KIT – Universität des Landes Baden-Württemberg undnationales Großforschungszentrum in der Helmholtz-Gemeinschaft
Institut für Organische Chemie – Seminar zum Fortgeschrittenenpraktikum
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Naturstoffsynthese: MorphinDominik Schollenberger
Gliederung
Alkaloide
Hintergründe
Biosynthese
Totalsynthesen
Zahlen und Fakten
Zusammenfassung
Literatur
2
Alkaloide
farblose Naturstoffe mit einem oder mehreren, meist heterocyclisch
eingebauten N-Atomen
oft ausgeprägte physiologische Wirkung
i.d.R. basische Eigenschaften
enthalten meist pharmakophore 2-Phenylethylamin-Gruppe
Morphinane = Alkaloide mit Isochinolin-Grundgerüst (Morphin, Heroin, Codein)
1995: geschätzt ca. 15.000 Alkaloide
NH2
N
3
Alkaloide
Projektionsformel 1 von (-)-Morphin, 2 Stereoformel von (-)-Morphin
1 2
HO
O
HO
H
N
A
B
C
D
E
NMe
O
OH
OH
4
Historie
bereits im 3. Jahrtausend v. Chr. Schlafmohn von den Sumerern kultiviert
im 1. Jhd. n. Chr. in „De Materia Medica“ erwähnt
Verbreitung bis nach Griechenland und Ägypten
Opium als Rauschmittel in China und orientalischen Ländern
1806: Andreas Sertürner isoliert erstmals (-)-Morphin aus Opium
Begründung der Alkaloidchemie, erstmals gezielte Verabreichung eines
Wirkstoffes
1839-1842 Erster Opiumkrieg, 1856-1860 Zweiter Opiumkrieg
1925: Strukturbestimmung von Morphin durch Robinson
1956: Erste Totalsynthese von Morphin durch Gates und Tschudi
5
Vorkommen und Gewinnung
In Fruchtkapseln des Schlafmohns Papaver somniferum
Hauptanbaugebiete: Mittelamerika, östlicher Mittelmeerraum und Vorderasien
Zwischen Blüte und Reife produziert Schlafmohn Milchsaft
→ Quelle für Alkaloide
reife Kapseln enthalten bis zu 0,4% Opiumalkaloide
Rauchopium
Fruchtkapseln werden angeritzt, austretender Milchsaft härtet aus
→ harzartiges Opium
„pharmazeutisches Opium“
Rauchopiumgewinnung zu aufwendig
Gewinnung aus Mohnstroh durch Auswaschen
6
Pharmakologie
Opiate: Opium-Alkaloide mit analgetischer Wirkung
Opioide: Substanzen, die mit Opioid-Rezeptoren im Gehirn wechselwirken
(Beckett-Casey-Rezeptormodell)
Morphin hemmt Signalübertragung im Rückenmark und Gehirn
Opiode können analgetische, hypnotische, hustenstillende, euphorisierende
Wirkung haben
Nebenwirkungen: Atemdepression, Pupillenverkleinerung, Übelkeit, Erbrechen
Toleranzentwicklung, psychische und physische Abhängigkeit bei andauernder
Einnahme
Opioidantagonisten: Naxolon, Naltrexon
7
Biosynthese
Entstehen im Prinzip aus 2 Molekülen TyrosinPictet-Spengler-Reaktion
8
NH2
HO
O
OH
NH2
HO
O
HO
O
OH
H
O
HO
NH2
HO
HO
NH
HO
HO
HO
Tyrosin
Tyramin Dopamin
(S)-Norcoclaurin
H
Biosynthese
Reticulin ist Hauptvorstufe von mehr als 2500 Isochinolin-Alkaloiden HO
O
HO
NMe
H
