P.b.b. 02Z031105M, Verlagsort: 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A/21 Preis: EUR 10,– Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz Kardiologie Journal für Austrian Journal of Cardiology Österreichische Zeitschrift für Herz-Kreislauferkrankungen Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/SCOPUS Offizielles Organ des Österreichischen Herzfonds Homepage: www.kup.at/kardiologie Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Member of the ESC-Editor‘s Club Neue Möglichkeiten zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern – Analyse der Studienergebnisse mit Dabigatran und Rivaroxaban Eber B, Porodko M Journal für Kardiologie - Austrian Journal of Cardiology 2012; 19 (7-8), 240-245
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2. Aufl age Jänner 2019ISBN 978-3-901299-65-078 Seiten, div. Abbildungen19.80 EUR
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Neue Möglichkeiten zur Antikoagulation beiVorhofflimmern – Analyse der Studienergebnisse
mit Dabigatran und RivaroxabanB. Eber, M. Porodko
Kurzfassung: Das Management von chroni-schem Vorhofflimmern hat sich durch die neuenoralen Antikoagulantien wie Dabigatran undRivaroxaban grundlegend geändert. Vitamin-K-Antagonisten haben jahrzehntelang gezeigt, dassdurch diese Therapie ein Schlaganfall bei Vorhof-flimmern um bis zu 70 % reduziert werden kann.Leider bestehen verschiedene Limitationen in derAnwendung, wie vor allem die höhere Hirnblu-tungsrate. Die Studien RELY mit Dabigatran undROCKET mit Rivaroxaban, jeweils getestet gegenWarfarin, haben ergeben, dass bei vergleichbarerEffektivität bzw. teils Überlegenheit in der Wirk-samkeit die Rate an Hirnblutungen signifikant re-duziert werden konnte. Die Unterschiede der Stu-dien werden in der vorliegenden Arbeit diskutiert,ein direkter Vergleich ist aufgrund großer Diffe-
renzen in der Patientenselektion, dem Studien-design und dem Follow-up jedoch nicht erlaubt.Soweit möglich wird versucht, eine Differential-therapie mit diesen neuen Substanzen zum gegen-wärtigen Wissensstand anzubieten.
Abstract: New Potential for Anticoagula-tion in Atrial Fibrillation – Study Analysiswith Dabigatran and Rivaroxaban. Manage-ment of chronic atrial fibrillation changed signifi-cantly with the occurence of new anticoagulantagents such as dabigatran and rivaroxaban. Vita-min K antagonists have shown since decades
Einleitung
Chronisches nicht-valvuläres Vorhofflimmern ist in der tägli-chen Praxis von Internisten und Allgemeinmedizinern diehäufigste Arrhythmie von klinischer Relevanz. Das diagnosti-sche und vor allem das therapeutische Management stelltdurch neue Erkenntnisse und Guidelines eine immer größereHerausforderung dar. Zur Prophylaxe von Schlaganfällen undsystemischen Embolien stehen uns nun neben den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) zwei neue Pharmaka mit differentemWirkmechanismus zur oralen Antikoagulation (OAK) zurVerfügung, die in großen randomisierten Studien (RELY,ROCKET) ihre Effektivität und Sicherheit zeigten. Die Er-gebnisse wurden auch in den aktuell gültigen Richtlinien derEuropäischen Kardiologischen Gesellschaft berücksichtigt.
In dieser Arbeit wird versucht, einen Vergleich des selektivenThrombinantagonisten Dabigatran und des ersten Faktor-Xa-Antagonisten Rivaroxaban hinsichtlich der pharmakologi-schen Eigenschaften und der aktuellen Studienlage bei Vor-hofflimmern zu ziehen. Ein direkter Head-to-head-Vergleichbeider Substanzen ist in dieser Indikation auch in Zukunftnicht zu erwarten. Gemeinsam scheint beiden Therapeutikaeine vergleichbare Effektivität bei höherer Sicherheit hin-sichtlich Vermeidung von Hirnblutungen im Vergleich zu Vit-amin-K-Antagonisten zu sein.
