Entwicklungsplan ...................................................................................................................... 47Phasen der klinischen Prüfung.................................................................................................. 48
Entwicklungsphasen und Studientypen.............................................................................. 50Beispiele klinischer Prüfungen und deren Fragestellungen .............................................. 50
Studienarten der Phase I – Humanpharmakologie .................................................................. 51Dosis-Wirkungs-Beziehung ................................................................................................ 52Bioverfügbarkeitsstudien..................................................................................................... 53Bioäquivalenzstudien........................................................................................................... 55Pharmakokinetische Untersuchungen bei Nierenfunktionsstörungen .............................. 56Pharmakokinetische Untersuchungen bei Leberfunktionsstörungen ............................... 57Interaktionsstudien............................................................................................................... 58Pharmakokinetische Interaktionsstudien ............................................................................ 58Pharmakodynamische Interaktionsstudien ......................................................................... 63
6 Inhalt Inhalt 7
Studienarten der Phase II – Therapeutische Erprobung (explorativ)...................................... 63Studienarten der Phase II-III ..................................................................................................... 64
Studienarten der Phase III – Therapeutische (konfirmatorische) Bestätigung ...................... 65Studienarten der Phase IV – Therapeutische Anwendung ...................................................... 66
Allgemeine Regularien zur Entwicklung von Medizinprodukten.............................. 66
Definitionen – Medizinprodukte............................................................................................... 69Harmonisierte Normen .............................................................................................................. 73Informationen über zugelassene Medizinprodukte.................................................................. 74Nomenklatur, Klassifizierung und Beispiele............................................................................ 75Sicherheitsprüfungen von Medizinprodukten .......................................................................... 76
Good Manufacturing Practice (GMP) – Medizinprodukte ..................................................... 78Konformitätsbewertungsverfahren ........................................................................................... 78
Tabelle – Medizinprodukteregularien vs. Arzneimittelregularien .................................... 79Klinische / medizinische Bewertung von Medizinprodukten................................................... 80Erfordernis für klinische Prüfungen von Medizinprodukten .................................................. 81Benannte Stellen ........................................................................................................................ 82Zuständige Behörden der Benannten Stellen (ZLG und ZLS) ............................................... 83CE-Kennzeichnung (Communautés Européennes) ................................................................ 84Kombinationen von Medizinprodukten und Arzneimitteln .................................................... 85Konsultationsverfahren.............................................................................................................. 85
Medizinproduktentwicklungsplan ............................................................................................ 87Tabelle – Entwicklungsphasen von Medizinprodukten in Analogie zu Arzneimitteln................................................................................................................... 87Besonderheiten klinischer Prüfungen mit Medizinprodukten .......................................... 88
Compassionate Use mit Medizinprodukten ....................................................................... 90Therapieversuche mit Medizinprodukten........................................................................... 90Überwachungssysteme für sonstige Medizinprodukte – systematische Verfahren ......... 90Überwachungssysteme für aktive implantierbare medizinische Geräte (Medizinprodukte) ............................................................................................................... 91
Patienten für klinische Prüfungen mit Medizinprodukten ...................................................... 92
Aufgaben und Verantwortlichkeiten von Arzneimittel- und Medizinprodukteherstellern als Sponsoren klinischer Prüfungen .......................... 93
Allgemeine Verantwortlichkeiten von Arzneimittelherstellern und Auftragsforschungsinstituten ............................................................................................. 94Allgemeine Verantwortlichkeiten von Medizinprodukteherstellern und Auftragsforschungsinstituten ............................................................................................. 95Personelle Voraussetzungen beim Arzneimittelhersteller ....................................................... 95Personelle Voraussetzungen beim Medizinproduktehersteller................................................ 97Personelle Voraussetzungen beim Arzneimittel- und Medizinproduktehersteller ................. 98
Qualitätssicherungssystem ...................................................................................................... 101Qualitätshandbuch ............................................................................................................. 101Aufgaben der Qualitätssicherungseinheit (Quality Assurance Unit – QAU)................. 102
Standard Operating Procedures – SOPs ................................................................................. 103In-Prozeß-Qualitätskontrolle................................................................................................... 107In- und Post-Prozeß-Auditing ................................................................................................. 108
