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Koronare Herzerkrankung und Endotheliale Dysfunktion Dr. Walter Willgeroth Dr. Walter Willgeroth
Koronare Herzerkrankung
und
Endotheliale Dysfunktion
Dr. Walter Willgeroth
Dr. Walter Willgeroth
Koronare Herzkrankheit
Hauptsächliche Manifestation der Arteriosklerose hinsichtlich Inzidenz
und Gesundheitskosten
Dr. Walter Willgeroth
Ätiologie der koronaren Herzkrankheit
Kein Unterschied zur Arteriosklerose in anderen Arterienabschnitten
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Definition der KHK
Koronararteriensklerose, die im weiteren Verlauf zur
Koronariusuffizienz und zum Verschluß der Koronararterie führt,
mit dem jeweils entsprechenden klinischen Manifestationen
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Epidemiolog. Zahlen zur KHK
Ca. 300.000 Herzinfarkte/JahrCa. 140.000 tödlich
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Epidemiolog. Zahlen zur KHK
1997: ca. 480.000 Koronarangiographienca. 150.000 PTCAca. 70.000 ACVB-OP
Kosten 1997: ca 20,0 Mrd. DM
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Entstehung der KHK
1. Lipidtheorie2. Mesenchymale Theorie3. Mutagene Theorie4. Response to Injury Theorie
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Risikofaktoren der KHK - 1. Ordnung -
� Hypertonie� Hyperlipidämie� Nikotinkonsum� Diabetes mellitus� genetische Disposition
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Risikofaktoren der KHK- 2. Ordnung -
� Übergewicht� Hyperurikämie� Psychosozialer Streß (?)
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KHK Risiko:
� bei Diabetes mellitus 2-4-fach� bei Hyperchol. 3- fach� bei Nikotinkonsum 2-3-fach� Hypertomie 2- fach� Übergewicht 5-8 kg:
+ 25% rel. Risiko(Willet et al.1995)
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KHK Risiko:
Diabetes
+ Nikotin+ Hypertonie+ Hyperlipidämie+ Übergewicht
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18-22 fach
Kardiovaskuläre Mortalität bei Typ 2-Diabetikern und Nicht-Diabetikern
Inzidenz während 7-jähriger Beobachtung
Z. n. Infarktn=169
42,0 %
Kein Infarktn=890
Z. n. Infarktn=69
15,4 %
15,9 %
Kein Infarktn=1.304
2,1 %
Diabetiker Nicht-Diabetiker
Haffner et al., NEJM 1998; 339: 229
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Vorstufe der Arteriosklerose:
Endotheliale Dysfunktion
-- Biologisch hochaktive Zellschicht mit zentraler Bedeutung fBiologisch hochaktive Zellschicht mit zentraler Bedeutung füür r HomHomööostase ostase der der GefGefäßäßwandwand
-- mit ca.1.800g das grmit ca.1.800g das größößte Organ des Kte Organ des Köörpers, rpers, umfaumfaßßt t ca. 1 Trillion Zellen mit ca. 1 Trillion Zellen mit OberflOberfl ääche von mehreren hundert Quadratmeternche von mehreren hundert Quadratmetern
-- strategisch gstrategisch güünstige Lage zwischen vorbeistrnstige Lage zwischen vorbeiströömendem Blut und Gefmendem Blut und Gefäßäßwandwandermermööglicht Interaktion mit zellulglicht Interaktion mit zellul äären und ren und humoralen humoralen Bestandteilen beider Bestandteilen beider KomKom--partimente partimente
