Individualisierte Tumortherapie: die richtige Therapie für den richtigen Patienten

Philipp Jost Zentrum für Personalisierte Onkologie (ZPO) am CCCM-TUM

Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

Molekulares Verständnis erlaubt personalisierte Tumortherapie

Wozu brauchen wir ein individualisierte Tumortherapie?

Weist die individualisierte Tumortherapie einen belegbaren Nutzen auf?

Sollte individualisierte Tumortherapie ein Teil der Regelversorgung werden?

Somatische Mutationen in Tumorerkrankungen

Identische genetische Mutationen in verschiedenen Tumorentitäten

Im Median 50 Mutationen und 2-8 Treibermutationen pro Tumor

Molekulare Subgruppen und Therapiestratifikation möglich

Vogelstein et al., Science, 2013

Molekulares Verständnis erlaubt personalisierte Tumortherapie

Heterogene Tumorpatienten

Identifikation gemeinsamer

genetischer (Bio)Marker

Individualisierte Therapie

Untersuchung häufiger Mutationen als Standarddiagnostik

Inzwischen ca. 100 zielgerichtete Krebsmedikamente

Verbessertes Überleben durch mol. Stratifizierung (GIST, NSCLC, Melanom, CML….)

Adaptiert von: MD Anderson Cancer Center

85% aller Hotspot Mutationen betreffen <5% der jeweiligen Tumorentitäten

Verteilung von „Hotspot“-Mutationen in Tumorerkrankungen

Chang et al. Nat Biotechnol 2016

Long tail of actionable cancer gene alterations Lawrence et al. Nature 2013

Identifikation individueller Mutationen zur molekularen Therapiestratifizierung

Wenige Mutationen mit hoher Inzidenz

Herausforderung der molekularen Diagnostik und Stratifikation

Identifikation individueller Mutationen pro Patient mit Relevanz für Tumorprogression

Unterscheidung zwischen pathogenen und nicht-pathogenen Mutationen

Unterscheidung der klinischen Relevanz bekannt pathogener Mutationen

Zunahme verfügbarer Biomarker mit hoher klinischer Relevanz

MSI-H/dMMR Testung für Pembrolizumab in soliden Tumoren (US)9

HER2+ Trastuzumab im

Mamma-Ca

1998 1999 2000 2001 2014 2015 2016 2017 2018

BRCA mutation und Olaparib in

Ovarial-Ca

2004

BCR-ABL in der CML3,4

KRAS, EGFR, ALK, MET, ROS1, T790, etc. für NSCLC und andere Tumortypen

PD-L1 und Nivolumab in NSCLC (FDA)8

PD-L1 und Nivolumab in NSCLC (EMEA)8

TMB und Immunotherapie über alle Tumorentitäten

Larotrectinib für NTRK Fusionen

pan-cancer

Diagnostische Tests (MSI, TMB) und therapeutische Optionen (Pembro, NTRKi) sind erstmals unabhängig von der Tumorentität zugelassen

Molekulare Analytik in der Erstlinientherapie

Molekulare Standard- diagnostik

Molekulare Analytik relevanter Treibermutationen

Molekulare Therapiestratifizierung entsprechend des Mutationsprofils

Molekulare Resistenztestung möglich

Tumor Erstdiagnose

1. Standard- therapie

Klinischer Progress

Resistenz- testung 2. Standard-

therapie

Beispiel: NSCLC

Relevante molekulare Stratifizierung in der Erstlinientherapie

Genetische Subklassifizierung hat Eingang in die Standarddiagnostik gefunden

Jeder NSCLC Patient sollte bei Erstdiagnose molekulare stratifiziert werden

Histologie-basierte Unterscheidung NSCLC

Adeno-Ca

(55%) Platten-Ca

(34%)

Andere (11%)

Individualisierte Tumortherapie als Bestandteil der Routine

Gene Alteration Häufigkeit EMA - Approved Drugs

EGFR Mutation 10 – 15% Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib

ALK Rearrangement 3 – 4% Crizotinib, Ceritinib, Alectinib

ROS Rearrangement 1% Crizotinib

BRAFV600 Mutation 2-4% Dabrafenib + Trametinib

PD-L1 >50% Expression ca. 30% Pembrolizumab

MET Amplifikation, Mutation

2-4% Crizotinib

HER2 Amplifikation Mutation

4% Trastuzumab, Pertuzumab, Afatinib

RET Rearrangement 1% Cabozantinib, Vandetanib u.a.

