Date post: | 05-Apr-2015 |
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Hormone : allgemein (1)
Essentiell für Stoffwechsel und Regulation
Extrem niedrige Konzentrationen (10-11-10-12 molar)
Bildung meist in endokrinen Organen
Transport über das Blut, oft gebunden an spezifische Transportproteine
meist rasch abgebaut
Hormone: allgemein (2)Chemisch 4 Hauptgruppen
(1) Glycoproteine mit hohem Zuckeranteil (Gonadotropine: LH, FSH, HCG TSH etc)
(2) Proteo- und Peptidhormone (ACTH, Insulin, Parathormon, Hormone des GI-Trakts etc)
(3) Steroidhormone (Sexual- und Nebennierenrindenhormone)
(4) Tyrosinabkömmlinge (NN-Mark: Adrenalin; Schilddrüse: Thyroxin)
Hormone: allgemein (3)Prinzip der Rückkopplung mit negativem Effekt
Erfolgsorgan
Hypo-physen-vorder-lappen
HypothalamusHypothalamus
Synthese und Ausschüttungvon Freisetzungshormonen,z.B. TRH oder GnRH
Erfolgsorgan
z.B. Hoden und Schilddrüse.Synthese und Ausschüttungvon Androgenen (Hoden)oder T3, T4 (Schilddrüse)
Bremswirkung
auf hypothalamischeZentren, die die Syntheseund Sekretion von z.B. TRHoder GnRH regulieren
periphereHormonkonzentration
z.B. Androgenen oder T3, T4
Hypophyse
Synthese und Ausschüttungvon tropen Hormonen, z.B.TSH oder LH
Wirkungsmechanismus von Peptid- und Proteohormonen
Adenylatcyclase
Rezeptor(Signaldomäne)Rezeptor(Signaldomäne)
Rezeptor(membranständigeAnkerdomäne)
Rezeptor(membranständigeAnkerdomäne)
InformationsdomäneInformationsdomäne
Hormon(1. Bote)Hormon(1. Bote)
3',5'-cAMP(2. Bote)
ATP 3',5'-cAMP(2. Bote)
ATP Aktivierung vonProteinkinasenAktivierung vonProteinkinasen
Phosphorylierung vonregulativen ProteinenPhosphorylierung vonregulativen Proteinen
cytosolischerRezeptorcytosolischerRezeptor
aktivierterRezeptor-komplex
aktivierterRezeptor-komplex
gesteigerte Synthese von mRNS = Transkription
Zellulärer Wirkungs-mechanismus vonSteroid-und Schild-drüsenhormonen
Transportprotein
Hormon
Transportprotein
Hormon
mRNS
Hormon-rezeptor-komplex
DNS
Hormon-rezeptor-komplex
DNSDNS
Synthese von Proteinen/Enzymen
Kern
Ribosomen
Effektor-zelle
Translation
RezeptorRezeptor
Uterus-Muskel
Quergestreifter Muskel
Injektion von 3H-Progesteron
60 120 min
3H
(d
pm
/mg
Pro
tein
Spezifische Bindung von Progesteron an Zielgewebe
13
1415
16
17
98
12
11
10
56
7
2
34
1
20
21
OH
19
18
22
23
24
25
27
26
Cholesterin
13
1415
16
17
98
12
11
10
56
7
2
34
1
20
21
OH
19
18
22
23
24
25
27
26
Cholesterin
C=O
O
CH3
21
ProgesteronC=O
O
CH3
21
Progesteron
OH
O
Testosteron
OH
O
Testosteron
C=O
O
CH2 OH
OH
Corticosteron
C=O
O
CH2 OH
OH
Corticosteron
Cortisol
C=O
O
CH2 OH
OH OH
Cortisol
C=O
O
CH2 OH
OH OH
C=O
O
CH
CH2 OH
OH
O
Aldosteron
C=O
O
CH
CH2 OH
OH
O
Aldosteron
Biosynthese der haupt-sächlichen Steroidhormone
Östradiol
OH
OH
Östradiol
OH
OH
Physiologische Wirkungen der Androgene (1) Einige sexualspezifische Wirkungen
Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata, Samenblase)
Reifung von Samenzellen Sekundäre männliche Geschlechtsmerkmale
(Bartwachstum, Stimmbruch etc) Geschlechtstrieb (Libido) Ausbildung männlicher Geschlechtsorgane
Die Pubertät ist bei Mädchen und Buben androgenabhängig !