-- Regulation des Regulation des GefGefäßäßtonustonus, Inhibition der , Inhibition der Proliferation Proliferation der Gefder Gefäßäßwand, wand, InhibiInhibi --tion leukozytenadhtion leukozytenadhääsiver siver Prozesse sowie Aufrechterhaltung eines Prozesse sowie Aufrechterhaltung eines antithromboantithrombo --tischen tischen und und profibrinolytischen profibrinolytischen ZustandsZustands
-- antiinflammatorische antiinflammatorische und und antioxidative antioxidative EigenschaftenEigenschaften
-- endothelialeendothelialeDysfunktion ist unabhDysfunktion ist unabhäängiger Risikofaktor fngiger Risikofaktor f üür erhr erhööhte hte kardiokardio --vaskulvaskulääre re MortalitMortalit äätt
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Zeitbombe endotheliale Dysfunktion
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Manifestation der KHK
1. Asymptomatische KHK2. Belastungsangina3. Instabile Angina Pectoris4. Akuter Myocardinfarkt5. Herzinsuffizienz6. Arrhythmien, Leitungsstörungen
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Diagnostik der KHK� Anamnese� körperliche Untersuchung� EKG� Belastungs-EKG� Echocardiografie� Belastungsechocardiografie (Mycocardszintigrafie)
� Einschwemmkatheteruntersuchung� Koronarangiografie
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Ria
Differentialdiagnose der KHK (cardial)
� Vasospastische Angina Pectoris� Coronariitis (Karditis)� Coronarembolie� Trauma� Muskelbrücke� „Small vessel disease“� Cardiomyopathien� Hypertonie
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Differentialdiagnose der KHK (nicht cardial)
� knöcherner Thorax� Intercostalneuralgie� Ösophagusspasmen� Anämie� funktionelle Beschwerden
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Zukunftsperspektiven in der Diagnostik der KHK
• EBCT • Magnetresonanzangiografie• Multi-Sliced-CT
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Therapie der KHK
� Medikamentös konservativ� PTCA� Bypass-OP
� Beseitigung der Risikofaktoren
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Medikamentöse Therapie der KHK
���� ASS (100mg)���� CSE - Hemmer���� Nitrate (retardiertes Mononitrat)���� Molsidomin���� ß-Blocker���� Carvedilol���� Calciumantagonisten���� ACE-Hemmer
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Heart Outcomes PreventionEvaluation-Studie
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Fragestellung
Können ACE - Hemmer(zusätzlich zur Standardtherapie)bei älteren Risikopatientenkardiovaskuläre Ereignisse wieTodesfälle, Herzinfarkte, Schlaganfälleverhindern?
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Studiendesign
� über 9.500 Patienten� Therapiedauer 4,5 Jahre� randomisiert, placebokontrolliert,
doppelblind� Studienabbruch wegen klarer Vorteile
für ACE-Hemmer� Studienleiter: Prof. Yusuf, Kanada
Prof. Sleight, OxfordProf. Mann, München
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Studiendesign
� Studienabbruch wegen klarer Vorteile für ACE-Hemmer
� Studienleiter: Prof. Yusuf, KanadaProf. Sleight, OxfordProf. Mann, München
� Publikation im „New England Journal of Medicine“ (Januar 2000)
Dr. Walter Willgeroth
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Patientenauswahl