Egal, womit man die plasmatische Gerinnung zu hemmenversucht: Wir als Ärzte müssen uns in Klinik und Praxis mitbeiden Substanzen bzw. -klassen intensiv beschäftigen undüber die Vorteile, aber auch über die Probleme Bescheid wis-sen, um unsere Patienten bestmöglich zu betreuen.
Zur Bedeutung von Vorhofflimmern
Bei chronischem Vorhofflimmern (Abkürzungen: VHF, VH-Fli, AF, Afib, FA) besteht eine nicht-koordinierte Vorhof-aktivität mit zunehmender Verschlechterung der mechani-schen Vorhoffunktion („atriales Remodelling“). Eine Folgedavon kann eine Tachykardiomyopathie sein, die einer ra-schen Frequenzkontrolle beziehungsweise Kardioversion be-darf. Vorhofflimmern als rhythmologische Diagnose verlangtjedoch zwingend eine weitere kardiovaskuläre Abklärung(KHK, Hypertonieherz, Vitien etc.), dabei gehören extrakar-diale Ursachen ebenso ausgeschlossen (z. B. Hyperthyreose,Alkoholabusus). Vorhofflimmern tritt bei 0,4–2 % der Bevöl-kerung auf, mit einem Anstieg in den nächsten 50 Jahren vonvoraussichtlich um das 2,5-Fache ist zu rechnen. Momentangibt es in Europa ca. 6 Millionen Patienten mit Vorhofflim-mern, in Österreich sind 120.000 Personen betroffen. Män-nern haben diese Arrhythmie häufiger als Frauen, das media-ne Alter beträgt 75 Jahre, 70 % aller Patienten sind zwischen65 und 85 Jahre alt. Ein Mensch mit heute 40 Jahren hat einRisiko für Vorhofflimmern von 1:4. Die jährlichen Zusatz-kosten für die Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmernbetragen geschätzt 3000,–/Patient.
Die große Gefahr für Personen mit Vorhofflimmern ist jedochder Schlaganfall und die systemische Thromboembolie. 15 %aller Schlaganfälle sind bedingt durch chronisches Vorhof-flimmern, das Risiko für einen Schlaganfall bei Vorhofflim-
that these drugs reduce ischemic stroke by up to70%. However, there are several limitations, forinstance a significant higher rate of intracerebralbleedings. Studies such as RELY, testing dabiga-tran, and ROCKET, testing rivaroxaban, both ver-sus warfarin showed similar or even highereffectivity together with a lower rate of intracer-ebral bleedings. There exist a lot of differencesbetween these studies concerning patients se-lection, trial design and follow-up, therefore, nodirect comparison is possible. In this paper, a dif-ferential therapy with the two new anticoagu-lants will be give according to current scientificknowledge. J Kardiol 2012; 19 (7–8): 240–5.
Eingelangt am 14. Juni 2012, angenommen nach Revision am 6. Juli 2012.Aus der Abteilung Innere Medizin II, Klinikum WelsKorrespondenzadresse: Prim. Univ.-Prof. Dr. Bernd Eber, Abteilung für InnereMedizin II mit Kardiologie und Intensivmedizin, Klinikum Wels-Grieskirchen,A-4600 Wels, Grieskirchner Straße 42; E-Mail: [email protected]
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
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Antikoagulation bei Vorhofflimmern
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mern bei > 80-Jährigen beträgt 23,5 %. Vorhofflimmern beieinem Schlaganfall verdoppelt die Todesrate, etwa 15–20 %der Betroffenen sterben in den ersten Wochen nach dem Er-eignis. Von den Überlebenden bleiben 1/3 ohne Behinderun-gen, 1/3 selbstständig, aber behindert und 1/3 dauernd pflege-bedürftig.
