OAB

Gabriel Schär

Hyperaktive Blase

„OAB“ = Overaktive Bladder

OAB

Behandlungsdiagnose „OAB“

• Urgency mit Pollakisurie und Nykturie,Urgeinkontinenz ohne Restharn oderHämaturie

• OAB-Symptome sind suggestiv fürurodynamisch nachweisbareDetrusorhyperaktivität

• OAB = Klinische Diagnose als Basis für dieTherapieentscheidung

OAB

Epidemiologie HarninkontinenzA = Blasenkontroll- Probleme

B = Diabetes

C = Darmkontroll- Probleme

D = Parkinson

In der Schweiz leiden ca. 1‘000‘000 Personen an einer Harninkontinenz

OAB

Pathophysiologie OAB

MyogenKomplexes Feld von Veränderungen

– Muskel- und Nervenphysiologie

– Ultrastruktur des glatten Detrusormuskels

– Zelluläre Biochemie

OAB

OAB und Alter• Ab 65 Jahren nimmt die „instabile Blase“ als

Inkontinenztyp deutlich zu.• Koordinierte, normale Reflexmiktion bei normalem

Blasenvolumen vorhanden• Abnormales Bewusstsein der Blasenfüllung• Willkürliche Kontrolle der Miktionsunterdrückung fehlt• „Diese Konstellation von Symptomen und urodynami-

schen Zeichen deutet auf eine suprapontine Dys-funktion hin“Geirsson G, Fall M, Lindstrom S., Age Ageing 1993;22:125-31

OAB

OAB

Ätiologie der hyperaktiven Blase

?Idiopathisch symptomatisch

nicht neurogen neurogenBlasenbedingt:• Harnwegsinfekt• Genitalatrophie• Deszensus• interstitielle Zystitis• Fremdkörper• Blasentumoren• UrethraobstruktionNicht blasenbedingt:• Kolpitis• Genitaltumoren• Medikamente

Multiple Sklerose

M. Parkinson

zerebrovask. Erkrankungen

Querschnittsyndrom

Senile Demenz

Alkoholismus

OAB

Hyperaktive Blase: medikamentöse Ursachen

• ACE-Hemmer• alpha-

Sympathomimetika• alpha-Blocker• Antazida• Anticholinergika• Analgetika• Antidepressiva• Antiemetika• Antiepileptika

• Antihistaminika• Antiparkinsonmittel• Betablocker• Diuretika• Ca2+-Antagonisten• Narkotika• Neuroleptika• Psychopharmaka• Sedativa

OAB

„Die Blase ist der Spiegel der Seele“

OAB

Symptome der hyperaktiven Blase

• Pollakisurie: > 7 Miktionen proTag

• Nykturie: > 1 Miktion proNacht

• Imperativer Harndrang:Unmöglichkeit bei voller Blasezuzuwarten

• Urgeinkontinenz: Urinverlustbei imperativem Harndrang

OAB

OAB

DiagnosestellungPositiver Hustentest

&

Inkontinenz bei körperlicherBelastung

Belastungsinkontinenz

NykturiePollakisurie

imperativer Harndrangungehemmte

Blasenentleerung

Überaktive Blase

Störfaktoren

OAB

Therapie

OAB

Therapie hyperaktive Blase

• Trink- und Miktionstraining

• Medikamente

• Elektrostimulation

• 2nd line– Botox

– Neuromodulation S3

OAB

Behandlung der hyperaktiven BlaseVerhaltensänderung mit Blasentraining

• Trinkmenge steigern

• Blasenentleerungs- Intervalle vergrössern

• Drang unterdrücken- Beckenbodenkontraktion

- Druck auf den Bereich des Scheideneinganges

- Ablenkung: Musik, Bewegung

OAB

Trink- und Miktionstraining

• Vergrössern der Miktionsintervalle täglich um 15 Min.

• Ziel: Blasenkapazität > 300 ml bei jeder Miktion

• Ziel Trinkmenge: 1.8 bis 2 Liter pro Tag

• 6 bis 12 Wochen Therapiedauer

• Motivation und Ermunterung

• ev. Medikamente

OAB

Vorbedingungen Blasentraining• Instruktion über Anatomie, Physiologie,

Pathophysiologie der Harninkontinenz

• Intakte kognitive Leistungen der Patientin

• Fähigkeit Toilettengänge selbst zu steuern

• Motivation vorhanden

• Ärztliche/pflegerischeUnterstützung

OAB

OAB

Anticholinergica• Spasmo-Urgenin Neo® (Trospiumchlorid) 20mg (1/0/1)• Ditropan® (Oxybutynin) 5mg einschleichend dosieren

(0.5/0/0.5) bis maximal 3 x 1 Tabl.• Lyrinel oros® (Oxybutynin) 5mg, 10mg, 15mg (1/0/0)• Kentera® Pflaster (Oxybutynin) 2 Mal / Woche• Detrusitol SR® (Tolterodin) 4mg (1/0/0)• Emselex® (Darifenacin) 7,5 oder 15mg (1/0/0)• Vesicare® (Solifenacin) 5 oder 10mg (1/0/0)

Gegenanzeigen beachten: Engwinkelglaukom, Myasthenia gravis, schwere Obstipationoder Refluxösophagitis

OAB

Konzept von Anticholinergicas

Beeinflussung der Muscarinrezeptoren derglatten Blasenmuskelfasern

Effekt:– Volumen bis zur ersten Blasenkontraktion wird erhöht

– Amplitudenabnahme der Blasenkontraktion

– Erhöhung der Blasenkapazität

– Unterdrückung von unwillkürlichen Blasenkontraktionen

OAB

Verteilung und Funktion der Muskarinrezeptoren im Körper

Andersson K-E. Lancet Neurology 2004;3:46-53

unbekanntSubstantia nigra,Auge (Ciliarmuskel)

M5

unbekanntbasales Vorderhirn, Striatum,Speicheldrüsen

M4

Blasenkontraktion, Darmbeweglichkeit,Speichel- und Tränensekretion,Akkomodation des Auges

glatte Muskulatur, Speicheldrüsen,Auge

M3

Herzfrequenz,Magensphinktertonus

glatte Muskulatur, Stammhirn,Herzmuskel

M2

Gedächtnis und kognitive Funktion,Speichel- und Magensäuresekretion

Hirnrinde, Hippocampus,Speicheldrüse, sympathischeGanglien

M1

FunktionVorkommen

OAB

Anticholinerge Wirkung• Acetylcholin stimuliert in der Blase via

Muscarinrezeptoren (M2 und M3) dieDetrusormuskulatur

• Parasympatholytikas (AntimuskarineWirkstoffe) blockieren diese Rezeptoren

• Der Körper besitzt viele Organe mitMuscarinrezeptoren– Speicheldrüsen, ZNS, Auge, Herz, Magen, Colon, Blase

OAB

anticholinerge NW

Mundtrockenheit bis 30%

Cave: EW-Glaukom

Cave: Harnverhaltung

Obstipation

OAB

Anticholinerge Nebenwirkungen• Mundtrockenheit, Obstipation, Akkomo-

dationsstörungen, Tachykardie

• Trotz guter Wirkung können dieseNebenwirkungen zum Einnahmestopführen!

• Uroselektivität ist deshalb zentral

OAB

Anticholinergika bei OAB

neu = besser?

OAB

1. Rezeptorselektivität

2. Pharmakokinetik (IR vs ER)

3. Applikationsform

Unterschiede zwischen alten und neuenMuskarin-Rezeptor-Antagonisten

OAB

Rezeptorbindungsprofil der Anticholinergika

*Bindungsstudien beim Menschen1 bzw. an Schweineblasen2

1,3 3,6

12,6 12,3

59,2

0

10

20

30

40

50

60

Trospium1 Tolterodin1 Solifenacin2 Oxybutynin1 Darifenacin1Verh

ältn

is In

hibi

tions

kons

tant

e (K

i)*

M3 / M2 -selektiv

ausgewogeneSelektivität

(M3/M2)

9,6

Propiverin1

primärM3 /M2 - selektiv

Verhältnis der Inhibition von M3 vs. M2

Napier C und Gupta P. Proc ICS. 2002:445Chilman-Blair und Bosch; Drugs of Today 2004; 40: 343-353

OAB

Fazit Rezeptorbindungsprofil• Keine Substanz ist selektiv

• Alle Substanzen wirken auf M1 und M3

• Trospium und Tolterodin auch auf M2

• Darifenacin eher M3 selektiv

�Klinische Relevanz?

OAB

Solifenacin und Tolterodin retard im direktenVergleich (STAR)

Chapple, C. et al.: Eur Urology 48 (2005); 464-470

Solifenacin Tolterodin Differenz

Baseline (n) 11,78 11,66 0,12

Veränderung(abs )

-2,45 -2,24 -0,21

Veränderung(%)

-21 - 19 - 2

Endwert (n) 9,33 9,42 -0,09

N = 1.355, randomisiert doppelblind 12 Wochen,4 mg Tolterodin retard oder 5 mg Solifenacin behandelt(48% nach 4 Wochen 10 mg Solifenacin)

Rüc

kgan

g tä

glic

her M

iktio

nen

OAB

Solifenacin und Tolterodin retard im direktenVergleich (STAR)Nebenwirkungen

Patienten(%) Solifenacin Tolterodin

Mundtrockenheit 30 24

Obstipation 6.4 2.5

Sehstörungen 0.7 1.7

Chapple, C. et al.: Eur Urology 48 (2005); 464-470

OAB

Klinische Daten Darifenacin (Emselex®), Solifenacin (Vesicare®)

77.178.6

ReduktionInkontinenz-

Episoden(%)

62.7

51.142.5

7.5mg 15mg Placebo 5mg 10mg

7.7%

23.1%

2.3%

Darifenacinn = 1059 RCT

Solifenacinn = 857 RCT

Chapple et al. BJU 2005

55.1

8.2%

20.2%35.3%

NebenwirkungMundtrockenheit

Placebo

OAB

1512

27

7

18 16

42

0

10

20

30

40

50

Trospium Darifenacin7,5 mg

Darifenacin15 mg

Solifenacin5 mg

Solifenacin10 mg

Tolterodinretard

Oxybutynin

Mundtrockenheit*Inzidenz abzüglich Plazeborate (%)

*Ergebnisse unabhängiger Studien

Zinner et al. J Urol 2004; 171: 2311-2315; Chapple, C. Eur Urol Suppl 2004; 3: 131; Fachinformation Vesicare, Stand August2004; Fachinformation Detrusitol retard 4 mg, Stand Mai 2003; Burgio KL et al. JAMA 1998; 280: 1995-2000

OAB

6

9

15

5 6

2 1

0

5

10

15

Trospium Darifenacin7,5 mg

Darifenacin15 mg

Solifenacin5 mg

Solifenacin10 mg

Tolterodinretard

Oxybutynin

Obstipation*Obstipation*

*Ergebnisse unabhängiger Studien

Zinner et al. J Urol 2004; 171: 2311-2315; Chapple, C. Eur Urol Suppl 2004; 3: 131; Chapple, C.R. et al. BJU International 2004;93:303-310; Van Kerrebroeck, P. et al. Urology 2001; 57:414-421; Burgio KL et al. JAMA 1998; 280: 1995-2000

Inzidenz abzüglich Plazeborate (%)

OAB

1

3

1

6

0

2

4

6

8

10

Trospium Darifenacin7,5 mg

Darifenacin15 mg

Solifenacin5 mg

Solifenacin10 mg

Tolterodinretard

Oxybutynin

SehstSehstöörungen*rungen*

? ? ?

*Ergebnisse unabhängiger Studien

Zinner et al. J Urol 2004; 171: 2311-2315; Chapple, C. Eur Urol Suppl 2004; 3: 131; Chapple, C.R. et al. BJU International 2004;93:303-310; Van Kerrebroeck, P. et al. Urology 2001; 57:414-421; Burgio KL et al. JAMA 1998; 280: 1995-2000

Inzidenz abzüglich Plazeborate (%)

OAB

Fazit Rezeptorselektivität vs.Blasenselektivität

• 80 % der Muskarin-Rezeptoren an der Blase M2

• M3-„Selektivität“ bringt keinen klinischen Vorteil

• Wirksamkeit ist dosisabhängig

• Wirksamkeit und Verträglichkeit individuellabwägen

OAB

OROS® “Push-Pull technology” mit Oxybutynin

Vor dem Einsatz Nach dem Einsatz

Water

Semipermeablemembrane Osmotic

drug core

Deliveryorifice

Polymericpush compartment

Expandedpush compartment

OAB

Gezielte Medikamentenfreisetzungverbessert Bioverfügbarkeit

IR Oxybutynin wird im oberenGI- Trakt freigegeben

ER Oxybutynin mit OROS-Technologie; Medikament wirdhauptsächlich im unteren GI-Trakt freigesetzt wird

Lyrinel uno®

OAB

Pharmakokinetik von ER Oxybutynin vs IROxybutynin

15

Time (h)

0 6 12 18 24

0

3

6

9

12IR oxybutynin, 5 mg q 8h

Plas

ma

conc

entr

atio

ns (

ng/m

L)

Steady state human plasma levels

ER oxybutynin 15 mg q 24h

ER – extended release, IR – immediate release

OAB

Pflaster: 39 cm2 mit 36 mg OxybutyninØ Freisetzung 3,9 mg/d, über 4 Tage

Applikation: 2x wöchentlich auf Hüfte, Bauch, Gesäß

Abdeckfolie Klebeschichtmit WirkstoffSchutzfolie

7,6 cm

5,7

cm

Kentera®: Transdermales System (TDS)

OAB

Probleme bei der oralen Applikation

● intensiver First-pass-Effekt

● geringe Bioverfügbarkeit

● hohe Plasmaspiegelunerwünschter aktiverMetabolite� Nebenwirkungen

OAB

● kein First-Pass-Effekt

● Reduktion unerwünschteraktiver Metabolite� weniger Nebenwirkungen

● gleichmäßige, kontrolliertePlasmawirkstoffspiegel �konstante, anhaltende Wirkung

● weniger Wirkstoff nötig

● Reduktion Tablettenbelastung

● verbesserte Patientencompliance

Vorteile der transdermalen Applikation

OAB

0

10

20

30

40

50

0 12 24 36 48 60 72 84 96

N-DEOOXY

N-DEOOXY

Extended-ReleaseN-DEO

Immediate-Release* Transdermales System

OXY

Zeit (h)

Dur

chsc

hnitt

liche

Plas

mak

onze

ntra

tion

(ng/

mL)

Pharmakokinetik OXY und N-DEO: Vergleich verschiedener Applikationsformen

Extrapolierte Konzentrationen einer Einzeldosis OXY-IR = 5 mg/d; Appell RA et al., Mayo Clin Proc 2003; 78: 696-702

OAB

Behandlungsdauer (Wochen)

Kentera - Signifikante Reduktion der wöchentlichen Inkontinenzepisoden

*

* **

-25

-20

-15

-10

-5

00 3 6 9 12

♦ Placebo● TDS 3,9 mg/d

Mitt

lere

Änd

erun

g de

r In

kont

inen

zepi

sode

n/W

oche

sowie: Reduktion der Miktionsfrequenz*Erhöhung des Miktionsvolumens*Verbesserung der Lebensqualität*

Dmochowski R.R. et al., J Urol. 2002; 168: 580-586

* signifikant vs. Placebo

OAB

Dmochowski R.R. et al. J Urol., 2002; 168: 580-586

6,116,8Pruritus2,35,6Erythema

Applikationsstelle

1,50Sehstörungen00,8Palpitation

3,00,8Obstipation5,31,6Übelkeit0,81,6Somnolenz02,4Dysurie

3,84,0Schwindel8,39,6Mundtrockenheit

Placebo(n = 132)

(%)

TDS(n = 125)

(%)

Unerwünschte Ereignisse

Anticholinerge Nebenwirkungen auf Placeboniveau

OAB

Polypharmacy

• Ältere Menschen nehmen im Durchschnitt 5Medikamente ein

• Die Diagnostik muss diese Tatsache inBetracht ziehen:– Medikamente welche eine hyperaktive Blase imitieren

• Diuretika, Antihypertensiva

– Medikamente mit anticholinergen Nebenwirkungen• Antidepressiva, Antihistaminica, Antipsychotica, Codein,

SedativaDuBeau CE. Geriatrics. 2002;57:12-17.

OAB

Pharmakotherapie bei älteren Menschen

• Obstipation– Bis zum Ileus

• Schleiersehen

• Mundtrockenheit– Zahnfäulnis

• Kognitive Verschlechterung

Nebenwirkungen können häufiger vorkommen,entstehen bei niedrigeren Dosen, sind ausgeprägter undhaben grössere Auswirkungen

Lamy PP. Drugs and Aging. 1991;1:385-404.Mintzer and Burns. J R Soc Med. 2000;93:457-462.

OAB

Anticholinergica und kognitive Dysfunktion

• Acetylcholin ist ein Mediator des Kurzzeit-gedächtnisses

• Medikamente verschiedener Therapieklassen(zB. Antihistaminica, Spasmolytica,Antipsychotica) können kognitive Dysfunktionverursachen

• Zentrale muscarinerge Rezeptorblockadenkönnen kognitive Defizite und Deliriumauslösen

Drachman DA, et al. Neurobiol Aging. 1980;1:39-43.Katz IR, et al. J Am Geriatr Soc.1998;46:8-13.

OAB

Passive Diffusion durch die BHS

• ↑ Lipophilität↑ Diffusion

• ↑ Ladung/Polarität,hydrogene Bindung,↓ Diffusion

• ↓ Molekulargewicht,↑ Diffusion

Gefäss ZNSBHS

Pardridge WM. J Neurochem. 1998;70:1781-92.Habgood MD, et al. Cell Mol Neurobiol. 2000;20:231-52.

-+ --+

---++

+

+

OAB

Anticholinergica bei OABtheoretische Passage durch BHS

Dimpfel W. J Urol 2000;163(4):226 abstract.

Oxybutynin

Trospiumchlorid

Stark lipophil, neutral, relativkleines Molekulargewicht

Hohe Polarität+ +++

+++

++

+

+++

Gefäss ZNSBHS

++

Tolterodine/aktiveMetaboliten

Gering lipophil, geladen,relativ grosses Molekulargewicht

+++++

+++

+

OAB

Potential einer Passage durch die Blut- Hirnschranke

• Tolterodine 30 mal weniger lipophil als oxybutynin1

• Positive elektrische Ladung– oxybutynin ist neutral

• Relativ schwer und gross

Tolterodine: 475.6 Daltons2 Oxybutynin: 393.9 Daltons2

1 Dimpfel W, et al. J Urol. 2000;163:226. Abstract 1005.2 Physicians’ Desk Reference® 54th ed.

H3CN

H3COH CH3

CH3

CH3

HC C O

O

OH

CH2

C C CH2

N

CH2

CH3

CH2

CH3

OAB

Darifenacin und Oxybutinin - Gedächtnis

• Randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, doppel-dummy Studie über 3Wochen

• Oxybutynin 10, 15 und 20mg (n = 50;wöchentlich ansteigende Dosis)

• Darifenacin (n = 49; 7.5mg Woche 1 u 2; und15mg Woche 3)

• Plazebo (n=51)Kay et al. Eur Urology 2006;50:317-26

OAB

• Test: Name- Gesicht-Assoziation

• Resultate:– Darifenacin zeigte keine Auswirkungen auf die

Testresultate– Oxybutynin: Signifikante

Gedächtnisverschlechterung welche einerAlterung von 10 Jahren entsprach

Kay et al. Eur Urology 2006;50:317-26

OAB

Medikamente bei überaktiver Blase

2.8536mg; 2 x Mal/WocheOxybutininKentera® TDS

0.703x10 bis 25mgImipraminTofranil®NoradrenalinWiederaufnahmehemmer

429.00**100 E zystoskopisch inDetrusormuskel injiziert

Botulinumtoxin ABotox Amp®Neurotoxin

1.802x20mgTrospiumchloridSpasmo Urgenin Neo®

1.56 / 2.45 / 3.341x5 mg / 1x10mg / 1x15mgOxybutininLyrinel Oros®

2.801x7.5mg oder 1x15mgDarifenacinEmselex®

2.40 / 2.851x5mg oder 1x10mgSolifenacinVesicare®

1.903x5 mgOxybutininDitropan®

1.653x200mgFlavoxatUrispas®Spasmolyticum

2.85***2x40 mg, einschleichenDuloxetinYentreve®Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

5.25*2x2 mgTolterodinDetrusitol® SR 2mg

2.801x4 mg abendsTolterodinDetrusitol® SR 4mgAnticholinergica

Tageskosten (CHF)Dosierung/TagWirkstoffMarkennameMedikamentengruppe

* Nicht kassenzulässig (Indikation Niereninsuffizienz) / ** Nicht in Spezialitätenliste für OAB / ***nicht kassenzulässig

OAB

Welches Anticholinergikum ist das beste ?

Höher dosieren, länger therapieren

Pflaster statt Tablette?

OAB

2nd-Line Therapie Urgeinkontinenz

• Intravesikale Therapie:– EMDA - Oxybutinin (Anticholinergica)– Intramuskuläre Injektionen Botulinumtoxin

• Neuromodulation:– Nervenwurzelstimulation S3

• Perkutane Tibialis Nerv Stimulation „percTNS“

OAB

Botulinum Toxin A - Botox®

OAB

BotoxinjektionNadel: Williams Cystoscopic Injection Needle, Cook

OAB

Experience of 100 Cases treated with Botulinum-A ToxinInjections into the Detrusor Muscle for Overactive Bladder

refractory to Anticholinergics

• N = 100• 88 von 100 Patienten zeigten 1 Monat nach Injektion

signifikante Verbesserung (Symptome & Urodynamik)• 8 erfolglos behandelte Patientinnen wiesen

schwerwiegende Vorbedingungen auf (Blasenfibrose)• Wirksamkeit beginnt 1 bis 2 Wochen nach der

Injektion• Wirksamkeit dauert 9±2 Monate• 4 Harnretentionen, 10 HWI

D.M. Schmid1, P. Sauermann1, M. Werner2,3, B. Schuessler2, D. Perucchini3, G. Schaer4, N. Blick1, H. John1, D. Hauri1, H. vanHedel5 and B. Schurch5; Posterpräsentation EAU

OAB

Schlussfolgerungen - Botox®

• Erste Resultate sind vielversprechendauch für OAB- Patientinnen nacherfolgloser Medikamententherapie– wirksam

– sicher

• Botox ist eine Second line Therapie

• Keine Kassenzulässigkeit in der CH

OAB

SakraleNeuromodulation

Implantation vonNervenwurzel-

stimulatorenS3

Shaker HS, Hassouna M. Sacral nerve root neuromodulation: an effective treatment for reffractoryurge incontinence. J Urol 1998;159:1516-9

Implantierbar bei ca.50% der Betroffenen

Langzeiterfolg lediglichbei ca. 50%!

Bosch et al. ICS 2002

OAB

Elektromotive Drug Administration

EMDA

OAB

Perkutane Tibialis Nerv Stimulation„perc TNS“

OAB

Blasentraining bei nicht behandelbarerDetrusorinstabilität

• Miktion nach Zeitintervallen („getimteMiktion“)

• Miktionskalender zeigen ungefähre„Kontinenzintervalle“

• Wecker stellen!

• Medikamente können helfen, die Kapazitätzu erhöhen

OAB

www.frauenklinik.ksa.ch