Physiologische Wirkungen der Androgene (2)
Einige sexualunspezifische Wirkungen
Stoffwechsel (z.B. Eiweißaufbau männlicher Muskeltyp
Wirkung auf Knochenreifung und Längenwachstum Beschaffenheit von Muskulatur und Haut Funktion der Talgdrüsen (pubertäre Akne)
Kastration nach Pubertät: Atrophie der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, Libido
Kastration vor Pubertät: Eunuch kein Stimmbruch,kein Bart, weiblicher Typ
Therapeutisch verwendete Androgene
HandelsnameDosis
Andriol®80-120 mg/Tag per os
Testosteronundecanoat
Testoviron-Depot®100-250 mg i.m. alle 2-3 Wochen
Testosteronoenanthat
Proviron®50-100 mg/Tag per os
Mesterolon
C7
C11
Anwendung:
Kontraindikation: Prostatakarzinom !
2) Oligozoospermie
1) Substitution beim Hypogonadismus und bei Kastraten (Tumor, Torsio, Unfälle)
OH
O
Normozoospermie (fertiler Mann
Oligozoospermie(infertiler Mann)
50
40
30
20
10
Zeit
Androgen-behandlung
Azoospermie
Sp
erm
ato
zoe
nza
hl
(Mill
./cm
3 E
jak
ula
t)Androgen-Therapie bei Unfruchtbarkeit des Mannes
durch Oligozoospermie
Reboundeffekt
Regulation der Androgensekretion
Hypothalamus
GnRH
Hypo-physe
LH
Hoden
A
Hypothalamus
GnRH
Hypo-physe
Hoden
LH
A
normalnach Ausschaltung der Gonaden oder Hodeninsuffizienz
Hypothalamus
A
nach Gabe von Androgenen
GnRH
Hypo-physe
LH
Hoden
A
Anabolika:
Strukturänderung führt zur Dissoziation der Wirkungen
Testosteron 19-Nor-testosteron
anabol >> androgen
17
OH
O
CH3
19
CH3
18
17
OH
O
CH3
18
AnabolikaAnabolika
Wenige Anwendungen: aplastische Anämie (konsumierende Erkrankungen, nach Op., Strahlen- und Zytostatikatherapie)
HandelsnameDosisIntern. Freiname
Anadur®25-50 mg/Monat i.m.Nandrolon
Deca-Durabolin®25-50 mg/Monat i.m.Nandrolondecanoat
Primobolan-Depot®100 mg/14 tgl. i.m.Metenolonoenanthat
Primobolan®10-20 mg/Tag per osMetenolonacetat
Nebenwirkungen: Virilisierung, Zyklusstörungen ( in Schwangerschaft) Hodenschäden
Kinder: frühe Knochenreifung/reduziertes Längenwachstum
Antiandrogenekompetitiver Antagonismus am Androgenrezeptor
C=O
O
CH3
CH3
CH3
OH
CH2
Cl
O C CH3
O
NO2
CF3
NH
C
CH
CH3CH3
O
Cyproteronacetat(gestagen) Hemmung der GnRH-Sekretion
Flutamid reiner Antagonist
1) Prostatakarzinom
2) Sexualdeviation beim Mann (unbefriedigend)
3) Pubertas praecox bei Buben und Mädchen
Östrogene und Gestageneim Zusammenspiel Vorbereiter und Erhalter der Schwangerschaft
Östrogen = Follikelhormon: Ovar, Plazenta
(NNR, Hoden, Fettgewebe Aromatase)
OH
O
Testosteron
Aromatase Cyp19
Progesteron = Gelbkörperhormon
Corpus luteum, Plazenta (NNR)
Östradiol
OH
OH
Östradiolanstieg
positiver Feedback (Hohlwegeffekt)
Ausschüttung von LH
Proliferative / Sekretorische Phase
Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 °C ist ein Gestageneffekt
Östrogene: Proliferation, Zervikalsekret spinn- bar, hoher Karyopyknose-Index
Gestagene: sekretorische Umwandlung, Vorbereitung Nidation/Eitransport Zervikalsekret zähflüssig,niedriger Karyopyknose-Index
Karyopyknose-Index = kernlose, pyknotische
kernhaltige Zellen
Zyklus Schwangerschaft
15 ng/ml
175 ng/ml
0,25 ng/ml30 ng/ml
HPL = human placenta lactogen STH
HCG = human chorionic gonado-tropin LH
17
OHCH3
OH
Östradiol
ÖstrogeneÖstrogene
17
OHCH3
OH
C C
Ethinylöstradiol
17
OHCH3
O
C C
CH3
Mestranol
Natürliche Östrogene:rascher Abbau durch Glucuronidierung und Sulfatierung am C17... oral nicht ausreichend wirksam
17
OCH3
OH
Östron
3 x
Synthetische Östrogene: Hemmung des Abbaus durch die Ethinylgruppe am C17... oral wirksam
17
OHCH3
OH
OH
Östriol10 x
Östrogenesonstige Wirkungen
Protein: anabol Ca++
Förderung der Resorption und des Einbaus in die Knochen Osteoporose in Menopause durch Östrogenmangel
Knochenreifung in Pubertät noch stärker gefördert als durch Androgene
Talgdrüsenfunktion reduziert Wasserretention besonders vor der Geburt Psychotrope Effekte im Klimakterium (?)