Seit Jahrzehnten sind VKA als Prophylaxe von Apoplexienund Thromboembolien (OAK) erfolgreich im Einsatz. Sechsrandomisierte, kontrollierte Studien fanden bereits vor Jahreneine 65 %-Reduktion von Schlaganfällen unter Warfarin imVergleich zu Placebo (keine Studie mit Phenprocoumon). Der2003 in JAMA erstmals publizierte CHADS
2-Score zeigte, bei
welcher Risikokonstellation eine orale Antikoagulation ein-gesetzt werden sollte. Dieser wurde in den aktuell gültigenLeitlinien (ESC August 2010, AHA/ACC Jänner 2011 undUpdate März 2011 zu Dabigatran, CCS Februar 2011) überar-beitet und durch den CHA
2DS
2-VASC-Score ersetzt (Tab. 1).
Dazu wurde noch der HAS-BLED-Score zum Blutungsrisikounter gerinnungsaktiver Therapie eingeführt (Tab. 2). Insge-samt kann man daraus den individuellen Benefit für den ein-zelnen Patienten errechnen (in Studien: „number needed totreat“ [NNT] vs. „number needed to harm“ [NNH]). Beieinem HAS-BLED-Score < 3 bedeutet ein CHA
2DS
2-VASC-
Score von > 1 eine dringende Indikation für eine Antikoagu-lantientherapie (bei einem Score von 1 entweder OAK odernichts). Lediglich bei Männern < 65 Jahren ohne andereRisikofaktoren kann auf eine Prophylaxe mit OAK verzichtetwerden.
Unter einer OAK-Therapie mit Kumarinen beträgt das jährli-che Blutungsrisiko immerhin 2,4–3,9 % vs. ohne OAK von
1 %/Jahr. Ein INR von > 3,5 bedeutet ein 5× erhöhtes Risikofür eine intrazerebrale Blutung. Das führte im Oktober 2006in den USA zu einer „black box warning“ wegen therapie-bezogener Risken unter Warfarin. Die Gefahr einer intrazere-bralen Blutung unter VKA scheint zumindest zu einem Teildurch die Blockade des Schutzfaktors VII bedingt, da 68 %der intrazerebralen Hämatome auch bei einer INR < 3 stattfin-den. Die TTR („time in therapeutic range“ = INR zwischen 2und 3) ist bei 40 % der Betroffenen stets im richtigen Bereich,20 % der INR sind zu hoch, 40 % zu tief. Beim ersten Schlag-anfall unter Vorhofflimmern sind nur 10 % unter VKA imtherapeutischen Bereich, beim Rezidivinsult auch nur 18 %(Abb. 1)!
Aus diesem Grund wurde in den vergangenen Jahren intensivan der Entwicklung von Substanzen gearbeitet, die eine ver-gleichbare Effektivität bezüglich Schlaganfallprotektion un-ter Vorhofflimmern bei gleichzeitig höherer Sicherheit haben.Diese Substanzen sollten einfach zu handhaben sein, raschwirken, nach Absetzen schnell wieder eliminiert sein, keineroutinemäßigen Gerinnungskontrollen benötigen und mög-lichst auch keine Interaktionen mit Medikamenten und Nah-rungsmittel zeigen – alles unerwünschte Effekte einer Anti-koagulation mit VKA. Viele Personen mit Vorhofflimmernhaben große Furcht vor den VKA („künstlicher Bluter“) undgelten daher – je nach Score – als insultgefährdet.
Der direkte Thrombinantagonist Dabigatran war die ersteSubstanz, die in der RELY-Studie im Jahr 2009 eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Warfarin bei besserem Sicherheits-profil zeigen konnte. Die Ergebnisse waren für die Experteneine große Überraschung und führten dazu, dass die Substanzseit der Zulassung bei Vorhofflimmern in den USA, in Kana-da, Japan und vielen anderen Ländern eingesetzt wurde.
