440 Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 106⏐Heft 26⏐26. Juni 2009 MEDIZIN L ysosomen sind membranumhüllte Organellen, enthalten circa 50 bis 60 saure Hydrolasen und stellen eine Art zellulären Verdauungstrakt dar. Fehlt ei- nes dieser Enzyme, bricht der lysosomale Stoffwechsel ab, und es akkumulieren entsprechende Metabolite. Krankheiten, die auf einem Mangel lysosomaler Enzy- me beruhen, werden als lysosomale Speicherkrankhei- ten bezeichnet. Da sich Lysosomen in den meisten Zel- len des Körpers befinden, manifestieren sich die Spei- cherkrankheiten multisystemisch. Eine dieser Speicherkrankheiten ist der M. Fabry, der auf einem Mangel an alpha-Galaktosidase A beruht und X-chromosomal vererbt wird (e1). Folge des Enzym- mangels ist die Akkumulation des Sphingolipids Globo- triaosylceramid (Gb3). Der M. Fabry gilt immer noch als seltene Erkrankung. Untersuchungen von Risikogrup- pen sowie prospektive Erhebungen aus dem Neugebore- nenscreening legen jedoch eine deutlich höhere Präva- lenz nahe als bisher angenommen (Tabelle 1). Die Grün- de für die erheblichen Schwankungen in den Prävalenz- zahlen sind vielschichtig. So ist der klinische Verlauf des M. Fabry uneinheitlich und insbesondere bei Frauen sehr variabel. Das Spektrum möglicher Differenzialdiagno- sen ist breit und kann viele medizinische Subdisziplinen betreffen (Tabelle 2). Entsprechend hoch ist das Risiko für eine verspätete oder falsche Diagnose. Die Zeit zwi- schen Auftreten der ersten Symptome und der korrekten Diagnose ist mit circa 13 Jahren für Männer und 17 Jah- ren für Frauen entsprechend lang (e7). Die vorliegende Arbeit möchte die klinische Vielfalt des M. Fabry aufzeigen und die Aufmerksamkeit auf dieses noch immer unterdiagnostizierte und zu wenig berücksichtigte Krankheitsbild lenken. Es wird ein Dia- gnosealgorithmus vorgestellt und abschließend ein Überblick über die Therapieoptionen gegeben. Zu diesem Zweck wurde eine selektive Literaturana- lyse durchgeführt, die insbesondere neue Arbeiten berücksichtigte, die Ergebnisse größerer Patientengrup- pen beschreiben oder vollkommen neue Aspekte bezüg- lich Pathophysiologie, Klinik oder Therapie erfassen. Klinik Eine orientierende Übersicht über das Spektrum mögli- cher Beschwerden wird im Kasten präsentiert. Haut Die klassischen Angiokeratome (Abbildung) findet man im Kindesalter nur bei etwa 30 % der unter 16-Jährigen. Im Erwachsenenalter werden die stecknadelkopf- großen, meist vereinzelt stehenden, rötlich-bräunlichen Effloreszenzen (2) jedoch bereits bei zwei Drittel aller ÜBERSICHTSARBEIT Morbus Fabry – oft gesehen, selten erkannt Björn Hoffmann, Ertan Mayatepek ZUSAMMENFASSUNG Hinter g rund: Untersuchungen aus dem Neugeborenen- screening und von Risikogruppen legen für den M. Fabry eine wesentlich höhere Prävalenz nahe als angenommen. Die vielfältige Symptomatik eröffnet ein breites Spektrum an Differenzialdiagnosen und bedingt eine verzögerte Dia- gnose. Methode: Selektive Literaturrecherche mit besonderer Berücksichtigung von Publikationen mit größeren Patien- tenpopulationen in Bezug auf Symptomatik, Diagnosesi- cherung und Therapie. Er gebnisse: Die Zahl der diagnostizierten Patienten in Deutschland liegt weit unter den extrapolierbaren Zahlen, die sich aus den Prävalenzangaben anderer Länder erge- ben. Neben den klassischen Symptomen des M. Fabry wie Angiokeratome, Akroparästhesien, hypertrophe Kardiomyo- pathie, gestörte Schweißfunktion und Hornhauttrübung sind andere unspezifische Beschwerden, zum Beispiel gastrointestinale Symptome, bei vielen Patienten gefunden worden. Es ist eindeutig belegt, dass auch Frauen das ge- samte Symptomspektrum entwickeln können. Untersu- chungen größerer Patientengruppen haben zum besseren Verständnis von Hörverlust und Tinnitus bei M. Fabry ge- führt. Ob sich lebenslimitierende Ereignisse wie progre- diente Niereninsuffizienz und zerebrovaskuläre Komplika- tionen durch eine Enzymersatztherapie hinauszögern las- sen, ist zur Zeit Gegenstand wissenschaftlicher Studien. Sc hlussfolgerungen: Der M. Fabry wird immer noch zu selten erkannt. Zwischen Symptombeginn und Diagnose liegen durchschnittlich mehr als 10 Jahre. Die Enzymer- satztherapie mit gentechnisch hergestellter humaner alpha-Galaktosidase A ist hinsichtlich der meisten Krank- heitsmanifestationen effektiv. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(26): 440–7 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0440 Schlüsselwörter: lysosomale Speicherkrankheit, Morbus Fabry, Enzymsubstitution, molekulare Medizin, Diagnosestellung Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Hei- ne-Universität: Dr. med. Hoffmann, Prof. Dr. med. Mayatepek
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440 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 106⏐⏐Heft 26⏐⏐26. Juni 2009
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L ysosomen sind membranumhüllte Organellen,enthalten circa 50 bis 60 saure Hydrolasen und
stellen eine Art zellulären Verdauungstrakt dar. Fehlt ei-nes dieser Enzyme, bricht der lysosomale Stoffwechselab, und es akkumulieren entsprechende Metabolite.Krankheiten, die auf einem Mangel lysosomaler Enzy-me beruhen, werden als lysosomale Speicherkrankhei-ten bezeichnet. Da sich Lysosomen in den meisten Zel-len des Körpers befinden, manifestieren sich die Spei-cherkrankheiten multisystemisch.
Eine dieser Speicherkrankheiten ist der M. Fabry, derauf einem Mangel an alpha-Galaktosidase A beruht undX-chromosomal vererbt wird (e1). Folge des Enzym-mangels ist die Akkumulation des Sphingolipids Globo-triaosylceramid (Gb3). Der M. Fabry gilt immer noch alsseltene Erkrankung. Untersuchungen von Risikogrup-pen sowie prospektive Erhebungen aus dem Neugebore-nenscreening legen jedoch eine deutlich höhere Präva-lenz nahe als bisher angenommen (Tabelle 1). Die Grün-de für die erheblichen Schwankungen in den Prävalenz-zahlen sind vielschichtig. So ist der klinische Verlauf desM. Fabry uneinheitlich und insbesondere bei Frauen sehrvariabel. Das Spektrum möglicher Differenzialdiagno-sen ist breit und kann viele medizinische Subdisziplinenbetreffen (Tabelle 2). Entsprechend hoch ist das Risikofür eine verspätete oder falsche Diagnose. Die Zeit zwi-schen Auftreten der ersten Symptome und der korrektenDiagnose ist mit circa 13 Jahren für Männer und 17 Jah-ren für Frauen entsprechend lang (e7).
Die vorliegende Arbeit möchte die klinische Vielfaltdes M. Fabry aufzeigen und die Aufmerksamkeit aufdieses noch immer unterdiagnostizierte und zu wenigberücksichtigte Krankheitsbild lenken. Es wird ein Dia-gnosealgorithmus vorgestellt und abschließend einÜberblick über die Therapieoptionen gegeben.
Zu diesem Zweck wurde eine selektive Literaturana-lyse durchgeführt, die insbesondere neue Arbeitenberücksichtigte, die Ergebnisse größerer Patientengrup-pen beschreiben oder vollkommen neue Aspekte bezüg-lich Pathophysiologie, Klinik oder Therapie erfassen.
KlinikEine orientierende Übersicht über das Spektrum mögli-cher Beschwerden wird im Kasten präsentiert.
HautDie klassischen Angiokeratome (Abbildung) findet manim Kindesalter nur bei etwa 30 % der unter 16-Jährigen.Im Erwachsenenalter werden die stecknadelkopf-großen, meist vereinzelt stehenden, rötlich-bräunlichenEffloreszenzen (2) jedoch bereits bei zwei Drittel aller
ÜBERSICHTSARBEIT
Morbus Fabry – oft gesehen, selten erkanntBjörn Hoffmann, Ertan Mayatepek
ZUSAMMENFASSUNGHintergrund: Untersuchungen aus dem Neugeborenen-screening und von Risikogruppen legen für den M. Fabryeine wesentlich höhere Prävalenz nahe als angenommen.Die vielfältige Symptomatik eröffnet ein breites Spektruman Differenzialdiagnosen und bedingt eine verzögerte Dia-gnose.
