Nach der Kraepelinschen Dichotomie – Klinik und Neurobiologie sog.
negativer Symptome
Georg Juckel
LWL-Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Präventivmedizin
Emil Kraepelin1856-1926
Dichotomie aufgrund von Symptomen, Verlauf und Ausgang:Schizophrenie vs manisch-depressive Erkrankung(Kraepelin, 1896)
(Kraepelin, 1920)
"Kein Erfahrener wird leugnen, daß die Fälle unerfreulich häufig sind, in denen es trotz sorgfältigster Beobachtung unmöglich
erscheint, hier zu einem sicheren Urteile zu gelangen. ...Wir werden uns somit an den Gedanken gewöhnen müssen, daß
die bisher von uns verwerteten Krankheitszeichen nicht ausreichen, um uns die zuverlässige Abgrenzung des manisch-
depressiven Irreseins von der Schizophrenie unter allen Umständen zu ermöglichen, daß vielmehr auf diesem Gebiet
Überschneidungen vorkommen, ..."
x
Distinkt (Kraepelin)
SZ BP
oder Überlappung ?
SZ BP
No.
of C
ases
(Symptomatische) Diskontinuität zwischen Schizophrenie und affektiven Störungen ?
Attempts to demonstrate discontinuitybetween schizophrenic and affective psychoses
by discriminant function analysishave been, at best, only partially successful.
(Kendell, 1982; Arch Gen Psychiatry 39: 1334-9)
Kontrollierte Familienstudien
Familiäre Homogenität von diagnostischen Häufungsmustern?
Kontrollierte Familienstudien (RR)Risikoerhöhung für psychotische bipolare Erkrankungen
bei Angehörigen (FDR) von Patienten - Metaanalyse
RR im Vergleich zu Angehörigen gesunder Kontrollen:Angehörige 1. Grades (FDR)-Diagnosen
Indexfälle- Diagnosen
Schizophrenie
Schizophrenie
Bipolare Störung
Bipolare Störung
8,3***
24,4***
2,0*
3,6**
(Schallenberg, Arch Gen Psychiatry, 2009)*** p < .001, ** p < .01, * p < .05
Kontrollierte Familienstudien (RR)Risikoerhöhung für psychotische bipolare Erkrankungen
bei Angehörigen (FDR) von Patienten - Metaanalyse
RR im Vergleich zu Angehörigen gesunder Kontrollen:Angehörige 1. Grades (FDR)-Diagnosen
Indexfälle- Diagnosen
Schizophrenie
Schizophrenie
Bipolare Störung
Bipolare Störung
8,3***
24,4***
2,0*
3,6**
(Schallenberg, Arch Gen Psychiatry, 2009)*** p < .001, ** p < .01, * p < .05Keine vollständige diagnostische Homogenität
x
Point of Rarity
GeneticRiskAlleles
Krankheitsspezifische Gene ?
Candidate Regions and Best Confirmed SuspectedVulnerability Genes
1 = Dysbindin Gene
Schizophrenia
3 = DAO/G30
2 = Neuregulin-1 Gene
Bipolar disorderUnipolar depression
4 = 5HT2a
4
5 = FibroblastGrowth FactorReceptor 2 (FGFR2)
DAO/G30 gene with 2 haplotype blocks:Vulnerability gene for Schizophrenia and bipolar disorder
Rietschel et al., Am J Psychiatry 2008; 165:753-762Schulze et al., Am J Psychiatry 2005; Schumacher et al. , Mol Psychiatry 2004
1 2 3 4 5exons/introns
DNA-variants
linkage disequilibrium
Significant for BPSignificant for SZ
GWAS-Schiophrenia: Combined Schizophrenia and Bipolar Analysis
(O´Donovan MC et al., Nature Genetics, 2008)
SZ BP Meta SZ + BPAllele freq. Cases n = 642,
Controls n = 2,937Cases n = 1,865
Controls n = 2,937Cases n = 9,173
Controls n = 12,834
Chr./Mb SNPRiskallele SZ BP CON OR OR OR
2/185.5
11/29.1
12/116.2
16/52.2
16/13.0
11/132.1
rs1344706
rs1602565
rs6480121
rs9922369
rs7192086
rs3016384
T
C
G
A
T
C
0.66
0.15
0.40
0.05
0.30
0.56
0.62
0.12
0.35
0.03
0.25
0.51
0.59
0.11
0.34
0.03
0.24
0.49
1.38
1.49
1.33
2.06
1.33
1.29
1.16
1.14
1.06
1.15
1.06
1.08
1.12
1.15
1.03
1.20
