A. Klein · U. HohenleutnerKlinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Regensburg
Möglichkeiten und Grenzen der Farbstofflasertherapie bei kapillären Malformationen
Die Farbstofflasertherapie ist weiter-hin der Goldstandard zur Behand-lung von kapillären Malformationen mit einer geringen Nebenwirkungs-rate bei sachgerechter Anwendung. Bei frühem Therapiebeginn im Klein-kindesalter sind die Erfolgsaussich-ten etwas günstiger als im Erwach-senenalter mit Aufhellungsraten von 50–60%. Es sind jedoch mehrere The-rapiesitzungen erforderlich, die bei Kleinkindern in Allgemeinanästhe-sie durchgeführt werden sollten. Für farbstofflaserresistente Patienten stehen alternativ weitere Laser- und Lichtsysteme zur Verfügung, die bei einzelnen Patienten zu einer zusätzli-chen Aufhellung führen können.
Epidemiologie
Kapilläre Malformationen (Naevi flam-mei) sind seltene Gefäßfehlbildungen mit einer Inzidenz von etwa 0,3% [1]. Im Kleinkindes- und Jugendalter stel-len sie sich als plane, rote Makulae dar (. Abb. 1a), die sich ohne Therapie im Lauf der Zeit in knotige, dunkelrote Läsio-nen umwandeln können. Ein Teil der Pa-tienten entwickelt zudem Weichteilhyper-trophien (. Abb. 2), die insbesondere an den Lippen chirurgisch behandelt wer-den können. Vor allem bei periorbitalen Naevi flammei muss auch an andere as-soziierte vaskuläre Fehlbildungen, wie das Sturge-Weber-Krabbe-Syndrom gedacht werden, die einer entsprechenden Abklä-rung bedürfen. Hier kann es durch cho-roidale Beteiligung zu ophthalmogischen Komplikationen kommen sowie zur Ent-wicklung von neurologischen Beschwer-
den (v. a. epileptische Anfälle) durch asso-ziierte leptomeningeale vaskuläre Fehlbil-dungen. Naevi flammei können aber auch mit nichtvaskulären Fehlbildungen ver-gesellschaftet sein, wie dem Proteus-Syn-drom oder der Phacomatosis pigmento-vascularis, oder Teil komplexer vaskulä-rer Fehlbildungssyndrome sein (Klippel-Trenaunay-Syndrom, Parkes-Weber-Syn-drom, [13]).
» Bei periorbitalen Naevi flammei muss auch an andere vaskuläre Fehlbildungen gedacht werden
Histologisch finden sich beim Naevus flammeus ektatische Gefäße in der Der-mis mit Gefäßdurchmessern von 10–150 µm in planen Läsionen und Gefäß-durchmessern bis zu 500 µm in hypertro-phen Läsionen [11, 29]. Die Pathogene-se ist bisher nicht vollständig geklärt, je-doch findet sich eine Störung der Gefäß-innervation mit Reduktion des Gefäßto-nus [25].
Lasertherapie
Allgemeines
Ziel der Lasertherapie ist die Zerstörung dieser Blutgefäße durch Absorption des Laserlichts im Zielchromophor Hämo-globin und die anschließende Umwand-lung des absorbierten Lichts in thermi-sche Energie, welche zur Koagulation der Blutgefäße führt. Durch Anwendung der geeigneten Wellenlänge, Impulsdau-er, Spotgröße und Energiedosis wird das
Gefäß selektiv ohne Schädigung des um-gebenden Bindegewebes zerstört, ein Pro-zess, der als selektive Photothermolyse be-zeichnet wird [3].
Aufgrund der guten Wirksamkeit und der geringen Nebenwirkungsrate war die Therapie mittels gepulster Farbstofflaser („pulsed dye lasers“, PDL) mit einer Wel-lenlänge von 585 nm und Impulsdau-ern von 0,45 ms initial die Standardthe-rapie für kapilläre Malformationen [27, 31]. In den letzten beiden Dekaden wur-den jedoch zunehmend längere Wellen-längen (585–600 nm) und Impulsdauern verwendet. Die gleichzeitige Anwendung einer Oberflächenkühlung ermöglicht die Applikation von höheren Energiedo-sen ohne Schädigung der Epidermis [32].
» Oberflächenkühlung ermöglicht die Applikation höherer Energiedosen
Etwa 2/3 der Patienten sprechen gut auf die PDL-Therapie an, wobei meh-rere Behandlungen erforderlich sind (. Abb. 1b). Die stärksten Aufhellungen lassen sich durch die ersten 3–5 Therapie-sitzungen erzielen [17, 20]. Faziale kapil-läre Malformationen sprechen besser auf eine Lasertherapie an als solche im Be-reich des Stamms oder der Extremitäten [18, 26]. Auch im Gesichtsbereich variie-ren die Therapieergebnisse je nach Loka-lisation. Zentrofazial wird ein schlechte-res Ansprechen beobachtet als im late-ralen Bereich, da hier die Hautdicke zu-nimmt [19]. Die Behandlungsergebnisse hängen auch von der Farbe des Naevus flammeus ab. So sprechen dunklere oder
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sogar bläuliche Läsionen mit z. T. auch tief in der Dermis liegenden Gefäßen oder Läsionen mit sehr dünnen Gefäßen (<20 µm) schlechter auf eine PDL-The-rapie an. Insgesamt sprechen etwa 20–30% der Patienten überhaupt nicht auf die PDL-Therapie an [23]. In den letzten Jahren wurden zunehmend andere Laser- oder Lichtsysteme sowie die photodyna-mische Therapie (PDT) zur Behandlung kapillärer Malformationen angewendet. Die Aufhellungsraten scheinen jedoch der PDL-Therapie bisher nicht überle-gen zu sein.
Farbstofflaser
Farbstofflaser sind die am häufigsten ver-wendeten Geräte zur Behandlung von ka-pillären Malformationen. Initial wurde v. a. der blitzlampengepulste Farbstoffla-ser (FPDL) zur Therapie von Naevi flam-mei eingesetzt [3, 21], später kamen dann Farbstofflaser mit variabler Wellenlänge (585–600 nm) und längeren Impulsdau-ern (≥1,5 ms) zum Einsatz („long-pulsed tunable dye laser“, LPTDL). Höhere Wel-lenlängen und längere Impulsdauern sind insbesondere bei tiefer liegenden und ek-
tatischeren Gefäßen von Vorteil. Aller-dings ist der Absorptionskoeffizient des Zielchromophors Oxyhämoglobin bei 595 nm geringer als bei 585 nm, sodass bei höheren Wellenlängen auch höhere Ener-giedichten und Impulsdauern verwendet werden müssen [6, 12].
WirkungZahlreiche Studien haben die Effektivität des Farbstofflasers untersucht. In einer re-trospektiven Studie von Chapas et al. [7] wurden 49 Kleinkinder mit Farbstoffla-sertherapie behandelt (595 nm; 7,75–9,5 J/cm2; 1,5 ms; 10 mm). Nach einer mittle-ren Behandlungsanzahl von 9,3 Sitzun-gen zeigte sich eine mittlere Aufhellung von 88,6%. In einer eigenen retrospekti-ven Studie mit 961 Kindern und Erwach-senen ergaben sich nach durchschnitt-lich 7,1 Behandlungssitzungen folgende Aufhellungsraten für den FPDL (585 nm; 5–9 J/cm2; 0,45 ms; 5–7 mm): komplet-te Aufhellung bei 6,9%, 75–95% Aufhel-lung bei 40,4%, 50–75% Aufhellung bei 38,5% und weniger als 50% Aufhellung bei 14,2% der Patienten. Für zervikale Re-gionen und den Stamm ergaben sich bes-sere Ansprechraten als für das Gesicht und die Extremitäten [30]. In einer wei-teren Studie verglichen die Autoren der vorliegenden Studie den FPDL (585 nm; 5,75–7 J/cm2; 0,45 ms; 7 mm) mit dem LPTDL (585–600 nm; 11–20 J/cm2; 1,5 ms; 5 mm) bei 62 Patienten mit unbehandel-tem Naevus flammeus [24]. Bei 30 Patien-ten wurden die besten Resultate mit dem LPTDL erzielt und bei 12 Patienten mit dem FPDL. Bei 20 Patienten ergab sich kein Unterschied zwischen den Geräten. Hinsichtlich der unterschiedlichen Wel-lenlängen ergab sich eine Tendenz zu-gunsten einer Wellenlänge von 585 nm. Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen, dass durch den Farbstofflaser mit länge-rer Impulsdauer und höheren Wellenlän-gen eine Verbesserung der Behandlungs-ergebnisse möglich ist.