Methode: Selektive Literaturrecherche mit besondererBerücksichtigung von Publikationen mit größeren Patien-tenpopulationen in Bezug auf Symptomatik, Diagnosesi-cherung und Therapie.
Ergebnisse: Die Zahl der diagnostizierten Patienten inDeutschland liegt weit unter den extrapolierbaren Zahlen,die sich aus den Prävalenzangaben anderer Länder erge-ben. Neben den klassischen Symptomen des M. Fabry wieAngiokeratome, Akroparästhesien, hypertrophe Kardiomyo-pathie, gestörte Schweißfunktion und Hornhauttrübungsind andere unspezifische Beschwerden, zum Beispiel gastrointestinale Symptome, bei vielen Patienten gefundenworden. Es ist eindeutig belegt, dass auch Frauen das ge-samte Symptomspektrum entwickeln können. Untersu-chungen größerer Patientengruppen haben zum besserenVerständnis von Hörverlust und Tinnitus bei M. Fabry ge-führt. Ob sich lebenslimitierende Ereignisse wie progre-diente Niereninsuffizienz und zerebrovaskuläre Komplika-tionen durch eine Enzymersatztherapie hinauszögern las-sen, ist zur Zeit Gegenstand wissenschaftlicher Studien.
Schlussfolgerungen: Der M. Fabry wird immer noch zu selten erkannt. Zwischen Symptombeginn und Diagnoseliegen durchschnittlich mehr als 10 Jahre. Die Enzymer-satztherapie mit gentechnisch hergestellter humaner alpha-Galaktosidase A ist hinsichtlich der meisten Krank-heitsmanifestationen effektiv.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(26): 440–7DOI: 10.3238/arztebl.2009.0440
Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Heinrich-Hei-ne-Universität: Dr. med. Hoffmann, Prof. Dr. med. Mayatepek
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männlichen Patienten und bei mehr als einem Drittel derbetroffenen Frauen erkannt. Dennoch wird die Diagno-se nur selten durch Dermatologen gestellt (2). Klassi-sche Lokalisationen sind die Fingerspitzen, die Badeho-senregion, das Gesäß und die Periumbilikalregion, dochkönnen Angiokeratome auch auf allen Schleimhäuten,zum Beispiel des Gastrointestinaltraktes, vorkommen(e8). Weitere Hautmanifestationen sind Teleangiektasi-en, Lymphödeme und Störungen der Schweißsekretion.In den meisten Fällen besteht eine Hypohidrose (Män-ner 53 %, Frauen 28 %), seltener eine Hyper- oder An-hidrose (vollständiges Fehlen der Schweißsekretion)(2). Hinweisend kann ferner eine Intoleranz gegenüberansteigenden Umgebungstemperaturen sein.
Ursächlich scheinen sowohl eine Störung der sympa-thischen Hautinnervation als auch eine Dysfunktion derSchweißdrüsen durch Ablagerung von Speichermaterialverantwortlich zu sein (e9–e11). Die Ausbildung vonLymphödemen geht mit Obliteration, Gefäßektasienund/oder einer erhöhten Durchlässigkeit der Lymphge-fäße einher (e10, e12).
SchmerzenBei männlichen Patienten kommt es durchschnittlichbereits ab dem 14. Lebensjahr, bei Frauen etwa ab dem19. Lebensjahr zu akut auftretenden, in der Regel bren-nenden Schmerzen (3). Insgesamt leiden mehr als 70 %der Patienten unter Schmerzsensationen (3). Neben dentypischen Akroparästhesien kann prinzipiell jedeKörperregion von Schmerzen betroffen sein. So klagenzum Beispiel 15 bis 30 % der Patienten über Nacken-und Kopfschmerzen, und die Abgrenzung zu Migräneoder Cluster-Kopfschmerz ist nicht immer möglich,weil bildgebende Verfahren die Schmerzen in aller Regelnicht erklären helfen. Körperliche Aktivität, ansteigen-de Umgebungs- oder Körpertemperatur und interkur-rente Erkrankungen können Schmerzkrisen auslösen.Auch Nahrungsmittel, wie Kaffee, Fleisch und Alkoholsowie psychischer Stress können als Trigger fungieren.Neben akuten Schmerzen kann es zu chronischen neu-ropathischen Schmerzen kommen.
Verantwortlich für Schmerzen und gestörtes Vibrati-ons- und Temperaturempfinden sind Ablagerungen vonSphingolipiden in dermalen Axonen, die vor allem in dendünnen myelinisierten A-d-Fasern lokalisiert sind (e13).
