Fußzeile bei Bedarf
Prof. Dr. Max Mustermann Lehrstuhl für XYZ FAKULTÄT FÜR MEDIZIN
Dr. Max Mustermann Referat Kommunikation & Marketing Verwaltung
Dr. med. habil. Claus Lattrich Universitätsfrauenklinik Regensburg Fakultät für Medizin
Hormontherapie (HT) in der Peri- und Postmenopause
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Ein paar Statements zu den Wechseljahren …
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Wechseljahre der Frau
-> Auftreten von Symptomen
-> Reproduktionsphase abgeschlossen
-> psychische Belastung
-> Erinnerung an die Endlichkeit des Lebens
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Frauen wollen diesen Wechsel möglichst problemlos überstehen
-> sind häufig berufstätig, zunehmend in ltd.
Positionen
-> häufig noch Kinder im Haus (zunehmend späte
Schwangerschaften)
-> Doppelbelastung verstärkt durch Wechseljahre
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Maßnahmen bei Wechseljahresbeschwerden: schwierig -> HT: Verunsicherung durch Risiken (Presse etc.)
-> Phyto-Präparate zwar akzeptiert, häufig aber keine starke
Wirkung
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Frage: Welche klimakterischen Symptome sind sehr konsistent mit der Phase der Wechseljahre assoziiert? 1. Schlafstörungen und körperliche Beschwerden
2. Hitzewallungen und vaginale Trockenheit
3. Harnwegsbeschwerden und sexuelle Probleme
4. Stimmungsveränderungen und Schlafstörungen
5. Körperliche Beschwerden und Stimmungsveränderungen
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Frage: Welche klimakterischen Symptome sind sehr konsistent mit der Phase der Wechseljahre assoziiert? 1. Schlafstörungen und körperliche Beschwerden
2. Hitzewallungen und vaginale Trockenheit
3. Harnwegsbeschwerden und sexuelle Probleme
4. Stimmungsveränderungen und Schlafstörungen
5. Körperliche Beschwerden und Stimmungsveränderungen
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Wie viele Frauen sind betroffen?
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
2/3 aller Frauen leiden unter klimakterischen Beschwerden
• Bei 1/3 leidet die Lebensqualität beträchtlich
• 1/3 kommt ganz gut mit den Symptomen klar
• 1/3 äußert keine oder nur minimale Beschwerden
Schultz-Zehden Der Gynäkologe 2003
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Dauer vasomotorischer Beschwerden
J Gen Intern Med. Sep 2008; 23(9): 1507–1513
0 0 5 5 10 10
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Perimenopause
Adapted from www.womensvoicesforchange.org
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK TEVA Publikation
Haare
Haut
Körperfett
Stoffwechsel
Psyche
Herz-Kreislauf
Knochen
Urogenitalsystem
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Zwei verschiedene Ansätze:
HT zur Behandlung menopausaler Symptome
HT zur Prävention chronischer Erkrankungen (KHK, Demenz, Osteoporose,…)
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Dosierungen Ultra low Niedrig Standard Hoch
Konjugierte Östrogene 0,3 mg 0,625 mg 1,25 mg
Estradiol 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2 mg
Estradiolvalerat 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2 mg
Estradiol transdermal 14 µg 25 µg 50 µg 100 µg
Estradiol/Östriol zur Lokaltherapie
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Reduktion der Symptome
Santen et al.; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism July 1, 2010 vol. 95 no. 7
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
HT und Endometriumkarzinomrisiko
Art (≥ 6 Jahre) OR 95% CI
Keine HT 1 Reference
ET 11 7,7 - 15
EPT 10 – 24 d / Monat 2 1,2 – 3,5
Kont. komb. EPT 0,77 0,45 – 1,3
Doherty et al. Long-term use of postmenopausal estrogen and progestin hormone therapies and the risk of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol, 2007;197: 139.e1-7
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK modifiziert nach DR. KADE
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Gestagene
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Applikationsformen
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
First pass Effekt
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Zwei verschiedene Ansätze:
HT zur Behandlung menopausaler Symptome
HT zur Prävention chronischer Erkrankungen (KHK, Demenz, Osteoporose,…)
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
S3 Leitlinie www.awmf.de
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Bei Frauen mit hohem Frakturrisiko kann eine HT zur Prävention einer
Fraktur, unter
Berücksichtigung der Nutzen-Risiko Abwägung, eingesetzt werden,
sofern eine
Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur
Osteoporosetherapie vorrangig
empfohlenen Arzneimitteln besteht. (A)
Osteoporose
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Koronare Herzkrankheit
Häufigste Todesursache postmenopausaler Frauen
Vermutung: Östrogene schützen vor koronarer Herzerkrankung
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Koronare Herzkrankheit
Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al.: Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. The New England journal of medicine 2003; 349(6): 523-34.
0,625mg/d konjugierte Östrogene und 2,5mg/d MPA
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Koronare Herzkrankheit
Hulley S, Grady D, Bush T, et al.: Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA : the journal of the American Medical Association 1998; 280(7): 605-13
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Koronare Herzkrankheit
Window of Opportunity
Therapiebeginn nach Menopause
EPT HT
<10 Jahre 0,88 0,76
>20 Jahre 1,66 1,28
JAMA. 2007 Apr 4;297(13):1465-77. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause.
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Koronare Herzkrankheit
• Orale oder transdermale Östrogengabe zur Kardioprotektion?
KEEPS (Kronos early
estrogen prevention study)
• Arteriosklerose: <6 Jahre vs. >10 Jahre nach Menopause
ELITE (Early Versus Late
Intervention Trial with Estradiol)
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Kronos Early Estrogen Prevention Study
• 727 gesunde Frauen • 42 - 59 Jahre (Ø 52) in den ersten 3 Jahren nach Menopause
• 4 Jahre
• Estrogen:
• 0,45 mg CEE oral • 50 µg transdermal • placebo
• 200 mg mikronisiertes Progesteron (12 Tage)
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Ultraschall der Karotiden vergleichbare Progressionsraten der
Dicke der Arterienwände
Kein Unterschied: Brustkrebs Endometriumkarzinom Myokardinfarkt TIA Schlaganfall Thrombosen
Kronos Early Estrogen Prevention Study
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Koronare Herzkrankheit
Statement S3 Leitlinie: Eine HT ist nicht zur Primär- oder Sekundärprävention einer koronaren Herzkrankheit geeignet.
2,4 Jahre nach Absetzen der HT unterschied sich das Risiko nicht von der Placebogruppe.
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Thromboembolie
Canonico M et al. BMJ 2008;336:1227-1231
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Thromboembolie
Canonico M et al. BMJ 2008;336:1227-1231
Odds ratio 95% CI
Beobachtungs-studie
oral 2,5 1,9 – 3,4
trans-dermal
1,2 0,9 – 1,7
Randomisiert oral 2,1 1,4 – 3,1
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Thrombembolien
Endpunkt Absolute Risiken ET: Östrogentherapie EPT: Östrogen-Gestagen-Therapie
Thromboembolische Ereignisse
ET: +6 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (21 [Hormongruppe] versus 15 Ereignisse [Placebogruppe]) EPT: +18 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (35 [Hormongruppe] versus 17 Ereignisse [Placebogruppe])
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Zerebraler Insult
Endpunkt Absolute Risiken ET: Östrogentherapie EPT: Östrogen-Gestagen-Therapie
Zerebraler Insult ET (zerebraler Insult): +12 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (44 [Hormongruppe] versus 32 Ereignisse [Placebogruppe]) EPT (ischämischer Insult): +8 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (26 [Hormongruppe] versus 18 Ereignisse [Placebogruppe])
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
2,4 Jahre nach Absetzen der HT unterschied sich das Risiko nicht von der Placebogruppe.
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Kognition / Demenz
• Eine HT hat keine positive Wirkung auf die Kognition bei älteren postmenopausalen Frauen. (LoE 2a)
• Eine HT zeigt keinen Nutzen in Bezug auf Demenzsymptome bei Frauen mit Alzheimer Erkrankung. (LoE 1a)
• Eine kombiniert kontinuierliche HT erhöht das Risiko einer Demenz für Frauen im Alter über 65 Jahre. (LoE 2a)
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Harninkontinenz / Infekt
• Eine orale HT hat einen negativen Effekt auf die
Harninkontinenz. (LoE 1a)
• Ein eindeutiger positiver Effekt einer lokalen Therapie
konnte nicht gezeigt werden. (LoE 1a)
• Eine orale HT ist zur Prävention rezidivierender
Harnwegsinfekte nicht geeignet. (LoE 1a)
• Eine vaginale Östrogenbehandlung ist wirksam. (LoE 2a)
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Gallenblase Endpunkt Absolute Risiken
ET: Östrogentherapie EPT: Östrogen-Gestagen-Therapie
Jegliche Gallenwegs-erkrankung
ET: +31 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (78 [Hormongruppe] versus 47 Ereignisse [Placebogruppe]) EPT: +20 Ereignisse/10000 Frauen/Anwendungsjahr (55 [Hormongruppe] versus 35 Ereignisse [Placebogruppe])
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
HT und Brustkrebsrisiko
• Die HT steigert das Brustkrebsrisiko (current user)
• Die EPT steigert das Brustkrebsrisiko. Der Effekt ist
zeitabhängig (> 5 Jahre RR 1,3 – 2,0)
• Der Beginn einer HT in Relation zum Menopausenalter
ist relevant.
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Mammakarzinom
Endpunkt Absolute Risiken ET: Östrogentherapie EPT: Östrogen-Gestagen-Therapie
Mammakarzinom ET: -7 Ereignisse/10000 Frauen/Jahr (26 [Hormongruppe] versus 33 Ereignisse [Placebogruppe]) (n.s.) EPT: +8 Ereignisse/10000 Frauen/Jahr (38 [Hormongruppe] versus 30 Ereignisse [Placebogruppe])
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Mammakarzinom
Reduktion des Mammakarzinomrisiko bei ET wenn Beginn >5 Jahre nach Menopause (RR 0,58; CI 0,36 – 0,93)
Gap Time: Östrogen-Sensibilisierung
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
HT und Mammakarzinomrisiko
Beral V, Reeves G, Bull D et al. Breast Cancer Risk in Relation to the interval between menopause and
starting hormone therapy. J Natl Cancer Inst 2011;103:296-305.
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Mammakarzinom
Statements: Eine EPT erhöht das Brustkrebsrisiko. (LoE1b) Eine ET erhöht das Brustkrebsrisiko weniger als eine EPT.
(LoE2a)
Empfehlung: Die Erhöhung des Brustkrebsrisikos muss in die Nutzen-Risiko-Bewertung der HT eingehen. (A)
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Endometriumkarzinom
Statement:
Eine ET erhöht das Endometriumkarzinomrisiko, eine kombinierte EPT
mit mindestens 10- besser 12-tägiger Gestagenanwendung pro
Behandlungsmonat nicht. (LoE1a)
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Ovarialkarzinom Statement: Eine HT erhöht das Ovarialkarzinomrisiko, inwieweit Unterschiede zwischen ET und EPT bestehen ist unklar. (LoE 2a) Empfehlung: Die Erhöhung des Ovarialkarzinomrisikos muss in die Nutzen-Risiko-Bewertung einer HT eingehen. (A)
Register-Nr. 015/062
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK 163
Mørch LS, Løkkegaard E, Andreasen AH, Krüger-Kjær S, Lidegaard Ø. Hormone therapy and ovarian cancer.
JAMA 2009;302:298-305.
Ovarialkarzinom
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Kolorektale Karzinome
Statement: Eine EPT senkt das Risiko für kolorektale Karzinome, eine ET
nicht. (LoE 1a) Empfehlung: Hieraus ergibt sich keine Indikation für eine HT. (A)
Register-Nr. 015/062
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
HT nach Malignomerkrankung
Statements: Eine HT steigert das Risiko für ein Rezidiv nach behandeltem Mammakarzinom. (LoE 2 b) Das Risiko einer HT nach behandelten Endometrium-, Ovarial- oder kolorektalen Karzinomen ist nicht ausreichend untersucht. (LoE 2b) Zu anderen Tumorentitäten können aufgrund fehlender Daten keine Aussagen gemacht werden. (LoE 5) Empfehlung: Eine HT ist nach behandeltem Mammakarzinom kontraindiziert.
Register-Nr. 015/062
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
HT nach Mammakarzinom HABITS-Trial
Holmberg et al. Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst. 2008 Apr 2;100(7):475-82. Epub 2008 Mar 25. Erratum in: J Natl Cancer Inst. 2008;100:685
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Therapie der symptomatischen Vaginalatrophie nach
Mammakarzinom
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Ultra-niedrigdosierte vaginale Estrioltherapie
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Serum E3 nach vaginaler Gynoflorapplikation
54
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
2-3 h nach der ersten Applikation von 0,03mg E3 waren die Serum E3-Konzentrationen erhöht (< 168 pg/ml) Bei der Hälfte der Patientinnen waren die Serum E3-Konzentrationen nach einer Applikation, die 4 Wochen später erfolgte, minimal erhöht (< 44 pg/ml) Die Serum Konzentrationen für E1 und E2 waren zu keinem Zeitpunkt erhöht. Bei allen Frauen konnte die Vaginalatrophie beseitigt werden.
Ergebnisse
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
HT bei Patientinnen mit Mammakarzinom
- Fazit für die Praxis -
• Eine HT ist bei Patientinnen mit Mammakarzinom grundsätzlich kontraindiziert. • Es gibt nicht-hormonelle Alternativen zur Behandlung
klimakterischer Beschwerden bei Patientinnen mit Krebserkrankungen.
• Diese sind allerdings deutlich weniger effektiv als eine HT.
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
• Nur bei ausgeprägter Beeinträchtigung der Lebensqualität durch klimakterische Symptome.
• Unter adjuvanter endokriner Therapie mit Tamoxifen vertretbar, mit AI nicht vertretbar.
• Bei langem rezidivfreien Intervall eher vertretbar.
• Bei rezeptornegativen Karzinomen eher vertretbar.
• Ultraniedrigdosierte vaginale ET vertretbar.
HT bei Patientinnen mit Mammakarzinom
- Fazit für die Praxis -
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Alternativen?
Phytoöstrogene Bioverfügbarkeit abhängig von • Art der Zubereitung • Darmflora (Erkrankung) • Antibiotika • Alkoholkonsum Genistein: 43 Studien: keinen signifikanten positiven Effekt >30 mg/d Genistein vielleicht (Cochrane 2013) NAMS 50 mg/d Genistein Rotklee: wenig Studien Nachtkerzenöl: bisher kein wissenschaftlicher Beweis
Genistein
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Alternativen?
Yoga: Verbesserung der Symptome
Sport: leichte Verbesserung der Symptome (Cochrane 2011)
Akupunktur: nur Effekt bei Östrogenentzug (Mammakarzinom) Traubensilberkerze keine Östrogenwirkung, sondern Serotoninagonist In Kombination mit Johanniskraut Wirkung vorhanden Obstet Gynecol. 2006 Feb;107(2 Pt 1):247-55. Black cohosh and St. John's wort for climacteric complaints: a randomized trial. Uebelhack R1, Blohmer JU, Graubaum HJ, Busch R, Gruenwald J, Wernecke KD.
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK 175
Neuere Antidepressiva zur Behandlung von Hitzewallungen
Behandlung Reduktion von Hitzewallungen in %
Venlafaxine - 30 %
Placebo - 14 %
Fluoxetine - 19 %
Placebo - 14 %
Loprinzi CL, Barton DL, Sloan JA, Novotny PJ, Wolf S. Newer antidepressants for hot flashes – should their efficacy still
be up for depate? Menopause 2009;16:184-187.
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
339 Frauen 0,5 mg/d Estradiol 75 mg/d Venlafaxin JAMA Intern Med. Published online May 26, 2014.
doi:10.1001/jamainternmed.2014.1891
Low-Dose Estradiol and the Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor Venlafaxine for Vasomotor Symptoms
Paroxetine (Brisdelle) FDA 2013 CAVE: Tamoxifen
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Wirkungen von Lebensstilveränderungen auf Hitzewallungen
Intervention Lebensstilmerkmal
Reduktion
Nikotinabusus einstellen ja
Entspannungsübungen ja
Akupunktur ?
Physische Aktivität ?
Normalgewicht beibehalten ja
Gewichtsreduktion bei hohem BMI
?
Fisher TE; Chervenak JL. Lifestyle alterations for the amelioration of hot flashes. Maturitas 2012; 71(3):217-220
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Zusammenfassung
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Santen et al. Scientific Statement: Postmenopausal Hormone Therapy J Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(Suppl 1):S7–S66
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Santen et al. Scientific Statement: Postmenopausal Hormone Therapy J Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(Suppl 1):S7–S66
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Zukunft
• Optimale Dosierung, Applikationsweg und Substanzen Neue Ansätze: Bazedoxifene / CEE (Duavee ®, FDA: Oktober 2013)
UNIVERSITÄTSFRAUENKLINIK
Fazit
Hormontherapie vermindert effektiv vasomotorische u.a.
klimakterische Beschwerden.
Sie kann derzeit nicht zur Primärprävention anderer
östrogenabhängiger Erkrankungen empfohlen werden.
Eine individuelle Nutzen-Risiko-Kommunikation ist notwendig.