Auch in einer Untersuchung von Chang et al. [6], die die Effektivität von 585 und 595 nm verglichen, ergab die kürzere Wellenlänge die besseren Ergeb-nisse. Eine retrospektive chinesische Stu-die an 184 Kindern und Erwachsenen er- gab bei 62,5% der Patienten exzellen-te Aufhellungsraten, bei 20,7% gute Er-
Abb. 1 8 a 3 Monate alter Säugling mit kapillärer Malformation im Bereich des 1. und 2. Trigeminus-astes links. b Befund nach 5 vollflächigen PDL-Therapien (595 nm; 16 J/cm2; 1,5 ms; 5 mm) in Intuba-tionsnarkose
Abb. 2 9 26-jähri-ger Patient mit kapillä-rer Malformation fazial und zervikal rechts mit ausgeprägter Unterlip-penhypertrophie
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gebnisse und nur bei 16,8% der Patien-ten unbefriedigende Ergebnisse nach im Mittel 6 Therapiesitzungen mit dem PDL (595 nm; 8–12 J/cm2; 3 ms; 7 mm). In die-ser Studie zeigten v. a. kapilläre Malforma-tionen im Gesichtsbereich ein sehr gutes Ansprechen [18]. Auch japanische Auto-ren erzielten bei 2/3 der Feuermalpatien-ten gute bis exzellente Ergebnisse mit dem PDL (595 nm; 12 J/cm2; 10 ms; 7 mm; [4]).
Wenn auch etwa 30% der kapillären Malformationen nicht auf die PDL-The-rapie ansprechen, so bleibt der Farbstoff-laser doch das Therapeutikum der Wahl für plane Naevi flammei. Generell werden folgende PDL-Parameter verwendet: Wel-lenlänge von 585–600 nm, Energiedichte von 5–18 J/cm2, Impulsdauer von 0,45–10 ms und eine Spotgröße von 5–10 mm.
NebenwirkungenGenerell wird die Farbstofflaserthera-pie gut vertragen mit einer geringen Ra-te an persistierenden Nebenwirkungen. Im Allgemeinen treten während oder un-mittelbar nach der Laserbehandlung tem-poräre Nebenwirkungen wie Schmerzen, Brennen, Schwellung, Erythem und Pur-pura auf. Auch können Krusten, Blasen-bildung, Infektionen, vorübergehende Hypo- oder Hyperpigmentierungen be-obachtet werden. Als dauerhafte Verän-derungen treten gelegentlich Narben oder auch Pigmentverschiebungen auf. Daher ist eine ausführliche Aufklärung über Ri-siken und Nebenwirkungen zwingend er-forderlich. Risikofaktoren wie die Einnah-me lichtsensibilisierender Medikamente, Bräunung oder eine Neigung zur Bildung hypertropher Narben sollten vorab ausge-schlossen werden.
Wimmershoff et al. [30] evaluierten die Nebenwirkungsrate bei Feuermalpa-tienten, die mittels PDL behandelt worden waren. Am häufigsten traten temporäre Hyperpigmentierungen auf (16,3%), ge-folgt von Hypopigmentierungen bei 6,4% und atrophen Narben bei 4,6% der Patien-ten. Das Auftreten von Nebenwirkungen hängt jedoch auch vom Hauttyp und von der Lokalisation ab. Bei asiatischen Feuer-malpatienten wurden Hyperpigmentie-rungsraten über 40% nach PDL-Thera-pie beobachtet, die sich im Verlauf jedoch wieder zurückbildeten [6]. Gerade die Behandlung im Bereich der Extremitäten
scheint mit erhöhten Nebenwirkungsra-ten verbunden zu sein. Sommer et al. [26] behandelten 39 Patienten mit kapillären Malformationen der unteren Extremität mit einer Nebenwirkungsrate von 92%. Bei 87% traten vorübergehende Hyper-pigmentierungen auf, bei 10% Hypopig-mentierungen, und 15% wiesen Texturän-derungen der Haut auf.
» Das Auftreten von Nebenwirkungen hängt von Hauttyp und Lokalisation ab
Unabhängig von diesen möglichen Nebenwirkungen kann es auch zu Rezi-diven oder Teilrezidiven kommen. Nach einer Studie von Troilius et al. [28] kommt es bei 26% der Patienten zu einem Rezi-div nach Beendigung der PDL-Therapie (mehrere Monate bis 8 Jahre). Andere Au-toren fanden 2–4 Jahre nach Beendigung der PDL-Therapie Rezidivraten von 40–50% [21]. An einem eigenen Patientenkol-lektiv (147 Probanden), deren letzte PDL-Therapie mindestens ein Jahr zurücklag, kam es in 16,3% der Fälle zu einem Nach-dunkeln des Naevus flammeus, welches seltener bei Kindern unter 10 Jahren be-obachtet wurde. Eine frühzeitige Behand-lung könnte also auch die Rezidivrate sen-ken.
Neben einer ausführlichen Anamnese und der Wahl der geeigneten Laserpara-meter je nach Hauttyp und Lokalisation ist die wichtigste Maßnahme zur Vermei-dung von Nebenwirkungen die Durch-führung einer Probebehandlung mit den jeweiligen Parametern. Eine Evaluation der Laserergebnisse sollte frühestens nach 4–6 Wochen erfolgen. Behandelte Areale sollten für mindestens 4–6 Wochen nicht der Sonne ausgesetzt werden.
Alternative Therapieverfahren
Auch andere Laser- oder Lichtsysteme können zur Therapie kapillärer Malfor-mationen eingesetzt werden. So eigenen sich z. B. der Alexandritlaser (755 nm) oder der Neodymium-Yttrium-Alumi-nium-Granat(Nd:YAG)-Laser (1064 nm) aufgrund ihrer höheren Eindringtie-fe insbesondere zur Behandlung von hypertrophen oder nodulären kapillä-
A. Klein · U. HohenleutnerMöglichkeiten und Grenzen der Farbstofflasertherapie bei kapillären Malformationen
ZusammenfassungKapilläre Malformationen (Naevi flammei) werden bei unter 1% der Neugeborenen be-obachtet und können mit anderen vaskulä-ren und nichtvaskulären Fehlbildungen ver-gesellschaftet sein. Sie treten überwiegend (etwa 2/3) im Kopf-Hals-Bereich auf und kön-nen sehr stigmatisierend für die Betroffenen sein. Blitzlampengepumpte gepulste Farb-stofflaser stellen weiterhin die Therapie der Wahl dar und können bereits im Säuglings-alter eingesetzt werden. Bei fachgerechter Anwendung treten nur selten persistieren-de Nebenwirkungen durch die Lasertherapie auf. Während bei den meisten Patienten eine gute Aufhellung des Naevus flammeus durch die Lasertherapie erzielt werden kann, wird nur selten ein komplettes Verschwinden der Läsion erreicht. Daher wären neue, effektive-re Therapieoptionen wünschenswert.
Potential and limitations of dye laser therapy for capillary malformations
AbstractCapillary malformations (port-wine stains) are observed in less than 1% of neonates and may occur coincidentally with other vascular and nonvascular malformations. Two thirds of lesions occur in the head and neck area and may have important cosmetic and psy-chological implications for the patients. Treat-ment with flashlamp-pumped pulsed dye la-sers is still the therapy of choice for capil-lary malformations and can be applied to in-fants. If the laser device is used appropriate-ly, the rate of persistent side effects is low. Al-though laser treatment achieves good clear-ance in the majority of patients with capillary malformations, complete clearance is rare. New therapeutic options are thus urgent-ly required.
ren Malformationen. Der Nd:YAG-La-ser kann auch ggf. in Kombination mit dem PDL angewendet werden („hybrid laser“, [2]).
HBL
Hochenergetische Blitzlampen (HBL) emittieren inkohärente Strahlung der Wellenlänge 500–950 nm und ermögli-chen Impulsdauern im ms-Bereich. Sie decken damit zum einen die oxyhämo-globinspezifischen Wellenlängenbereiche zwischen 577 und 600 nm ab, erlauben aber auch eine tiefere Penetration durch ihre höheren Wellenlängenbereiche. Die Autoren verglichen in einer Studie an 25 Kindern und Erwachsenen die Effektivi-tät der HBL (555–950 nm; 11–17,3 J/cm2; 8–14 ms; 10×48 mm) im Vergleich zum FPDL (585 nm; 6 J/cm2; 0,45 ms; 7 mm) und dem LPTDL (585–600 nm; 12–18 J/cm2; 1,5 ms; 5 mm) nach einmaliger Pro-bebehandlung. Während sich zwischen LPTDL und HBL keine signifikanten Unterschiede ergaben, war die Blitzlam-pe dem FPDL doch überlegen.
» Die Blitzlampe kann bei PDL-resistenten Patienten versucht werden
Im Gegensatz dazu zeigte sich der PDL (595 nm; 8–14 J/cm2; 0,45–1,5 ms; 7–10 mm) in einer anderen Studie mit 20 Feuermalpatienten nach einmaliger Be-handlung der Blitzlampe (500–670 nm und 870–1400 nm; 22–46 J/cm2; 5–10 ms; 10×16 mm) deutlich überlegen (65% vs. 30% Aufhellung, [9]). Die Blitzlampe kann damit insbesondere bei PDL-resis-tenten Patienten versucht werden.
PDT
Der therapeutische Nutzen der PDT zur Behandlung von kapillären Malformatio-nen ist aufgrund widersprüchlicher Er-gebnisse bisher unklar [8, 22]. Dabei wird eine photosensibilisierende Substanz i.v. verabreicht. Bei Vorhandensein von Sauerstoff soll es nach Beleuchtung mit einer geeigneten Lichtquelle zur Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies kommen und konsekutiv durch photothermische
und photochemische Effekte zur Zerstö-rung der Gefäßwand. Praktische Proble-me, wie die verlängerte Photosensibili-sierung nach i.v.-Verabreichung von Por-phyrinvorstufen, limitieren allerdings den Einsatz.
Ein Grund für die Therapieresistenz eines Teils der kapillären Malformationen könnte der in Kapillaren vorherrschende, niedrige Hämatokritwert sein, da dieser eine sehr variable Hämoglobinkonzent-ration und damit eine nur variable Ver-fügbarkeit des Zielchromophors Hämo-globin bedingt. Abhilfe könnte hier die i.v.-Verabreichung eines alternativen, bes-ser verfügbaren, exogenen Zielchromo-phors wie Indocyaningrün (ICG) schaf-fen. ICG ist ein zugelassenes Medizinpro-dukt und wird seit 1956 in der medizini-schen Diagnostik angewendet [14]. Der Farbstoff wird relativ rasch unverändert über die Leber bzw. Galle ausgeschieden. Der Diodenlaser mit einer Wellenlänge von 810 nm ist optimal geeignet, um das Absorptionsspektrum von ICG zu treffen (Absorptionsmaximum um 805 nm). Ers-te Untersuchungen deuten auf eine Effek-tivität der ICG-augmentierten Diodenla-sertherapie bei der Behandlung von Nae-vi flammei hin [16]. Hier müssen jedoch die Ergebnisse weiterer Studien abgewar-tet werden.
Antiangiogenetische Substanzen
Ein weiterer neuer Therapieansatz be-steht in dem Einsatz antiangiogeneti-scher Medikamente. Es ist bekannt, dass es nach der Lasertherapie zu einer Neo-angionese kommt, die für Rezidive, aber auch für Therapieresistenzen ursächlich sein könnte [10, 16]. In einigen Studien hat sich ein positiver Effekt durch die topische Anwendung von Rapamycin oder Imiqui-mod als antiangiogenetische Medikamen-te gezeigt [5, 15]. Aber auch hier müssen weitere Studien mit größeren Patienten-kollektiven durchgeführt werden.
Fazit für die Praxis
F Obwohl viele unterschiedliche Laser- und Lichtsysteme für die Behandlung von kapillären Malformationen einge-setzt wurden, bleibt die PDL-Therapie weiterhin das Standardverfahren.
F Die PDL-Therapie mit Wellenlängen von 585–600 nm, unterschiedlichen Impulsdauern (0,45–10 ms) in Kombi-nation mit epidermaler Kühlung stellt ein sicheres und effektives Therapie-verfahren dar.
F Da nur bei etwa 10–20% der Patien-ten eine komplette Aufhellung der kapillären Malformation durch die PDL-Therapie erreicht werden kann, wären neue, effektivere Therapiever-fahren wünschenswert.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. U. HohenleutnerKlinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Regensburg93042 [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. A. Klein und U. Hohenleutner ge-ben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizieren sind, haben hierzu ihre schriftliche Ein-willigung gegeben. Im Falle von nicht mündigen Pa-tienten liegt die Einwilligung eines Erziehungsberech-tigen oder des gesetzlich bestellten Betreuers vor.
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