Kalziphylaxie, eine seltene, aber
lebensbedrohliche Komplikation
Andreas Vychytil
Klinik für Innere Medizin III
Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Medizinische Universität Wien
35. Fachfortbildung ÖANPT
Steinschaler Dörfl
27. - 29. 4. 2017
• Erstmalige Verwendung des Begriffes durch Hans Selye 1962
(für experimentell an Ratten induzierte extraossäre Verkalkungen)
• Erste detaillierte Beschreibung von 11 Fällen mit chron. Niereninsuffizienz
(Gipstein RM et al, Arch Intern Med 1976)
• Später „urämisch-kalzifizierende Arteriolopathie“
(calcific uremic arteriolopathy, CUA)
• Inzidenz 0,04% (Brandenburg, NDT 2017), Prävalenz bei Dialysepatienten 1-(4%)
• Ein-Jahres-Mortalität 30-80%
• Baldwin C et al, Am J Kidney Dis 58: 988-991, 2011
multiple Interventionen, komplette Heilung in 6 von 7 Patienten (86%)
Kalziphylaxie
• Dumpfer, tiefer Schmerz, manchmal aber auch Dysästhesien
• Palpable subkutane Plaques mit Erythem, Livedo reticularis
• Übergang in schmerzhafte Nekrosen und Ulzerationen
• Superinfektion und Sepsis
Histologische Befunde:
• Ringförmige Kalzifikationen der Media/Intima vor allem kutaner Arteriolen
• Intimahyperplasie, endovaskuläre Fibrose
• Panniculitis
• Extravaskuläre Kalziumdepots
• sekundäre Thrombose der kleinen subkutanen Arterien und Arteriolen
• Gewebsnekrose
Klinisches Bild der Kalziphylaxie
Distale Form:
Distale Extremitäten (Unterarm, Unterschenkel), oft bei schlankeren oder mangelernährten
Patienten, häufig nur oberflächliche Hautschichten betroffen, manchmal aber auch
ulzerierende Formen
Brandenburg VM et al, J Nephrol 24: 142-148, 2011
Klassifikation der Kalziphylaxie
Proximale Form:
Stamm, Oberschenkel oder Gesäß betroffen, häufig tiefe Ulzerationen und
Fettgewebsnekrosen, mit Adipositas assoziiert, schlechtere Prognose
Brandenburg VM et al, J Nephrol 24: 142-148, 2011
Klassifikation der Kalziphylaxie
74%
Zitt E et al, Nephrol Dial Transplant 28: 1232-1240, 2013
Kalziphylaxie – Verteilungsmuster
74%
Kalziphylaxie – Verteilungsmuster
Brandenburg VM et al, Nephrol Dial Transplant 32: 126-132, 2017
18%
xxx
• Ulzerierende Form: häufiger beim proximalen Typ, 63%
• Nicht - ulzerierend: häufiger beim distalen Typ, 37%
Prognostisch bedeutend, da Ulzera Eintrittspforten für Erreger
und Sepsisquelle sein können
Kalziphylaxie – morphologische Erscheinungsbilder
Brandenburg VM et al, Nephrol Dial Transplant 32: 126-132, 2017
• Falls geplant, sollte eine tiefe Hautbiopsie (Stanzbiopsie, nicht direkt aus dem
nekrotischen Areal!) durchgeführt werden.
• Diese kann allerdings neue, schlecht heilende Läsionen verursachen (Risiko-
Nutzen abwägen, ev vorbehandeln).
Hautbiopsie wurde durchgeführt:
• Zitt et al (Nephrol Dial Transplant 2013): in 52%
• Brandenburg VM et al (Nephrol Dial Transplant 2017): in 45%
Kalziphylaxie - Hautbiopsie
• Makroangiopathie (ischämische Ulcera)
• Nekrotisierende Vaskulitis
• Embolien (Cholesterinembolie)
• Pyoderma gangenosum
• Kryoglobulinämie
• Thrombangitis obliterans
• Antiphospholipid-Syndrom
• Nephrogene systemische Fibrose
• Herpes zoster
Brandenburg VM et al, J Nephrol 24: 142-148, 2011
Kalziphylaxie - Differentialdiagnosen
• Adipositas
• Lebererkrankungen
• Immunsuppression, Kortikosteroide, aber auch Autoimmunerkrankungen
• Mangelernährung, rascher Gewichtsverlust, Hypoalbuminämie
• Orale Antikoagulantientherapie
• Hyperphosphatämie, erhöhtes Kalzium-Phosphat-Produkt, Kalzium/Vit D-Therapie
• Sekundärer Hyperparathyreoidismus aber auch adyname Osteopathie
• Weibliches Geschlecht
• Fehlende Statinapplikation
• Diabetes mellitus
• Terminales Nierenversagen
• Längere Dialysedauer
• Chronische Inflammation
• Thrombophilie (z.B. Protein C und/oder S – Mangel)
Kalziphylaxie – mögliche Risikofaktoren
Brandenburg VM et al, Nephrol Dial Transplant 32: 126-132, 2017
3%
7% 4%
10%
76%
Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Diagnose
Vitamin K aktiviert das Matrix Gla Protein (=Kalzifikationshemmer).
Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Marcoumar) können daher die
Kalzifikation fördern.
Prozentsatz der Patienten mit Kalziphylaxie und oraler Antikoagulation:
• Zitt et al (Nephrol Dial Transplant 2013): 33%
• Brandenburg VM et al (Nephrol Dial Transplant 2017): 52%
• Dialysepopulation insgesamt: ca. 10%
Kalziphylaxie – Bedeutung des Vitamin K
Weijs B et al, Eur Heart J 32: 2555-2562,2011
Kalzifikation der Koronararterien ist häufiger und ausgeprägter bei Therapie
mit oralen Antikoagulantien
Risikofaktoren
Nierenversagen
Weibliches
Geschlecht
Weiße
Adipositas
Diabetes
Schmerz
Infektion
Tod
Hyperphosphatämie
Hyperkalzämie
Erhöhtes PTH
Vitamin D Überdosierung
Mangelernährung/Vit K-Mangel
Orale Antikoagulantien
Lokales Trauma
Hypotension
Thrombose
Primärläsion
Vaskuläre Kalzifikation
Intimahyperplasie
Endovaskuläre Fibrose
Sekundärläsion
Ischämischer Infarkt
± Blutung
Dystrophische
Kalzifikation
Offene Hautläsion
Wilmer WA and Magro CM, Semin Dial 15: 172-186, 2002
Brandenburg NDT 2017: in 26%Trigger (sc Injektion, Trauma, chirurg. Wunde, Hämatom)
Zwei-Stufen-Prozess in der Entwicklung der Kalziphylaxie
Nigwekar SU et al, Clin J Am Soc Nephrol 3: 1139-43, 2008
Kalziphylaxie in nicht-urämischen Patienten
Ursache Fallzahl (%)
Primärer Hyperparathyreoidismus 10 (27.8)
Malignität 8 (22.2)
Alkoholische Lebererkrankungen 6 (16.7)
Kollagenosen 4 (11.1)
Diabetes mellitus 2 (5.5)
Chemotherapie-induzierter Protein C und S Mangel 1 (2.8)
Morbus Crohn 1 (2.8)
Osteomalazie (mit Nadroparin-Kalzium behandelt) 1 (2.8)
POEMS Syndrom 1 (2.8)
Vitamin D - Mangel 1 (2.8)
Gewichtsverlust 1 (2.8)
CKD (ohne Dialyse) 1 (2.8)
Dosierung
Patienten, n (%)
25 g iv 3x/Woche 22 (81%)
10 g iv 3x/Woche 4 (15%)
25 g iv 5x/Woche 1 (4%)
• ursprünglich Fixiersalz in der klassischen Photographie und Antidot
bei Cyanid-Vergiftungen
• Mechanismen: antioxidativ, vasodilatorisch, Chelatbildner
(hohe Affinität zu zweiwertigen Ionen massive Verbesserung der
Löslichkeit schlecht löslicher Kalziumsalze)
(Mediane Therapiedauer war 96 Tage)
Natrium-Thiosulfat-Therapie bei 27 Patienten mit Kalziphylaxie
Zitt E et al, Nephrol Dial Transplant 28: 1232-1240, 2013
vorher
nachher
Cicone JS et al, Am J Kidney Dis 43: 1104-1108, 2004
Technetium 99 Scan der unteren Extremitäten vor und während einer Natrium-Thiosulfat-Therapie
(25 g 3x/Woche)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
all patients (n=27) survivors (n=13) non-survivors (n=14)
ab
so
lute
nu
mb
er
(n)
mild moderate severe
Schwere der Erkrankung bei 27 Patienten mit Kalziphylaxie
Zitt E et al, Nephrol Dial Transplant 28: 1232-1240, 2013
Alle Patienten
(n=27)
Überlebende
(n=13)
Nicht-
Überlebende
(n=14)
Prostaglandine, n (%) 4 (15%) 2 (15%) 2 (14%)
Antibiotika, n (%) 14 (52%) 3 (23%) 11 (79%)
Chirurgisches Debridement n (%) 6 (22%) 3 (23%) 3 (21%)
Hyperbare Sauerstofftherapie, n (%) 1 (4%) 0 (0%) 1 (7%)
Steroide, n (%) 2 (7%) 1 (8%) 1 (7%)
Parathyroidektomie, n (%) 1 (4%) 1 (8%) 0 (0%)
Beginn/Intensivierung Cinacalcet, n (%) 10 (37%) 2 (15%) 8 (57%)
Co-Medikation bei 27 Patienten mit Kalziphylaxie
Zitt E et al, Nephrol Dial Transplant 28: 1232-1240, 2013
Alle Patienten
(n=27)
Überlebende
(n=13)
Nicht-
Überlebende
(n=14)
Vitamin K - Substitution, n (%) 9 (33%) 4 (31%) 5 (36%)
Stop orale Antikoagulantien, n (%) 6/8 (75%) 4/4 (100%) 2/4 (50%)
Stop Vitamin D, n (%) 7/17 (41%) 3/9 (33%) 4/8 (50%)
Stop Ca-P - Binder, n (%) 10/15 (67%) 4/8 (50%) 6/7 (86%)
Intensivierung der Dialyse, n (%) 7 (26%) 1 (8%) 6 (43%)
Reduziertes Dialysat-Kalzium n (%) 6 (22%) 0 (0%) 6 (43%)
Analgetika, n (%)
Opioide, n (%)
24 (89%)
23 (85%)
10 (77%)
10 (77%)
14 (100%)
13 (93%)
Co-Medikation bei 27 Patienten mit Kalziphylaxie
Zitt E et al, Nephrol Dial Transplant 28: 1232-1240, 2013
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
all patients (n=27) survivors (n=13) non-survivors (n=14)
abso
lute
num
ber (
n)
complete remission partial remission no remission/progression
amputation survival
Klinische Ergebnisse bei 27 Patienten mit Kalziphylaxie nach Therapie mit
Natrium-Thiosulfat
Zitt E et al, Nephrol Dial Transplant 28: 1232-1240, 2013
Überlebende
(n=13)
Nicht Überlebende
(n=14)
P
Alter (Jahre) 61.9±12.2 71.1±9.3 0.04
Krankheitsschwere, n (%)
mild
mäßig
schwer
3 (23%)
5 (38.5%)
5 (38.5%)
1 (7%)
13 (93%)
0.01
Antibiotische Therapie, n (%) 3 (23%) 11 (79%) 0.01
Cinacalcet-Therapie, n (%) 2 (15%) 8 (57%) 0.03
Remissionsrate, n (%)
komplett
teilweise
keine Remission/Progression
11 (85%)
1 (7.5%)
1 (7.5%)
3 (21%)
4 (29%)
7 (50%)
0.004
Univariate Analyse: Unterschiede zwischen überlebenden und nicht-Überlebenden
Kalziphylaxie-Patienten
• Normalisierung des Kalzium- und Phosphathaushaltes (Reduktion der
Kalziumzufuhr in der Nahrung, Kalzium-freie Phosphatbinder, Dialysat-
Kalzium ≤ 1.25 mmol/L)
• Bei unkontrolliertem Hyperparathyroidismus (iPTH > 590 pg/mL):
Cinacalcet, bei unzureichendem Effekt Parathyreoidektomie
(cave: adyname Knochenerkrankung – iPTH nicht < 120 pg/mL!)
• Aktives Vitamin D absetzen, aber natives Vitamin D bei Vitamin-D-Mangel
empfohlen
• Optimierung der Dialyse (gute Dialysequalität): häufiger und länger HD,
eventuell Wechsel von PD auf HD vor allem bei Anurie oder
ungenügendem Effekt der PD auf den Kalzium- und Phosphathaushalt
• Adäquate analgetische Therapie (oft Opioide notwendig)
Zusammenfassung: Therapie der Kalziphylaxie
• Tägliches Wundmanagement (plastische Chirurgie!), frühe und konsequente
antibiotische Therapie von Superinfektionen
• Revaskularisierungsmassnahmen (PTA, Bypass)
• Hyperbare Sauerstofftherapie:
- bessere Oxygenierung im peripheren Gewebe, Stimulation der
Fibroblastenproliferation und Neo-Angiogenese, Verbesserung der Phagozytose,
direkte bakterizide/statische Effekte
- Daten schwierig interpretierbar, da immer mit anderen Therapien kombiniert
- sehr aufwendig und teuer, nicht überall organisierbar
- Nebenwirkungen: Barotrauma (Ohren, Lunge, Nebenhöhlen), Klaustrophobie,
akute neurologische Symptome (z.B. Schwindel, Myoklonien, Krämpfe)
Zusammenfassung: Therapie der Kalziphylaxie
• Therapie mit Vitamin K - Antagonisten beenden, orale Gabe von Vitamin K
(bevorzugt Vitamin K2, aber auch Vitamin K1 möglich)
• Natrium-Thiosulfat
- Gabe intravenös oder intraperitoneal - derzeit häufigstes Schema: 100 ml 25% Natrium-Thiosulfat über
1-2 Stunden intravenös 3x pro Woche (30-60 min vor Dialyse-Ende) - Nebeneffekte: vor allem nach rascher Infusion Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhoe, Kopfschmerzen, weiters Rhinitis, Azidose mit Vergrößerung
der Anionenlücke, Natriumbelastung, Hypokalzämie - Cave: keine Dauertherapie (negative Effekte auf den
Protein- und Knochenstoffwechsel?) - alternativ: lokale Gabe in die Läsionen (Strazzula L et al, JAMA Dermatol 149: 946-949, 2013)
Zusammenfassung: Therapie der Kalziphylaxie
Weniger etablierte Therapien:
• Biphosphonate:
- einige positive Fallberichte mit Pamidronat, Etidronat, Ibandronat - negative Effekte auf den Knochenstoffwechsel bei adynamer
Knochenerkrankung - Unzureichende Daten über sichere Anwendung bei Dialysepatienten –
„last line“-Therapie?
• Kortikosteroide:
- einige positive Fallberichte vor allem bei nicht-ulzerativen Formen - aber auch Verschlechterung der Calciphylaxie möglich - cave: Wundinfektionen
Zusammenfassung: Therapie der Kalziphylaxie
Weniger etablierte/experimentelle Therapien:
• Niedermolekulare Heparine:
- eventuell günstiger Einfluss auf die Thrombosen kleiner Gefäße - Einstichstellen subkutaner Injektionen können zum Entstehen von neuen
Läsionen beitragen
• Gabe von Fetuin A (Fresh Frozen Plasma oder Plasmaaustausch) oder SNF472
Zusammenfassung: Therapie der Kalziphylaxie
VIELEN DANK!
FRAGEN?