Gastrointestinale BeschwerdenGastrointestinale Symptome werden von mehr als 50 %der Patienten angegeben (4). Bis zu 50 % der Patientenmit M. Fabry klagen über abdominale Schmerzen. Dasdurchschnittliche Manifestationsalter beträgt 14 Jahre(4) und entspricht damit dem Alter bei Einsetzen derAkroparästhesien (3). Beide Formen der Schmerzmani-festation gehen mit den gleichen histologischen Verän-derungen an Neuronen einher. Die Patienten können fer-ner über ein wechselhaftes Bild aus Diarrhö und Konsti-pation berichten, das unter Umständen ein Reizdarm-syndrom imitiert (e14). Man findet keine entzündlichenVeränderungen, vielmehr wird eine intestinale Neuro-pathie mit Speichermaterial in glatten Muskelzellen,Endothel- und Ganglionzellen beobachtet (e8). DieMeissnerschen Plexus sind vakuolisiert (e15). Konse-quenz können ein frühes Sättigungsgefühl und eine ver-zögerte intestinale Passagezeit sein (e8, e15, e16).
AugenAls nahezu pathognomonisch für den M. Fabry werdenradspeichenartige Hornhauttrübungen (Cornea verticilla-ta) beschrieben. In der Regel führen diese Veränderungennicht zur Einschränkung des Sehvermögens (e17, e18).Sie treten bei etwa 75 % aller Frauen und bis zu 90 % al-ler Männer mit M. Fabry auf (e18, 5). Entsprechende Ver-änderungen der Kornea lassen sich bereits pränatal nach-weisen (e19) und sind mittels Spaltlampe in der ophthal-mologischen Untersuchung gewöhnlich gut zu erkennen.Neben der Therapie mit Amiodaron ist der M. Fabry diehäufigste Ursache für diese Form der Hornhauttrübung(e20), und eine einfache Medikamentenanamnese kanndiesbezüglich rasch Klarheit schaffen.
Unabhängig von Hornhautveränderungen weisen biszu 75 % aller Männer und etwa 20 % der Frauen mit M.Fabry Schlängelungen der Netzhautgefäße auf, die als
TABELLE 1
Prävalenzangaben zu M. Fabry in unterschiedlichen Populationen 1999–2007
Verfahren Inzidenz Quelle
retrospektive Analyse diagnostizierter Fälle vs. Geburtenzahlen 1 : 117 000 Meikle et al. 1999 (e2)
retrospektive Analyse bekannter Ursachen für Nierenersatztherapie mit Dialyse �1 : 16 000 Thadhani et al. 2002 (e3)
sekundäres Screening von Patienten unter Nierenersatztherapie mit Dialyse 2 : 1 000 Ichinose et al. 2005 (e4)
sekundäres Screening von Patienten unter Nierenersatztherapie mit Dialyse 1,6 : 1 000 Kotanko et al. 2004 (e5)
sekundäres Screening von Patienten mit kryptogenem Apoplex 5 : 100 (Männer) Rolfs et al. 2005 (17)2,4 : 100 (Frauen)
primäres Screening von Neugeborenen 1 : 3 100 (Männer) Spada et al. 2006 (1)
sekundäres Screening von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie 1,8 : 100 (Männer) Monserrat et al. 2007 (e6)5 : 100 (Frauen)
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Tortuositas vasorum bezeichnet werden (5, e18). Ent-sprechende Veränderungen wurden bereits bei Klein-kindern beobachtet und scheinen mit fortschreitendemLebensalter häufiger zu werden (5). Seltenere Augenbe-teiligungen sind Uveitis (e21, e22), Verschluss der Zen-tralarterie (e23) und aneurysmatische Gefäße an denKonjunktiven (e18, e24).
OhrenDer sensorineurale Hörverlust dürfte die bedeutendsteManifestation des M. Fabry am Ohr sein. Prävalenzzah-len für den akuten, sich über wenige Stunden bis Tageentwickelnden und anfangs oft reversiblen Hörverlustbei M. Fabry schwanken zwischen 5 % und circa 30 %(6, 7, e25). Damit ist der akute Hörverlust bei M. Fabry
TABELLE 2
Spektrum möglicher Differenzialdiagnosen
Organ(system) Symptome bei M. Fabry Mögliche Differenzial- und/oder Fehldiagnosen
Haut Angiokeratome Fucosidose, Sialidose, N-Acetylgalactosamin-Mangelakrale pseudolymphomatöse Angiokeratome des Kindes
Hypohidrose/Anhidrose Horner-Syndrom, Therapie mit Topiramat, Acetylcholin-Intoxikation,ektodermale Dysplasie
Hyperhidrose primär fokale Hyperhidrose
Lymphödeme chronisch venöse Insuffizienz, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises
Peripheres (neuropathische) Schmerzen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Fibromyalgien, (Cluster-)Kopfschmerz, MigräneNervensystems diabetische Neuropathie, rezidivierende Fiebersyndrome (zum Beispiel TRAPS)
Augen Cornea verticillata Therapie mit Amiodaron, Flecainid, Tamoxifen, Fucosidose
Totuositas vasorum Diabetes mellitus, arterieller Hypertonus, nephrotisches Syndrom, Neurofibromatose Typ I,fibromuskuläre Dysplasie, M. Rendu-Osler-Weber, velokardiofaziales Syndrom
Uveitis Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises (zum Beispiel juvenile idiopathische Arthritis,Spondylitis ankylosans), tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis-Syndrom (TINU),M. Behçet, Sarkoidose, M. Crohn
CADASIL, cerebrale autosomal dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie
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bis zu 60-mal häufiger als in der Normalbevölkerungund betrifft Männer doppelt so häufig wie Frauen (7).Bei den meisten Patienten kommt es jedoch zu einemlangsam progredient und dauerhaft beide Ohren und al-le Frequenzen betreffenden Hörverlust (6, 7, e28). Die-ser dürfte bei Männern in der zweiten bei Frauen in dervierten Dekade beginnen, wobei das Hören höherer Fre-quenzen sich schneller verschlechtert als der Niederton-bereich (7). Bemerkenswerterweise geben mehr als einDrittel der Patienten, bei denen audiometrisch eine Hör-minderung nachgewiesen wurde, keine entsprechendenBeschwerden an (7). An einem Tinnitus leiden nahezuzwei Drittel aller Frauen, aber nur etwas mehr als 40 %der männlichen Patienten mit M. Fabry (6). Unabhängigvon Hörverlust oder Tinnitus ist bei den meisten Patien-ten mit M. Fabry neben der auditiven Funktion des Oh-res auch das Vestibularorgan geschädigt (8). Der akuteHörverlust dürfte am ehesten durch mikrovaskuläre Er-eignisse bedingt sein (8). Der chronische Hörverlusthingegen ist wohl eher Folge der Akkumulation vonGb3 in audiovestibulären Ganglien und Gefäßen derCochlea und wird daher als sensorineural bezeichnet(e26).
Progrediente Niereninsuffizienz, Kardiomyopathieund Myokardinfarkt sowie transitorisch ischämischeAttacken (TIAs) und Schlaganfälle reduzieren die mitt-lere Überlebenszeit für männliche unbehandelte Patien-ten mit M. Fabry auf durchschnittlich 55 Jahre, für be-troffene Frauen auf etwa 70 Jahre (9).
Herz/GefäßsystemMehr als 50 % aller Patienten mit M. Fabry zeigen be-reits im Alter von durchschnittlich 36 Jahren kardialeSymptome (10). Bei 33 % der Frauen und mehr als 50 %der Männer mit M. Fabry lässt sich – mit zunehmendemAlter häufiger – unbehandelt eine progrediente links-ventrikuläre Hypertrophie (LVH) nachweisen. Umge-kehrt hatten in einer sekundären Screeninguntersuchung
hinsichtlich linksventrikulärer Kardiomyopathie 15 von508 Patienten einen M. Fabry (11). Neben der Kar-diomyopathie kommen auch andere kardiale Symptomegehäuft vor, wie kurzes PR-Intervall, negative T-Welleund hohe Amplitude. So leiden bis zu 20 % der männli-chen und weiblichen Patienten unter Herzrhythmus-störungen (10, e27), auch Kinder können bereits davonbetroffen sein (10). Klinisch relevante Erkrankungender Herzklappen haben circa 15 % der Patienten (12).Trotz der relativen Häufigkeit von Angina-pectoris Be-schwerden erleiden Patienten mit M. Fabry eher seltenMyokardinfarkte durch Stenosen (e28). Kardiale Be-schwerden treten nicht erst im Erwachsenenalter auf,sondern sind bereits bei Kindern und Jugendlichen zu
Abbildung: Angiokeratome a) an den Händen; b) periumbilikal; c) an den Lippen, freundlicherweise von Dr. Thomas Jansen, Bo-chum, zur Verfügung gestellt und reproduziert von Beck M: „Fabry disease: clinical manifestations, diagnosis and therapy, 2nd ed. 2007“mit freundlicher Genehmigung von Oxford PharmaGenesis Ltd.