FGFR1 Amplifikation 10% Clinical trials

KRAS Mutation 15-25%

NRAS Mutation 1%

PIK3CA Mutation 1-3%

NTRK 1-3 Fusion 4%

drugs approved in NSCLC, but for other molecular subtype drugs approved in NSCLC drugs approved in other cancer

drugs in clinical development

NSCLC in label S3 Leitlinie: 1st line Testen & Behandeln

Molekulare Stratifikation in der Erstlinientherapie

Mutationstestung für KIT/PDGFRA als Bestandteil der Routinediagnostik

Mutations- analyse

Rankin C et al. Presented at: 40th Annual Meeting of ASCO; New Orleans, LA; June 5-8, 2004. Abstract 9005.

Gastrointestinale Stromatumore (GIST) (KIT+)

KIT Inhibition

Chemo

Molekulare Stratifikation seltener Mutationen

ALK Translokationen sind selten (ca. 2% Adeno-NSCLC) aber sehr effektiv therapierbar

NSCLC (ALK+): Erstlinientherapie

Solomon et al., NEJM, 2014

Mutations- analyse

ALK Inhibition

Chemo

Molekulare Parameter indizieren den Einsatz von Immuntherapie

Stratifizierung zur Immuntherapie anhand des Tumor-Mutationslast (TMB)

Tumor Mutations-last (TMB)

NSCLC, TMBhoch

IOI, 1st line, no driver, all NSCLC Hellmann, NEJM, 2018

Checkpoint Inhibition

Chemo

Das Konzept des molekularen Tumorboards (MTB)

Umfassende molekulare Analytik aller Treibermutationen

Mutationsanalyse und Therapie unabhängig vom Tumortyp

Einschluss in MTB nach Durchlaufen aller Standardtherapien

Tumor Erstdiagnose

Analyse im Molekularen Tumorboard

1. Standard- therapie

2. Standard- therapie

Klinischer Progress

Molekular zielgerichtete

Therapie

Beispiel: Sarkome

Integrierte molekulare Diagnostik im Molekularen Tumorboard

Genetics

Clinical care

Überweisung zum Molekularen Tumorboard (MTB Tel: 8385)

Molekulare

Analytik (Ü-Schein)

Konsens durch Fallpräsentation im MTB alle klinischen Abteilung, Pathologie,

Humangenetik, klinische Chemie

Start: 02/2017

Presentation im Organ-spezifischen Tumorboard

Therapieeinleitung durch Pat.-führende Klinik

(off label use)

Patient... ... mit fortgeschrittener Tumorerkrankung ... nach Durchlaufen der Standardtherapie ... ohne erfolgsversprechende Therapieoption ... mit seltener Tumorentität / mol.path. Profil .... mit ungewöhnlichem klinischen Verläufen („informativer Patient“) ... Patient kommt für experimentelle Therapie in Frage (ECOG) Patienten mit extern durchgeführter

Diagnostik können eingebracht werden

Molekulares Tumorboard als Instrument zur mol. Therapie

zusätzl. Liquid Biopsy Genomic

approaches3

Zügige Umschlagzeit

Zugang zu off-label

Medikamenten Datenanalyse

Biobanking

Molekulare Analytik (Genomik)

Standardisierter Arbeitsablauf im Molekularen Tumorboard

Einschluss + Vorstellung MTB

Prüfung Material

Pathologie

Panel Sequenzierung

Klinische Interpretation

Identifikation zielgerichteter

Therapieoptionen

Präsentation + Konsensfindung

im MTB

Studien Therapie

Follow Up

Patienteneinschlüsse in das Mol. Tumorboard am MRI

Ausgewogener Einschluss über alle Tumorentitäten hinweg

Treibermutationen im NSCLC ohne Leitlinien-Empfehlung

Gene Alteration Häufigkeit EMA - Approved Drugs

EGFR Mutation 10 – 15% Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib

ALK Rearrangement 3 – 4% Crizotinib, Ceritinib, Alectinib

ROS Rearrangement 1% Crizotinib

BRAFV600 Mutation 2-4% Dabrafenib + Trametinib

PD-L1 >50% Expression ca. 30% Pembrolizumab

MET Amplifikation, Mutation

2-4% Crizotinib

HER2 Amplifikation Mutation

4% Trastuzumab, Pertuzumab, Afatinib

RET Rearrangement 1% Cabozantinib, Vandetanib u.a.