Tabelle – Qualitätssicherungsmaßnahmen durch den Sponsor ...................................... 108Audits ....................................................................................................................................... 108
Aufgaben und Verantwortlichkeiten von Prüfleitern und Prüfern .......................... 114
Biomedizinische Forschung am Menschen............................................................................ 114Ärztliche Kodizes und Entwicklung der Arzneimittelregularien.......................................... 115Anforderungen an Prüfärzte und Prüferdefinition ................................................................. 124Prüfärzte als Sponsoren klinischer Prüfungen ....................................................................... 128Anzeigepflichten von Prüfärzten bei klinischen Prüfungen.................................................. 129Ärztliche Berufsordnungen und Ethik-Kommissionen ......................................................... 129Datenschutz in klinischen Prüfungen ..................................................................................... 131Probanden- und Patienteninformation und Einwilligungserklärungen ................................ 134
ICH GCP Elements of Informed Consent ........................................................................ 135FDA GCP Elements of Informed Consent ....................................................................... 136Aufklärung und Einholen der Einwilligung zur Teilnahme an einer klinischen Prüfung mit Arzneimitteln oder Medizinprodukten ........................ 138Honorierung einer Studienteilnahme................................................................................ 144
8 Inhalt Inhalt 9
Aufklärung und Einwilligung bei Probanden vor klinischen Prüfungen der Phase I .......................................................................................................................... 144Aufklärung und Einwilligung bei einwilligungsfähigen Patienten ................................ 144Aufklärung und Einwilligung bei nicht einwilligungsfähigen Personen ....................... 145Aufklärung und Einwilligung bei gebärfähigen Frauen.................................................. 147Aufklärung und Einwilligung bei Kindern und Jugendlichen (Minderjährigen) .......... 148Spenderinformation und Einwilligung vor der Beschaffung von menschlichen Geweben oder Zellen.......................................................................... 148Aufklärung von Patienten vor genetischen Untersuchungen .......................................... 149Aufklärung und Einwilligung zum Datenschutz bei Anwendungs-beobachtungen bzw. epidemiologischen Erhebungen ..................................................... 152Muster – Patienteninformation und -einwilligungserklärung zur Prüfung eines Arzneimittels............................................................................................................. 153Muster – Patienteninformation und -einwilligungserklärung zur Prüfung eines Medizinprodukts....................................................................................................... 164
Ärztliche Dokumentationspflicht............................................................................................ 168Dokumentation klinischer Prüfungen beim Prüfer .......................................................... 169
Unterstützung der Überwachung klinischer Prüfungen ........................................................ 169Honorierung von Prüferleistungen ......................................................................................... 170Akzeptanz klinischer Prüfungen durch Patienten.................................................................. 170
Phytopharmaka ........................................................................................................................ 193Nichtklinische Voraussetzungen zur klinischen Prüfung von Phytopharmaka .............. 194
8 Inhalt Inhalt 9
Voraussetzungen klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln ....................................... 196
Voraussetzungen und Anforderungen an klinische Prüfungen – Übersicht ......................... 196
Voraussetzungen vor Beginn klinischer Prüfungen ................................................... 198
Prüfpräparate / Prüfmedikationen / Studienmedikation(en) ............................................... 198Import von Studienmedikationen für klinische Prüfungen aus Drittländern ................. 199Import von Betäubungsmitteln.......................................................................................... 200Beschriftung / Kennzeichnung von Studienmedikationen / Arzneimitteln ....................... 201Präsentation / Aufmachung der Studienmedikationen ...................................................... 202Interne Freigabe eines Prüfpräparates zur Anwendung beim Menschen ....................... 202
Prüfarztinformation für Arzneimittel und Nutzen-Risiko-Bewertung.................................. 203Nutzen-Risiko-Abwägung................................................................................................. 204
Beantragung der EudraCT-Nummer für eine klinische Prüfung bei der EMEA ........... 209Genehmigungsverfahren bei der zuständigen Bundesoberbehörde, anderen Mitgliedstaaten bzw. der EMEA....................................................................................... 210K. Check List of the Information Appended to the Application Form ........................... 212Vorprüfung auf Vollständigkeit bei impliziten und expliziten Verfahren ....................... 214Beantragung der zustimmenden Bewertung bei der zuständigen Ethik-Kommission ............................................................................................................. 216
Ethik-Kommissionen und Verfahrensabläufe......................................................................... 222Anzeige klinischer Prüfungen bei zuständigen Überwachungsbehörden ............................ 225
Anzeige von Untersuchungen mit zugelassenen Arzneimitteln...................................... 225
