20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
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INNOVATIONEN BEIM MULTIPLEN MYELOM
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GLIEDERUNG
1. WIE ENTSTEHT EIN MULTIPLES MYELOM?
2. WELCHE AUSWIRKUNGEN HAT DAS MYELOM?
3. WANN UND WIE WIRD THERAPIERT?
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
GLIEDERUNG
1. WIE ENTSTEHT EIN MULTIPLES MYELOM?
2. WELCHE AUSWIRKUNGEN HAT DAS MYELOM?
3. WANN UND WIE WIRD THERAPIERT?
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20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
Plasmazellen MGUS Myelom
JCO 2014;32:2125-32
NEJM 2018;378:241-9
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GLIEDERUNG
1. WIE ENTSTEHT EIN MULTIPLES MYELOM?
2. WELCHE AUSWIRKUNGEN HAT DAS MYELOM?
3. WANN UND WIE WIRD THERAPIERT?
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
Auswirkungen
Osteolysen
Hyperkalzämie
Anämie
Niereninsuffizienz
Plasmazellen
Paraprotein
Antikörpermangel Infektanfälligkeit
Extramedulläre
Manifestationen
Hyperviskosität
AL-Amyloidose
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Nierenschädigung
Uptodate
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Auswirkungen
Osteolysen
Hyperkalzämie
Anämie
Niereninsuffizienz
Plasmazellen
Paraprotein
Antikörpermangel Infektanfälligkeit
Extramedulläre
Manifestationen
Hyperviskosität
AL-Amyloidose
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Osteolysen
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
Osteolysen - Komplikation
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
Komplikation
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Auswirkungen
Osteolysen
Hyperkalzämie
Anämie
Niereninsuffizienz
Plasmazellen
Paraprotein
Antikörpermangel Infektanfälligkeit
Extramedulläre
Manifestationen
Hyperviskosität
AL-Amyloidose
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AL-Amyloidose
Uptodate
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Serum - Elektrophorese
Wikipediawww.med4you.at
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GLIEDERUNG
1. WIE ENTSTEHT EIN MULTIPLES MYELOM?
2. WELCHE AUSWIRKUNGEN HAT DAS MYELOM?
3. WANN UND WIE WIRD THERAPIERT?
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
ORGANSCHÄDIGUNG (CRAB)
Osteolysen
Hyperkalzämie
Anämie
Niereninsuffizienz
Plasmazellen
Paraprotein
Antikörpermangel Infektanfälligkeit
Extramedulläre
Manifestationen
Hyperviskosität
AL-Amyloidose
Knochenläsionen (Osteolysen und/oder
Osteoporose/Kompressionsfrakturen)
Hyperkalziämie (> 2,65 mmol/l)
Anämie (Hb < 10 g/dl)
Niereninsuffizienz (Kreatinin > 2 mg/dl)
Therapieindikation I
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Therapieindikation II: SLiM-CRAB
Lancet Oncol 2014;15:538-548
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
Therapiealgorithmus - Erstdiagnose
transplantabel
ja nein
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
Hochrisiko oder <VGPR
≤ 65 Jahre > 65 Jahre
3-4 ZyklenDreierkombination
Stammzell-mobilisierung
Melphalan 200 Melphalan 140
zweite Hochdosis
Konsolidierung (und Erhaltung)
diskutieren
TRANSPLANTABEL
<VGPR
V(C)D
C od. IEV
ja
Therapiealgorithmus - Erstdiagnose
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
(Ultra-)Hochrisiko und/oderjunge Patienten
Hochrisiko oder <VGPR
≤ 65 Jahre > 65 Jahre
3-4 ZyklenDreierkombination
Stammzell-mobilisierung
auto / allodiskutieren
Konsolidierung/Erhaltung?
3-4 ZyklenDreierkombination
Stammzell-mobilisierung
Melphalan 200 Melphalan 140
zweite Hochdosis
Konsolidierung (und Erhaltung)
diskutieren
TRANSPLANTABEL
<VGPR
V(C)D
C od. IEV
ja
Therapiealgorithmus - Erstdiagnose
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
TRANSPLANTABELnein
Geriatrisches Assessment
www.myelomafrailtyscorecalculator.net
fit intermed unfit
- VMP- Rd- VCd- Mel 100
- Rd- Vd- VMP
- rd- vd
Therapiealgorithmus - Erstdiagnose
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
(Ultra-)Hochrisiko und/oderjunge Patienten
Hochrisiko oder <VGPR
≤ 65 Jahre > 65 Jahre
3-4 ZyklenDreierkombination
Stammzell-mobilisierung
auto / allodiskutieren
Konsolidierung/ Erhaltung?
3-4 ZyklenDreierkombination
Stammzell-mobilisierung
Melphalan 200 Melphalan 140
zweite Hochdosis
Konsolidierung (und Erhaltung)
diskutieren
TRANSPLANTABEL
<VGPR
V(C)D
C od. IEV
ja nein
Geriatrisches Assessment
www.myelomafrailtyscorecalculator.net
fit intermed unfit
- VMP- Rd- (MPT)- Mel 100
- Rd- Vd- VMP
- rd- vd
Therapiealgorithmus - Erstdiagnose
CAVE – prophylaktische Komedikation:
� Bortezomib: Aciclovir und Cotrim
� Lenalidomid: Aciclovir und NMWH
Zusätzlich:
� Bisphosphonate bei Knochenläsionen
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Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018
Konventionelle Chemotherapie
• Cyclo, (Peg)Dox, Mel, Benda, etc.
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Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018
Konventionelle Chemotherapie
• Cyclo, (Peg)Dox, Mel, Benda, etc.
HD-Chemotherapie
• Einfache ASCT
• Tandem ASCT
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Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018
Konventionelle Chemotherapie
• Cyclo, (Peg)Dox, Mel, Benda, etc.
HD-Chemotherapie
• Einfache ASCT
• Tandem ASCT
Allogene SCT
• RIC
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Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018
Konventionelle Chemotherapie
• Cyclo, (Peg)Dox, Mel, Benda, etc.
HD-Chemotherapie
• Einfache ASCT
• Tandem ASCT
Allogene SCT
• RIC
Proteasominhibitoren (PI)
• Bortezomib
• Carfilzomib
• Ixazomib
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Proteasom-Inhibitoren
biomol.de
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Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018
Konventionelle Chemotherapie
• Cyclo, (Peg)Dox, Mel, Benda, etc.
HD-Chemotherapie
• Einfache ASCT
• Tandem ASCT
Allogene SCT
• RIC
Proteasominhibitoren (PI)
• Bortezomib
• Carfilzomib
• Ixazomib
Immunmodulator. Substanzen (IMiDs)
• Thalidomid
• Lenalidomid
• Pomalidomid
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Immunomodulatory Effects Immunomodulatory Effects
SYNERGY WITH CYCLOPHOSPHAMIDE
IMiD® compounds synergize with cyclophosphamide to enhance anti-myeloma activity4-7,15
SYNERGY WITHPROTEASOME
INHIBITORS (PIs)
IMiD® compounds + PIs have synergistic cytotoxic effects3,14,19
↑IL-2↑IFN-γ
TT
TTTT
TT
TTTT
TT
TT
TT
Tumoricidal Effects Tumoricidal Effects
NKNK
NKNK
NKNK
NKNKNKNK
NKNK
NKNK
NKNK
NKNK
NKNK
Myeloma cells
Apoptotic myeloma cells
LEN: 1. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-2142. 2. Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-2132. 3. Bianchi G, et al. Blood. 2015;126(3):300-310. 4. Morgan GJ, et al. Br J Hematology. 2007;137: 268-269. 5. Van de Donk N, et al. Br J Hematology. 2009;148: 332-340. 6. Kumar SK et al. Am J Heargmatol. 2011;86(8):640-645. 7. Nijhof IS, et al. Blood. 2016 Sep 19. pii: blood-2016-07-729236. 8. Dimopoulos M, et al. ASH 2015; Dec 5-8, 2015; Orlando, Florida. Abstract #28. 9. San Miguel J, et al. 2015 ASH Annual Meeting. Abstract 505. Presented December 7, 2015. 10. Balasa B, et al. Cancer Immunol Immunother. 2015;64(1):61-73. 11. Van der Veer MS, et al. Haematologica. 2011;96(2):284-290. 12. Görgün G et al. Clin Cancer Res. 2015;21(20):4607-4618. POM: 13. Richardson PG, et al. Blood. 2014;123(12):1826-1832. 14. Shah JJ, et al. Blood. 2015;126(20):2284-2290. 15. Baz RC, et al. Blood. 2016;127(21):2561-2568. 16. Chari A, et al. 2015 ASH Annual Meeting. Abstract 508. Presented December 7, 2015. 17. Badros AZ, et al. 2015 ASH Annual Meeting. Abstract 506. Presented December 7, 2015. 18. IMNOVID [SmPC]. Uxbridge, United Kingdom. Celgene Europe Limited; 2016. 19. Mitsiades N, et al. Blood. 2002;99(12):4525-4530.