(-)-Morphin
9
NH
HO
HO
HO
(S)-Norcoclaurin
N
HO
MeO
MeO
HO
Me
(S)-Reticulin
N
MeO
HO
HO
MeO
Me
H
(R)-Reticulin
N
MeO
HO
MeO
Me
H
OH
HH
Biosynthese
10
N
MeO
HO
MeO
Me
H
OH
N
MeO
HO
MeO
Me
H
O
N
MeO
HO
MeO
Me
H
OH
(R)-Reticulin Salutaridin
Salutaridinol
oxidative Radikalkupplung
NADH+H+
N
MeO
O
MeO
Me
H
O
N
MeO
MeO
Me
H
O
Thebain
SN2
syn
Biosynthese
11
N
MeO
MeO
Me
H
O
N
MeO
Me
H
O
O
N
MeO
Me
H
O
O
N
HO
Me
H
O
HO
Thebain
Demethylierung
Neopinon Codeinon
(-)-Morphin
1.NADH+H+
2.Demethylierung
Totalsynthesen von Morphin
komplexe Molekülstruktur, Netzwerk aus drei Carbocyclen und zwei
Heterocyclen
1956: Erste Totalsynthese durch M.Gates und G.Tschudi
Racemisch:
Gates (1956): Diels-Alder
Rice (1980): Grewe Cyclisierung
Evans (1982): Iminium Salze
Asymmetrisch:
Overman (1993): Heck-Reaktion
White (1997): C-H Insertion
Parker (2006): Rakalische Cyclisierung
12
HO
O
HO
H
N
A
B
C
D
E
Totalsynthese nach Gates und Tschudi
Insgesamt 28 SchritteGesamtausbeute 0,0014%kommt ohne heute gebräuchliche Synthesehilfsmittel und ohne moderne schonende Oxidations-/Reduktionsmethoden aus
13
HO
OH
MeO
NC
O
O
MeO
MeO
O
OH
MeO
CN
MeO
O
MeO
N
O
HH
H
HO
MeO
N
H
Me
O
HO
MeO
N
H
Me
O
H
HO
MeO
N
H
Me
N
H
Br
Br
NH
Ph
10 Schritte H2, CuCrO3,
27 atm, 130°C
4 Schritte1. Br2, AcOH
2. 2,4-DNPH
Diels-Alder
10 Schritte
Totalsynthese nach Rice
Grewe Cyclisierung
CHO
OMe
OH
OMe
OHNH
H
MeO
HO
MeO
NH
H
MeO
HO
MeO
NCHO
H
O
HO
MeO Br
NCHO
O
HO
MeO Br
CO2H
NH2
OMe
1. a) NaHSO3
b) KCN, H2SO4
2. SnCl2, HCl
HOAc
67%
1.
2. a) POCl3 b) NaCNBH4
86% 1. Li/NH3
2. PhOCHO
EtOAc
85%
a) MeSO3H
b) (CH2OH)2c) NBS
d) HCOOH
90%
NH4F/HF
TfOH
60%
14
Totalsynthese nach Rice
Insgesamt 16 SchritteGesamtausbeute 12%Schlüsselschritt: Grewe CyclisierungKeine chromatographische Reinigung notwendig
15
NCHO
O
HO
MeO Br
N
O
O
MeO
Me
N
HO
O
HO
Me
1. HCl, MeOH
2. Br2, AcOH
3. CHCl3, NaOH
4. H2, Pd(C)
(79%)
1. ClCO2Et
2. PhSeCl
3. NaIO4
4. NaBH4
5. BBr3
(42%)
Dihydrocodeinone (-)-Morphin
H H H
Totalsynthese nach Overman
Schlüsselschritte: Heck- und Mannich -Reaktion Insgesamt 26 SchritteGesamtausbeute 0,184%
16
N
DBS
I
OBn
MeO
H
N
OR
OMe
DBS
H
I
N
OR
OMe
DBS
N
OH
OMe
DBS
O
N
O
OMe
DBS
HO
N
O
OMe
Me
O
10% Pd(OCOCF3)2(PPh3)2PMP
1. BF3-OEt2
2. ArCO3H,
CampSO3H
1. TPAP
2. H2
Pd(OH)2
Totalsynthese nach White
17
MeO
CHO
OH
MeO
OH
CO2H
CO2Me
MeO
OH
CO2H
CO2Me
Br
MeO
OH
CO2H
Br
O
MeO
OH
CO2Me
Br
O
Br
H
MeO
O
CO2Me
Br
O
H
1. [RhCl(COD)]2,
(-)-MOP-DIOP, H2
2. Br2, AcOH
1. MsOH, P2O5
2. H2, Pd/C,
NaHCO3
3. LiOH
1. KH
2. Butenon,Et3N
3. NaOH
4. CH2N2
5. Br2, NaHCO3
(CH2CO2Me)2
DBU
Totalsynthese nach White
17
MeO
CHO
OH
MeO
OH
CO2H
CO2Me
MeO
OH
CO2H
CO2Me
Br
MeO
OH
CO2H
Br
O
MeO
OH
CO2Me
Br
O
Br
H
MeO
O
CO2Me
Br
O
H
1. [RhCl(COD)]2,
(-)-MOP-DIOP, H2
2. Br2, AcOH
1. MsOH, P2O5
2. H2, Pd/C,
NaHCO3
3. LiOH
1. KH
2. Butenon,Et3N
3. NaOH
4. CH2N2
5. Br2, NaHCO3
(CH2CO2Me)2
DBU
O O
P P
MeO
Me
Me
Me
MeO
Me
Me
OMe
Me
Me
OMe
Me
HH
MOD-DIOP-Ligand
Totalsynthese nach White
17
MeO
CHO
OH
MeO
OH
CO2H
CO2Me
MeO
OH
CO2H
CO2Me
Br
MeO
OH
CO2H
Br
O
MeO
OH
CO2Me
Br
O
Br
H
MeO
O
CO2Me
Br
O
H
1. [RhCl(COD)]2,
(-)-MOP-DIOP, H2
2. Br2, AcOH
1. MsOH, P2O5
2. H2, Pd/C,
NaHCO3
3. LiOH
1. KH
2. Butenon,Et3N
3. NaOH
4. CH2N2
5. Br2, NaHCO3
(CH2CO2Me)2
DBU
Totalsynthese nach White
18
MeO
O
CO2Me
H
H
H
MeO
O
H
H
H
OMOM
N2
O
MeO
OO
HH
MOMO
MeO
ON
HH
MOMO
BsO
1. NaBH4
2. H2, Pd/C1. CH2(OMe)2, P2O5
2. LiOH
3. (COCl)24. CH2N2
1. HONH2*HCl, NaOAc
2. BsCl, DMAP, Et3N
MeO
O
CO2Me
Br
O
H
OH
Rh2(OAc)4
Totalsynthese nach White
Insgesamt 29 SchritteGesamtausbeute 1,73%Asymmetrie früh eingeführt durch enantioselektive Hydrierung Schlüsselschritt: Rhodium (II) katalysierte C-H-Insertion
19
MeO
O
HH
MOMO
NMe
O
MeO
O
HH
NMe
O
O
MeO
O
HH
NMe
HO
MeO
ON
HH
MOMO
BsO 1. AcOH
2. NaH, MeI
1. HBr, MeCN
2. Dess-Martin-
Periodinan
3. t-BuOK
4. PhSeCl
5. NaIO4
LiAlH4
Totalsynthese nach Parker
(+/-) Morphine:Insgesamt 22 SchritteGesamtausbeute: 2,07%Schlüsselschritt: Radikal-Cyclisierung
(-)-Morphine:Insgesamt 24 SchritteGesamtausbeute: 1,7%Schlüsselschritt: CBS Reduktion
20
NH2
MeO
OBr
SPh
N
Me
Ts
MeO
H
HO
ON Me
H
HO
HH
MeO
11 Schritte
Dihydroisocodeine
O
N
Me
Ts
MeO
HO
H
2 Schritte
Weltopiumproduktion und Beschlagnahmung
21
Einkaufspreis von Opium und Heroin
22
Zusammenfassung
(-)-Morphin ist älteste Droge weltweit
Heute noch Einsatz als Analgetikum
Komplexe Struktur: Netzwerk aus drei Carbocyclen und zwei Heterocyclen
Totalsynthesen:
Gates: CuCr Methode bildet überbrückten Heterozyklus
Rice: Grewe Cyclisierung zur Bildung des letzten Ringes
Overmann: Heck- und Mannich-Reaktion als Schlüsselschritte
White: Rhodium (II) katalysierte C-H-Insertion
Parker: Radikal-Cyclisierung und CBS-Reduktion als Schlüsselschritte
23
Literatur
C. Rice, A.Brossi, J. Org. Chem. 1980, 45, 592-601.
L.E. Overman, Pure and Appl. Chem 1994, 66, 1423-1430.
M.Meier in Organic Synthesis Highlights II (Hrsg. H. Waldmann), VCH,
Weinheim, 1995, 357-369.
J.D. White, J. Org. Chem. 1999, 64, 7871-7884.
J.Frackenpohl, Chem. i. u. Zeit 2000, 34, 99-112.
P.R. Blakemore, J.D. White, Chem. Comm. 2002, 1159-1168.
J. Zezula, T.Hudlicky, Synlet. 2005, 388-405.
K.A. Parker, J. Org. Chem. 2006, 71, 449-455.
D.A. Klumpp, Arkivoc 2009, i, 63-80.
UNODC, World Drug Report 2010, 137-152.
24
Totalsynthese nach Tius
Diels-Alder-Reaktioninsgesamt 24 Schritte, die meisten für aromatischen Ring
OO
N
H
CO2MeO
O
OMe
OO
O
O
OMe
H
HN
CO2Me
O
OH
O
NCO2Me
H
Toluol, 160°C
86%
[4+2]
25