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beobachten. Eine manifeste linksventrikuläre Hypertro-phie ließ sich bei 7 von 20 Kindern erheben, wobei dierestlichen Patienten eine linksventrikuläre Masse ober-halb der 75. Perzentile gesunder Kinder hatten (12).Linksventrikuläre Funktionsstörungen können schonvor der Ausbildung einer Myokardverdickung nachge-wiesen werden (e29). Ebenfalls im Kindesalter kann ei-ne gestörte Variabilität der Herzfrequenz als Ausdruckeiner Beteiligung des parasympathischen und sympathi-schen Nervensystems beobachtet werden (12).
Pathophysiologisch konnte eine Speicherung vonGb3 in Myokardzellen (e28), Zellen des Erregungslei-tungssystems (e30) und kleinen koronaren Gefäßenfestgestellt werden (e31).
NiereAls frühestes Zeichen einer klinisch relevanten Nieren-beteiligung bei M. Fabry wird die Proteinurie gesehen,die sich bei 10 % aller Kinder mit M. Fabry unter 18Jahren nachweisen lässt. In Einzelfällen kann sie auchschon im Alter von 2 Jahren auftreten (14). Im Alter von35 Jahren bestehen sie bei circa der Hälfte der männli-chen Patienten. Im Alter von 47 Jahren leidet die Hälftealler unbehandelten Männer mit M. Fabry schließlichunter einer terminalen Niereninsuffizienz. ÄhnlicheZahlen liegen auch für betroffene Frauen vor (e28), undin Einzelfällen ist ein Nierenversagen auch schon im Ju-gendlichenalter möglich (15). Makroskopische Verän-derungen an den Nieren findet man bei etwa 50 % der
Flussdiagramm von (unspezifischen) Symptomen bis zur Therapie bei M. Fabry
GRAFIK
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Erwachsenen mit M. Fabry, zum Beispiel als Nierenzys-ten, und ihre Prävalenz scheint mit dem Alter zuzuneh-men (e33, e34). Ursächlich liegt der Niereninsuffizienzbei M. Fabry eine glomeruläre Schädigung zugrunde(14, 15). Nierenbiopsien bei Kindern zeigen, dass es be-reits frühzeitig und noch vor einer klinischen Nieren-funktionseinschränkung zur Lipidspeicherung in Podo-zyten sowie zu glomerulären, tubulointerstitiellen odervaskulären Veränderungen kommt (14).
ZentralnervensystemDie schwerwiegendste neurologische Komplikation beiM. Fabry stellen TIA beziehungsweise (ischämischer)Schlaganfall dar. Knapp 25 % der Patienten entwickelnim Verlauf ein zerebrovaskuläres Ereignis (mittleres Alterbei Männern 34 Jahre, bei Frauen 54 Jahre) (16). Klini-sche Vorboten können Hörverlust, Schwindel, Migräneund Doppelbilder sein. Dabei ist zu beachten, dass Pati-enten mit M. Fabry zwar ein erhöhtes Risiko für Schlag-
anfälle haben, aber auch bei jedem Patienten mit einemSchlaganfall vor dem Alter von 55 Jahren ein M. Fabryals Ursache ausgeschlossen werden muss (17).
Das ZNS weist bei circa 50 % der Patienten zwischen33 und 47 Jahren unspezifische Veränderungen in Formvon Läsionen der weißen Substanz (white matter lesions)auf, bei der Hälfte in Kombination mit Veränderungen dergrauen Substanz (e35). Pathophysiologisch haben ZNS-Areale mit Läsionen der weißen Substanz einen geringe-ren zerebralen Glukosemetabolismus als solche ohneVeränderungen. Es gibt ferner Hinweise, dass den Verän-derungen der weißen Substanz ein Missverhältnis von re-gionaler zerebraler Durchblutung und Glukosestoffwech-sel zugrunde liegt (e36). Eine neuere Untersuchung weistder kranialen MR-Angiographie mit erhöhtem Durch-messer der A. basiliaris eine Genauigkeit von 87 % zu,mit der Patienten mit M. Fabry von gleichaltrigen Ge-schlechtsgenossen unterschieden werden können (Fell-giebel et al. Neurology 2009; 72: 63–8).
