Leaky gut und Darm-assoziierte Entzündung
27. September 2017
Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin
www.IMD-Berlin.de
Besonderheiten des Immunsystems des Darmes
Orale (mukosale) Toleranzmechanismen regulatorische T-Lymphozyten Antimikrobielle Peptide und sekretorisches IgA neutralisierende IgG-Antikörper …………
Bedeutung von leaky gut für die systemische
Entzündung
Beispiele für Trigger mukosal vermittelter Entzündung
Das Mucosaimmunsystem (MIS) ist ein vernetzes System!
GALT
BALT GALT
Zytokine Neuropeptide
Zytokine Neuropeptide
Zytokine Neuropeptide
Vegetatives Nervensystem
Vegetatives Nervensystem
Vegetatives Nervensystem
Der Darm ist eine stets bedrohte 300 m2 Grenzfläche Das intestinale Immunsystem steht vor der Herausforderung intestinale Pathogene zu erkennen und gleichzeitig die eigene Darmflora, Antigene der Nahrung, Zahnersatz, Umwelt etc. zu tolerieren
Mikrobiota
Verdauungsenzyme
Mukus
IgA-Antikörper, MBL
Epithel
tight junctions
Immunzellen
7 Barrieren sichern die Darmintegrität
B-Zelle
B-Zelle
Nährstoffe Schadstoffe
B-Zelle
B-Zelle
Nährstoffe Schadstoffe
B-Zelle B-Zelle
Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz
Intestinale Immuntoleranz bewirkt, dass antigene Strukturen keine Immunantwort/Entzündung induzieren
B-Zelle B-Zelle
Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz
?
Intestinale Immuntoleranz bewirkt, dass antigene Strukturen keine Immunantwort/Entzündung induzieren
Aufgaben des Immunsystems der Darmschleimhaut
Immunabwehr pathogener Erreger
Immuntoleranz nicht-pathogener Erreger und anderer Triggerfaktoren
Mechanismen der Immunabwehr der Darmschleimhaut
• Darmflora - erste (funktionelle) Verteidigungslinie
• Schleimhautoberfläche mit Muzinen, Schutzfaktoren etc.= mechanische Barriere • Darmschleimhaut-eigenen Immunsystem (MALT) = immunologische Barriere Lokale Abwehrmechanismen Dentritische Zellen körpereigene antimikrobielle Peptide (AMP´s) sIgA intraepitheliale Lymphozyten (IEL, v.a. CD8) Lamina propria Lymphozyten (Lp L) Systemische Abwehrmechanismen Antigenaufnahme über Peyersche Plaques (M-Zellen) Produktion von sIgA sowie (systemisch) IgG und IgM Generierung von antigen-spezifischen TH1-Zellen
T T
T B
B B T
T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung
Endozytose durch M-Zellen
sIgA
Antigenaufnahme über Peyersche Plaques
T T
T B
B B T
PLZ
PLZ
PLZ
Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9
dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung
Endozytose durch M-Zellen
sIgA
PLZ
IgG, IgM
Antigenaufnahme über Peyersche Plaques
T T
T B
B B T
PLZ
PLZ
PLZ
Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9
dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung
IEL = Intraepitheliale Lymphozyten
Endozytose durch M-Zellen
sIgA
LpL = Lamina propria Lymphozyten
CD8 CD8
CD4
CD4
CD8
Dentritische Zelle PLZ
IgG, IgM
Antigenaufnahme über Peyersche Plaques
T T
T B
B B T
PLZ
PLZ
PLZ
Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9
dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung
IEL = Intraepitheliale Lymphozyten
Endozytose durch M-Zellen
sIgA
LpL = Lamina propria Lymphozyten
CD8 CD8
Dentritische Zelle
CD4
CD8
TH1
IFN-γ PLZ
IgG, IgM
Antigenaufnahme über Peyersche Plaques
T T
T B
B B T
PLZ
PLZ
PLZ
Plasmazell homing via. B2-Integrine und CCR9
dIgA T- und B-Zellaktivierung ohne Entzündung
IEL = Intraepitheliale Lymphozyten
Endozytose durch M-Zellen
sIgA
LpL = Lamina propria Lymphozyten
CD8 CD8
Dentritische Zelle
CD4
CD8
TH1
IFN-γ PLZ
IgG, IgM
Paneth-Z.
Antigenaufnahme über Peyersche Plaques
Antimikrobielle Peptide (AMP´s)
B-Zelle B-Zelle
Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz
?
Mechanismen der Immuntoleranz
Orale Toleranz
Lokale und systemische Entzündung
TGFβ ↑, IL10↑, IL4 ↑
Treg
B-Zelle
Immunität
DZ
CD4 TH1
IFN-γ / IL12
IL-2
IFN-γ
Anergie /Apoptose → Toleranz
Neutralisierende Antikörper IgG/IgG4 – IgM
CD4 TH1
TH1
Eine TH1-Effektorzellantwort geht mit Entzündung einher
IFNγ ↑
Systemische Entzündung TH1
Lokale Entzündung
Verstärkung der Antigenaufnahme
Treg-Zellen verhindern antigenspezifisch die TH1-Effektorzellantwort
B-Zelle
Keine Systemische Entzündung
TH1
IL-10 TGF-β
Treg TH3
Anergie / Apoptose
IFN-γ
Keine Lokale Entzündung
Die Lamina propria Immunzellen können lokale und systemische Entzündung induzieren !
TNF-α, IL-1
IL-10 TGF-β
TH1
Treg TH3
IFNγ ↑
Systemische Entzündung
Mastzelle
Histamin
B-Zelle
DZ
IL-12 IFN-γ +
Lokale Entzündung
TNF-α, IL-1
TH1
IgG(4)-Antikörper neutralisieren durchgetretene Bakterien, Proteine, Glykoproteine …..
IFNγ ↑ Mastzelle
Histamin
Keine lokale Entzündung
Keine Systemische Entzündung
Hohe IgG(4)-Antikörperspiegel weisen zwar auf leaky gut hin, sind aber als physiologisch
anzusehen
7 % der Bevölkerung haben einen IgG-4-Subklassenmangel und können keine relevanten IgG4-Spiegel bilden
Diese Patienten sind anfällig für entzündliche Darmerkrankungen und Nahrungsmittelunverträglichkeiten
Der Darm als Entzündungsquelle ?
Die Bedeutung von leaky gut für die systemische Entzündung
Das enorme immunologische Potenzial des Darmimmunsystems birgt Entzündungsgefahren
TNF-α, IL-1
IL-10 TGF-β
TH1
Treg TH3
IFNγ ↑
Systemische Entzündung
Mastzelle
Histamin
B-Zelle
DZ
IL-12 IFN-γ +
Lokale Entzündung
Abb. modifiziert nach M. Pall, Lehrstuhl Biochemie Washington State University ML, Quelle: „Explainig Unexplained Illnesses“
Bakterien
Gewürze Alkohol
Antibiotika/ Medikamente
NSAIR
Stress
Xenobiotika
Metalle
AGE´s
Nahrungsmittel
Pilze
Weichmacher
Viele Umweltfaktoren wirken über und auf den Darm…
… und stören die intestinale Barriere
B-Zelle
… und stören die intestinale Barriere
B-Zelle
Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability …. Sapone A et al. Diabetes. 2006
Zonulin steigt im Serum an als Zeichen einer gesteigerten Permeabilität des Dünndarmes (leaky gut).
Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. Wang W et al. J Cell Sci. 2000;24 Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications. Fasano A., Clin Gastroenterol Hepatol. 2012,10(10):1096 Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in subjects with type 1 diabetes and their relatives. Sapone A et al. Diabetes. 2006;55:1443
Cave: Zwischen Zonulin im Blut und Zonulin im Stuhl gibt es keine Korrelation !
10
20
30
40
50
60
0 50 100 150 200 250 Zonulin im Serum (ng/ml)
Zonu
lin im
Stu
hl (
ng/m
l)
Gesunde
Morbus Crohn (vor Therapie)
Normbereich
Ursachen Dickdarm vs. Dünndarmanteil am Serumzonulin ? Das Zonulin des Dünndarmes ist im ausgeschiedenen Stuhl durch mikrobielle Proteasen schon abgebaut
Abb. modifiziert nach M. Pall, Lehrstuhl Biochemie Washington State University ML, Quelle: „Explainig Unexplained Illnesses“
Leaky gut fördert die Antigenkonfrontation des Darmimmunsystems
Leaky gut fördert deshalb die systemische Inflammation !
Leaky gut fördert die systemische Inflammation !
Entzündung
Oxidativer Stress
Nitrosativer Stress
Sekundäre Mitochondriopathie
Leaky gut
Metalle die aus Zahnersatz freigesetzt werden, können die intestinale Barriere und die intestinale Toleranz stören
Toxische Metalle im Speichel bedeutet Darmbelastung !!!
Metallionen können alle Entzündungssysteme aktivieren
TNF-α, IL-1
IL-10 TGF-β
TH1
Treg TH3
IFNγ ↑ Mastzelle
Histamin
DZ
IL-12 IFN-γ +
Bei Typ IV-Sensibilisierung
Metalle fördern „leaky gut“ und „leaky gut“ steigert die systemische Belastung mit Metallen
Steigerung der Metallresorption
→ systemische Metallbelastung
orale Aufnahme (Metalle aus Zahnersatz, Nahrung, Trinkwasser)
Schädigung der Darmintegrität „leaky gut“
Sapone et al., Diabetes 2006; 55
+
+
Parodontitis/Aphten Sodbrennen ! Gastritis Darmentzündung /Reizdarm
+
Systemische Entzündung Systemische Metallintoxikation
Der Darm kommuniziert intensiv mit dem Nervensystem
Sympatikus und Parasympatikus wirken auf das Immunsystem
Parasympathikus = antientzündlich „Toleranz“ Sympathikus = proentzündlich „Angriff“
Intestinale Mastzellen halten sich bevorzugt in der Nachbarschaft von sympatischen
Nervenendigungen auf.
Substanz P TNF-α IL-1 TGF-β Tryptase Histamin Leukotriene u.v.a.
d.h., Stress kann über lokale Freisetzung von Neuropeptiden die Mastzellen aktivieren.
ins Gewebe reichende Nervenfasern
Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgE Bakterien Lipopolysaccharide Komplement TNF-α, IL-1 u.a. Leukotriene Protaglandine Neurotensin Substanz P CRH Oxytocin Intestinales Peptid (VIP) Cannabinoide Adenosin Histaminliberatoren (Kontrastmittel, ASS Chemikalien, Erdbeeren, u.v.a.)
Neuropeptide sind wichtige Mastzellaktivatoren
IL-1 IL-3 IL-6 IL-8 IL-10 IL-13, TNF-α MIPs GM-CSF bFGF Histamin Tryptase TGF-β VEGF PGD2, LTB4 LTC4, -D4, -E4 Serotonin ECP Heparin Chondroitinsulfat Chymase Cathepsin G
Allergene bei Bindung an Mastzell-gebundenes IgE Bakterien Lipopolysaccharide Komplement TNF-α, IL-1 u.a. Leukotriene Protaglandine Neurotensin Substanz P CRH Oxytocin Intestinales Peptid (VIP) Cannabinoide Adenosin Histaminliberatoren (Kontrastmittel, ASS Chemikalien, Erdbeeren, u.v.a.)
Nachweis von Mastzellaktivierung im Labor
IL-1 IL-3 IL-6 IL-8 IL-10 IL-13, TNF-α MIPs GM-CSF bFGF Histamin Tryptase TGF-β VEGF PGD2, LTB4 LTC4, -D4, -E4 Serotonin ECP Heparin Chondroitinsulfat Chymase Cathepsin G
Serum
Heparinblut
Urin
Labornachweis der Mastzell- aktivierung
Zusammenfassung Darm = Immunabwehr vs. Immuntoleranz
Darm = Entzündungsorgan
Darm = Kontaktort zu Antigenen, Allergenen, Schadstoffen v.a. bei leaky gut
Jede abnorme Reizüberflutung des Darmimmunsystems
stört die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz
schafft lokale und systemische Entzündung
Nächste online-Fortbildung am 18. Oktober 2017, 15:00 Uhr
Die Bedeutung körpereigener Schutz-
mechanismen bei Exposition mit toxischen Metallen
Dr. Katrin Huesker
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin