Amanda Tufman 20.10.2019

Bayerischer Internisten Kongress

58. Jahrestagung

Lungenkarzinom 2019: von der Diagnose zur Therapie

Medizinische Klinik V Direktor: Prof. J. Behr

Chest: 1973, Volume 64, Issue 3, Pages 309–312

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

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NSCLC – Prognose 2010

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5-Jahres-Überleben

I A

(%)

I B II A II B II B III A III A III B III B IV

Lung Cancer (C33-C34): 1971-2011 Age-Standardised Ten-Year Net Survival, England and Wales

Survival estimates were provided on request by the Cancer Research UK Cancer Survival Group at the London School of Hygiene and Tropical Medicine. http://www.lshtm.ac.uk/eph/ncde/cancersurvival/

Therapiefortschritte beim metastasierten NSCLC: Treibermutationen und Immunologie

5 Scholl et al., JTO 2015 Chabanon et al., Clinical Cancer Research 2016

EGFR-Mutation, ALK-Translokation PDL-1 Expression

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

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NSCLC – Stadium IV

S3 Leitlinie 2010 First Line: Platin-basierte Kombination

▪ Bei schlechtem PS/Komorbiditäten: Monotherapie oder nicht-Platin Kombination ▪ evtl. Bevacizumab (nicht-Platte) ▪ Gefitinib bei EGFR-Mutation

Second Line: Monotherapie ▪ Docetaxel, Erlotinib, Pemetrexed (nicht Platte)

Cisplatin (Carboplatin)

Pemetrexed (nicht-Platte) Gemcitabin Docetaxel Paclitaxel Vinorelbin

40

NSCLC – Stage IV 2019 Erstlinientherapie:

– Platin-basierte Kombination (+/- Bevacizumab) + Pembrolizumab/Atezolizumab

(bei PDL-1< 50%)

– Cis/Gem + Necitumumab (Plattenepithelkarzinom mit EGFR-Expression)

– Pembrolizumab (bei PDL1 > 50%)

– Gefitinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Erlotinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Erlotinib+Bevacizumab (EGFR-Mutation)

– Afatinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Osimertinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Crizotinib (EML4-ALK Translokation, ROS-1 Translokation)

– Alectinib (EML4-ALK Translokation)

– Dabrafenib (BRAF-Inhibitor) + Trametinib (MEK-Inhibitor)

bei BRAF V600-Mutation

- Larotrectinib bei NTRK-Fusion (seit 23.9.2019)

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

Diagnose zu Therapie (NSCLC in Stadium IV)

ALK positives NSCLC: Überleben nach 5 Jahren

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

Pembrolizumab-Monotherapie: Daten nach 5-Jahren

ASCO 2019, Abst. LBA9015

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

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NSCLC – Prognose 2010

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5-Jahres-Überleben

I A

(%)

I B II A II B II B III A III A III B III B IV

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

Durvalumab: Konsolidiereng nach RTCT bei nicht-operablem NSCLC in Stadium IIIa/b mit PD-L1 Expression auf ≥ 1% der Tumorzellen

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06.9.2019: Atezolizumab + Carbo/Etoposide bei SCLC Stadium IV

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Immuntherapie beim NSCLC

N Engl J Med 1972

T-Zelle Tumor Immuncheckpointinhibition

• PD-1 Antikörper - Nivolumab

- Pembrolizumab

• PD-L1 Antikörper - Atezolizumab - Durvalumab PD-1 PDL-1

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NSCLC – Stage IV 2019

Erstlinientherapie:

– Platin-basierte Kombination (+/- Bevacizumab) + Pembrolizumab/Atezolizumab

(bei PDL-1< 50%)

– Pembrolizumab (bei PDL1 > 50%)

– Gefitinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Erlotinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Erlotinib+Bevacizumab (EGFR-Mutation)

– Afatinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Osimertinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Crizotinib (EML4-ALK Translokation, ROS-1 Translokation)

– Alectinib (EML4-ALK Translokation)

– Dabrafenib (BRAF-Inhibitor) + Trametinib (MEK-Inhibitor)

bei BRAF V600-Mutation

- Larotrectinib bei NTRK-Fusion (seit 23.9.2019)

PD-L1 Immunhistochemie: ca. 3-4 Tage ca. 30 Euro

Therapiefortschritte beim metastasierten NSCLC: Treibermutationen und Immunologie

16 Scholl et al., JTO 2015 Chabanon et al., Clinical Cancer Research 2016

EGFR-Mutation, ALK-Translokation PDL-1 Expression

Fallbeispiel: 2009: 57 J Patient, Ex-Raucher, HIV+ Adenokarzinom Stadium IV, M1a (Pleura)

2009: Chemotherapiestudie mit Gemcitabine/Carboplatin/Cetuximab, Erhaltung mit Cetuximab: partielle Remission bis 2012

2012: Progression, ALK FISH positiv, Zweitlinientherapie mit Crizotinib

Crizotinib

Chemo

May 2016 August 2016 Nov. 2016 Feb. 2017 April 2018 Jan. 2019

Seit 2016: langsame, asymptomatische Progression unter Crizotinib

August 2019: weiterhin Crizotinib

Therapie mit Crizotinib > 7 Jahre

Der Weg zur Erstlinientherapie mit einem ALK-TKI

1. Tumorbiopsie (ausreichend?)

2. Anforderung (wann? von wem an wen? Kosten?)

3. ALK-Testung (Methode? IHC vs. FISH vs. Sequenzierung)

4. Zeit (wie viel? klinisch vertretbar?)

5. Wahl der Erstlinientherapie (Crizotinib vs. Ceritinib/Alectinib/Brigatinib)

Immunhistochemie

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung

ALK bei NSCLC: Biopsie, Anforderung, Testung

ALK-Überexpression ALK-Translokation Kosten: ca. 50 € ca. 270 € Zeit: 2-3 Tage 3-4 Tage

Mindestens 40 auswertbare Tumorzellen!

40

NSCLC – Stage IV 2019: Wir brauchen mehr als EGFR und ALK!

Erstlinientherapie:

– Platin-basierte Kombination (+/- Bevacizumab) + Pembrolizumab/Atezolizumab

(bei PDL-1< 50%)

– Cis/Gem + Necitumumab (Plattenepithelkarzinom mit EGFR-Expression)

– Pembrolizumab (bei PDL1 > 50%)

– Gefitinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Erlotinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Erlotinib+Bevacizumab (EGFR-Mutation)

– Afatinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Osimertinib Monotherapie (EGFR-Mutation)

– Crizotinib (EML4-ALK Translokation, ROS-1 Translokation)

– Alectinib (EML4-ALK Translokation)

– Dabrafenib (BRAF-Inhibitor) + Trametinib (MEK-Inhibitor)

bei BRAF V600-Mutation

- Larotrectinib bei NTRK-Fusion (seit 23.9.2019)

Molekularpathologie des NSCLC: Nicht nur EGFR und ALK! EGFR:

- Deletion Exon 19 - L858R Exon 21 - Exon 20: T790M - Exon 20 Insertion - Komplexe und seltene Mutationen

EML4-ALK:

- Translokation - ALK-Mutation? - Co-Mutation? (z.B. p53)

ROS1 Translokation BRAF-Mutation NTRK-Fusion Zweit/Drittlinientherapien:

- MET, RET, HER2, KRAS…

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Scholl et al., JTO 2015

Relevanz der Molekularpathologie: - ca. 20% der NSCLC-Patienten haben einer therapierbaren Treibermutation - ca. 20% haben PD-L1 > 50%

J. Wolf, 2019

Algorithmus am Lungentumorzentrum München LMU

nicht-SCC

Next Generation Sequencing (NGS) Alle relevante Treiber in einem Panel… aber 2-3 Wochen bis zum Befund. Kostet ca.1000 €

Aktuelle Erstlinientherapieoptionen im Stadium IV bei NSCLC ohne Treibermutation (ECOG 0-1)

• Chemotherapie-Doublette (+/-anti-VEGF) • Pembrolizumab (bei >50% PD-L1-Expression) • Chemotherapie + Checkpointinhibitor (+/-anti-VEGF)

Wir haben: Daten zu Chemotherapie + Pembrolizumab Daten zu Chemotherapie + Atezolizumab Bisher keine Vergleichsstudien

Aktuelle Erstlinientherapieoptionen im Stadium IV bei NSCLC ohne Treibermutation (ECOG 0-1)

• Chemotherapie-Doublette (+/-anti-VEGF) • Pembrolizumab (bei >50% PD-L1-Expression) • Chemotherapie + Checkpointinhibitor (+/-anti-VEGF)

• danach? • nach Pembrolizumab-Monotherapie: Platin-Doublette (+/-anti-VEGF) • nach Chemo + IO:

• ggf. lokale Therapie (Oligoprogression unter IO-Erhaltung), ggf. Treatment Beyond Progression

• Docetaxel (+/-anti-VEGF) • TKI (z.B. Afatinib bei Plattenepithelkarzinom), Studien/off-Label

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

Diagnose zu Therapie (NSCLC in Stadium IV)

▪ PD-L1 Expression

▪ Suche nach Treibermutationen (mindestens EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK, aber möglichst auch MET, RET, HER2)

▪ Comorbidität? Allgemeinzustand? Autoimmunerkrankung? Alter?

▪ Rolle der multimodalen Therapie? (palliativ oder anti-tumoral, z.B. bei Oligometastasierung)

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Lungenkarzinom in Stadium IV

Nicht einfach „Lungenkrebs“ ▪ Histologie

▪ SCLC ▪ NSCLC

▪ Adeno/Platte/andere ▪ Biologie

▪ nicht nur EGFR und ALK ▪ BRAF MET, ROS1, RET,

(KRAS ?)… ▪ PD-L1, Immunmarker

▪ Allgemeinzustand, Komorbidität

▪ Individuelle systemische Therapie (PD-L1, Treibermutationen)

▪ Chirurgische Therapie ▪ Strahlentherapie

▪ Multimodale Therapie ▪ Interdisziplinäres

Management

Vielen Dank!

Medizinische Klinik V Direktor: Prof. J. Behr