FGFR1 Amplifikation 10% Clinical trials

KRAS Mutation 15-25%

NRAS Mutation 1%

PIK3CA Mutation 1-3%

NTRK 1-3 Fusion 4%

drugs approved in NSCLC, but for other molecular subtype drugs approved in NSCLC drugs approved in other cancer

drugs in clinical development

off label und Studien S3 Leitlinie: 2nd line Testen und Behandlung erwägen

Effektive Therapie seltener Treibermutationen: NTRK Fusionen

• 1,500-5,000 NTRK fusion-positive cancers in the US annually

• Constitutively active receptor tyrosine kinases

• Small-molecule inhibitors • Larotrectinib • Entrectinib

• Pooled analysis of 3 larotrectinib trials • 55 NTRK fusion-positive patients

(pediatric, adult) • Overall response rate: 75%

• Complete: 13% • Partial: 62%

• Efficacy across age groups and histologies

• Median response duration not reached (median follow-up: 9.4 months)

Evidenzlevel der molekularen Diagnostik

MASTER

High

Low

Cohort Prospective study Retrospective study Case Report (Small Cohorts)

Same entity m1A m1B m1C

Different entity m2A m2B m2C

In vitro + animal model m3

Biological rationale m4

11/2018

Taskforce MTB

Therapieerfolg MTB (NCT Master Programm, HD)

OS

prob

abili

ty

Months after MTB

Overall survival

Vorherige Therapie

MTB Therapie

Evidence Levels

PR partial remission MR mixed response SD stable disease PD progressive disease NA not available Peter Horak et al., Data from NCT MASTER Program, NCT, Heidelberg

Effektive Therapie seltener Treibermutationen: NTRK Fusionen

PFS ratios achieved accross different evidence levels.

PFS ratio on a log scale in the treated cohort

Peter Horak et al., Data from NCT MASTER Program, NCT, Heidelberg

Genetische Heterogenität in der Tumorentwicklung

Klonale Evolution des Tumors unter selektivem Druck fördert genetische Aberrationen

Jamal-Hanjani et al., 2017, N Eng J Med

Klonale Evolution

Swanton et al., NEJM, 2016

Molekulares Verständnis erlaubt personalisierte Tumortherapie

Wozu brauchen wir ein individualisierte Tumortherapie?

Weist die individualisierte Tumortherapie einen belegbaren Nutzen auf?

Sollte individualisierte Tumortherapie ein Teil der Regelversorgung werden?

Molekulare Therapieführung führt zur Verbesserung Ansprechen und Verminderung der Toxizitäten

Relevante Standardmutationen haben Eingang in die S3 Leitlinien-therapie gefunden

Mol. Diagnostik ist bereits Regelversorgung für definierte Entitäten und wird in Zukunft einen deutlich größeren Anteil in der Onkologie einnehmen

Team des Zentrums für Personalisierte Onkolgie

Zentrum für Personalisierte Onkologie (ZPO)

Sprecher: Prof. P. Jost

Koordinatorin TUM: Dr. Iska Dresing

Tel: 089/4140-8385 MTB Termin: Fr. 14:15, Konf. raum 2

Comprehensive Cancer Center München CCCM-TUM Hana Algül, Iska Dresing, Sylvia Tanzer CCCM-LMU Volker Heinemann, Benedikt Westphalen, Kristina Doser Gynäkologie Marion Kiechle, Sabine Grill, Christine Brams

Medizinische Klinik II Roland Schmid, Michael Quante, Sebastian Langer, Maximilian Reichert

Medizinische Klinik III Kristina Riedmann, Christian Bogner, Florian Bassermann, Philipp Blüm Klinik für Urologie Margitta Retz, Robert Tauber, Cornelius Leopold Gynäkologische Humangenetik Anne Quante

Institut für Pathologie Wilko Weichert, Nicole Pfarr, Melanie Boxberg, Moritz Jesinghaus Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie Jürgen Ruland, Christoph Winter Lehrstuhl für Proteomics, TUM Bernhard Küster, Stephanie Heinzlmeir, Maria Reinecke ImmuNeoMaster Angela Krackhardt

Universität Heidelberg DKTK NCT MASTER Stephan Fröhling, Peter Horak, Hanno Glimm, Christoph Heining, Peter Horak, Simon Kreutzfeldt, Lino Möhrmann, Richard Schlenk

NGS*-basierte Gen-Panel Sequenzierung

Breite molekulare Analytik bzgl. onkogener Treibermutationen

*NGS: next generation sequencing