Immuntherapie in der Onkologie:Immuntherapie in der Onkologie:Immuntherapie in der Onkologie: Immuntherapie in der Onkologie:

wievielwieviel Durchbruch ist Realität?Durchbruch ist Realität?wievielwieviel Durchbruch ist Realität?Durchbruch ist Realität?

Friedemann HoneckerFriedemann HoneckerMedizinische Onkologe / Hämatologe / Palliativmedizin

Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. GallenSankt Gallen

A Message A Message FromFrom ASCO'sASCO's PresidentPresident 20162016

“No recent advance has been more transformative than the rise of immunotherapy particularly over this past year makingimmunotherapy, particularly over this past year, making immunotherapy the American Society of Clinical Oncology’s (ASCO’s) Advance of the Year.”( )

Kein Fortschritt der jüngeren Zeit, insbesondere des letzten Jahres, e o tsc tt de jü ge e e t, sbeso de e des et te Ja es,hatte einen vergleichbar umwälzenden Effekt wie der Aufschwungder Immuntherapie, weshalb wir sie zu ASCOs “Fortschritt des Jahres” erklären.

Gliederung

Immunologie: Einige GrundlagenBispezifische Antikörper CART Checkpoint HemmerBispezifische Antikörper, CART, Checkpoint-Hemmer,…Ein Patientenfall: Herr R.F. mit LungenkrebsAkt ll I th i i Üb bli kAktuelle Immuntherapien im Überblick1. Therapeutische Antikörper: Neuerungen CH in 2015/20162. Checkpoint-HemmerAusblick: wie geht es weiter?Fazit

BasiswissenBasiswissen

FunktionFunktion

Immunsystem: Abwehr von

Erregern (Bakterien, Pilze, Viren, ParasitenParasitenGiftenU ltf ktUmweltfaktorenaber auchveränderten körpereigenen Zellen (Tumorzellen)

S t d Ab hS t d Ab hSysteme der AbwehrSysteme der Abwehr

Angeborenes Immunsystem:

SchnellFixiert nicht anpassungsfähigFixiert, nicht anpassungsfähigUmfasst myeloide Zellen (u.a. Neutrophile), Zytokine, K l t S tKomplement-System

Systeme der AbwehrSysteme der AbwehrSysteme der AbwehrSysteme der Abwehr

Erworbenes (adaptives) Immunsystem:

LangsamReaktion passend zu jedem Antigen/Pathogen (anpassungsfähig)Immunologisches Gedächtnis (Bsp: Impfung)Umfasst B- und T-Lymphozyten, sowie Antikörper), Zytokine, y p y , p ), y ,Komplement-System

Bestandteile des erworbenen Immunsystems Bestandteile des erworbenen Immunsystems

Humoral: Antikörper

Zellulär: B-Zellen (CD 19)( )T-Helferzellen (CD3, CD4)Zytotoxische T-Zzellen (CD3 CD8)Zytotoxische T Zzellen (CD3, CD8)

L h tL h tLymphozytenLymphozyten

Entstehen imEntstehen im Knochenmark aus lymphatischenlymphatischen StammzellenMüssen im OrganismusMüssen im Organismus erst reifen (frühere Vorstellung: B-ZellenVorstellung: B Zellen reifen im Knochenmark = Bone Marrow; T-Zellen ;reifen im Thymus )

Spontane Immunantwort bei Tumoren:Spontane Immunantwort bei Tumoren:Spontane Immunantwort bei Tumoren: Spontane Immunantwort bei Tumoren: Beispiel OvarialBeispiel Ovarial--CaCa

D li h b Üb l b b i T di I fil i T Z ll i !Deutlich besseres Überleben bei Tumoren, die Infiltration von T-Zellen zeigen!

BB--Zellen:Zellen: KlonaleKlonale ExpansionExpansionBB--Zellen: Zellen: KlonaleKlonale ExpansionExpansion

Antikörper: AufbauAntikörper: Aufbau

hypervariable RegionenLL

HH

FabCH1

VK

Antigen-Bindung

CK

Fc CH2

Komplement-Bindung

biologische

Glykosyliserung

Fc

CH3Fc-Rezeptor-

Bindung

biologische Aktivität

ÜÜAktuelle Immuntherapien im ÜberblickAktuelle Immuntherapien im Überblick

1 Therapeutische Antikörper (bereits länger etabliert)1. Therapeutische Antikörper (bereits länger etabliert)

2 Chi ä A ti R t T Z ll Th i CART ( f ä di2. Chimäre Antigen Rezeptor T-Zell Therapie CART (aufwändig, aber erstaunliche Erfolge)

3. Checkpoint-Hemmer (hot, hotter, hottest!?)

Th ti h A tiköTh ti h A tiköTherapeutische AntikörperTherapeutische AntikörperRezeptorblockadeRezeptorblockade

komplementabhängige Zytotoxizität

antikörperabhängige Zytotoxizität

zytotoxische T-Zell-Antwort

NK

DCDC

Bi ifi hBi ifi h A tiköA tiköBispezifischeBispezifische AntikörperAntikörper

BispezifischerBispezifischer Antikörper: Antikörper: BlinatumomabBlinatumomab

Gerichtet gegen Moleküle auf T- und B-ZellenZellenAktiv bei Patienten mit refraktärer lymphoblastischer LeukämieNW Grad 3+4: hämatologisch (25% Fieber in Neutropenie), und neurologisch (13%)Ansprechen: 43% komplette Ansprecher

Chimäre AntigenRezeptor TChimäre AntigenRezeptor T--Zell Therapie (CZell Therapie (CART)ART)Chimäre AntigenRezeptor TChimäre AntigenRezeptor T--Zell Therapie (CZell Therapie (CART)ART)Entnahme von T-ZellenIm Labor: Zellen erhalten gentechnisch den chimerischenAntigenrezeptor (CAR) g p ( )B-Zell-Leukämien: CD19-spezifischer CARAnschliessend StammzelltransplantationAnschliessend Stammzelltransplantation

Quelle: Nature.com

CheckpointCheckpoint--Hemmer (therapeutische Antikörper)Hemmer (therapeutische Antikörper)

ImmunImmun--Checkpoints hemmen ImmunreaktionCheckpoints hemmen Immunreaktion

MelanomImmuntherapie – Ipilimumab

Zweitlinie Hodi, NEJM 2010

Zweite Generation: Hemmer von PD-1 und PD-L1

CTL-4 wird nur von T-Zellen exprimiert wohingegen programmedCTL 4 wird nur von T Zellen exprimiert, wohingegen „programmed death-1 protein“ (PD-1) auf T-Zellen, B-Zellen und natürlichen Killerzellen vorkommt, und „programmed death ligand-1“ (PD-L1) auf Tumorzellen selbst vorkommtTumorzellen selbst vorkommt

Pembrolizumab und Nivolumab (PD-1 Hemmer) und Atezolizumab (PD-( ) (L1 Hemmer) sind zum Teil bereits zugelassen und werden bei einer vielzahl von Tumorerkrankungen intensiv untersucht

Sie sind effektiver und weniger toxisch als Ipilimumab (CTL-4 Hemmer)

Pembrolizumab

Nivolumab

Atezolizumab

MelanomImmuntherapie – Ipilimumab und Nivolumab

Postow et al., NEJM, 2015

„Goldgräberstimmung“ bei Immuntherapeuten„Goldgräberstimmung“ bei Immuntherapeuten

Nahezu alle grossen Pharmafirmen haben derzeit eine eigene Abteil ng Imm ntherapie bei Krebs“Abteilung „Immuntherapie bei Krebs“

Markt für Krebsbehandlungen 90 Milliarden schwer

Analysten sagen voraus, dass im Bereich Immuntherapie 35 Milliarden Umsatz möglich sein könnten

Aktienkurs BMS (Hersteller vonAktienkurs BMS (Hersteller von NivolumabNivolumab))

Amerikanische Behörde FDA erteilt Nivolumab die Zulassung für Lungenkrebs

Aktienkurs BMS (Hersteller von Aktienkurs BMS (Hersteller von NivolumabNivolumab))

Herr R F mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R F mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R.F. mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R.F. mit fortgeschrittenem Lungenkrebs

02/2015 Erstdiagnose eines Lungenkrebses (kleinzelliges neuroendokrines Karzinom und nichtkleinzelliger Karzinomanteil )im g )fotgeschrittenen Stadium bei einem 48-jährigen Mann

Ausgedehnter maligner Tumor im OL links mit Einwachsen per continuitatem ins vordere obere Mediastinum, Befall von Lungenapex und supraklavikulären und zervikalen Lymphknoten, multiple Lungenmetastasen in sämtlichen Lungenlappen

Herr R F mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R F mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R.F. mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R.F. mit fortgeschrittenem Lungenkrebs

03-06/2015: Palliative Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid, insgesamt 6 Zyklen

08/2015: Palliative Radiotherapie im Bereich des Primärtumors im linken Lungenoberlappen/Mediastinum der Lungenmetastase

kl ik lä li k d d BWK 2 i t 40 Gsupraklavikulär links und des BWK 2, insgesamt 40 Gy

Herr R F mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R F mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R.F. mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R.F. mit fortgeschrittenem Lungenkrebs

12/2015: Progrediente Erkrankungssituation mit Progress multipler kleiner pulmonaler Metastasen Vorbesprechung der weiterenkleiner pulmonaler Metastasen, Vorbesprechung der weiteren therapeutischen Massnahmen bei asymptomatischem Patienten

02/2016 Erneuter Progress, Inappetenz und zunehmende Schmerzen, Einleitung einer Zweitlinientherapie mit Carboplatin und Paclitaxel inEinleitung einer Zweitlinientherapie mit Carboplatin und Paclitaxel in wöchentlichen Intervallen; zunächst Ansprechen, nach 10 Gaben Carboplatin und Paclitaxel: klinisch und bildgebend Progress.

Herr R F mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R F mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R.F. mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R.F. mit fortgeschrittenem Lungenkrebs

Supportivtherapie mit Dronabinol auf Wunsch des Patienten, pp pKostengutsprachegesuch für Therapie mit Opdivo (Nivolumab)

05/2016 Einleitung Nivolumab (Opdivo ®) 3mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen (i.v.) bei kachektischem Patient; ausgeprägte Schmerzen, H i k it Üb lk it d E b hHeiserkeit, Übelkeit und Erbrechen

Herr R F mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R F mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R.F. mit fortgeschrittenem LungenkrebsHerr R.F. mit fortgeschrittenem LungenkrebsNach 1. Gabe: Schwellung am Hals etwas abgenommen, CRP von 118

f 47 /l d L 12‘500 f 8 600 / l b f llauf 47 mg/l und Lc von 12‘500 auf 8,600 /ul abgefallen

N h 2 G b P ti t i t h t ti b f“ Kli i h Z i hNach 2. Gabe: Patient meint es gehe „stetig bergauf“. Klinisch Zeichen für Ansprechen. Palpatorisch weniger geschwollene Halsseite links supraklavikulärsupraklavikulär

Aktuell (nach 7 Gabe): Weniger Schwellung links supraklavikulärAktuell (nach 7. Gabe): Weniger Schwellung links supraklavikulär, weniger Heiserkeit, 3kg Gewichtszunahme, CRP 11 mg/l, Hb erstmalig normalnormal

Procedere: Fortsetzung der Therapie bei gutem Ansprechen keinerleiProcedere: Fortsetzung der Therapie bei gutem Ansprechen, keinerlei Nebenwirkungen

Daten zuDaten zu NivolumabNivolumab beim Lungenbeim Lungen--CaCaDaten zu Daten zu NivolumabNivolumab beim Lungenbeim Lungen--CaCaStudien CheckMate-057 (nicht-plattenepitheliales Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) und CheckMate-017 (plattenepitheliales Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom), frühzeitiger Studienabbruch wegen überlegenem Gesamtüberleben von Nivolumab in der Zweitlinientherapie

üb D t l (T t ) d St d d dik t i dgegenüber Docetaxel (Taxotere), dem Standardmedikament in der ZweitlinientherapieG tüb l b d lt h 18 M t t Ni l bGesamtüberleben verdoppelt nach 18 Monaten: unter Nivolumab39% (CheckMate-057) bzw. 28% (CheckMate -017) gegenüber 23% bzw 13 % bei Docetaxel23% bzw. 13 % bei Docetaxel. Nebenwirkungen Grad 3-4: Nivolumab 7-10%, Docetaxel 54-55%!Borghaei et al., N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39 Brahmer et al., N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35

Neuzulassungen therapeutischer Antikörper Neuzulassungen therapeutischer Antikörper

Schweiz 2015/2016Schweiz 2015/2016

Ramucirumab (Cyramza ® Anti-VEGF-R2) beim Magen- oder Oesophagus-Ca nach Vorbehandlung allein oder in Kombination mitOesophagus Ca nach Vorbehandlung, allein oder in Kombination mit Paclitaxel, Oktober 2015

Nivolumab (Opdivo ® Anti-PD1) als Monotherapie beim vorbehandelten Bronchus-Ca Dezember 2015, und beim vorbehandelten Nierenzell-Ca, Juni 2016

Pembrolizumab (Keytruda ® Anti-PD1) als Monotherapie beim Melanom, März 2016

Nivolumab (Nivolumab BMS ®) als Monotherapie oder in Kombination i I il b b i M l A il 2016mit Ipilumumab beim Melanom, April 2016

Blinatumomab (Blincyto ® bi) bei rezidivierter oder refraktärer ALL, Juni 2016

Zulassungen die in Kürze erwartet werden:Zulassungen, die in Kürze erwartet werden:

Daratumumab (Darzalex ® Anti-CD 38) beim vorbehandelten Myelom

Elotuzumab (Empliciti ® Anti-SLAMF7) beim Myelom

Necitumumab (Portrazza ® Anti-EGFR) beim Bronchus-Ca

Atezolizumab (Tecentriq ® Anti-PD-L1) beim vorbehandelten Urothel-Ca

Und jenseits des grossen Teichs…?Und jenseits des grossen Teichs…?j gj g

18 November 2015: FDA erteilt Zulassung für Pembolizumab beim18. November 2015: FDA erteilt Zulassung für Pembolizumab beim platin-vorbehandelten NSCLC (mit Nachweis von Expression von PD-L1 mittels spezifischem Test)31. Mai 2016: FDA erteilt Zulassung für Nivolumab beim mit autologerTransplantation und Brentuximab-Vedotin vorbehandelten M. Hodgkin (erste Zulassung einer Immuntherapie bei hämatologischer Erkrankung)7. Juni 2016: FDA erteilt Zulassung für Atezolizumab beim platin-

b h d lt Bl k i ( t N l ivorbehandelten Blasenkarzinom (erste Neuzulassung eines Medikaments für Blasenkrebs seit 20 Jahren)24 August 2016: FDA erteilt Zulassung für Pembrolizumab beim24. August 2016: FDA erteilt Zulassung für Pembrolizumab beim vorbehandelten Kopf-Halstumor

Wie geht es weiter ?Wie geht es weiter ?Wie geht es weiter…?Wie geht es weiter…?

Nach erfolgreichen Studien wird in CH Zulassung weiterer Checkpoint Inhibitoren erwartetCheckpoint-Inhibitoren erwartet

Off i t d it di F h Bi k “ t ht dOffen ist derzeit die Frage nach „Biomarkern“, untersucht werden PD-L1 Expression und Mikrosatelliten-Instabilität als prädiktive und prognostische Faktorenprognostische Faktoren

E h i f di h i i “ ( i ) TEs scheinen oft die „schwierigen“ (aggressiven) Tumoren anzusprechen…

Immuntherapie – Cocktail?p

FazitFazitImmuntherapie: insbesondere „Entfesselung“ des

ti t i I t (Ch k i t H ) i tpatienteneigenen Immmunsystems (Checkpoint-Hemmer) zeigt gute Erfolge (aber auch spezifische Nebenwirkungen!)Ei i G t ä i k it d O k l i d d hEinige Gesetzmässigkeiten der Onkologie werden durch Immuntherapie ausgehebelt: Z h i h PFS d OSZusammenhang zwischen PFS und OSNachweis des Ansprechens in Bildgebung („Pseudoprogress“)Nutzen bei weiterer Therapie nach Progress („beyondprogression“), wann wirklich aufhören?In einigen Tumorentitäten sind 20-30% Langzeitüberlebende ohne Tumornachweis zu verzeichnen Heilung möglich?!Wer soll das bezahlen?

Links zu ImmuntherapieLinks zu Immuntherapie

https://www.krebsinformationsdienst.de/behandlung/immuntherapien-index.php

http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/clinical-trial-finder

http://www.krebsliga.ch/de/leben_mit_krebs/therapien_/antihormon_und_immuntherapie/

Danke für die Aufmerksamkeit!Danke für die Aufmerksamkeit!