Frauen und Männer (Alter >55Jahre) mit:� vaskulärer Erkrankung
koronare Herzerkrankungperiphere GefäßerkrankungZerebrovaskuläre Erkrankung
� Diabetes mellitus mit mind. 1 Risikofaktor
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EinschlusskriterienKoronare Herzkrankheit� Zustand nach Herzinfarkt (>1Monat)
� Stabile oder instabile Angina pectoris (vor >1Monat) mit:
Angiographie: Stenosen > 50% in ≥ 2 Gefäßen
Stress-Test: Belastungs-EKG:>2mmST↓Thalium Szintigramm: positiv
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EinschlusskriterienKoronare Herzkrankheit
� Mehrgefäß-PTCA (vor > 1 Monat)
� Mehrgefäß-Bypass (vor > 4 Jahren o. aktuell mit Angina pectoris)
Dr. Walter Willgeroth
EinschlusskriterienPeriphere arterielle Verschlusskrankheit� Bypass-OP oder PTA
� Amputation� Claudicatio intermittens, RR Fuß/Arm 0,8
� Angiographie: ≥ 50%Stenose
Schlaganfall� Schlaganfall (vor >1 Monat)
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EinschlusskriterienDiabetes mellitus (IDDM oder NIDDM)
+1 der folgenden Kriterien
� Arterielle Hypertonie
(>160/>90mmHg, oder unter Therapie� Gesamt-Cholesterin>200mg%
� HDL-Cholesterin >35mg%� Raucher� Mikroalbuminurie
� anamnetisch bekannte Gefäßerkrankung
Dr. Walter Willgeroth
Ausschlusskriterien
� Herzinsuffiziens oder niedrige EF (>40%)
� bereits bestehende ACE-Hemmer-Therapie
� unkontrollierte Hypertonie� manifeste Nephropathie
Dr. Walter Willgeroth
Primäre Studienendpunkte
� Kardiovaskulärer Tod� Herzinfarkt� Schlaganfall
als kombinierter Endpunkt sowieEinzelauswertungen
Dr. Walter Willgeroth
Sekundäre Studienendpunkte
� Gesamtmortalität� stationäre Behandlung wegen
Herzinsuffiziens� stationäre Behandlung wegen instabiler
Angina pectoris� interventionelle Revaskularisation
(z.B. PTCA,Bypass - OP, Karotis-TEA, Amputation)
� Diabetische Komplikationen(Albuminurie>300mg/Tag oder Proteinurie>500mg/Tag, Dialysepflicht, Lasertherapie bei Retinopathie)
Dr. Walter Willgeroth
Nicht-Diabetiker: Primäre Endpunkte
ACE-Hemmer vs. Placebo
• Kombinierter Endpunkt: -22%
• Kardiovasculärer Tod: -26%
• Herzinfarkt -20%
• Apoplex -32%
Diabetiker: Primäre EndpunkteACE-Hemmer vs. Placebo
• Kombinierter Endpunkt: -25%
• Kardiovasculärer Tod: -37%
• Herzinfarkt -22%
• Apoplex -33%
Gesamt: Primäre EndpunkteACE-Hemmer vs. Placebo
• Kombinierter Endpunkt: -27%
• Kardiovasculärer Tod: -32%
• Herzinfarkt -25%
• Apoplex -33%
Welche neuen Erkenntnisse bringt die HOPE-Studie?
� Verminderte Progression der Arteriosklerose unter ACE-Hemmern
� Reduzierung des kardiovaskulären Risikos auch bei:
Normotonikern
Patienten ohne Herzinsuffizienzkoronarer HerzerkrankungPAVK und zerebrovaskulärer Erkrankung
� Verminderung des Risikos für die Neumanifestation eines Diabetes mellitus im „Zeitfenster“ der Studie um 34%
Dr. Walter Willgeroth
FazitACE-Hemmer schützen ältere Patienten mit
erhöhtem kardiovaskulärem Risiko vor:� kardiovaskulären Todesfällen� Schlaganfällen� Herzinfarkten� Herzinsuffizienz� Revaskularisierungen� Diabetischen Komplikationen und verzögert
die Entwicklung eines Diabetes mellitus
Dr. Walter Willgeroth
Bedeutung der HOPE-Ergebnisse für die Praxis