Verpflichtungen während klinischer Prüfungen ......................................................... 225
Nachträgliche Änderungen des Prüfplans – Amendments.................................................... 225Beantragung eines Amendments bei der zuständigen Bundesoberbehörde ................... 226Beantragung eines Amendments bei der Ethik-Kommission.......................................... 227
Rekrutierung weiterer Prüfzentren ......................................................................................... 227Abmeldung einzelner Prüfzentren ......................................................................................... 228Rücknahme, Widerruf und Ruhen der Prüfgenehmigung durch die zuständige BOB ........ 228Europäische Pharmakovigilanz-Meldeverpflichtungen während klinischer Prüfungen ..... 229
Pflichten der Prüfer zur Meldung von UEs und UAWs aus klinischen Prüfungen........ 229Notfallentblindung von Studienmedikationen durch Prüfer ........................................... 230Pflichten des Sponsors zur Meldung von UEs und UAWs aus klinischen Prüfungen ................................................................................................. 230Entblindung von Studienmedikationen durch den Sponsor ............................................ 231Meldung und Meldeformular – SUSARS ........................................................................ 232Formular „Serious Adverse Event / Experience Report (SUSAR)“................................. 233Mitteilungspflichten der zuständigen Bundesoberbehörde ............................................. 241
10 Inhalt Inhalt 11
Verpflichtungen nach Abschluß klinischer Prüfungen .............................................. 241
Entblindung der gesamten Studienmedikationen .................................................................. 242Vernichtung nicht verbrauchter Studienmedikationen .......................................................... 242Dokumentation und Archivierung der klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln im Trial Master File ................................................................................................................. 243
Voraussetzungen – Arzneimittelprüfungen in den USA ............................................ 244
IND Meetings........................................................................................................................... 245End of Phase II Meeting.......................................................................................................... 245
Voraussetzungen klinischer Prüfungen mit Medizinprodukten.............................. 246
Voraussetzungen und Anforderungen – Übersicht ................................................................ 246Online-Erfassungssysteme für Anzeigeverfahren von Medizinprodukten........................... 247Definition einer klinischen Prüfung mit Medizinprodukten ................................................. 247Voraussetzungen klinischer Prüfungen mit aktiven implantierbaren Medizinprodukten ................................................................................................................... 248In-vitro-Diagnostika ................................................................................................................ 250
Einteilung und Bezeichnung der In-vitro-Diagnostika und Konformitätsbewertungsverfahren ............................................................................ 250Zuständige Bundesoberbehörden...................................................................................... 251Voraussetzungen von Leistungsbewertungsprüfungen von In-vitro-Diagnostika ................................................................................................... 252
Voraussetzungen vor Beginn klinischer MP-Prüfungen ........................................... 253
Prüferbroschüre / -information – Handbuch des klinischen Prüfers ................................ 253Nutzen-Risiko-Bewertung von Medizinprodukten.......................................................... 254Freigabezertifikat ............................................................................................................... 255
Akkreditierte Ethik-Kommissionen in Deutschland........................................................ 257Anzeige der klinischen Prüfung eines Medizinproduktes..................................................... 257Beschriftung / Kennzeichnung von Medizinprodukten .......................................................... 259
Import von Medizinprodukten für klinische Prüfungen .................................................. 261
Verpflichtungen während klinischer MP-Prüfungen.................................................. 261
Meldeverpflichtung von Vorkommnissen oder Beinahe-Vorkommnissen aus klinischen Prüfungen ........................................................................................................ 261
Zeitplan für die Meldung von Vorkommnissen und Beinahe-Vorkommnissen sowie zuständige Behörden ............................................................................................... 262Tabelle – Meldeverpflichtungen für Medizinprodukte – Deutschland, EU und USA ...................................................................................................................... 264
Verpflichtungen nach Abschluß klinischer MP-Prüfungen ...................................... 264
Archivierung von Medizinprodukt-Studien ........................................................................... 264Archivierung beim Prüfer im Device Master File ........................................................... 265Archivierung beim Sponsor im Device Master File ........................................................ 265
Voraussetzungen – klinische Medizinprodukteprüfungen in den USA................. 266
Klassifizierung von Medizinprodukten ................................................................................. 267In-vitro Diagnostika ................................................................................................................ 269
Tabelle – Klassifizierung von Medizinprodukten in Europa vs. USA ............................ 270Medizinprodukte zur klinischen Prüfung (Investigational Devices) in den USA ............... 271Klinische Prüfung mit Orphan Devices ................................................................................. 272Anwendung nicht zugelassener MPs außerhalb klinischer Prüfungen ............................... 273Zulassung von Medizinprodukten ......................................................................................... 274Post-Market Surveillance ....................................................................................................... 276
Überwachung / Qualitätskontrolle der Hersteller von Medizinprodukten (FDA) ........... 277
Kapitel 3Leitlinien und Empfehlungen zu klinischen Prüfungen .......... 278
Patientenauswahl und Patientenexposition ................................................................. 278
Ethnische Faktoren .................................................................................................................. 279Tabelle – Intrinsische und extrinsische Faktoren ............................................................ 281Pharmakogenetik und Pharmakogenomik........................................................................ 282Genetische Untersuchungen.............................................................................................. 283
Frauen ....................................................................................................................................... 284Konzeptionsschutz ............................................................................................................. 285Untersuchungen bei Frauen in der Menopause................................................................ 286Schwangerschaft ................................................................................................................ 286Stillende Frauen ................................................................................................................. 288Klinische Prüfung mit Medizinprodukten bei Schwangeren oder Stillenden................ 288
Jugendliche, Kinder, Kleinkinder und Säuglinge .................................................................. 289Notwendigkeit von klinischen Prüfungen bei Minderjährigen ....................................... 290Voraussetzungen klinischer Prüfungen bei Minderjährigen ........................................... 291Klinische und pharmakologische Besonderheiten bei Jugendlichen, Kindern, Kleinkindern und Säuglingen............................................................................ 293Altersabhängige Charakteristika....................................................................................... 293Pharmakokinetische und pharmakodynamische Unterschiede ....................................... 294
12 Inhalt Inhalt 13
Jugendliche, Kinder, Kleinkinder und Säuglinge (Forts.)Prävention und Therapien, die überwiegend oder gehäuft bei Minderjährigen erforderlich sind ................................................................................ 295Überlegungen zur Planung und Durchführung klinischer Prüfungen bei Minderjährigen............................................................................................................. 296
Ältere ........................................................................................................................................ 300Tabelle – Arzneimittel, die bei bestimmten Erkrankungen Älterer vermieden werden sollten.................................................................................................. 303
Orphan Diseases, Orphan Medicinal Products und Orphan Devices ................................... 305Kontrollgruppen und Vergleichssubstanzen / -präparate......................................................... 306
Externe und historische Kontrollen .................................................................................. 308Placebo ..................................................................................................................................... 308
Voraussetzungen zur Placebo-Anwendung in klinischen Prüfungen ............................. 311Nocebo................................................................................................................................ 312
Pharmakoökonomie – Kosten-Nutzen-Analyse in klinischen Prüfungen ............................ 342Erfaßbarkeit von Kosten und Nutzen einer Diagnostik oder Therapie........................... 344Piggy-back-Studien – kombinierte klinische und pharmakoökonomische Studien ...... 349
Laboruntersuchungen in klinischen Prüfungen .......................................................... 352
Qualitätsanforderungen an Laboratorien.......................................................................... 353Akkreditierung von Laboratorien ..................................................................................... 354Analytische Kenngrößen und Definitionen ...................................................................... 355Validierung bioanalytischer Methoden............................................................................. 357Logistische Voraussetzungen für die Durchführung von Laboruntersuchungen in klinischen Prüfungen..................................................................................................... 357Spezielle Laboruntersuchungen und Laborparameter ..................................................... 359Neuentwickelte Labormethoden ....................................................................................... 359Wirkstoff- und Metabolitenanalytik ................................................................................. 360Auswahl eines Laboratoriums........................................................................................... 360Lokale und regionale Laboratorien................................................................................... 361Zentrallaboratorien ............................................................................................................ 362Standardisierungen der Probenentnahmebedingungen .................................................. 363Labor-Kits .......................................................................................................................... 364Probenbeschriftung und -identifizierung .......................................................................... 365Probenversand .................................................................................................................... 365Labordatenübermittlung .................................................................................................... 366Referenzbereiche ............................................................................................................... 367Sicherstellung der Abläufe der Laboraktivitäten ............................................................. 368Labormanual ...................................................................................................................... 368Labordatendokumentation................................................................................................. 369