In der ROCKET-Studie 2010 zeigte dann die Substanz Riva-roxaban, ein direkter Faktor-Xa-Inhibitor, bei den gleichenprimären Endpunkten, aber unterschiedlichem Patientengutund differentem Studiendesign ähnliches. Auch diese Sub-stanz ist in der Zwischenzeit unter anderem in den USA undder EU zugelassen und wird bereits breit eingesetzt. Beide
und NierenfunktionS Schlaganfall 1B Blutung 1L Labile INRs 1E Alter (> 65 a) 1D Drogen oder Alkohol 1 oder 2
maximal 9 Punkte
Abbildung 1: Gerinnungskaskade mit Angriffspunkten der VKA und NOACs. Aus:Wikipedia. Die freie Enzyklopädie, GNU-Lizenz für freie Dokumentation.
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Substanzen blockieren effektiv die plasmatische Gerinnungauf unterschiedlichen Ebenen mit unterschiedlichen pharma-kologischen Daten (Tab. 3). Ein Studienvergleich zwischenRELY und ROCKET-AF ist streng wissenschaftlich eigent-lich nicht erlaubt, in dieser Arbeit werden die Studien einzelnvorgestellt, Unterschiede herausgearbeitet und eine möglicheDifferenzierung versucht.
Studien mit neuen oralen Antikoagulan-
tien (NOACs)
Die RELY-Studie in Stichworten
– Non-inferiority-Analyse; 18.113 Patienten mit Vorhofflim-mern und erhöhtem Schlaganfallrisiko; verblindete Gabevon 110 mg oder 150 mg Dabigatran 2× täglich vs. War-farin unverblindet
– Medianes Follow-up: 2 Jahre– Mittlerer CHADS
2-Score: 2,1
– Primärer Endpunkt: Schlaganfall oder systemische Embo-lie
– Der primäre Endpunkt wurde pro Jahr in der Warfarin-Gruppe mit einer Rate von 1,69 % erreicht, verglichen mit1,53 % in der Dabigatran-110-mg-Gruppe und einer Ratevon 1,11 % in der Dabigatran-150-mg-Population.
– Nicht-hämorrhagische Insulte (ischämisch und unspezifi-ziert) traten signifikant seltener bei Behandlung mit150-mg-Dabigatran (0,92 %) als bei Dabigatran 110 mg(1,34 %) und Warfarin (1,20 %) auf.
– Schwerwiegende Blutungen traten in der Warfarin-Gruppebei 3,36 % pro Jahr und in der Dabigatran-behandeltenGruppe bei 2,71 % (Dabigatran 110 mg) respektive 3,11 %(Dabigatran 150 mg) auf.
– Hämorrhagische Insulte wurden bei 0,38 % der Warfarin-behandelten und 0,12 % bzw. 0,10 % der Dabigatran-Gruppen (110 mg und 150 mg) dokumentiert. Intrakrani-elle und lebensbedrohliche Blutungen traten jeweils unterWarfarin häufiger (0,74 % bzw. 1,8 %) als unter Dabiga-tran 110 mg (0,23 % bzw. 1,22 %) und Dabigatran 150 mg(0,3 % bzw. 1,45 %) auf.
– Extrakranielle Blutungen ließen sich in ähnlichem Aus-maß in den 3 Behandlungsarmen dokumentieren: 2,51 %(Dabigatran 110 mg) vs. 2,84 % (Dabigatran 150 mg) und2,67 % (Warfarin).
– Gastrointestinale Blutungen traten in beiden Dabigatran-Armen, im 150 mg-Arm statistisch signifikant öfter auf(110 mg: 1,12 %; 150 mg: 1,51 %; Warfarin: 1,02 % proJahr).
– Die jährliche Mortalitätsrate belief sich auf 4,13 %/Jahr inder Warfarin-Gruppe verglichen mit 3,75 % bei Dabigatran110 mg und 3,64 % bei Dabigatran 150 mg.
– Die NNT, um einen nicht-hämorrhagischen Schlaganfallzu verhindern, lag bei Behandlung mit Dabigatran 150 mg2× tägl. bei etwa 357, die NNT beim hämorrhagischenSchlaganfall lag bei etwa 370.