1.10
1.07
A genome-wide meta-analysis identifies novel loci associated with schizophreniaand bipolar disorder
Wang et al. October 2010, Schizophrenia Research
Schizophrenia and bipolar disorder both have strong inherited components. Recent studies haveindicated that schizophrenia and bipolar disorder may share more than half of their geneticdeterminants. In this study, we performed a meta-analysis (combined analysis) for genome-wideassociation data of the Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 to detect genetic variants
influencing both schizophrenia and bipolar disorder using European-American samples (653 bipolar cases and 1034 controls, 1172 schizophrenia cases and 1379 controls). The best
associated SNP rs11789399 was located at 9q33.1 (p = 2.38 × 10− 6, 5.74 × 10− 4, and 5.56 × 10−9, for schizophrenia, bipolar disorder and meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder,
respectively), where one flanking gene, ASTN2 (220 kb away) has been associated with attentiondeficit/hyperactivity disorder and schizophrenia. The next best SNP was rs12201676 located at
6q15 (p = 2.67 × 10− 4, 2.12 × 10− 5, 3.88 × 10− 8 for schizophrenia, bipolar disorder and meta-analysis, respectively), near two flanking genes, GABRR1 and GABRR2 (15 and 17 kb away,
respectively). The third interesting SNP rs802568 was at 7q35 within CNTNAP2 (p = 8.92 × 10− 4, 1.38 × 10− 5, and 1.62 × 10− 7 for schizophrenia, bipolar disorder and meta-analysis, respectively).
Through meta-analysis, we found two additional associated genes NALCN (the top SNP isrs2044117, p = 4.57 × 10− 7) and NAP5 (the top SNP is rs10496702, p = 7.15 × 10− 7). Haplotype
analyses of above five loci further supported the associations with schizophrenia and bipolar disorder. These results provide evidence of common genetic variants influencingschizophrenia and bipolar disorder. These findings will serve as a resource for replication in other populations to elucidate the potential role of these genetic variants in schizophrenia and
bipolar disorder.
Bestätigte Gene für Schizophrenie und bipolare Störung
Krankheitsunspezifisch
Krankheitsspezifisch
SZ
SZ
BP
BP
DISC 1G30/DAONRG1ZNF804A
Dysbindin DTNBP1CNV 15q13CNV 5q11CNV 16pCNV 1q21,2
DGK HMY05BANK 3CACNA 1C
Grozeva et al. 2010: Burden of CNVs in bipolar disorder isless as controls and schizophrenics. Possesing of large, rare
deletions are more likely to be diagnosed as havingschizophrenia, those without them as having bipolar disorder
Ähnlichkeit der beiden Erkrankungen:
Früher ErkrankungsbeginnPrävalenzenGeschlechterverhältnis„degenerativen Verlauf“ (kognitive Veränderungen; „Ausbrennen“)Hohe Rezidiv-/Schub-/ChronizitätsratePsychosoziale Nachteile, Hohe Komorbidität mit SuchtVolkswirtschaftliche Bedeutung, hohe KrankheitsbelastungNeurobiologie (u.a. Genetik)Positive und negative Seiten der SymptomatikOft Verzögerung im Erkennen
Unterschiede:
Klinische Phänomenologie (manisch/psychotisch; dep./Negativ-S.): Unterschiede, aber auch Überlappungen:Verteilung psychotische Symptome, aber auch Halluzinationen, WahnSuizidalitätFamiliäre Häufung
Argumente gegen Kraepelin´s Dichotomie
Bzgl. Dementia praecox („Schizophrenie“ ) und manisch-depressives Irresein (bipolare Störung (Depression))
Genetik: BDNF, COMT, usw.
Neuroanatomisch: PFC (DLPFC, mPFC/ACC), Hippokampus, Basalganglien etc.