SYNERGY WITH DEXAMETHASONE
IMiD® compounds synergize with dexamethasone to enhance myeloma cell apoptosis1,2,13,18
SYNERGY WITHCHECKPOINT INHIBITORS
IMiD® compounds enhance checkpoint inhibition and reverse immune suppression promoting cytotoxicity against myeloma cells9,12,17
CereblonCereblon
ADCC, Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity; IFN, interferon; IL, interleukin; IMiD, Immunomodulatory Drug; NK, natural killer.
IMiD® compoundsIMiD® compounds
SYNERGY WITH MONOCLONAL ANTIBODIES
(mAb)
IMiD® compounds + mAbs(anti-CD38 and SLAMF7) synergize to enhance ADCC-mediated myeloma cell death by activating NK cells8,10,11,16
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Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018
Konventionelle Chemotherapie
• Cyclo, (Peg)Dox, Mel, Benda, etc.
HD-Chemotherapie
• Einfache ASCT
• Tandem ASCT
Allogene SCT
• RIC
Proteasominhibitoren (PI)
• Bortezomib
• Carfilzomib
• Ixazomib
Immunmodulator. Substanzen (IMiDs)
• Thalidomid
• Lenalidomid
• Pomalidomid
Monoklonale Antikörper
• Elotuzumab
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Elotuzumab
Aktivierung von NK-Zelle
Markierung von Plasmazellen(ADCC)
EAT-2Downstreamactiv atingsignalingcascade
Perforin,
granzyme B
release
Elotuzumab
Natural killer cell
SLAMF7
Myeloma cellMyeloma
cell
Degranulation
Downstream
activating
signaling
cascade
EAT-2SLAMF7
Polarization
Natural killer cell
Granule synthesis
Myeloma
cell death
1. Hsi ED et al. Clin Cancer Res 2008;14:2775–84; 2. Collins SM et al. Cancer Immunol Immunother 2013;62:1841–9.
ADCC=antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; SLAMF7=signaling lymphocytic activation molecule F7
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Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018
Konventionelle Chemotherapie
• Cyclo, (Peg)Dox, Mel, Benda, etc.
HD-Chemotherapie
• Einfache ASCT
• Tandem ASCT
Allogene SCT
• RIC
Proteasominhibitoren (PI)
• Bortezomib
• Carfilzomib
• Ixazomib
Immunmodulator. Substanzen (IMiDs)
• Thalidomid
• Lenalidomid
• Pomalidomid
Monoklonale Antikörper
• Elotuzumab
• Daratumumab, Isatuximab, MOR-202
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Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018
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Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018
Konventionelle Chemotherapie
• Cyclo, (Peg)Dox, Mel, Benda, etc.
HD-Chemotherapie
• Einfache ASCT
• Tandem ASCT
Allogene SCT
• RIC
Proteasominhibitoren (PI)
• Bortezomib
• Carfilzomib
• Ixazomib
Immunmodulator. Substanzen (IMiDs)
• Thalidomid
• Lenalidomid
• Pomalidomid
Monoklonale Antikörper
• Elotuzumab
• Daratumumab, Isatuximab, MOR-202
• Anti-PD-1-(Nivolumab)/anti-PD-L1-Ak
(Durvalumab)
Histon-Deacetylasehemmer
• Panobinostat, Vorinostat
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Histon-Deacetylasehemmer
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Myelom: Therapeutische Möglichkeiten 2018
Konventionelle Chemotherapie
• Cyclo, (Peg)Dox, Mel, Benda, etc.
HD-Chemotherapie
• Einfache ASCT
• Tandem ASCT
Allogene SCT
• RIC
Proteasominhibitoren (PI)
• Bortezomib
• Carfilzomib
• Ixazomib
Immunmodulator. Substanzen (IMiDs)
• Thalidomid
• Lenalidomid
• Pomalidomid
Monoklonale Antikörper
• Elotuzumab
• Daratumumab, Isatuximab, MOR-202
• Anti-PD-1-(Nivolumab)/anti-PD-L1-Ak
(Durvalumab)
Histon-Deacetylasehemmer
• Panobinostat, Vorinostat
Bcl-2-Inhibitoren
• Venetoclax, Oblimersen
BRAF-Inhibitoren
• Vemurafenib
Adoptiver T-Zelltransfer
• BCMA CAR T-Zellen
• CTL019 CAR T-Zellen
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Zusammenfassung
• Entstehung eines Myeloms aus MGUS
• Auswirkungen des Myeloms auf den Körper (Elpho !)(Niere, Knochen, Blutbildung, Infekte, Amyloidose)
• Wann sollte eine Behandlung eingeleitet werden(CRAB, SLiM-CRAB)
• Therapiealgorithmus bei Erstdiagnose
• ≥ 2. Line: zahlreiche neue Medikamente
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Klinik für Onkologie und Hämatologie
CA Prof. Dr. J. Braess
Prüfeninger Straße 86
93049 Regensburg
Tel. 0941 369-2171
VIELEN DANK FÜR DIE AUFMERKSAMKEIT
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Prognose III – ISS / R-ISS
Palumbo A, et al, JCO15;33:2863-9
2: p53-Del, t(4;14) oder t(14;16)
R-ISS Calculator: https://qxmd.com/calculate/calculator_354/multiple-myeloma-prognosis-r-iss
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Therapieindikation - Rezidiv
European Expert Perspective on Treatment at Disease Progression
Ludwig et al., Oncologist 2014
Definition Behandlung indiziert, wenn:
KlinischesRezidiv
• Entwicklung neuer Weichgewebs-Plasmozytome oder Knochenherde• Eindeutige Größenzunahme bestehender Plasmoytome oder Knochenherde• Hyperkalzämia (11.5 mg/dL; 2.65 mmol/L)• Hämoglobin-Abfall um > 2 g/dL (1.25 mmol/L), Myelom-bedingt• Serum-Kreatinin-Anstieg auf 2 mg/dL od. mehr(177 mmol/L) or more),
Myelom-bedingt• Hyperviskosität, therapiebedürftig
Asympto-matischesRezidiv(IMWG Paris
2011)
• Doubling of the M-component in two consecutive measurements separated by < 2 months with the reference value of 5 g/L, or
• In two consecutive measurements any one of the following changes:• increase of the absolute levels of serum M protein by >10 g/L• increase of urine M protein by > 500mg per 24 hours• increase of involved FLC level by > 20 mg/dL (plus an abnormal FLC
ratio) or 25% increase (whichever is greater)
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Therapiealgorithmus - Rezidiv
How I Treat 1. Relapse in Myeloma, Blood 17;130:963-73
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
Netzwerkanalyse – 1. Rezidiv
JCO 17;35:1312-9
20.01.2018 23. ONKOLOGISCHES SYMPOSIUM - MULTIPLES MYELOM BERNHARD HEILMEIER
Netzwerkanalyse – 1. Rezidiv
JCO 17;35:1312-9