Konklusion der StudienautorenPatienten mit Vorhofflimmern wiesen bei Behandlung mitDabigatran 110 mg ähnliche Raten von Schlaganfällen undsystemischen Embolien wie mit Warfarin behandelte Patien-ten auf, bei Therapie mit Dabigatran 150 mg war das diesbe-zügliche Risiko verringert. In Hinblick auf schwerwiegendeBlutungen zeigte sich eine ähnliche Rate in den Dabigatran-150-mg- und Warfarin-Gruppen, Dabigatran 110 mg zeigtediesbezüglich eine klinische Überlegenheit mit reduzierterBlutungsrate (Abb. 2, 3).
Die ROCKET-AF-Studie in Stichworten
– Doppelblindstudie; 14.264 Patienten mit nicht-valvuläremVorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko; Gabevon Rivaroxaban 20 mg 1× tägl. (15 mg bei einer Kreati-nin-Clearance von 30–49 ml/min) vs. dosisadjustiertesWarfarin.
– Non-inferiority-Analyse und sekundär Superiority-Analy-se von Rivaroxaban zu Warfarin
– Medianes Follow-up: 707 Tage– Mittlerer CHADS
2-Score: 3,5
– Primärer Endpunkt: Schlaganfall oder systemische Embo-lie
– In der „per-protocol, as-treated primary analysis“ trat derprimäre Endpunkt pro Jahr bei 1,7 % in der Rivaroxaban-
20 % biliär 66 % metabol.Prodrug ja neinCYP450-Metabol. nein jaNahrungsinteraktion nein neinMedikamenteninteraktion wenig wenig
(Ketoconazol) (z. B. Ketoconazol)
* Kreatininclearance 15–49ml/min, ** 9–13 Stunden bei älterenPatienten
Abbildung 2: Primärer Endpunkt (RELY-Studie). Mod. nach [Connolly SJ, EzekowitzMD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med 2009; 361: 1139–51].
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Antikoagulation bei Vorhofflimmern
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und bei 2,2 % in der Warfarin-Gruppe auf, in der Intention-to-treat-Analyse pro Jahr bei 2,1 % mit Rivaroxaban und2,4 % mit Warfarin behandelten Patienten auf.
– Schwerwiegende und nicht-schwerwiegende klinisch rele-vante Blutungen waren pro Jahr bei 14,9 % der Rivaroxa-ban-behandelten und 14,5 % der Warfarin-therapierten Pa-tienten zu verzeichnen, schwerwiegende Blutungen tratenin beiden Gruppen ähnlich häufig auf (Rivaroxaban-Arm:3,6 %, Warfarin-Arm: 3,4 %).
– Intrakranielle Blutungen traten signifikant seltener beiEinnahme von Rivaroxaban auf (0,5 % vs. 0,7 % pro Jahr),tödliche Blutungen wurden bei 0,2 % der Rivaroxaban-und 0,5 % der Warfarin-therapierten Patienten beschrie-ben. Schwere gastrointestinale Blutungen waren unter Ri-varoxaban bei 3,2 %, unter Warfarin bei 2,2 % der Patien-ten zu verzeichnen.
– Die Mortalitätsrate betrug in der „Safety on-treatmentpopulation“-Analyse 3,53 % in der Warfarin-Gruppe und2,95 % im Rivaroxaban-Arm.
Konklusion der StudienautorenBei Patienten mit Vorhofflimmern war die Behandlung mitRivaroxaban der Therapie mit Warfarin zur Vermeidung vonSchlaganfällen und systemischen Embolien nicht unterlegen.
Es bestand kein signifikanter Unterschied in Hinblick auf dasRisiko schwerwiegender Blutungen, intrakranielle und tödli-che Blutungen wurden unter Rivaroxaban signifikant redu-ziert (Tab. 4, 5).
Diskussionspunkte zu RELY und
ROCKET-AF
Time in Therapeutic Range (TTR) – Antikoagula-
tion im Zielbereich mit Warfarin
Die Warfarin-Gruppe der RELY-Studie wies eine TTR von64 % auf, wobei die erste Therapiewoche, die in der Regeldurch eine noch nicht optimale INR-Einstellung gekenn-zeichnet ist, in der Berechnung exkludiert wurde. In derROCKET-AF-Studie lagen die Patienten 55 % der Zeit im the-rapeutischen Bereich mit einer INR von 2,0–3,0 (bzw. ca.70 % TTR bei INR-Fenster 1,8–3,2), wobei die gesamte The-rapiedauer in die Berechnung einbezogen wurde. Für dieseDiskrepanz könnten mehrere Gründe (wie Unterschiede beiAlter, Ko-Morbiditäten und daher erforderlicher Ko-Medika-tion – unterschiedliche CHADS
2-Score in den Studien) aus-
schlaggebend sein. Weiters war es aufgrund des Studien-designs (Doppelblindstudie) im Gegensatz zur offenen War-farin-Therapie bei RELY im Rahmen der ROCKET-AF-Stu-die nicht möglich, gezielt bei den VKA-Patienten auf INR-Werte außerhalb des Zielbereichs hinzuweisen.
Im Gegensatz zur RELY-Studie, bei der besonders jene Pati-enten von der Dabigatran-Gabe profitierten, die in Zentrenmit niedriger TTR betreut wurden, profitierten ROCKET-AF-Patienten auch in Zentren mit hoher TTR von der Behandlungmit Rivaroxaban.
Tabelle 5: Sicherheitsendpunkt Blutungen (ROCKET-Studie). Daten aus [Mahaffey KW. AHA Scientific Sessions, 2010].
Rivaroxaban WarfarinEvent Rate Event Rate HR p-valueor N (Rate) or N (Rate) (95% CI)
Test for Non- 1,71 2,16 0,79 < 0,001inferiority (188/6958) (214/7004) (0,66; 0,96)(per protocol,on treatment)Test for Supe- 1,70 2,15 0,79 0,015riority (Safety, (189/7061) (243/7082) (0,65; 0,95)on treatment)
Abbildung 3: Intrakranielle Blutungen (RELY-Studie). Mod. nach [Connolly SJ,Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrialfibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–51].
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Antikoagulation bei Vorhofflimmern
Patientenpopulationen im VergleichVorhofflimmern war in der RELY-Studienpopulation in je-weils etwa 1/3 der Patienten paroxysmal, persistierend undpermanent. ROCKET-AF-Patienten wiesen zu etwa 81 % per-sistierendes Vorhofflimmern auf, bei 17,5 % bestand paroxys-males, bei etwa 1,4 % als neu diagnostiziert definiertes Vor-hofflimmern.
Da Vorhofflimmern weitgehend eine Erkrankung des höherenLebensalters darstellt und mit steigendem Alter das Risikosowohl von Schlaganfällen als auch von Blutungen zunimmt,liegt ein besonderer Fokus auf dieser Patientenpopulation. Inder ROCKET-AF-Studie lag das Alter der Patienten im Mittelbei 73 Jahren, etwa 1/4 der Patienten war über 78 Jahre alt.RELY-Patienten waren im Mittel 71 Jahre alt, etwa 40 % > 75.Bei diesen betrug die Rate von Schlaganfällen oder systemi-schen Embolien in der RELY-Studie bei Dabigatran 150 mg1,4/100 Patientenjahren, bei Dabigatran 110 mg 1,9. Schwer-wiegende Blutungen wurden mit 5,1 % vs. 4,4 %/100 Patien-tenjahren angegeben (150 mg vs. 110 mg Dabigatran).
Bezogen auf den CHADS2-Score waren die RELY-Patienten
zu je etwa 1/3 in die Gruppen 0–1, 2 und 3–6 aufgeteilt, dieROCKET-AF-Population wies mit etwa 87 % einen höherenAnteil an CHADS
2-3–6 Patienten auf, der minimale Score
betrug 2. Der CHADS2-Score betrug daher im Mittel 2,1 bei
RELY, bei ROCKET-AF 3,5.
Zurückliegende zerebrovaskuläre Ereignisse waren in derRELY-Studie bei etwa 20 % bekannt, dies war bei etwa 55 %der ROCKET-AF-Patienten der Fall. Kongestive Herzinsuffi-zienz war in der ROCKET-AF-Studie etwa doppelt so häufigwie bei RELY (62 % vs. 32 %), frühere Myokardinfarkte hiel-ten sich mit jeweils etwa 16 % die Waage. Diabetiker warenmit etwa 40 % vs. 23 % ebenso wie Hypertoniker mit 90 % vs.79 % in ROCKET-AF häufiger repräsentiert. Aufgrund dieserstark unterschiedlichen klinischen Begleiterkrankungen istein direkter Studienvergleich definitiv nicht möglich.
„Study-drug Discontinuation“In der RELY-Studie beendeten im ersten Jahr 15 %, mit Endedes 2. Jahres 21 % der Patienten die Studienmedikation in denDabigatran-Armen, Warfarin wurde von 10 % respektive 17 %abgebrochen, wobei als Abbruchgrund lediglich gastrointesti-nale Symptome häufiger in den Dabigatran-Gruppen genanntwurden (2,1 % vs. 0,6 % bei Warfarin). Discontinuation-Daten für ROCKET-AF waren zwischen den Gruppen nichtunterschiedlich (23,7 % Rivaroxaban vs. 22,2 % Warfarin fürdie gesamte Studiendauer).
Unerwünschte NebenwirkungenNebenwirkungen waren in der RELY-Studie in den 3 Behand-lungsarmen in jeweils ähnlichem Prozentsatz zu verzeichnen,lediglich Dyspepsie trat in den Dabigatran-Armen mit etwa11 % deutlich häufiger als im Warfarin-Arm auf (5,8 %).
ROCKET-AF wies in beiden Behandlungsgruppen ähnliche Ne-benwirkungsraten auf. Der Anstieg von Leberfunktionspara-metern trat in den unterschiedlichen Therapiegruppen, ähnlichwie auch in der RELY-Studie, selten auf (0,47 % vs. 0,50 %respektive 0,2 % vs. 0,3 % bei unterschiedlicher Definition).
Die Rate an Myokardinfarkten war in der RELY-Studie unterWarfarin niedriger (0,53 %/Jahr) als unter Dabigatran 150 mg(0,74 %) und 110 mg (0,72 %), die beiden ROCKET-AF-Po-pulationen zeigten eine Myokardinfarktrate von 0,9 %/Jahrunter Rivaroxaban und 1,1 %/Jahr unter Warfarin.
Schlussfolgerungen
Sowohl Dabigatran 150 mg (2× tägl.) als auch Rivaroxaban20 mg (1× tägl.) stellt eine hochwirksame Alternative zu War-farin zur Vermeidung von Schlaganfällen und systemischenEmbolien bei Vorhofflimmern dar. Dabigatran 110 mg undRivaroxaban waren Warfarin in der Analyse des primärenEndpunktes ebenbürtig (Rivaroxaban in der On-treatment-Analyse signifikant überlegen), für Dabigatran 150 mg konn-te diesbezüglich eine Überlegenheit dokumentiert werden. InHinblick auf die Blutungsraten ist vor allem die mit den neuenSubstanzen auffällige Reduktion intrakranieller Blutungenerwähnenswert. Lebensbedrohliche oder tödliche Blutungentraten bei Verwendung der Testsubstanzen jeweils signifikantseltener als unter Warfarin auf.
Das Alter der Studienpatienten war vergleichbar, in derRELY-Studie bestand jedoch etwa doppelt so häufig wie beiROCKET-AF paroxysmales Vorhofflimmern. Die ROCKET-AF-Studienpopulation zeichnete sich durch einen höheren
– Renale Dysfunktion: eher Rivaroxaban (15 mg; Kreatinin-Clearance 15–49 ml/min)
– Patientencompliance: eher Rivaroxaban (1 × 1)– Junge Patienten mit hohem ischämischen Stroke-Risiko: eher
Dabigatran 2× 150 mg– Triple-Therapie (z. B. bei Drug-eluting Stent): eventuell
Dabigatran 2× 110 mg– Höheres Blutungsrisiko: eher Dabigatran 2× 110mg, für Riva-
roxaban keine Daten vorhanden (ev. Dosisreduktion auf 15 mg;PCC = mögliches Antidot)
Tabelle 8: Vorsicht (CAVEATS):
– Studie ist nicht gleich Praxis– Kontrolle Niere unter NOACs 2x/Jahr kein Luxus, großzügig
auch zwischendurch vor allem bei älteren Patienten, bei de-nen die Gefahr eines temporären Nierenversagens besteht(z. B. bei Infektion, Diarrhoe, Exsikkose); CrCl < 30ml/min =Kontraindikation bei Dabigatran, < 15 ml/min bei Rivaroxaban15 mg (15mg bei CrCl 15–49 ml/min)
– Sehr alte Menschen: keine Studiendaten– irrtümliche Verschreibung– Umstellung Kumarine – NOACs und Rückumstellung (INR < 2,5),
volle Wirksamkeit bereits nach Stunden gegeben
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Antikoagulation bei Vorhofflimmern
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CHADS2-Score, eine höhere Rate an stattgehabten zerebro-
vaskulären Ereignissen und einen höheren Anteil relevanterBegleiterkrankungen (Hypertonie, Diabetes mellitus, konges-tive Herzinsuffizienz) aus.
Auffällig ist bei Auswertung der ROCKET-AF-Daten derdeutliche Anstieg der Ereignisrate des primären Endpunktesam Ende der randomisierten Therapie bei Umstieg von Riva-roxaban auf Warfarin anhand der „Intention-to-treat-Analy-se“, die diese Events (31 vs. 12 bei fortlaufendem Warfarin)im Gegensatz zur „On-treatment-Analyse“ einschließt. Eineindeutiges Erklärungsmodell dazu liegt derzeit nicht vor, re-levant könnte hier die protokollbedingt vorübergehend insuf-fiziente Antikoagulation bei neu eingeleiteter Warfarin-The-rapie nach Abklingen der Rivaroxaban-Wirkung sein (keineÜberlappung der Medikation).
Generell stellt das Doppelblind-Design, verglichen mit derRELY-Studie, eine Stärke der ROCKET-AF-Studie dar, je-doch ist der offensichtliche Unterschied in der Warfarin-Be-handlung anhand der TTR in Hinblick auf die Interpretationder Studienergebnisse problematisch. Es ist aber unklar, obdie verhältnismäßig kürzere Zeit in optimaler therapeutischerEinstellung von Warfarin bei der ROCKET-AF-Studie zu er-wartende Schwierigkeiten bei der Behandlung von „kränke-ren“ Patienten mit ausgeprägterer Risikokonstellation wider-spiegelt oder als Artefakt des Protokolldesigns, insbesondere
Weiterführende Literatur:
1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.Dabigatran versus warfarin in patients withatrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139–51.
2. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, SijpkensMK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabi-gatran by ptrothrombin complex concentrate.Circulation 2011; 124: 1573–9.
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4. Moser M, Bode C. Neue Antikoagulanzienbei Vorhofflimmern. Kompendium Herz-Kreis-lauf 2011; 7: 6–10.
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der vorgeschriebenen Verblindung der INR-Überwachung zuwerten ist (Tab. 6–8).
Interessenkonflikt
Prof. Dr. Eber ist Mitglied von Advisory Boards für Dabiga-tran und Rivaroxaban und erhält Vortragshonorare von Bayerund Boehringer-Ingelheim, OA. Dr. Porodko erhält Vortrags-honorare von Bayer.
Haftungsausschluss
Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg-faltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do-sierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsan-sprüche.
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