Anhedonie-Konzept (ventrales Striatum): Dopamin-Störung(Schizophrenie, Depression, Parkinson); Pleasure (Serotonin, Opiate)(Juckel et al. 2003)
Neuroplastizität: Hippokampus, neurotrophe Faktoren
Neurochemie Serotonin, Dopamin
Mrt befunde schizo vs bip kempton
AZIB-SER 8993/10
HPA-Achse: Hypercortisolämie (Neurotox. der Psychose)
Trauma/life events und affektive und psychotische Störungen
Elektrophysiologie: z.B. P300 u.ä.
Psychopharmakologie: z.B. Quetiapin als „Allzweckwaffe“(BOLDER-Studie)
Bei bipolarer Manie auch nun bei bipolarer Depression Leitlinien: Atypische NL Mittel der ersten Wahl (und
Rückfallprophylaxe)
Beginn im Prodrom oft noch undifferenziert, ob weiter in Richtung Schizophrenie oder bipolar (oder Depression,
PS, etc: Häfner, McGorry, etc.)
Neurobiologisch mangelt es an differentiellen Befunden!
Können wir unsere Diagnostik verbessern, daß auch biologisch sinnvolle nosologische Entitäten
herauskommen ?
Bzw. können uns neurobiologische Befunde auch
klinisch sinnvolle Einheiten liefern ?
Positivsymptome
Symptome 1. Ranges:– Stimmenhören– Beeinflussungserl.– Ich-Störungen– Wahnwahrnehmung
Symptome 2. Ranges:– Sonstige Halluzinationen– Wahngedanken, Wahnidee
Symptome der Schizophrenie nach heutiger Einteilung
Negativsymptome
– Affektverflachung– Denkverarmung– Initiativlosigkeit– Sozialer Rückzug
Häufigkeit der Symptome (4 x A)
-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10
Jahre
Schw
ereg
rad
Psychose
Negativ-Symptomatik
Kognitive Defizite
Auch der Verlauf bei Bipolar !?
Coronal (left) and sagital (right) 1-mm MRI-slices showing the hippocampi
Coronal (left) and axial (right) 1-mm MRI-slices showing the amygdalae
ROI
Neurobiol. Korrelate der Negativsymptomatik: z.B. Affektivität
Right (red bars) and left (blue bars) hippocampal corpus/tail volumes: Group differences of mean values (in cm³); p-values of t-test
No results for head Witthaus et al. 2008
Left amygdala volume: Group differences of mean values (in cm³); p-values of t-test
Evtl. eher durch Übergang in manifeste Psychose bedingt als Korrelat zur affektiven Negativsymptomatik
Literatur: Neurobiologie der Negativsymptomatik (Ns)Läsionsstudien: Ns korr. zu Dysfunktionen PFC, limbisch, Basalganglien. Hypodopaminerg, aber auch NA, 5-HT, Glutamat (NMDA), etc. (Goff 1998)
Anhedonia-Konzept, goal-directed behavior, Amotivation/Avolition/Apathie(Dopamin „wanting, not liking“) (Juckel et al. 2003)
Pharmakologische Targets: D1 im PFC, 5-HT im PFC/ACC, Glutamat, GABA, cholinerg-nikotinerg im Hippocampus (Tamminga 2006)
Neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia: Earlydevelopmental mesiotemporal lesion – disinhibitonof striatal dopamine release?
mesiotemporallesion
frontocorticalcontrol
disinhibited striataldopamine release
Heinz & Weinberger, Current concepts in psychiatry 2001
positive symptoms(affective) negative symptoms
Jakob und Beckmann 1986:Regio entorhinalis
(cognitve) negative symptoms
Motivation
SubkortikalAffektive N.Neuro-chemisch
Monetary Incentive Delay (MID) task: Brain Knutson
Anticipation phase
Pressing the button in time: To win or to avoidlosing money
Knutson B, Adams CM, Fong GW, Hommer D (2001) Anticipation of increasing monetaryreward selectively recruits nucleus accumbens. Journal of Neuroscience 21 (RC159). 1-5.
