Neue Therapieverfahren bei Neue Therapieverfahren bei metastasiertenmetastasierteninitialinitial differenzierten u. differenzierten u. medullmedulläärenrenSchilddrSchilddrüüsenkarzinomensenkarzinomen
Therapie mit Therapie mit MultikinaseinhibitorenMultikinaseinhibitoren
Inselspital / Universitätsspital BernS. Weidner
Erfahrungen aus 4 MulticenterstudienErfahrungen aus 4 Multicenterstudienzur Therapie mit zur Therapie mit TyrosinkinaseinhibitorenTyrosinkinaseinhibitoren
> Single Group Phase II Studie mit Motesanib Diphosphat (AMG706) Amgennicht jodavides initial differenziertes metastasiertes SchilddrüsenkarzinomHauptstudie 48 Wochen (Start 2005)
N Engl J Med 2008; 359:31-42
> Aktuell Open Lable Treatment Extension Studie AMG 706
> Randomisiert placebokontrollierte Phase II Studie mit ZD6474 (Zactima) Astra ZenecaMultiple metastasiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom
> Randomisiert placebokontrollierte Phase II Studie mitZD6474 (Zactima) Astra ZenecaFortgeschrittenes od. multiple metastasiertes papilläres od.follikuläres Schilddrüsenkarzinom mittels Radiojodtherapie nichtmehr therapierbar
Wirkungsprinzip
Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind an die Zellmembrangebundene Rezeptoren, deren intrazelluläre Domäne eine Enzymgruppe, die Tyrosinkinase, trägt, welche die Phosphorylierung von Tyrosin-Resten von Proteinen ermöglicht. Sie sind u. a. beteiligt an Zellwachstum.
www.chemgapedia.de
www.wikipedia.de
Rezeptorblockade
Rezeptorausbildung variabel:-> je wachstumsaktiver desto mehr -> verstärkte Wirkung in
Tumorgewebe
Ablauf
> Einnahme in Tablettenform täglich - ambulant
> Start mit Maximaldosis
> Dosisreduktion / Therapieaussetzen aufgrund vonNebenwirkungen möglich
> Regelmässige Kontrollen gemäss Studienprotokoll:Labor, RR, Puls, EKG, Temperatur
> Monitoring des Therapieverlaufs mit PET-CT
AdverseAdverse EventsEvents
> Diarrhoe 75%> Kopfschmerz 75%> Fatigue 63%> Übelkeit 63%> Blutdruckanstieg 63%> Phototoxizität (ZD6474) 80%
> Schlafstörungen 50%> Husten / bronchitische Beschw. 50%> Gelenk/ Knochenschmerz 50%> Appetitlosigkeit 38%> TSH Anstieg 25%> Gewichtsverlust 25%> EKG Veränderungen PQ-Verlängerungen 5%
SeriousSerious AdverseAdverse EventsEvents
> SAE: - Tumorlyse von Lebermetastasen- Dekompensation einer vorbestehenden Depression- Cholecystektomie bei Lithiasis ohne Entzündungszeichen- Kammerflimmern mit REA, nachfolgend SM-Implantation- Darmblutung mit Transfusionspflichtigkeit
> Hospitalisationen: - Fenestration L1/2 bei deg. Veränderungen- Vertebroplastie bei path WK Frakturen
> Radiatio: - progredienter Schmerzsymptomatik, neurologischer Symptome bei Progredienz von ossären Metastasen
> Resektion u. Radiatio: - Progredienz/ Neurologie/ Schmerzsymptomatik bei Lymphknoten u. Hautmetastasen
TumorlyseTumorlyse 8 Tage nach Therapiestart8 Tage nach Therapiestart
Lebermetastasen vor Therapie 8 Tage post Therapie
<60% SUV, early responsePET/CT mit 18F-FDG
Thyroid in Review
PulmonalePulmonale MetastasenMetastasenpapillpapillääresres SDSD--CarcinomCarcinom
25.11.05
09.03.09
OssOssäärere MetastasenMetastasenpapillpapillääresres SDSD--CarcinomCarcinom
25.11.05
09.03.09
MonitoringMonitoring mittels PET/CTmittels PET/CT
Therapiestart 11/05, seit Mai 2006 nach RECIST partial response der Lungenmetastasenjedoch Progredienz der Skelettmetastasen (Non TargetLesions)
Glukosestoffwechsel (FDG-PET, SUVmax) CT (longest diameter, mm)
117901003
0
5
10
15
20
25
30
35
23.1
1.20
05
23.2
.200
6
23.5
.200
6
23.8
.200
6
23.1
1.20
06
23.2
.200
7
23.5
.200
7
23.8
.200
7
23.1
1.20
07
23.2
.200
8
23.5
.200
8
23.8
.200
8
23.1
1.20
08
23.2
.200
9
SUV
-Max
SUV1SUV2SUV3SUV4SUV5SUV6SUV7SUV8SUV9
117901003
0
2
4
6
8
10
12
14
23.1
1.20
05
23.2
.200
6
23.5
.200
6
23.8
.200
6
23.1
1.20
06
23.2
.200
7
23.5
.200
7
23.8
.200
7
23.1
1.20
07
23.2
.200
8
23.5
.200
8
23.8
.200
8
23.1
1.20
08
23.2
.200
9
Grö
sse
mm
Grösse1Grösse2Grösse3Grösse4Grösse5Grösse6Grösse7Grösse8Grösse9
TumormonitoringTumormonitoring mit PETmit PET--CT:CT:VerlVerlääufe SUV ufe SUV maxmax / Tumorgr/ Tumorgröössesse
0102030405060708090
100
Screen
ingWo 8Wo 16Wo 24
unsc
edue
ledWo 32Wo 40Wo 48
Wo 50-60
Wo 80-11
6un
sced
ueled
Wo 120-1
40Wo 16
8
SUVmaxGrösse mm
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Screen
ing
Wo 8Wo 16Wo 24Wo 32Wo 40
Wo 48
Wo 50-60
Wo 80-11
6
SUVmaxGrösse mm
Langzeitverlauf : Okt 05 – Mrz 09
Jan 06 – Mrz 09Stop 6 Wochen WS-Operation
Stop 4 WochenCholecystektomie
Husten/Dyspnoe4 Wochen
Stop 4Wochen Radiatio WS Metast.
Stop 10Tage Vertebroplastie
Husten/Dyspnoe4 Wochen
Tumormarker Tumormarker ThyreoglobulinThyreoglobulin VerlVerlääufeufe
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
Screen
ing
Wo 8
Wo 16Wo 32Wo 40
Wo 48Wo 50
-60Wo 80
-1116
Wo 120-1
40Wo 16
8Tg 01Tg 02Tg 03Tg 05Tg 06Tg 07
TSH>0,1
Vor TherapiebeginnVor Therapiebeginn
Bei Bei TherapieendeTherapieende
MedullMedullääresres SDSD--Ca, pT4N1M0Ca, pT4N1M0
Vor TherapiebeginnVor Therapiebeginn Bei Bei TherapieendeTherapieende
MedullMedullääresres SDSD--Ca, pT4N1M1Ca, pT4N1M1
Vor TherapiebeginnVor Therapiebeginn1 Jahr unter 1 Jahr unter ZactimaZactima
Vor TherapiebeginnVor Therapiebeginn
1 Jahr Therapie1 Jahr Therapie
MedullMedullääresres SDSD--Ca, pT4N1M1Ca, pT4N1M1
TumormarkerverlTumormarkerverlääufe ufe CalcitoninCalcitonin basalbasal
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
Jul 07Ju
l 07
Aug 07Sep 07
Sep 07Okt 0
7Okt 0
7
Nov 07
Dez 07Jan
08
Feb 08Mrz
08Mrz
08Apr
08Mai
08
Jun 08
Calcitonin_P1Calcitonin_P2Calcitonin_P3Calcitonin_P4Calcitonin_P5
ZusammenfassungZusammenfassung
> Langzeit Stabilisation/ Wachstumsverlangsamung von zuvor progredienten Tumorverläufen ist möglich
> Progress unter Therapie vor allem bei Knochenmetastasen
> Therapieaussetzen führte zu Anstieg des Glukosestoffwechsels u. ggf. zu Grössenzunahme von zuvor konstanten Metastasen
> Nebenwirkungen benötigen ein regelmässiges Monitoring(Notfalltelefon) mit Spitalhintergrund
> Chirurgische Eingriffe waren unter Sistieren der Studienmedikation ohne Wundheilungsstörungen gut möglich
AusblickAusblick
> Teilnahme an einer neuen Multicenterstudie zum metastasierten Medullären Schilddrüsencarcinom
> Teilnahme an einer neuen Multicenterstudie zumnicht jodaviden initial differenzierten Schilddrüsencarcinom
> Studien zum Wirkprinzip von Multikinaseinhibitoren
> Kombination mit anderen Therapiemodalitäten / Interdisziplinäre Zusammenarbeit