Organisation von klinischen Studien.............................................................................. 370
Zentrale Studienorganisation und Ablauforganisation .................................................... 372Planung von Megastudien ................................................................................................. 374
Compliance .............................................................................................................................. 378Direkte Methoden zur Überprüfung der Compliance...................................................... 379
Therapieversuche mit nicht zugelassenen Prüfsubstanzen – Compassionate Use / Named Patient Use ................................................................................ 381
Indikationen für einen Compassionate Use...................................................................... 383Durchführung eines Compassionate Use ......................................................................... 383
Therapieversuche mit zugelassenen Arzneimitteln – Off-Label-Gebrauch ......................... 388
14 Inhalt Inhalt 15
Bezahlung klinischer Prüfungen und Erstattung der Studienmedikations- und Medizinproduktkosten...................................................................................................... 390Prüfplan zur klinischen Prüfung eines Arzneimittels ............................................................ 391Prüfplan zur klinischen Prüfung eines Medizinproduktes ................................................... 395
Nachuntersuchungen ......................................................................................................... 398Nachbeobachtung(en) ........................................................................................................ 398Anschlußbehandlung von Studienpatienten nach Beendigung klinischer Prüfungen.......................................................................................................... 399Open Label Extension Study (OLES) .............................................................................. 399
Auswahl von Studienzentren .................................................................................................. 406Koordinierungszentren für klinische Studien (KKS) und Kompetenznetzwerke .......... 406Studienkoordinierungszentren und Prüfärztenetze .......................................................... 407Überlegungen zu Arbeitsweisen von Koordinierungszentren und Prüfärztenetzen ...... 408Überweisung von Patienten an Koordinierungszentren ................................................. 410
Studienkoordinatoren – Study Nurses .................................................................................... 410Patientenrekrutierung für klinische Prüfungen ...................................................................... 411
Selbsthilfegruppen ............................................................................................................. 412Patientenrekrutierung in öffentlichen Medien und durch Call-Centers ......................... 413Vorteile der Einschaltung eines Call-Centers................................................................... 414Rechtliche Rahmenbedingungen eines Call-Centers....................................................... 415Praktische Rahmenbedingungen öffentlicher Werbung .................................................. 417Beispiel einer Anzeige ....................................................................................................... 418Einschaltung und Arbeitsweisen von Call-Centern ......................................................... 418Personelle Besetzung eines Call-Centers – Qualifikationen ........................................... 421Datenschutzgütesiegel zum Call-Center-Verfahren......................................................... 421Vermittlung von Patienten durch Call-Center an Prüfärzte oder Studienkoordinierungszentren .................................................................................. 422
Patientenrekrutierung für Orphan Diseases ........................................................................... 425Patientenmotivation zur Studienteilnahme und während klinischer Prüfungen .................. 425Patientenkontaktstellen............................................................................................................ 430Beratungskommissionen – Steering Committees (SC) ......................................................... 430
Aufgaben und Verantwortlichkeiten von Beratungskommissionen................................ 432Bewertung von Ereignissen und Vorkommnissen durch Beratungskommissionen ....... 433Erforderliche Qualifikationen im SC ................................................................................ 434Auswahl und Zusammensetzung der Mitglieder von SCs .............................................. 434Konstituierung und Arbeitsweisen von SCs ..................................................................... 434
Monitor-Training ............................................................................................................... 438Identifizierung / Selektion potentieller Prüfärzte und Prüfärztezentren........................... 439Muster – Anfrage an potentielle Prüfärzte (Machbarkeitsstudie, Feasibility Study / Questionnaire) ...................................................................................... 442Adressen – Ärzte und Kliniken......................................................................................... 447
