemiologische Querschnittsstudie zur Häufigkeit von Atemwegsinfekten (AWIS) in der Allgemeinbevölkerung (18-70Jahre) (Nieters et al 2015)
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Atemwegsinfektänfälligkeit in der Normalbevölkerung (18-70J)
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Risiko für eine Association von Komorbiditäten mit hohen im Vergleich zu niedrigen RTI Gruppen
Nieters A et al Int J Resp Med. 2(1): 6-13, 2017
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Effekte von Operationen an Organen des Immunsystems mit zurückliegenden und zukünftigen RTIs
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Einfluss von Allergien auf die Atemwegsinfektanfälligkeit in der Allgemeinbevölkerung (AWIS Studie: MD Thesis von S. Wolfrum, 2017)
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Kernaussagen zu Risiken für eine erhöhte Atemwegsinfektanfälligkeit (AWI)
Warnhinweise für Immundefizienz<"%-$. !.=)'(&$%$
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Erreger, Lokalisation, protrahierter Verlauf, Intensität, Häufigkeit.Faustregel für Erwachsene: >3 Infekte pro Jahr, länger als 3-4 Wo Dauer
Immunodysregulation:
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Konsanguinität, Immundefekte oder pathologische Infektanfälligkeit in Familie bekannt, Impfkomplikationen, Kinder früh an Infekten verstorben
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Blutbild mit Diff-BB, Lymphopenie, Neutropenie, Hypogammaglobulinämie, CRP, VitD3, Virustiter (EBV,CMV,HIV u.a.)
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IgG-Subklassen, Impfantwort (Diph, Tet,, Pneumokokken), Complement (CH50,C3,C4) Lymphozyten-Panel, Zytotoxität, Proliferation, Zytokine, Genetic.
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Differentialdiagnose* der ID im Erwachsenenalter
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? Antibody deficiency: CVID, XLA, HIM, subclass deficiency, sIgA deficiency, specific AD
? Combined ID / syndromes of
Immunodysregulation: atypical SCID, TCR signaling defects, Profound CID, LateOnset CID
? Other complex PID: WAS,, DiGeorge, AT, HIES
? Hemophagocytic syndromes
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? Lymphoid Malignancies: CLL, Myeloma, NHL, Good’s S.
? Prolonged cytotoxic and immunosuppressive therapy (notably Cyc +RTX)
? Post-splenectomy syndrome
? Post-HSCT
? Post solid organ transplant
? HIV
? Renal or enteral protein loss
Clinical immunologists, rheumatologists, infectiologists, hematologists, dermatologists, neurologists ..
European PID Registry in 2014: 19,355 Patienten
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PID Patients and HSCT in Germany
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Primäre Antikörpermangel Syndrome (PAD)
1. Agammaglobulinaemien: XLA (M.Bruton), AR (10%)
2. Hypogammaglobulinaemien: (90%)
Common variable Immunodeficiency (CVID)
Hyper-IgM-Syndrome (CD40L,CD40, Nemo, AID, UNG, PMS2)
Selective IgA-Defizienz
IgG-Subclassen Defizienz
Kappa-Leichtketten Defizienz
Selective Antikörper Defizienz (SAD)
Transitorische Hypogammaglobulinemi des Kleinkindes
3. Good Syndrom (Thymom, wenig B und NK Zellen, Hypo-gamma)
Peter, Pichler, Müller-Ladner „Klinische Immunologie „ 2012, Elsevier
X-Linked Agammaglobulinemia (XLA, M.Bruton)
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Mutationen im BTK Gen verursachen XLA(Vetrie et al 1993, Tsukada et al 1993)
Gestörte Pre-B Zellrezeptorfunktion bei Agammaglobulinemie (U. Salzer in “Klinische Immunologie” 2012, Elsevier)
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Common Variable Immunodeficiency Disorders (CVID)Die häufigste Form des pAMS im Erwachsenenalter
Definition: Heterogener, primärer Antikörpermangel8-10% sind genetisch definiert
Diagnose Kriterien unter (www.esid.org):
1. Hypogammaglobulinemie von IgG, IgA u/o IgM (2 SD < mean) 2. Beginn der Immunodeficienz jenseits des 4. Lebensjahres3. Schlechte Impfantwort und Fehlen von Isoagglutininen
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Fall 1: Vorgeschichte: Mann *1950
• Von Kindheit an vermehrte sinubrochiale Infektanfälligkeit• Während der Adoleszenz mehrfach NNH Operationen
• Mit 18 Jahr Kur wegen chronischer Sinusitis
• Im weiteren Verlauf ca. 6 Pneumonien bis 2000
• 2004 Splenomegalie festgestellt u. zunehmende Lymphopenie• 9/2007 Hautveränderungen i.S. eines Sweet Syndromes an
Händen u. Extermitäten, Besserung mit Dapson u. Steroide.• Seit 9/2008 Durchfall ohne Erregernachweis, C-Gastritis• Seit 2/2009 Myrarthralgien unklarer Genese, wieder besser•4/2009 Vorstellung zur Abklärung u. Therapie der Infektanfälligkeit
Untersuchungsbefund 4/2009
? 58-jähriger Patient in gutem AZ, EZ (71 kg, 168 cm). Keine Oedeme
? Unauffällige Hautfarbe und Turgor, aktuell noch leichtgradige Pigmentstörungen nach Sweet-Syndrom.
?? Blutdruck 160/90 mmHg, Herzfrequenz 76/Min., regelmäßig,
? Cor, Pulmo, Abdomen unauffällig, Milz nicht sicher tastbar, Lymphknotenstatus oB
? Neurologischer Status, Psyche und Bewegungsapparat normal
Routinelabor
? BSG 5/10 mm n.W.. ? Leukozyten 10,6 Tsd/µl; PMN 88, Ly 7, Mono 3, Eos 0, Baso 0;
Thrombozyten 182 Tsd/µl; ? Erythrozyten 4,46 Mio/µl; Hämoglobin 13,7 g/dl; Hämatokrit 40,6 %;
MCV 91,0 fl; MCH (HbE) 30,7 pg; MCHC 33,7 g/dl; ? Natrium 143 mmol/l; Kalium 3,8 mmol/l; Calcium 2,20 mmol/l; Eisen 57
µg/dl; Ferritin 120 ng/ml; Harnstoff 34 mg/dl; Serum-Kreatinin 0,88 mg/dl; ? LDH 240 U/l; CK 93 U/l; GPT (ALT) 37 U/l; Gamma-GT 28 U/l; TSH 0,23
µU/ml #; 25-OH Vit. D3 10 ng/ml #
? Urin: Leuko neg; spezifisches Gewicht 1,010 g/ml; Nitrit neg; pH 8; Eiweiß neg;
/(()#D"M:&
? IgG <0.07 g/l (7-16 g/l)? IgA < 0.06 g/l (0.7 -4 g/l)? IgM <0.19 g/l (0.4 -2.3 g/l)? IgE < 4 E/ml (10-100 E/ml)? kappa fr.Leichtketten (Serum) <0,540 mg/l; ? lambda fr.Leichtketten (Serum) <0,720 mg/l; ? löslicher Interleukin 2 Rezep. 1048 U/ml;? Kein Paraprotein in Serum u. Urin? CH50, C3d, CRP normal? Kein Impfschutz für Tetanus und Pneumokokken
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? Lymphozyten 889/ul (8.4%)
? CD3+ 792/ul
? CD4+ 217/ul
? CD8+ 549/ul
? CD4/CD8 0,40
VB[$44$%
? CD19+ 71/ul (5%)
? Naïve B-Zellen 84%
? IgM Memory 15%
? IgG Memory 0%
? IgA Memory 0%
? Plasmablasten 0%
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Fall 2: Mann* 1968
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Epidemiologie und klinischer Phenotyp des CVID Syndromes
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Überleben bei unkompliziertem u. kompliziertem CVID (ES Resnick et al 2011)
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Immunological Phenotype of CVID
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Signal-Transduktion in B-Zellen
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Attempts at deciphering genetics of CVID(modified Park et al 2012, Salzer et al 2012, Orange et al 2011)
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Combined Immunodeficiency (CID)
A. Atypical hypomorphic SCID D. Profound CID (LOCID)
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New gene defects are emerging:PI3KD, PLCy2, LRBA, CTLA4, PKCD, LAT …
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B. Complexe syndromal CID: WAS, DiGeorge, Hyper-IgE, AT, MHC II
C. Impaired T cell activation
Phosphatydil-inositol-3 Kinase (PI3K)p85, p110δ Mutations
Conley et al J Exp Med. 2012Deau et al J Clin Invest. 2014
Angulo et al Science 2013Lucas et al 4;()*CC$'-%)7M69
PI3K: catalytic p110 and regulatory p85 subunit form heterodimers
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PIK3R1 encodes p85α regulatory subunit: so far 3 germline GOF mutations cause “APDS 2”
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Kuehn et al Science. 2014
CTLA-4 – an essential inhibitory receptor on Tregs
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Clinical manifestations
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Treatment attempts in CTLA4 deficiency
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Acknowledgments
Proteine kinase Cδ (PKCD) Deficiency
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Proteine kinase Cδ (PKCD) LOF mutation ( Kuehn et al Blood. 2013, Belot et al Arthritis & Rheum. 2013, Salzer et al Blood 2013)
LAT deficiency, (Keller et al JEM 2016)
PLCγ2 dependent signaling and deficiency
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A new systemic SLE-like disorder due PKCδ deficiency
Autoantibodies
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Collagen 1 and 4 +
Cardiolipin +
splenomegaly
lymphadenopathy
Pulmonary embolism
endocarditis
glomerulonephritis polychondritis
recurrent otitis
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6
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AWIS: RTI-Score und Tagebuch-Score
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Risk Ratios - Atemwegsallergien und Infektionsvariablen
Einflussfaktoren I
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