ÖstrogeneNebenwirkungen
Thromboembolien Endometriumkarzinome Teratogenität Gynäkomastie Kardiovaskuläre Komplikationen
Thromboembolie Herzinfarkt
Sehr hohe Dosen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Natrium und Wasserretention Brustspannung
ÖstrogeneAnwendungen
Klimakterium Osteoporose Pschyche Kraurose, Pruritus
Abort Ovulationsauslösung Implantationshemmung Hochwuchs Prostatakarzinom (besser Antiandrogene)
ÖstrogeneKontraindikationen
Mamma- und Korpuskarzinom Endometriose Akuter oder schwerer chronischer Leberschaden Idiopathischer Ikterus Thromboembolien Fettstoffwechselstörungen Sichelzellanämie (Polyzythämie)
Antiöstrogene
O CH2
CH2
NC2H5
C2H5
C2H5
Tamoxifen
Cl
O CH2
CH2
NC2H5
C2H5
Clomiphen
Brustkrebs A1
C=O
O
CH3
21
OH
Hydroxyprogesteron
Gestagene, die sich vom Hydroxyprogesteron ableiten: C21-Steroide
C=O
O
CH3
21
O CO (CH2)4-CH3
19-Nor-17-hydroxyprogesteroncapronat (Gestonoroncapronat)
OH
O
Testosteron
Gestagene, die sich vom Testosteron und vom Nortestosteron ableiten
OH
O
C CH
Ethinyltestosteron
(Ethistheron)
OH
O
19-Nor-Testosteron
OH
O
C CH
Norethistheron
Proliferative / Sekretorische Phase
Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 °C ist ein Gestageneffekt
15 ng/ml
Kuharschastronomsekretorische Umwandlung, Vorbereitung auf Nidation/Eitransport, Zervikalsekret zähflüssig, niedriger Karyopyknose-Index
50 ng/ml
175 ng/ml
SchwangerschaftAbort
GestageneAnwendungen
Dysfunktionelle Blutungen, Polymenorrhö Dysmenorrhö Sekundäre Dysmenorrhö Endometriose Abort Ovulationsauslösung Metastasierendes Mamma- und
Endometriumkarzinom Menstruationsverschiebung Mastodynie, Mastopathie
Östrogene Nebenwirkungen der Gestagene durch Aromatisierung
(besonders bei Substitution postmenopausal zur Osteoporoseprophylaxe)
OH
O
C CH
CH3
Tibolon
???
* Brustdrüsenwachstum und/oder Endometriumproliferation
*
OH
O
C CH
Norethistheron
OH
A r o m a t i s i e r u n g
OH
O
CH2C CH
CH3
Norgestrel
Catechol-Östrogene2-hydroxy E12-hydroxy E24-hydroxy E14-hydroxy E2
16-Hydroxyöstron
Androstendione
Testosteron
17-Hydroxy-Progesteron
16-Hydroxy-Androstendion
17-Hydroxy-Pregnenolon
DHEA
Östron (E1)
Östradiol (E2)
O-methyliertCatechol-Östrogene
2-methoxy E12-methoxy E24-methoxy E14-methoxy E2
Biosynthese und Metabolismus von Östrogenen
CYP19
CYP17
CYP19
CYP1B1
CYP1A1CYP3A4
COMTCYP19
CYP2C11
CYP17
HSD3ß2
CYP3A4CYP1A2
17ßHSD1
HSD3ß2
postmenopausal haben Frauen mit inaktiverem CYP19*7r um 23% niedrigeres E2 aktiverem CYP19*8r um 20% erhöhtes E2
Hypothalamus Hypothalamus
GnRH
Hypophyse Hypophyse
FSH LH FSH LHKontrazeptivum
UterusUterus
Ovar
Ovar
Brust Brust
Östrogen Progesteron
Pearl-Index Der Pearl-lndex stellt ein Maß für die Wahrscheinlichkeit einer Konzeption dar.
Dabei wird die Zahl der Schwangerschaften (S), die trotz Anwendung einer bestimmten kontra-zeptiven Methode eintraten, durch die Summe der Monate (M), in denen das Mittel von den im Test erfassten Frauen genommen wurde, dividiert und das Ganze auf 100 sogenannte Frauenjahre bezogen !