14 Inhalt Inhalt 15
Prüfarztselektionsbesuch ......................................................................................................... 447Checkliste für den Selektionsbesuch ................................................................................ 448
Monitor-Training vor dem ersten Prüfertreffen ..................................................................... 451Prüfertreffen ............................................................................................................................. 451
Programmgestaltung eines Prüfarzttreffens ..................................................................... 451Prüfarztordner .......................................................................................................................... 453
Studienhandbuch für Prüfärzte (Study Reference / Operational Manual) ....................... 455Informationen zur klinischen Prüfung im Studienhandbuch .......................................... 456Beispiele – Formblätter einer klinischen Prüfung ........................................................... 459Muster – Patientenkarte / Studienpaß zur Studienteilnahme ............................................ 461Aufbewahrungsort der Originaldaten ............................................................................... 462
Prüfarztvertrag und Honorarvereinbarung ............................................................................. 462Studieninitiierungsbesuch ....................................................................................................... 465
Periodisches Monitoring klinischer Prüfungen...................................................................... 468Checkliste für den periodischen Monitoringbesuch ........................................................ 469Beispiele – Monitoring-Dokumentation........................................................................... 472
Monitor-Training während einer klinischen Prüfung ............................................................ 475Co-Monitoring ......................................................................................................................... 475In-house-Monitoring................................................................................................................ 476
Elektronisches In-house-Monitoring (e-Monitoring) ...................................................... 476Prüfertreffen während einer klinischen Prüfung.................................................................... 477Retrospektives Monitoring ...................................................................................................... 477Studienabschlußbesuch ........................................................................................................... 477
Kapitel 4Auswertung der Ergebnisse klinischer Prüfungen ..................... 479
Datenverarbeitung und Kodierungen...................................................................................... 479Blind Data Review Meeting .............................................................................................. 482
Studienabschlußbericht einer Arzneimittelprüfung ......................................................... 485Studienabschlußbericht einer Medizinprodukteprüfung ................................................. 491Publikation der Studienergebnisse.................................................................................... 493Sachverständige und „Clinical Overview and Clinical Summaries“ (Bewertungsbericht) ......................................................................................................... 495
16 Inhalt Inhalt 17
Überwachung der klinischen Prüfung durch den Sponsor .................................................... 497Studien-Audits ................................................................................................................... 497Studienberichts-Audit........................................................................................................ 500Sachverständigengutachten-Audit .................................................................................... 501Audit-Bericht .................................................................................................................... 501Audit-Zertifikat .................................................................................................................. 504
Fehlverhalten und Betrug in klinischen Prüfungen ............................................................... 505Erkennen von Betrug in klinischen Prüfungen ................................................................ 507Verhinderung von Fehlverhalten und Betrug in klinischen Prüfungen .......................... 511
Kapitel 5Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Studies) ........................................................................... 517
Tabelle – Klinische Prüfungen nach der Zulassung (Post-authorisation Studies) ............... 518Post-authorisation Study (PAS) .............................................................................................. 518Post-authorisation Safety Study (PASS) ................................................................................ 519
Company-Sponsored PASS – Anwendungsbeobachtungen (AWBs) ............................. 519Early Post-marketing Safety Study................................................................................... 521Collaborative Post-authorisation Safety Study ................................................................ 521Kohortenstudien (Longitudinalstudien, Observational Cohort Studies) ........................ 521Case-control Study – retrospektive Fall-Kontroll-Studie ................................................ 522Case-surveillance Study – prospektive Fall-Kontroll-Studie .......................................... 522Design von Post-authorisation Safety Studies ................................................................. 522Planung, Durchführung, Auswertung und Berichterstellung von nichtinterventionellen PAS / PASS ............................................................................. 523Apotheken-AWBs .............................................................................................................. 527Dokumentationsbögen bei Post-authorisation Safety Studies ........................................ 527
Anforderungen an klinische Prüfungen der Phase IV ........................................................... 530Anforderungen an sonstige biomedizinische Forschungsvorhaben ..................................... 532
Patente und Patentierung medizinischer Verfahren ......................................................... 534Anforderungen an epidemiologische Forschungsvorhaben .................................................. 535
Regularien epidemiologischer Forschung ........................................................................ 536Beispiele von Krankheits- und Interventionsregistern .................................................... 538
Evidence Based Medicine – EbM .......................................................................................... 539Health Technology Assessment .............................................................................................. 540
Centers of Excellence ........................................................................................................ 540
Definitionen und Terminologie – unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Arzneimittelwirkungen............................................................................................................ 542
Abschätzung der Inzidenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen...................................... 547Pharmakovigilanz-Informationen in der Prüfarztinformation .............................................. 549
Beispiele unerwünschter Ereignisse und Arzneimittelwirkungen in klinischen Prüfungen..................................................................................................... 550
Klassifikationen der Schweregrade unerwünschter Ereignisse und Arzneimittelwirkungen..................................................................................................... 553
WHO criteria for grading of acute and subacute toxicity ............................................... 554Beurteilung des Kausalzusammenhangs unerwünschter Ereignisse .................................... 558
Kausalitätsbewertung in der EU ...................................................................................... 559Kausalitätsbewertung von Impfnebenwirkungen (PEI) .................................................. 559Kausalitätsbewertung der WHO – Causality assessment of suspected adverse reactions .......................................................................................... 560Kausalitätsbewertung der FDA ......................................................................................... 560Tabellen nach CIOMS II ................................................................................................... 562Case narrative nach CIOMS.............................................................................................. 562Zeitplan für internationale Meldungen von UEs und UAWs .......................................... 562
Pharmakovigilanz – qualifizierte Person ................................................................................ 564Eudravigilance-Datenbank ...................................................................................................... 564
Medizinprodukte-Beobachtungs- und Meldesystem ................................................ 566
Definitionen – Vorkommnisse und Beinahe-Vorkommnisse................................................. 567Vorkommnisse bei In-vitro-Diagnostika (IVD) ............................................................... 569Vorkommnisse bei CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostika..................................... 569
Beurteilung des Zusammenhangs eines Vorkommnisses oder Beinahe-Vorkommnisses................................................................................................. 569Meldeverpflichtung von Vorkommnissen oder Beinahe-Vorkommnissen bei im Verkehr oder in Betrieb befindlichen Medizinprodukten (CE-MP) .......................... 570Meldeverpflichtungen über Vorkommnisse in den USA (serious injuries / illnesses)....................................................................................................... 572
Projektmanagement ................................................................................................................. 574Projektmanagement durch eine Studienzentrale.............................................................. 575Zeitplanung für klinische Prüfungen ................................................................................ 575Budgetplanung und Kosteneinsparung ............................................................................. 576Studiendokumente im Internet .......................................................................................... 584
Kapitel 8Rechtliche Verantwortlichkeiten bei klinischen Prüfungen ................................................................................... 585
Mögliche Folgen von Fehlverhalten und Betrug bei klinischen Prüfungen in Deutschland............................................................................... 585
Probanden und Patienten ................................................................................................... 585Prüfärzte ............................................................................................................................. 586Ethik-Kommissionen ......................................................................................................... 589
Kapitel 9GMP-, GCP- und Pharmakovigilanz-Inspektionen ....................... 590
GMP-Inspektionen – Überwachung der Herstellung, Prüfung und der Einfuhr von Prüfmedikationen durch zuständige Behörden .................... 590
Bestimmungen im nationalen Arzneimittelrecht ................................................................... 591Anzeigepflichten ................................................................................................................ 593Herstellungserlaubnis und Einfuhrerlaubnis .................................................................... 594GMP-konforme Herstellung.............................................................................................. 594
18 Inhalt Inhalt 19
Zertifikate bei der Einfuhr von klinischen Prüfpräparaten aus Drittländern.................. 594Überwachungspflichten der Behörden ............................................................................. 595Befugnisse der Behördenvertreter..................................................................................... 595Duldungs- und Mitwirkungspflicht .................................................................................. 595Ahndung von Verstößen .................................................................................................... 596Rolle der Ethik-Kommissionen......................................................................................... 596
Klinische Bewertung von Medizinprodukten ....................................................................... 597Zuständige Behörden in Deutschland............................................................................... 598Koordination durch die Zentralstelle der Länder............................................................. 599
Behörden in Europa ................................................................................................................. 599GMP-Inspektionen im zentralen Zulassungsverfahren von Arzneimitteln .......................... 599Qualitätssicherungssysteme in den deutschen und europäischen Behörden ....................... 600
Deutsches QS-System: Qualitätsmanagementhandbuch................................................. 600Qualifikation der Inspektoren............................................................................................ 601
Inspektionen ............................................................................................................................. 604Dokumentengestützte Überwachung klinischer Prüfungen vor der Zulassung ................... 604
Pre-approval-Inspektionen der Entwicklung, Herstellung und Prüfung klinischer Prüfpräparate bei zentral zugelassenen Arzneimitteln ................................... 604
GMP-Inspektion der Herstellung und des Inverkehrbringens der klinischen Prüfpräparate (zur Anwendung am Menschen)............................................. 605
Systematik einer Inspektion .............................................................................................. 607Vorbereitung einer Inspektion ........................................................................................... 608Firmenbeschreibung, Site Master File (SMF).................................................................. 608Ablauf einer Inspektion ..................................................................................................... 616Überprüfung im Rahmen der Überwachung klinischer Prüfungen von Medizinprodukten....................................................................................................... 617Fehler und Mängel ............................................................................................................. 617Abschlußbesprechung........................................................................................................ 617Inspektionsbericht .............................................................................................................. 618Muster eines deutschen Inspektionsberichtes .................................................................. 618Formelle Bedeutung des Inspektionsberichtes................................................................. 619
Häufigkeit und Umfang der behördlichen Überwachung ..................................................... 619Annex 13 des EU-GMP-Leitfadens........................................................................................ 620EMEA-Dokument „Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information“ ...................................................................... 621
Anzahl und Qualifikation der Inspektoren ............................................................................. 625Umfang und Zielsetzung von GCP-Inspektionen nach deutschem Recht ........................... 626Inspektionsarten ....................................................................................................................... 626Zusammenarbeit zwischen Bundesober- und Länderbehörden ............................................ 628Harmonisierung und Qualitätssicherung der Inspektionsverfahren ..................................... 628Koordinierung von GCP-Inspektionen ................................................................................... 629
Koordinierung von zulassungsbezogenen GCP-Inspektionen ........................................ 629Koordinierung von GCP-Inspektionen im Rahmen der Überwachung durch die Länder ................................................................................. 630Inspektionsberichte und Erfassung der Inspektionen und deren Ergebnisse in der europäischen Datenbank zu klinischen Prüfungen ............................................... 631
Pharmakovigilanz-Inspektionen – Überwachung der Erfassung, Sammlung, Bewertung und Maßnahmen bei Arzneimittelrisiken durch zuständige Behörden ............................................................................................. 636
von Rudolf H. Völler und Axel Thiele
Europäische Rechtsgrundlagen und Detailbestimmungen zur Pharmakovigilanz .............. 636Deutsche Rechtsgrundlagen und Detailbestimmungen zur Pharmakovigilanz ................... 637
Zuständige Behörden in Europa ....................................................................................... 637Zuständige Behörden in Deutschland............................................................................... 638
Überwachungspflichten der deutschen und europäischen Behörden ................................... 638Systematik, Vorbereitung und Ablauf von Pharmakovigilanz-Inspektionen ................. 640Fehler und Mängel ............................................................................................................. 640Muster eines Pharmakovigilanz-Inspektionsberichtes .................................................... 641
Erfahrungen mit Pharmakovigilanz-Inspektionen ................................................................. 642
AnhangTabellen für die Planung von klinischen Prüfungen .................. 646