Pro 1000 behandelte Patienten konnten im Verlauf von 4 Jahren
150kardiovaskuläre Ereignisse verhindert werden
Es müssen nur 7 Patienten behandelt werden, um ein kardiovaskuläres
Ereignis (z.B. Todesfall, Herzinfarkt oder Schlaganfall) zu verhindern
Dr. Walter Willgeroth
mod. nach Diaz, N Engl J Med 337 (1997)
Gefäßlumen
Media
native LDL
Endothel
Intima
glatte Muskelzellen
endotheliale NO-Synthase eNOS
L-Arginin
NO
NO
cGMP
Relaxation
Proliferation
NO
Histamin, ADP, Serotonin, Acetylcholin
NOeNOS
Scherkräfte bei pulsatilerGefäßdehnung
Thrombocyten
Molekulare Mechanismen der Endothelzellfunktion
native LDL
Angiotensin IIEndothelin
AT1
Konstriktion
ET1
Proliferation
YY
mod. nach Diaz, N Engl J Med 337 (1997)
Gefäßlumen
Media
native LDL
Endothel
Intima
glatte Muskelzellen
endotheliale NO-Synthase eNOS
L-Arginin
NO
NO
cGMP
Relaxation
Proliferation
NO
Adhäsionsmoleküle(ICAM, VCAM)
Wachstumsfaktoren(NF-kB)
MCP-1
Monocyten
Histamin, ADP, Serotonin, Acetylcholin
NOeNOS
Scherkräfte bei pulsatilerGefäßdehnung
Thrombocyten
Angiotensin IIEndothelin
AT1
Konstriktion
ET1
Proliferation
Molekulare Mechanismen der Endothelzellfunktion
mod. nach Diaz, N Engl J Med 337 (1997)
Gefäßlumen
Media
native LDL
Endothel
Intima
glatte Muskelzellen
eNOS
L-Arginin
NO
NO
Relaxation
NOeNOS
Angiotensin IIEndothelin
KonstriktionProliferation
Hyperlipidämie, Diabetes, Hypertonie, Rauchen
Oxidativer Stress
AT1/ET1
NAD(P)HOxidase
Superoxid-Anionen
YYYY
Zelluläre Prozesse bei der Entwicklung vonatherosklerotischen Plaques
mod. nach Diaz, N Engl J Med 337 (1997)
Gefäßlumen
Media
Macrophage
zirkulierende Monozytennative LDL
oxidierte LDL
Endothel
Intima
Endothel-schaden
glatte Muskelzellen
Infiltration
Fettstreifen
fibröse Plaque
oxLDL
LDL-Akkumulation
NAD(P)H-Oxidase
Superoxid-Anionen
NAD(P)H-Oxidase
Superoxid-Anionen
Lipid-peroxid
Schaumzelle
Cholesterol-ester
AdhäsionsmoleküleZytokine
Proliferation
Wachstumsfaktoren
O²-Radikale
x100
ACE-ProteinSchaumzellen
Lumen
Immunhistochemische Anfärbung atherosklerotischer Plaques von Patienten mit schwerer Carotisstenose nach Endartherektomie
Schulterregion
fibröse Kappe
mod. nach Fukuhara, Hypertension 2000, 35
Anreicherung von ACE- Protein in Schaumzellen in der Schulterregion der fibrösen Kappe
A II stimuliert die PAI-1 Bildung in Gefäßzellen, Bradykinin stimuliert die t-PA-Produktion.ACE kontrolliert somit die Balance des fibrinolytischen Systems.Ecs=endothelial cells; VSMCs=vascular smooth muscle cells
Anforderungen anACE-Hemmer zur Vermeidung
der Arteriosklerose
1. ACE-Protein-Affinität
2. Lipophilie
Quinapril, Ramipril, Perindopril, Trandolapril
Eigenschaften moderner ACE-Hemmer zur Plaque-Deaktivierung und
Gefäßprotektion:Relative Affinität zum ACE-Protein
• Captopril: Faktor 1
• Enalapril: Faktor 2
• Moderne ACE-Hemmer: Faktor 35-47
Eigenschaften moderner ACE-Hemmer zur Plaque-Deaktivierung und
Gefäßprotektion:Relative Lipophilie
• Captopril: Faktor 1
• Enalapril: Faktor 1,5
• Moderne ACE-Hemmer: Faktor 10-12
Hohe Enzymaffinität+
Hohe Lipophilie=
Effektive ACE-Hemmung
in der Plaque
Therapieschema KHK
• A ASS
• B Beta-Blocker
• C CSE-Hemmer
• D ACE-Hemmer
Vielen Dank !
Dr. Walter Willgeroth
