Bochum
24.04.2013
Albrecht Bufe
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Immunologie im medizinischen Querschnitt
Querschnitt Immunologie-Infektiologie
Mittwoch 10:15 Uhr
Bergmannsheil: Hörsaal Pathologie
Bochum
24.04.2013
Portfolioprüfung Ende 7. Semester, Febr. 2014
2. Teil Querschnitt
„Immunologie/Infektiologie“
mit 30 Fragen (45 min)
Stempel für Anwesenheit in der
Vorlesung “Komplexerkrankungen“ von
Prof. Bufe am 10.7.2013
Bochum
24.04.2013
Einleitung • Immunologie repräsentiert ein System,
kein Organ.
• Deshalb Querschnittsfach: Bedeutung von „Organ-überschreitenden“ biologischen Systemen für die Pathophysiologie relevanter Erkrankungen vermitteln.
• ALSO: Perspektive ist die Immunologie und ihr Beitrag zur Pathophysiologie der Erkrankung.
Bochum
24.04.2013
Immunreaktion
Entzündung
Entartung
Infektion
Bochum
24.04.2013
Hypothese 1
Das ImmunSystem besteht aus Lymph-
organen, wandernden Zellen und löslichen
Faktoren. Es trägt die Verantwortung für
die Unterscheidung von SELBST und
nicht-SELBST.
Bochum
24.04.2013
Hypothese 2
Das ImmunSystem ist ein offenes System
und unterliegt damit den Gesetzen der
Kommunikation komplexer Systeme.
Bochum
24.04.2013
Hypothese 3
• Lösungen für Störungen dieser Kom-
munikation sind nicht allein auf der Basis
monokausaler Erklärungen zu finden.
• Wenn wir die Regeln der Kommunikations-
theorie analog auf das ImmunSystem
anwenden, lassen sich für dessen
Erkrankungen neue Therapiestrategien
entwickeln.
Bochum
24.04.2013
Das ImmunSystem
als
offenes System
Bochum
24.04.2013
Ganzheit
• Jeder Teil eines Systems ist mit den
anderen Teilen so verbunden, dass
eine Änderung in einem Teil eine
Änderung in allen Teilen und damit
dem ganzen System verursacht.
Bochum
24.04.2013
LPS
IL-1 IL-12 IL-6 TNF-a IL-8
Bochum
24.04.2013
Übersummation
• Das System ist nicht einfach die
Summe seiner Bestandteile, sondern
es stellt, bestehend aus den Einzel-
teilen, eine Neubildung dar.
Bochum
24.04.2013
T-Zell-Regulation
Antigen-spezifische B-Zelle
Apoptose
Fas und Fas-Ligand
Stimulation
Th1 Th2
Bochum
24.04.2013
Rückkopplung
• Ereignis A
• bewirkt Ereignis B,
• bewirkt Ereignis C,
• beeinflußt Ereignis A
(positiv oder negativ)
• Zirkuläres statt lineares System.
Bochum
24.04.2013
Antigen-spezifische B-Zelle
Rückkopplung
IgE-Rezeptor
IgE-Antikörper
Bochum
24.04.2013
Äquifinalität
• In kreisförmigen, selbstregulierenden
Systemen sind „Ergebnisse“ (im Sinne
von Zustandsänderungen) nicht so
sehr durch Anfangszustände als durch
die Natur des Prozesses bestimmt.
• Verschiedene Anfangszustände können
zu gleichen Endzuständen führen.
Bochum
24.04.2013
Immunologische Prozesse bei einer Infektion
Adhäsion an das
Epithel
Lokale Infektion,
Durchquerung
des Epithels
Lokale Infektion
des Gewebes
Ausbreitung im
Lymphsystem
Adaptive
Immunantwort
Bochum
24.04.2013
Ronald N. Germain, (Juli 2001) Science, 293: 240-245
• „Das ImmunSystem stellt die Abwehr gegen Infektionen auf sehr effektive Weise sicher. Obwohl viele Details über Zellen und Moleküle, die an diesem Prozess teilnehmen, bekannt sind, wird die „systemische Komponente“ dieses komplexen Systems gerade erst wahrgenommen.
• Stochastische Abläufe, potente Amplifikations-mechanismen, Feedback-Kontrolle und die Heterogenität der räumlich verteilten Zell-interaktionen werden als wichtige Eigenschaften des ImmunSystems beschrieben.
• Wenn wir diese Eigenschaften mehr anerkennen, wird sich nicht nur unser Verständnis der grundlegenden Prinzipien verbessern, sondern wir können dann das System auch besser im therapeutischen Sinne modifizieren.“
Bochum
24.04.2013
CD80
Supression
CD4
Induktion von Autoimmunität durch Suppression der
peripheren Toleranz
Aktivierung
CD4
T-regulatorische Zelle
(Tr-Zelle)
IL-10
TGF-ß
Zellpopulationseffekte (Klonale Expansion)
Bochum
24.04.2013
Anzahl Autoantigen-
spezifischer T-Zellen
Netto-pro-aktivierendes Signal
Schwellenwert für funktionelle
Aktivierung
Schwellenwert für funktionelle
Aktivierung
Zeit
Nur eine, z.B. genetisch
besonders sensible Zelle
für eine spezifische
Aktivierung genügt, um
die Schwelle zur
funktionelle Effektivität zu
überschreiten
Bochum
24.04.2013
Antwort %
Das ultrasensitive
Reaktionsmuster erreicht
sehr schnell die 100 %
und kann damit eine
aufkommende Aktivierung
frühzeitig vollständig
unterdrücken (feedback
control)
10-2 10-1 100 101 102 103
Ultrasensitiv
klassisch
100
50
Feedback Effekte
Bochum
24.04.2013
Raumzeitliche Effekte 1
Zellmembran
TCR
CD3 CD3
g d e e
Zellmembran
b2
b1 a1
Peptid
MHC II
a2
Niedrigere Affinität =
unvollständiges
Signal
Bochum
24.04.2013
TCR
CD3 CD3
g d e e
b2
b1 a1
a2
TCR
CD3 CD3
g d e e
b2
b1 a1
a2
CD4
D4
D3
D2
D1 MHC II MHC II
Raumzeitliche Effekte 2
Hohe Affinität =
vollständiges
Signal
Bochum
24.04.2013
Expressions-
frequenz
Expressionslevel %
Schwellenwert für Amplifikation
Bei der mono-allelischen Expression besteht die
Möglichkeit, dass das jeweilige Gen nicht
funktionell expremiert wird.
Bi-allelisch
Mono-allelisch
20 100 50
Effekte der genetischen Variabilität
Bochum
24.04.2013
Kernfragen
• Anteil des Immunsystems an
Ätiologie und Pathophysiologie der
jeweiligen Erkrankung
• Bedeutung des Immunsystems für
Verlauf und mögliche Chronifizierung
• Immuntherapeutische Möglichkeiten
Bochum
24.04.2013
Diabetes
Bochum
24.04.2013
Insulinsekretion
Hyperglykämie
Glukoseverwertung
Typ-I Diabetes
Hauptsächlich Störung der
Insulinproduktion
Typ-II Diabetes
Primär:
Störung der
Glukoseverwertung
Sekundär:
Störung der Insulinproduktion
Bochum
24.04.2013 Glucose
GLUT2
Glucose
Glucose-6-Phosphat
Pyruvat
Glucokinase
ATP/ADP
ATP-sensitiver
K+ Kanal
K+ Ca2+
Membranpotential
abhängiger Ca2+
Kanal
Insulinsekretion
Depolarisation
Ca2+
Glukose induziert
Insulinsekretion in
den ß-Zellen des
Pankreas
Mitochondrium Kern
Transkriptions-
faktoren
Bochum
24.04.2013
Glucose
Glucose-6-Phosphat
Protein 3-Kinase
Signal-
transduktion
Insulinrezeptor
Insulin induziert
Stoffwechsel und
Glukoseverwertung
in verschiedenen
Zellen, z.B.
Muskelzellen
Phosphorilierung
Protein-
synthese
Glykogen-
synthese
Glucose-
transport
GLUT4
Translokation
Methabolismus
und Speicher
Glucose
Hexokinase II
Bochum
24.04.2013
Typ-I Diabetes
Bochum
24.04.2013 Geburt Lebenszeit
ß-Zell Masse
100 %
50 %
KEIN Diabetes
Diabetes
20 %
Genetische
Prädisposition
Immunologischer oder
infektiologischer TRIGGER
Offener Diabetes
Progressiver Verlust der
Insulinproduktion
Autoimmunreaktion
Typ-I Diabetes
Bochum
24.04.2013
HLA-Genotyp und Anfälligkeit für
Autoimmunerkrankung
Krankheit Rel. Risiko HLA-Allel Spondylitis ankylosans
87, 4 %
B27
Goodpasture Syndrom
15,9 %
DR2
SLE
5,8 %
DR3
Diabetes Mellitus
3,4 %
DR3 und DR4
Myasthenia gravis
2,5 %
DR3
Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464
Bochum
24.04.2013
Genstruktur des humanen HLA-Systems
Bochum
24.04.2013
ß-Zelle
Insulinsekretion
- Insulin
- Glutamat Decarboxylase
- Tyrosin Phosphatase
- Phogrin (Insulin Granulaprotein)
Virusinfektion
Zerstörung der ß-Zellen und
Freisetzung von
Autoantigenen
Bochum
24.04.2013
T-Zell-Peptide
MHC-Moleküle
T-Zelle
APZ
Proteasen Antigen
Antigen Präsentierende Zelle
(APZ)
Bochum
24.04.2013
Aktivierte T-Zelle
Mechanismen der peripheren Toleranz
Cytokine
CD80
Normal
CD4
Nicht aktivierte T-Zelle
CD80
Ignoranz
CD4
Apoptose
Cytokine
CD80
Deletion
FAS CD28
CD28
Barriere (anatomisch) CD28
FAS-
Ligand
Bochum
24.04.2013
Nicht aktivierte T-Zelle
CD152
Inhibition
CD4
CD80
Supression
CD4
Mechanismen der peripheren Toleranz
Nicht aktivierte T-Zelle
CD4
T-regulatorische Zelle
(Tr-Zelle)
IL-10
TGF-ß
Bochum
24.04.2013
Aufhebung der Toleranz
• Freisetzung von großen Mengen Antigen
durch Zellzerstörung, z.B. bei einer
Virusinfektion
• Aktivierung von einer großen Population
von Th1 Zellen durch Superantigen
• Freisetzung von proinflammatorischen
Zytokinen (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a) durch
mikrobielle Produkte
Bochum
24.04.2013
Virus, Toxine oder
Chemikalien zerstören
ß-Zellen, die damit
Antigene freisetzen
Antigene werden von
APZ aufgenommen,
T-Zellen präsentiert;
Th1-Zellen aktivieren
Monozyten und
NK-Zellen,
die ihrerseits die
ß-Zellen zerstören
(Granzyme, INOS)
TNF-a und IL-1 lösen
eine lokale Entzündung
aus.
Tc-Zellen zerstören
ß-Zellen direkt über
Zytotoxine oder
Aktivierung der
Apoptose (über FasL)
Bochum
24.04.2013
Insulitis
Tc-Zelle
(CD8+)
Th1-Zelle
(CD4+)
Bochum
24.04.2013
Inzidenz für Type-1 Diabetes bei Kindern
Bochum
24.04.2013
Inzidenz Infektionen
100
50
Masern
Inverse Beziehung zwischen Infektionen und
Autoimmunerkrankungen oder Asthma (Bach J.F. 2002 NEJM 347 911-920)
1950 1960 1970 1980 1990 2000
Inzidenz Autoimmunerkrankungen
400
200
1950 1960 1970 1980 1990 2000
Rheumatisches
Fieber
Tuberkulose
Hepatitis A
Morbus Crohn
Multiple
Sklerose
Typ-I
Diabetes
Asthma
Bochum
24.04.2013
Typ-II Diabetes
Bochum
24.04.2013
Prävalenz (%) für Diabetes im Alter von 20-79 Jahren
Bochum
24.04.2013 Insulinsensitivität (%)
Insulinsekretion
(pmol/min/kg)
1000
500
KEIN Diabetes
Typ-II DM
Insulinresistenz mit
Störung der Funktion der:
-PI 3-Kinase
-IRS Proteine
ODER
Hohe Konzentration freier
Fettsäuren
Noch normale
Glukosetoleranz
Typ-II Diabetes
50 100
Eingeschränkte
Glukosetoleranz
Bochum
24.04.2013
Glucose
Glucose-6-Phosphat
Protein 3-Kinase
Signal-
transduktion
Insulinrezeptor
Phosphorilierung
Protein-
synthese
Glykogen-
synthese
Glucose-
transport
GLUT4
Translokation
Methabolismus
und Speicher
Glucose
Hexokinase II
Insulin
Rezeptor
Substrat
Proteine
(IRS-Proteine)
Freie Fettsäuren
Reaktiv verstärkte Insulinproduktion
Bochum
24.04.2013
Insulinsekretion
Hyperglykämie
Glukoseverwertung
Typ-I Diabetes
Hauptsächlich Störung der
Insulinproduktion
Typ-II Diabetes
Primär:
Störung der
Glukoseverwertung
Sekundär:
Störung der Insulinproduktion
Bochum
24.04.2013
Primäre
Immundefizienz
Sekundäre
Immundefizienz
Immundefizienz
Infektionen
Tumoren
Unfälle / Operationen
Systemerkrankungen
(Hyperglykämie bei DM)
Kachexie / Hunger
Medikamente
Intensivtherapie
Frühgeburtlichkeit
Genetische Defekte
Bochum
24.04.2013
Hyperglykämie
Komplikationen
Advanced glycation
end products (AGE´s) Sorbit Diazylglyzerol
(DAG)
Fruktose-6-
Phosphat
Intrazelluläre Glukose
Störung
Protein-
funktion
Störung
Zell-
funktion
Zirkulierende
AGE´s
Renale,
vaskuläre,
Bindegewebs-
Effekte
(Arterosclerose)
Verändertes
Redox-
potential
Störung
Zell-
funktion
PKC-Aktivierung
Veränderte
Enzym-
funktion
(cPLA2,
eNOS)
Veränderte
Gen-
expression
Aktivierung
Wachstums-
faktoren
Verstärkerter
Hexosamin-
stoffwechsel
Aktivierung
Wachstums-
faktoren
(TGF-ß, PAF-1)
?
Aldose
Reduktase
Bochum
24.04.2013
Hyperglykämie geht einher mit vermehrten
und schwerer verlaufenden Infektionen:
• Einschränkung der
Phagozytenfunktionen
• Eingeschränkte zelluläre Immunität
• Verstärktes Wachstum von Mikroben,
insbesondere Pilzen
• Veränderte Vaskularisation
Bochum
24.04.2013
Kernfragen beantwortet ?
• Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung
• Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung
• Immuntherapeutische Möglichkeiten
• Ja !!!!
Autoimmunität
• Ja !!!!
Sekundäre
Immundefizienz bei
Hyperglykämie
• Nein ?
Pankreas-
transplantation ?