10 healthy subjectsanticipation of monetary gain > noout
MNI-Coordinates T-value
12 6 –6 5.32
Whole brain (FDR)-corr., p<0.05, k=5
Unmedicated schizophrenicsanticipation of monetary gain > noout
MNI-Coordinates T-value
12 9 –9 -
uncorr., p<0.001, k=0
Gain vs noout: healthy controls left: t=10.50*; right: t=4.52*; prodromal patients: left: t=5.68*, right: t=4.29;uncorr. P<0.005, *FDR-corrected for VOI p<0.05). Number of activated voxels: controls 67 (left), 11 (right); prodromals 10 (left), 14 (right)
Schlagenhauf et al. 2007
Juckel et al. 2006b
Besserung der affektiven NegativsymptomatikAnticipation of monetary gain > no outcome
R L
FDR-corr. forprobab. ventral
striatal VOI (0.75), p<0.05
T-value3.82*
Schlagenhauf,Juckel et al. 2008
Serotonerge Dysfunktion bei der Schizophrenie und Negativsymptomatik
Erhöhte Neurotransmission (Meltzer 1989, Bennett 1998)
Post-mortem Befunde (Harrison 199)Metabolite (5-HIAA) (Veelen und Kahn 1999)Genetische Befunde (Eastwood et al. 2001)Bildgebung (Ngan et al. 2000)
5-HT2-Rezeptoren:Stimulation (LSD etc.)Blockade (Atypische Neuroleptika)
Diagnose
gesundChronische Schizophr
ErstmanifestationProdromal
Mitt
elw
ert L
D_C
Z
,20
,18
,16
,14
,12
,10
Gudlowski et al. 2008
F(3/73)=3.35, p=0.02
p=0.003
p=0.005
p=0.005
Negativ-, nicht Positivsymptomatik beiSchizophrenen:
LDAEP x PANSSneg =
r = -0.50, p = 0.02
bei Prodromalpatienten:
LDAEP x SOPSneg =
r = -0.22, p = 0.09
(also hohes 5-HT)
10 Prodromal-Patienten im Längsschnitt: keine LDAEP-Änderung bei jedoch klinischer Besserung.
Zürich-Bochumer Negativsymptomatik-Studie
Gesunde Probanden
Schizophrene Patienten
Deskriptive Statistik
N 24 30
37.7 (±9.6)
24/6
10.4 (±1.6)
0.216 (±0.19)
Alter in Jahren (±SD) 37.2 (±11.5) p=0.86 (oneway ANOVA)
Geschlecht (m/w) 19/5 p=0.94 (χ²-Test)
Bildungsjahre (±SD) 12.5 (±1.1) p=0.000 (oneway ANOVA)
LDAEP (Cz) (±SD) 0.306 (±0.23) p=0.94 (T-Test)
Korrelationen bei Schizophrenen
Korrelation (Pearson)
p
PANSS neg -0.398 0.036
PANSS pos -0.061 0.758
PANSS gen -0.236 0.227
BDI -0.010 0.960
HAMD21 -0.177 0.369
BSI -0.110 0.6190,00 0,20 0,40 0,60 0,80
LDAEP (Cz)
10
15
20
25
30
PAN
SS n
egat
iv
LDAEP und PANSS negativ
Zusammenfassung1. Die Neurobiologie der Negativsymptomatik ist vermutlich sehr
vielfältig und weiterhin noch wenig geklärt. Wichtig ist die Differenzierung der unterschiedlichen Dimensionen, zu mindestens von kognitiver und affektiver Negativsymptomatik und die Suche diesbzgl. neurobiologischer Korrelate..
2. Das An hedonie-Konzept legt nahe, daß es zu „Negativ-Symptomatik sowohl bei der Schizophrenie als auch bei affektivenErkrankungen wie Depression und Bipolar kommt.
3. Affektive Negativsymptomatik (insbesondere Avolition/Apathie) ist eng verbunden mit veränderten Aktivitätszuständen im ventralen Stiatum und dem Dopamin-Stoffwechsel.
4. Neben dem dopaminergen System (frontal und striatal) sollte mindestens auch die serotonerge Neurotransmission stärker im Hinblick auf die schizophrene Negativsymptomatik untersucht werden. Hier liegt offenbar eine Hochregulation des Systems vor,was evtl. der Grund für die Wirkung atypischer NL auf die Negativsymptomatik darstellt.
Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !