1 Klinik für Kinder und Jugendliche, Dr.-Horst-Schmidt-Klinik Wiesbaden2 Pädiatrische Infektiologie, Universitätsmedizin Mainz3 Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Universität Würzburg
Meningokokkenimpfungen
Invasive Erkrankungen durch Neis-seria meningitidis (Meningokokken, Men) treten überwiegend im Säug-lings- und Kleinkindalter auf und sind vergleichsweise selten. Meningokok-keninfektionen weisen jedoch ho-he Morbiditäts- und Mortalitätsra-ten auf, weshalb der Impfprävention eine besondere Bedeutung zukommt. Von den bekannten Kapselserogrup-pen sind allein die Serogruppen A, B, C, W135, Y und X regelmäßig mit Er-krankungen assoziiert. Bislang stand nur gegen Meningokokken C (MenC) eine Konjugatimpfung zur Verfü-gung. Mit der Einführung von kom-binierten, konjugierten Meningo-kokken-ACWY(MenACWY)-Impfstof-fen und einer Vakzine gegen die Se-rogruppe B (MenB) ergeben sich weit-reichende Möglichkeiten der Impf-prävention.
Epidemiologie
Neisseria (N.) meningitidis ist als kom-mensaler Mikroorganismus einzustufen. Eine 2010 erschienene Metaanalyse be-legt, dass Men-Trägertum prinzipiell in jedem Alter zu erwarten und bei Säuglin-gen sehr gering ausgeprägt ist. Einen Spit-zenwert weist es bei etwa 19-Jährigen auf, hier ist mit einer Trägerrate von ca. 24% zu rechnen [1].
Die Kolonisation mit Men führt zu einer natürlichen, durch Antikörper ver-mittelten Immunität, die einen wesentli-chen Anteil an der Protektion gegenüber virulenten Stämmen im Erwachsenen-alter hat [2]. 2007 wurde anhand einer größeren Kohorte gezeigt, dass Säuglinge
initial über eine in den ersten Lebensmo-naten (LM) rasch absinkende Immunität, vermittelt durch maternale Antikörper, verfügen, die Antikörpertiter gegen MenB mit dem Beginn steigender Besiedlungs-raten im Jugendalter dann wieder rasch ansteigen [3]. Die Antikörpermuster, die durch das Trägertum natürlicherweise in-duziert werden, sind komplex und wenig vorhersagbar [4]. So wurde in einer Stu-die mit Studenten gezeigt, dass nach Ko-lonisation mit N. lactamica zwar keine bakteriziden Antikörper gegen den Men-Stamm, wohl aber Antikörper, die die Op-sonophagozytose von Men unterstützten [5], induziert wurden.
Die Bakterienart N. meningitidis be-steht aus einer großen Zahl genetisch dis-tinkter klonaler Linien, die durch DNA-Sequenzanalysen charakterisiert werden können. In einer deutschen Trägerstudie konnten 830 Men-Stämme 322 Sequenz-typen und mehr als 20 klonalen Komple-xen zugeordnet werden [6]. Nur wenige dieser klonalen Komplexe lassen sich mit invasiven Infektionen assoziieren [7].
Von den bekannten Kapselserogrup-pen [8] sind nur A, B, C, W135, Y und X regelmäßig mit Erkrankung assoziiert.
D Die Inzidenz der in Deutschland dominierenden Serogruppen B und C hat sich in den vergangenen 10 Jahren deutlich reduziert.
Dabei ist der Trend für die Serogruppe C stärker, und es gibt Hinweise darauf, dass dies mit der MenC-Konjugatimpfung zu-sammenhängt [9]. 2012 wurden im Rah-men der Meldepflicht 354 Men-Erkran-kungen an das Robert Koch-Institut ge-
meldet. Eine Serogruppeninformation lag für 307 Fälle vor. Der Anteil der Sero-gruppe-B-Erkrankungen betrug 65% (Se-rogruppe C 25%, Serogruppe W und Y jeweils 4–5%; [10]). Zu beachten ist, dass W- und Y-Erkrankungsfälle oft bei Perso-nen, die 20 Jahre oder älter sind, auftreten. Über die Ursachen der Inzidenzreduktion invasiver Men-Infektionen in Deutsch-land und Europa lässt sich derzeit nur spe-kulieren. Ein Grund könnte darin liegen, dass die Geburtskohorten kleiner werden. Nach Angaben des Statistischen Bundes-amtes hat in den vergangenen 20 Jahren die Zahl der Haushalte mit 3 oder 4 Per-sonen deutlich abgenommen [10].
Meningokokkenimpfstoffe
Den zeitlichen Ablauf der Entwicklung von Men-Impfstoffen gibt . Abb. 1 wie-der [11]. Den vorläufigen Endpunkt dieser Entwicklung stellen MenB-Impfstoffe auf Proteinbasis dar. Polysaccharidimpfstof-fe stehen weiterhin zur Verfügung. Mit den um das Jahr 2000 herum eingeführ-ten MenC-Konjugatimpfstoffen wurde es möglich, die Inzidenz invasiver MenC-Infektionen in Europa zurückzudrängen [12]. In der jüngeren Vergangenheit stan-den die Entwicklung von MenACWY-Konjugatimpfstoffen und MenB-Impf-stoffen auf Proteinbasis im Vordergrund. In . Tab. 1 sind die weltweit verfügbaren Men-Impfstoffe zusammengefasst (Stand August 2013).
MenACWY-Impfstoffe
Seit einiger Zeit stehen zwei konjugier-te MenACWY-Impfstoffe zur Verfügung.
Leitthema
1146 | Monatsschrift Kinderheilkunde 12 · 2013
RedaktionR. Berner, DresdenF. Zepp, Mainz
In . Tab. 2 werden ihre Hauptmerkma-le dargestellt. Wesentlicher Unterschied ist das Trägerprotein: TT steht für Te-tanustoxoid, CRM197 für „cross reactive material“, eine Variante des Diphtherie-toxoids. Beide Impfstoffe wurden in um-fangreichen Studien bei Kindern und Ju-gendlichen geprüft [13–16]. Dabei wur-den Immunogenität, Reaktogenität und Sicherheit mit verschiedenen Kontroll-gruppen verglichen. Als Ergebnis konn-te die „Nichtunterlegenheit“ der bei-den neuen MenACWY-Konjugatimpf-stoffe belegt werden. MenACWY-TT ist mit Beginn des 2. Lebensjahrs mit 1 Do-sis anwendbar [17]. Die Titer nach der
Impfung von Kleinkindern persistieren über mindestens 3 Jahre [18]. MenAC-WY-CRM197 ist ab Ende des 2. Lebens-jahrs zugelassen [19]. Mit diesem Impf-stoff liegen bereits mehrjährige Erfahrun-gen im Einsatz bei Jugendlichen vor. Fer-ner ist hervorzuheben, dass mit MenAC-WY-CRM197 Studien bei Säuglingen [13] durchgeführt wurden, sodass diese Vak-zine grundsätzlich das Potenzial zur An-wendung im Säuglingsalter besitzt, hier-für aber bislang nicht zugelassen wur-de. Auch für MenACWY-CRM197 liegen Daten zur Persistenz von bakteriziden Antikörperantworten (rSBA, hSBA) über 36 Monate vor.
Für beide Impfstoffe sind bei der Ver-wendung von Kaninchenkomplement (rSBA) zur Bestimmung der Bakteri-zidietiter stabile Titer für alle Serogruppen messbar. Untersuchungen mit humanem Komplement (hSBA) zeigten, dass die Im-munantwort gegen die Serogruppe A we-niger stabil zu sein scheint. Gegenwärtig kann nicht abschließend beurteilt werden, ob eine 2. Injektion der MenACWY-Kon-jugate zur Erzielung einer Langzeitim-munität notwendig ist [15]. Für die kon-jugierten MenACWY-Impfstoffe liegen auch Koadministrationsdaten vor. Beide Impfstoffe sind hinsichtlich der lokalen und systemischen Reaktionen mit ande-
Abb. 1 9 Entwicklung von Meningokokkenimpf - sera und -impfstoffen im zeitlichen Verlauf. (Mod. nach [11])
1147Monatsschrift Kinderheilkunde 12 · 2013 |
ren Routineimpfungen im Säuglings- und Kleinkindalter vergleichbar.
Klinische Effektivitätsdaten (Wirk-samkeit) gibt es nur für MenC-Mono-impfstoffe, nicht aber für MenACWY-Konjugat- oder Polysaccharidvakzine. Die Zulassung beruhte bei beiden MenAC-WY-Konjugatimpfstoffen ausschließlich auf Immunogenitätsdaten (Surrogatmar-ker), aus denen in Analogie zu MenC-Impfstoffen die anzunehmende klinische Wirksamkeit abgeleitet wird.
MenB-Impfstoffe
EntwicklungDie Entwicklung von MenB-Impfstoffen wird durch die mangelnde Immunogeni-tät des Kapselpolysaccharids erschwert. Bei der Verwendung von Proteinantige-nen oder Lipopolysaccharid müssen die Impfstoffe zudem der hohen antigeneti-schen Diversität Rechnung tragen. Zwei Ansätze haben in den vergangenen Jahr-zehnten zur Entwicklung von bereits er-folgreich lizenzierten MenB-Impfstoffen geführt.
Zur Ausbruchskontrolle wurden äu-ßere Membranvesikel (OMV) verwendet, die von den Bakterien natürlicherweise oder nach chemischer Behandlung ab-geschnürt werden und die immunogene Antigene beinhalten [20]. Die OMV müs-sen zur zuverlässigen Protektion mehr-fach appliziert werden. Wenn sie aus defi-nierten Stämmen produziert werden, eig-nen sie sich nur für die Kontrolle eines re-gionalen Ausbruchs mit der entsprechen-den Erregervariante. Das Hauptimmuno-gen in OMV ist das Porin A (PorA), ein immundominantes Protein, das bakteri-zide Antikörper induziert [21], allerdings auch hochvariabel ist [22]. Eingesetzt wurden OMV zur Kontrolle von Ausbrü-chen in Norwegen, Kuba, Chile, Neusee-land und Frankreich [23].
» „Reverse vaccinology“ diente der Entwicklung eines generellen Men-Impfstoffs
Zur Entwicklung eines generellen Impf-stoffs gegen Men verwendete die Fa. No-vartis die „reverse vaccinology“ [24]. Ba-sierend auf der vollständig entschlüsselten
Genomsequenz des Men-Stamms MC58 (Serogruppe B) wurden bioinformato-risch alle offenen Leseraster auf die Co-dierung von potenziellen äußeren Mem-branproteinen hin überprüft. Man woll-te ausschließlich Membranproteine einbe-ziehen, da man davon ausging, dass bakte-rizide Antikörper nur gegen oberflächen-exponierte Antigene wirken können. Ins-gesamt wurden 350 rekombinant expri-mierte Proteine im Mausmodell als Impf-antigen verwendet und auf die Induk-tion bakterizider Antikörper hin getestet. Am Ende dieser Impfantigensuche stand die Identifikation von 5 Proteinen, die – teilweise als Fusionsprotein – in der ak-tuellen zugelassenen Impfstoffformulie-rung Eingang fanden. Drei Antigene sind hierbei für die Immunantwort wesentlich: das Faktor H bindende Protein (fHBP), das Neisseria-Heparin bindende Protein (NhbA) und das Adhäsin NadA [25].
Für die Formulierung des 2013 zugelas-senen rekombinanten 4-Komponenten-MenB(4CMenB)-Impfstoffs (Bexsero®) wurden die rekombinanten Antigene zu-sätzlich mit OMV des neuseeländischen MenB-Impfstamms versetzt, um die Im-munogenität und Breite der Impfant-wort zu erhöhen. Neben der Verwendung von „reverse vaccinology“ und OMV in unterschiedlichen, auch rekombinanten Formen wurden und werden verschiede-ne andere Ansätze der Impfstoffentwick-lung verfolgt [26]. Am weitesten entwi-ckelt und in klinischen Studien befindlich ist der Impfstoff der Fa. Pfizer, der eben-falls auf dem fHBP beruht und durch bio-chemische Verfahren identifiziert wurde (s. unten „bivalenter MenB-Impfstoff “).
4-Komponenten-MenB-ImpfstoffMit dem 4CMenB-Imfpstoff wurden um-fangreiche Studien durchgeführt. In 9 kli-
In Deutschland werden Meningokokken-C(MenC)-Impfstoffe im Rahmen der allgemei-nen Impfempfehlung eingesetzt. Daneben sind Polysaccharid- und Konjugatimpfstoffe gegen Meningokokken A, C, W135 und Y ver-fügbar. Die Anwendung erfolgt laut Ständi-ger Impfkommission (STIKO) als Indikations-impfung. Anfang 2013 wurde ein rekombi-nanter 4-Komponenten-MenB(4CMenB)-Impfstoff zugelassen. Die „Abdeckung“ der in Europa zirkulierenden Stämme durch diesen Impfstoff beträgt ungefähr 80%. Immuno-genität und Sicherheit sind für unterschied-
lichste Impfschemata im Säuglingsalter und darüber hinaus untersucht worden. Dabei waren bei Koadministration mit Routineimpf-stoffen höhere Fieberraten zu beobachten. Für den 4CMenB-Impfstoff liegt noch keine STIKO-Empfehlung vor.
In Germany vaccination with conjugated me-ningococcus C (MenC) vaccine is part of the national immunization program. Polysac-charide and conjugate vaccines against me-ningococci A, C, W135 and Y are available and used according to the recommendations of the standing committee (STIKO). Since 2013 a new recombinant 4-component menin-gococcus B vaccine (4CMenB) has been ap-proved. The strain coverage of this vaccine in Europe is approximately 80%. Immunogenic-
ity and safety data for various vaccine sched-ules were generated in several studies as well as for co-administration with routine vaccines which leads to higher fever rates. No recom-mendations from the STIKO are currently available for 4CMenB vaccines.
nischen Studien (6 Studien mit Säuglingen ab dem Alter von 2 Monaten und Klein-kindern, 3 Studien mit Jugendlichen über 11 Jahren und Erwachsenen) wurden na-hezu 8000 Probanden eingeschlossen. Da-bei wurden verschiedene Schemata zur Grundimmunisierung (2-3-4 LM, 2-4-6 LM) geprüft. Studienendpunkte waren jeweils Immunogenität, Reaktogenität und Sicherheit [27, 28].
In . Abb. 2 sind die Ergebnisse zur Im-munogenität von 4CMenB bei Säuglingen (Schema 2-4-6 LM) dargestellt. Dabei wur-den Serokonversionsraten von nahe 100% (Bakterizidietiter ≥1:5) erreicht. Diese konn-ten auch mit anderen Impfschemata (2-3-4 und 3-5-7 LM) erzielt werden. Die Koadmi-nistration mit 6-fach-Impfstoff und 7-va-lentem Pneumokokken(Pnk)-Impfstoff (PCV7) beeinträchtigte die Immunantwort auf 4CMenB nicht wesentlich: Die Immun-antwort auf einzelne Antigene (Pnk-Sero-
typ 6B, Pertactin, Polio Typ 2) war in Rou-tineimpfstoffen nur minimal reduziert [27, 28]. Nach getrennter Gabe (4CMenB 2-4-6 LM und 6fach + PCV7 3-5-7 LM) wurden etwas höhere Titer erzielt, als wenn gleich-zeitig geimpft wurde. Ob die Immuno-genitätsdaten nach Koadministration von PCV7 automatisch auf PCV10 und PCV13 übertragbar sind, bleibt offen.
Nach 3 Dosen erreichten mindestens 90% der älteren Säuglinge (Schema 6-8-12 LM, n=24) einen hSBA-Titer ≥4 für 5 MenB-Stämme [29]. Es liegen Daten zur Koadministration mit Masern-Mumps-Röteln-Varizellen(MMRV)-Impfstoff im 12. LM (Schema 12-14 LM) sowie zur An-wendung bei Jugendlichen zwischen 11 und 17 Jahren (n=1631) mit unterschiedlichen Impfschemata (0-0-1, 0-2- oder 0-1-2 Mo-nate) vor. Nach 2 oder 3 Impfdosen wiesen nahezu 100% der Impflinge hSBA-Titer ab 1:4 gegen 4 Referenzstämme auf [27].
Die lokale Verträglichkeit ist in etwa mit MenC- bzw. hexavalenten Impfstof-fen vergleichbar [30].
D Bei der gleichzeitigen Anwendung des 4CMenB-Impfstoffs mit Routinevakzinen waren höhere Fieberraten zu beobachten.
Das Fieber trat wenige Stunden nach der Impfung auf, nie jedoch nach dem 3. Tag (. Abb. 3, [28]).
Beobachtet wurden Fieberkrämp-fe nach Gabe von 4CMenB separat oder gleichzeitig mit Routineimpfstoffen bei 2,5 Geimpften pro 1000 Dosen gegen-über 2,1 Geimpften pro 1000 Dosen nach gleichzeitiger Gabe von Routineimpfstof-fen mit bzw. ohne MenC-Impfstoff [31]. Bezogen auf die ersten 3 Tage nach der Impfung kam es in der 4CMenB-Grup-pe zu 0,59 zerebralen Krampfanfällen pro 1000 Dosen (95%-Konfidenzintervall: 0,24–1,21) und in der Routinegruppe zu 0,33 pro 1000 Dosen (95%-KI: 0,04–1,18).
Auch systemische Reaktionen (verän-dertes Trinkverhalten, Schläfrigkeit, Er-brechen, Durchfall, Reizbarkeit, vermehr-tes Schreien) traten relativ häufiger auf, wenn koadministriert wurde. Epidemio-logisch sinnvoll ist eine möglichst früh-zeitige Anwendung der 4CMenB-Vakzi-ne. Sollte eine Empfehlung zur zeitglei-chen Anwendung mit hexavalentem und Pnk-Impfstoff als Grundimmunisierung nicht ausgesprochen werden, ist es auch möglich, ein 2-Dosen-Schema bei 6 bis 11 Monate alten Kindern anzuwenden. Allerdings profitieren von einer solchen Impfstrategie die sehr jungen Säuglinge nicht direkt. Auch bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen kann der 4CMenB-Impfstoff angewendet werden.
Expression von MenB-Impfantigenen. Hinsichtlich der Wirksamkeit des 4CMenB-Impfstoffs können bislang kei-ne Aussagen gemacht werden, da die Zu-lassung allein auf Immunogenitätsdaten beruhte. Auch Daten zur Induktion einer möglichen Herdenimmunität liegen bis-lang nicht vor. Wesentlich zur Bewertung von Impfstoffen gegen die Serogruppe B auf der Basis von Proteinen ist daher zu-nächst die Frage, ob die bei Erkrankten zir-kulierenden MenB-Stämme die Gene be-
Tab. 1 Weltweit verfügbare Meningokokkenimpfstoffe (Stand August 2013)
Handelsname Träger-protein
Neisseria-meningitidis-Serogruppen
Andere Antigene Hersteller
Nimenrix TT A, C, W135, Y – GSK
Menveo CRM197 A, C, W135, Y – Novartis
Menactra D A, C, W135, Y – Sanofi Pasteur
Neisvac-C TT C – Baxter
Meningitec CRM197 C – Pfizer
Menjugate CRM197 C – Novartis
Menitorix TT C Haemophilus Typ B GSK
Menhibrix TT C, Y Haemophilus Typ B GSK
MenAfriVac TT A Meningitis Vaccine Project
Bexsero – B – Novartis
Mencevax – A, C, W135, Y – GSK
Menomune – A, C, W135, Y – Sanofi PasteurTT Tetanustoxoid, CRM „cross reactive material“.
Tab. 2 Merkmale der neuen Meningokokken-ACWY-Konjugatimpfstoffe
Zulassungsstatus Ende des 2. Lebensjahrs Beginn des 2. LebensjahrsCRM „cross reactive material“.
1150 | Monatsschrift Kinderheilkunde 12 · 2013
Leitthema
sitzen, die für die Impfantigene codieren. Neben der antigenetischen Variabilität, die teilweise unvorhersehbare Auswirkungen auf die Bindung von durch die Impfung in-duzierten bakteriziden Antikörpern haben kann, muss auch die Stärke der Proteinex-pression berücksichtigt werden. Ein klassi-scher Test zur Analyse bakterizider Anti-körper gegen Men ist der Serumbakteri-zidietest (SBT; [32]). Bei diesem Test wird ein Men-Stamm mit verschiedenen Ver-dünnungen eines humanen Serums unter Verwendung einer Komplementquelle in-kubiert und der Titer bestimmt, bei dem die Bakterien abgetötet werden. Der SBT ist von großer Bedeutung, um die Effekti-vität von Men-Impfstoffen zu überprüfen, da aufgrund der niedrigen Inzidenz der Er-krankung keine direkten Effektivitätsstu-dien durchgeführt werden können.
Meningococcal Antigen Typing System (MATS). Im Gegensatz zur Evaluation von MenC-Impfstoffen ist die Verwen-dung eines einzigen Typenstamms im SBT nicht ausreichend. Andererseits ist der SBT nicht für Hunderte oder Tausen-de von Men-B-Stämmen durchführbar, da der Assay individuell für einzelne Stämme adaptiert werden muss. Für die Bewertung des 4CMenB-Impfstoffs hat die Fa. No-vartis daher in Zusammenarbeit mit Re-ferenzlaboratorien verschiedener Länder ein Verfahren entwickelt, das unter Ver-wendung eines ELISA-Formats eine Ab-schätzung erlaubt, ob ein zu untersuchen-der Stamm ausreichend Protein produ-ziert, um von bakteriziden Antikörpern eines Impflings im SBT abgetötet zu wer-den. Das Verfahren wurde Meningococ-cal Antigen Typing System (MATS) ge-
nannt und durch ein internationales Kon-sortium auf Reproduzierbarkeit und Stan-dardisierung überprüft [33]. Für die Pro-teine fHBP, NHBA und NadA wurden Antikörper identifiziert, die im ELISA Si-gnale ergeben, die gut mit den Ergebnissen von SBT korrelieren. Dieser Test gilt als ro-bust, standardisierbar und reproduzierbar.
» MATS gilt als robuster, standardisierbarer und reproduzierbarer Test
Für Europa wurde mittels MATS anhand von 1052 Stämmen, die im epidemiologi-schen Jahr 2007/2008 in 5 Ländern gesam-melt wurden, eine „Stammabdeckung“ von 78% (95%-KI: 63–90%) ermittelt [34]. Die-se „Stammabdeckung“ hat nichts mit Impf-
Abb. 2 9 Immunogenität von 4CMenB bei Säuglin-gen (Schema 2-4-6 Lebens-monate). (Adaptiert nach [27, 28])
100
90
% d
er P
roba
nden
80
70
60
50
40
30
20
10
01 2 31 2 3 1 2 3
1 2 31 2 3Dosis
Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4
Routine2, 3, 4-Monate
n = 304-311
4CMenB + Routine2, 3, 4-Monate
n = 310-317
4CMenB + Routine2, 4, 6-Monate
n = 605-624
4CMenB2, 4, 6-Monate
n = 592-612
Routine3, 5, 7-Monate
n = 602-627
≥40oC39-<40oC38-<39oC
Abb. 3 9 Fieber bei Säug-lingen in Abhängigkeit von Koadministration und Impfschema (axillär ge-messen). (Adaptiert nach [27, 28])
1151Monatsschrift Kinderheilkunde 12 · 2013 |
effektivität oder individueller Protektion zu tun, sondern gibt lediglich einen Anhalts-punkt über den Anteil der potenziell durch bakterizide Antikörper von Geimpften ab-getöteten Men-Stämme einer Stamm-sammlung. Eine kürzlich erschienene ka-nadische Studie ergab eine Abdeckung von 66% (95%-KI: 46–78%, [35]). Weitere Stu-dien verschiedener Länder sind in Arbeit. Trotz der methodischen Limitationen des Tests wird er als einer von mehreren Bau-steinen zur Bewertung des Einsatzes der 4CMenB-Vakzine angesehen [36]. Die European Monitoring Group on Menin-gococci (EMGM) hält es daher für drin-gend erforderlich, MATS oder alternative Analysehandwerkszeuge in den nächsten Jahren in standardisierter Form bereitzu-halten [37].
Bivalenter MenB-ImpfstoffEin weiterer, bivalenter MenB-Impfstoff befindet sich in der klinischen Prüfung. Er enthält zwei gereinigte rekombinan-te Proteine, PMP 1745 (A) und PMP 1135 (B), die der Fraktionierung des aus dem OMP gewonnenen Lipoproteins LP2086, einem fHBP, entstammen. Das LP2086-Gen konnte in mehr als 1800 MenB-Iso-laten nachgewiesen werden. Mit diesem Impfstoff wurden Phase-1- und -2-Stu-dien bei Erwachsenen sowie bei Schulkin-dern und Jugendlichen durchgeführt [38]. Der Impfstoff erwies sich, bei kleiner Fall-zahl, als sicher und immunogen, sodass kürzlich eine erste kontrollierte Untersu-chung (Hepatitis A vs. Placebo) als Dosis-findungsstudie zur Sicherheit und Immu-nogenität bei Kleinkindern (18–36 LM) publiziert wurde [39]. Wesentliches Er-gebnis nach 3 Dosen war eine Serokon-version (hSBA ≥4) bei 61,1–88,9% der Pro-banden gegen MenB-Stämme, die homo-loge LP2086-Varianten exprimieren (11,1–44,4% gegen heterologe Varianten).
Impfempfehlungen
Die MenC-Impfung ist in einigen euro-päischen Ländern in die allgemeine Impfempfehlung aufgenommen worden. In Deutschland wird die Impfung von der STIKO seit Juli 2006 für alle Kinder ab dem Beginn des 2. Lebensjahrs oder ab dem 2. Lebensmonat als Indikations-impfung empfohlen. Die konjugierten
MenACWY-Impfstoffe werden im Rah-men der Zulassung bislang nur als Indi-kationsimpfung empfohlen. Es bleibt ab-zuwarten, wie die STIKO sich zu konju-gierten MenACWY-Impfstoffen und zur 4CMenB-Vakzine im Rahmen der allge-meinen Impfempfehlung positioniert.
Fazit für die Praxis
F Invasive Meningokokkeninfektio-nen sind selten, verlaufen aber i.d.R. schwerwiegend. Deshalb kommt der Impfprävention eine besondere Be-deutung zu.
F Neben MenC-Impfstoffen sind Me-nACWY-Konjugatimpfstoffe verfüg-bar, die jenseits der Säuglingsperio-de (als Indikationsimpfung) einsetzbar sind.
F Mit 4CMenB steht erstmals ein MenB-Impfstoff auf Proteinbasis zur Verfü-gung. Die Vakzine sind immunogen. Bei der Koadministration mit anderen Routineimpfstoffen fallen höhere Fie-berraten auf. Daten zur Effektivität lie-gen nicht vor. Zur Einschätzung der klinischen Bedeutung von 4CMenB kommt MATS eine besondere Rolle zu.
F Ein weiterer, bivalenter MenB-Impf-stoff befindet sich in der Entwicklung.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. M. KnufKlinik für Kinder und Jugend-liche, Dr.-Horst-Schmidt-Klinik WiesbadenLudwig-Erhard-Str. 100, 65199 Wiesbadenmarkus.knuf@ hsk-wiesbaden.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. M. Knuf: Teilnahme als LKP bzw. PI bei klinischen Studien von GSK und Novartis, Vor-trags- und Beratungstätigkeit für GSK, Baxter und No-vartis gegen Honorar und Reisekostenerstattung; U. Vogel: Vortrags- und Beratungstätigkeit für Novartis, GSK und Baxter gegen Honorar und Reisekostenrück-erstattung. PI bei von Novartis und GSK finanzierten wissenschaftlichen Projekten.
Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustim-mung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
Literatur
1. Christensen H, May M, Bowen L et al (2010) Menin-gococcal carriage by age: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 10:853–861
2. Goldschneider I, Gotschlich EC, Artenstein MS (1969) Human immunity to the meningococcus. II. Development of natural immunity. J Exp Med 129:1327–1348
3. Trotter C, Findlow J, Balmer P et al (2007) Seropre-valence of bactericidal and anti-outer membrane vesicle antibodies to Neisseria meningitidis group B in England. Clin Vaccine Immunol 14:863–868
4. Williams JN, Skipp PJ, O’Connor CD et al (2009) Im-munoproteomic analysis of the development of natural immunity in subjects colonized by Neisse-ria meningitidis reveals potential vaccine candida-tes. Infect Immun 77:5080–5089
5. Evans CM, Pratt CB, Matheson M et al (2011) Na-sopharyngeal colonization by Neisseria lactami-ca and induction of protective immunity against Neisseria meningitidis. Clin Infect Dis 52:70–77
6. Claus H, Maiden MC, Wilson DJ et al (2005) Genetic analysis of meningococci carried by children and young adults. J Infect Dis 191:1263–1271
7. Yazdankhah SP, Kriz P, Tzanakaki G et al (2004) Dis-tribution of serogroups and genotypes among di-sease-associated and carried isolates of Neisseria meningitidis from the Czech Republic, Greece, and Norway. J Clin Microbiol 42:5146–5153
8. Harrison OB, Claus H, Jiang Y et al (2013) Descrip-tion and nomenclature of Neisseria meningitidis capsule locus. Emerg Infect Dis 19:566–573
9. Hellenbrand W, Elias J, Wichmann O et al (2013) Epidemiology of invasive meningococcal disease in Germany, 2002–2010, and impact of vaccinati-on with meningococcal C conjugate vaccine. J In-fect 66:48–56
10. Robert Koch-Institut: Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2012. https://www.destatis.de/DE/ZahlenFakten/Gesell-schaftStaat/ Bevoelkerung/HaushalteFamilien/Ak-tuell.html
11. Bröker M (2010) Schutz vor Meningokokken-Er-krankungen. Med Welt 159–163
12. Conterno LO, Silva Filho CR, Rüggeberg JU et al (2006) Conjugate vaccines for preventing menin-gococcal C meningitis and septicaemia. Cochrane Database Syst Rev 3:CD001834
13. Halperin SA, Diaz-Mitoma F, Dull P et al (2010) Sa-fety and immunogenicity of an investigational quadrivalent meningococcal conjugate vaccine af-ter one or two doses given to infants and toddlers. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 29:259–267
14. Jackson LA, Baxter R, Reisinger K et al (2009) Pha-se II comparison of an investigational quadriva-lent meningococcal conjugate vaccine with the li-censed meningococcal ACWY conjugate vaccine in adolescents. Clin Infect Dis 49:e1–e10
15. Knuf M, Pantazi-Chatzikonstantinou A, Pfletschin-ger U et al (2011) An investigational tetravalent meningococcal serogroups A, C, W-135 and Y-te-tanus toxoid conjugate vaccine co-administered with Infanrix™ hexa is immunogenic, with an ac-ceptable safety profile in 12–23-month-old chil-dren. Vaccine 29:4264–4273
16. Knuf M, Romain O, Kindler K et al (2013) Immuno-genicity and safety of the quadrivalent meningo-coccal serogroups A, C, W-135 and Y tetanus toxo-id conjugate vaccine (MenACWY-TT) in 2–10-year old-children: results of an open, randomised, con-trolled study. Eur J Pediatr 172:601–612
17. GlaxoSmithKline (2012) Fachinformation Nimen-rix, April 2012
1152 | Monatsschrift Kinderheilkunde 12 · 2013
Leitthema
18. Knuf M, Baine Y, Bianco V et al (2012) Antibody persistence and immune memory 15 months after priming with an investigational tetravalent menin-gococcal tetanus toxoid conjugate vaccine (Me-nACWY-TT) in toddlers and young children. Hum Vaccin Immunother 8:866–872
19. Novartis (2012) Fachinformation Menveo, Juni 201220. Holst J, Martin D, Arnold R et al (2009) Properties
and clinical performance of vaccines containing outer membrane vesicles from Neisseria meningi-tidis. Vaccine 27(Suppl 2):B3–B12
21. Martin DR, Ruijne N, McCallum L et al (2006) The VR2 epitope on the PorA P1.7-2,4 protein is the major target for the immune response elicited by the strain-specific group B meningococcal vaccine MeNZB. Clin Vaccine Immunol 13:486–491
22. Russell JE, Jolley KA, Feavers IM et al (2004) PorA variable regions of Neisseria meningitidis. Emerg Infect Dis 10:674–678
23. Tan LK, Carlone GM, Borrow R (2010) Advances in the development of vaccines against Neisseria me-ningitidis. N Engl J Med 362:1511–1520
24. Rappuoli R (2000) Reverse vaccinology. Curr Opin Microbiol 3:445–450
25. Giuliani MM, Adu-Bobie J, Comanducci M et al (2006) A universal vaccine for serogroup B me-ningococcus. Proc Natl Acad Sci USA 103:10834–10839
26. Vogel U, Claus H (2010) Vaccine development against Neisseria meningitidis. Microb Biotechnol 4:20–31
27. Gossger N, Snape MD, Yu LM et al (2012) Immuno-genicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine adminstered with or wit-hout routine infant vaccinations according to dif-ferent immunization schedules. JAMA 307:573–582
28. Vesikari T, Esposito S, Prymula R et al (2013) Immu-nogenicity and safety of an investigational multi-component, recombinant, meningococcal serog-roup B vaccine (4CMenB) administered concomit-antly with routine infant and child vaccinations: re-sults of two randomised trials. Lancet 381:825–835
29. Snape MD et al (2010) Immunogenicity of two in-vestigational serogroup B meningococcal vaccines in the first year of life: a randomized comparative trial. Pediatr Infect Dis J 29:e71–e79
30. Novartis (2013) Bexsero Fachinformation, Januar 2013
31. Novartis (2011) Immunogenicity, safety and lot to lot consistency of Novartis meningococ-cal B recombinant vaccine when administered with routine infant vaccinations to healthy in-fants. ClinicalTrials.gov NCT00657709. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00657709? term=NCT00657709&rank=1) (V72P13)
32. Borrow R, Balmer P, Miller E (2005) Meningococcal surrogates of protection – serum bactericidal anti-body activity. Vaccine 23:2222–2227
33. Plikaytis BD, Stella M, Boccadifuoco G et al (2012) Interlaboratory standardization of the sandwich enzyme-linked immunosorbent assay designed for MATS – a rapid, reproducible method for esti-mating the strain coverage of investigational vac-cines. Clin Vaccine Immunol 19:1609–1617
34. Vogel U, Taha MK, Vazquez JA et al (2013) Predic-ted strain coverage of a meningococcal multicom-ponent vaccine (4CMenB) in Europe: a qualitati-ve and quantitative assessment. Lancet Infect Dis 13:416–425
35. Bettinger JA, Scheifele DW, Halperin SA et al (2013) Diversity of Canadian meningococcal serogroup B isolates and estimated coverage by an inves-tigational meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB). Vaccine pii: S0264-410X(13)00409-X
36. Vogel U, Stefanelli P, Vazquez J et al (2012) The use of vaccine antigen characterization, for example by MATS, to guide the introduction of meningo-coccus B vaccines. Vaccine 30(Suppl 2):B73–B77
37. European Monitoring Group on Meningococci (EMGM) (2013) http://emgm.eu/downloads/State-ment_of_the_EMGM_Society_on_Bexsero_final_Jan_25_13.pdf2:B73-B77
38. Nissen MD, Marshall HS, Richmond PC et al (2013) A randomized, controlled, phase 1/2 trial of a Neis-seria meningitidis serogroup B bivalent rLP2086 vaccine in healthy children and adolescents. Pedi-atr Infect Dis J 32:364–371
39. Marshall HS, Richmond PC, Nissen MD et al (2012) Safety and immunogenicity of a meningococcal B bivalent rLP2086 vaccine in healthy toddlers aged 18–36 months: a phase 1 randomized-controlled clinical trial. Pediatr Infect Dis J 31:1061–1068
Dr. Horst-Schmidt-Klinik Wiesbaden2 Pädiatrische Infektiologie,
Universitätsmedizin Mainz3 Institut für Hygiene und Mikrobiologie,
Universität Würzburg
Erratum zu: Meningokokken-impfungen
Der englische Titel dieses Artikels wur-de versehentlich als Untertitel angegeben. Der vollständige deutsche Beitragstitel lautet korrekt „Meningokokkemimpfun-gen“, der vollständige englische Beitrags-titel lautet „Vaccines against meningococ-cal diseases“.
Der Verlag bittet dies zu berücksichtigen und den Fehler zu entschuldigen.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. M. KnufKlinik für Kinder und Jugendliche, Dr.-Horst-Schmidt-Klinik WiesbadenLudwig-Erhard-Straße 100, 65199 [email protected]
Die Online-Version des Originalartikels können Sie unter http://dx.doi.org/10.1007/s00112-013-2920-9 finden.
Erratum
1153Monatsschrift Kinderheilkunde 12 · 2013 |
Kommentieren Sie diesen Beitrag auf springermedizin.de
7 Geben Sie hierzu den Bei-tragstitel in die Suche ein und nutzen Sie anschließend die Kommentarfunktion am Bei-tragsende.