TABELLE 3
Berichtete positive Effekte der Enzymersatztherapie (ERT) bei M. Fabry
Organ(system) Symptom Effekt unter ERT Studiendesign Quelle
gestörte Variabilität Normalisierung offene kontrollierte Studie 21der Herzfrequenz
Angina pectoris, Gb3-Speicherung in Endothelzellen doppelblind, randomisiert, kontrolliert 22Myokardinfarkt aufgelöst
Lebensqualität Verbesserung Kohortenstudie 25
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Sonstige BeschwerdenEine multisystemische Krankheit, die mit chronischenSchmerzen einhergeht, erblich ist, eine lange Diagnosela-tenz hat und mit einer erheblich verkürzten Lebenserwar-tung behaftet ist, muss nahezu zwangsläufig auch ein er-höhtes Risiko für Depressionen bergen (e37). Es ist eben-falls verständlich, dass die Lebensqualität unbehandelterPatienten mit M. Fabry gegenüber der Normalbevölke-rung deutlich vermindert ist (e38).
DiagnoseDie Verdachtsdiagnose des M. Fabry muss sich aus demindividuellen klinischen Bild ergeben. Dies ist entschei-dend für die betroffenen Patienten, und das Spektrummöglicher Differenzialdiagnosen ist breit (Tabelle 2). ImZweifel ist der M. Fabry bei untypischen Krankheitsver-läufen, unsicheren Diagnosen oder unklaren Beschwer-debildern großzügig in die abzuklärende differenzialdia-gnostische Palette einzubeziehen.
Zu beachten ist, dass die Bestimmung der Enzym-aktivität – bei betroffenen Männern typischerweise< 1 % –, bei Frauen nicht selten falsch-positive wie auch falsch-negative Ergebnisse liefert. Verantwortlichdafür ist die randomisierte X-Inaktivierung, bei der injeder Zelle unabhängig voneinander und zufällig wahl-weise das gesunde beziehungsweise das fehlerhafteGLA-Gen an- beziehungsweise abgeschaltet wird. Da-her sollte bei Frauen mit Verdacht auf M. Fabry zwin-gend eine molekulargenetische Untersuchung mit Kom-plettsequenzierung des GLA-Gens erfolgen. Diese istab 70 Euro möglich. Prinzipiell ist auch eine histopatho-logische Diagnostik möglich, doch hat sie durch die re-lativ einfache enzymatische und inzwischen auch mole-kulargenetische Diagnostik an Stellenwert verloren. DieGrafik zeigt beispielhaft den diagnostischen Fluss fürPatienten mit M. Fabry. Zusätzlich ist eine Pränataldia-gnostik insbesondere aus Chorionzotten möglich (e39).Nach erfolgter Diagnosestellung sollten die Patientenumgehend einer humangenetischen Beratung zugeführtwerden.
Therapie und SchlussfolgerungSeit 2001 sind in der Europäischen Union zwei Präparatezur kausalen Behandlung des M. Fabry zugelassen. Beidegentechnisch hergestellten alpha-Galaktosidase-A-Vari-anten beruhen auf der humanen DNA, werden jedoch aufverschiedenen Wegen gewonnen und weisen ein unter-schiedliches Glykolysierungsmuster auf (e40). Die The-rapie ist insgesamt sicher, beide Präparate werden 14-tä-gig als Infusion verabreicht (22, 23). Unterschiede beste-hen unter anderen in der Dosierung (0,2 mg/kg für Agal-sidase alfa versus 1,0 mg/kg für Agalsidase beta) sowiehinsichtlich der Infusionszeit (40 Minuten unabhängigvom Körpergewicht bei Agalsidase alfa versus 15 mg/hbei Agalsidase beta). Insbesondere während der erstendrei Behandlungsmonate kann es zu unerwünschten Arz-neimittelwirkungen kommen, die am ehesten als allergi-sche Reaktion zu werten sind. Neben Kopfschmerzen,Hitzewallungen und Fieber können die Patienten auchunter Übelkeit und Erbrechen, Flush-Symptomatik und
Schüttelfrost leiden. Nach primärer Behandlung dieserBeschwerden (Stopp der Infusion, Glucocorticoide, H1-und eventuell auch H2-Rezeptorblocker) kann die Infusi-on erfahrungsgemäß fortgeführt werden.
Die Therapie muss lebenslang fortgeführt werden, dieKosten sind mit circa 250 000 Euro pro Patient und Jahrerheblich und unabhängig davon, für welches der beidenPräparate sich die Patienten nach einer informativen Auf-klärung entscheiden. Da es sich um die einzige kausaleTherapieoption für den M. Fabry handelt, werden die Kosten von den Krankenkassen übernommen, und dieVerordnung und Durchführung der Therapie stellen einePraxisbesonderheit dar, die das Arzneimittelbudget nichtbelastet.
Tabelle 3 gibt einen Überblick über die bislang be-schriebenen positiven Effekte der Enzymersatzthera-pie. Für ein besseres Verständnis wurden die jeweiligenQuellenangaben in Abhängigkeit von der Art des Studi-endesigns klassifiziert. Naturgemäß konnten bislangnur wenige Studien doppelblind, randomisiert und kon-trolliert durchgeführt werden, weil die bereits diagnos-tizierten Patienten nach Zulassung der Präparate in derRegel einer kausalen Therapie zugeführt wurden. Dieverfügbaren Informationen zur langfristigen Behand-lung mit Enzymersatz beruhen daher in den meistenFällen auf Kohortenstudien, die aus den beiden verfüg-baren Patientenregistern entwickelt wurden oder aberauf offenen Verlängerungsstudien der Phase-3-Unter-suchungen. Nichtsdestotrotz wird deutlich, dass Patien-ten mit M. Fabry von der Behandlung mit Enzymer-satztherapie profitieren. So werden neben der Verbesse-rung der Lebensqualität auch signifikante Verbesserun-gen an den Funktionen vitaler Organe erzielt oder aberder Progress der Erkrankung aufgehalten. Dennochsind auch acht Jahre nach Einführung der ERT für denM. Fabry viele Fragen zur Therapie immer noch unge-klärt, so zum Beispiel ob die Therapie in der Lage ist,relevante Organmanifestationen zu verhindern und dieMortalität des M. Fabry zu reduzieren. Diese und ande-re Fragestellungen sind aktuell Gegenstand der klini-schen Forschung.
Klinische Kernaussagen
� Der M. Fabry ist eine schwerwiegende, multisystemische Erkrankung mit Be-ginn in der Kindheit und chronischem Verlauf.
� Progrediente Niereninsuffizienz, fortschreitende Kardiomyopathie und zerebro-vaskuläre Ereignisse vermindern die Lebenserwartung bei Männern und Frau-en erheblich.
� Neuere Untersuchungen legen eine wesentlich höhere Inzidenz nahe als bis-lang angenommen.
� Die Therapie mit gentechnisch hergestellter humaner alpha-Galaktosidase Aist sicher und effektiv.
� Der M. Fabry sollte bei unklaren Erkrankungen und atypisch verlaufendenKrankheitsbildern großzügig in die diagnostischen Überlegungen einbezogenwerden.
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InteressenkonfliktDr. Hoffmann und Prof. Mayatepek erhielten unbeschränkte projektgebundeneForschungsförderung von der Shire Deutschland GmbH, einem der Herstellervon rekombinanter alpha-Galaktosidase A.Dr. Hoffmann erhielt ferner Vortragshonorare von Shire Deutschland GmbH so-wie Genzyme GmbH.
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Anschrift für die VerfasserDr. med. Björn HoffmannKlinik für Allgemeine PädiatrieUniversitätsklinikum DüsseldorfHeinrich-Heine-UniversitätMoorenstraße 540225 DüsseldorfE-Mail: [email protected]
Background: Data obtained from screened newborns and from personsat known risk for Fabry disease suggest that this condition is much morecommon in Germany than previously assumed. Its clinical manifesta-tions are very diverse, and its differential diagnosis is correspondinglybroad. Thus, there is often a delay before the diagnosis of Fabry diseaseis established.
Methods: Selective literature search with special attention to studies oflarge groups of patients with respect to clinical manifestations, diagnos-tic evaluation, and treatment.
Results: The number of patients carrying the diagnosis of Fabry diseasein Germany lies far below what would be expected from published prev-alence figures from other countries. Angiokeratoma, acroparesthesia,hypertrophic cardiomyopathy, impaired sweating and corneal opacifica-tion (cornea verticillata) are typical manifestations of Fabry disease;many patients also have other, nonspecific complaints, such as gastroin-testinal disturbances. It has been clearly shown that women can mani-fest the entire range of clinical manifestations. Studies involving largegroups of patients have improved our understanding of hearing impair-ment and tinnitus in Fabry disease. Therapeutic trials are currently inprogress to determine whether enzyme substitution can delay the occur-rence of life-threatening sequelae such as progressive renal failure andcerebrovascular events.
Conclusions: Fabry disease is still underdiagnosed. The average delayfrom the onset of symptoms to diagnosis is more than a decade. Treat-ment with human alpha-galactosidase A produced with genetic techno-logy can improve most of the disease's manifestations.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(26): 440–7DOI: 10.3238/arztebl.2009.0440
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit2609
The English version of this article is available online:www.aerzteblatt-international.de
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Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 106⏐⏐Heft 26⏐⏐26. Juni 2009 1
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