S 12 100
M
Pearl-Index Versagerquoten verschiedener kontrazeptiver Methoden
Basaltemperatur 1,0-3,0 Spermizide Vaginaltabletten 0,7- 7,0 Orale (hormonale) Kontrazeptiva 0,0-1,8 Depotgestagen, alle 3 Monate 0,24 Minipille 0,0-1,2 Postkoitale Mittel unbekannt
Beispiel: PI = 1,0 Testdauer 5 Jahre (60 Monate)
Scheidendiaphragma (Pessar) 14,4 Intrauterinpessar 0,8-2,6 Kondom 13,8 Tubenkoagulation 0,2-3,5
S = 1/20S 12 100
601 =Prostaglandine: Uteruskontraktion
Wehenmittel / AborteinleitungMifepriston: kompetitiver Progesteronantagonist
OH
O
C C CH3
(CH3)2N
KontrazeptivaNebenwirkungen (Auswahl)
Thromboembolien Kardiovaskuläre Komplikationen
bei 5%: erhöhter Blutdruck (Na-/Wasserretention) Thromboembolie Herzinfarkt ?
Tumoren Teratogenität Diabetes (Glucosetoleranz ) Lipidstoffwechsel ?
Östrogene: HDL und Triglyceride erhöht Gestagene: HDL erniedrigt
Interaktionen Metabolismus gesteigert, z.B. Rifampicin, Phenylbutazon Metabolismus gehemmt, z.B. Paracetamol
KontrazeptivaKontraindikationen
bestehende o. vorausgegangene Thromboembolien
Schwerer Leberschaden Idiopathischer Ikterus/Pruritus in
vorangegangener Schwangerschaft Mamma-/Korpuskarzinom Auslösung von Kopfschmerz/Migräne Sehstörungen vor Operationen
Ende
Erbfaktoren und Brustkrebs (1) Nur 5% aller Brustkrebserkrankungen sind
eindeutig erblich bedingt. Sie treten familiär gehäuft auf. Bei unter 50 Jahre alten Patientinnen sind 25% erblich bedingt.
1994 Miki et al.: Entdeckung des BRCA1 Gens auf Chromosom 17q21
1995 Wooster et al.: Entdeckung des BRCA2 Gens auf Chromosom 13q12-13
Bei beiden Genen handelt es sich wahrscheinlich um Mutationen eines Tumorsuppressorgens. Sie sind nicht geschlechtsspezifisch und erklären ca. 45% (BRCA1) bzw. 30% (BRCA2) aller erblichen Fälle. Ein drittes Gen wird postuliert!
Erbfaktoren und Brustkrebs (2)
Trägerinnen des BRCA1 Gens (ca. 1 in 500-2000 Frauen) bekommen zu ca. 60% Brustkrebs unter 50 Jahren, zu 80% bis 70 Jahre und zu 90% bis zum Lebensende.
Das Risiko für Ovarialkrebs ist ebenfalls erhöht: 42% unter 70 Jahre (aufgeteilt in zwei Gruppen: 90% haben ein relativ geringere Wahrscheinlichkeit von 26%, die kleinere Gruppe aber von 85%).
Auch das Risiko für Kolon- (4-fach) und Prostatakrebs(3-fach) ist deutlich erhöht.
Trägerinnen des BRCA2 Gens bekommen zu ca. 87% Brustkrebs bis zum 80sten Lebensjahr
Endogene Risikofaktoren für Brustkrebs Frühe Menarche, z.B. in China mit 17 Jahren, in den USA mit
12,8 Jahren Sport verzögert... Schutzeffekt ? Späte Menopause: Risiko 1,4-fach höher, wenn die Frauen im
“Altersfenster“ noch menstruieren Alter bei erster (voller) Schwangerschaft Anzahl der Kinder: mit jedem Kind um 9% verringertes Risiko Stilldauer (?) Körpergröße (?); mehr Fett... mehr Aromatase (Risiko
postmenopausal erhöht ?) Theorien: Östrogen + Progesteron-Hypothese
Östrogen-Window-Hypothese Diese Risikofaktoren haben keinen Einfluss auf das familiäre
Krebsrisiko. Maximal 30% aller Fälle lassen sich über Genetik und Östrogene erklären ?
Hündinnen, die vor erstem Zyklus sterilisiert werden, haben ein 200-fach erniedrigtes Risiko
Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (1) Hormonelle Kontrazeption: Risiko nur wenn kürzer als
15 Jahre zurückliegend (OR 1,3) Hormonelle Substitution: Risiko nur wenn kürzer als
10 Jahre zurückliegend (OR 1,5) POPs ? Persistent Organic Pollutants wie DDT/DDE,
PCBs, chlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane: Keine gesicherten Erkenntnisse, die meisten Studien ergaben keinen Zusammenhang
Dagegen Schutzeffekt bei Lungenkrebs: OR 0,69 bei Einnahme von Kontrazeptiva,
OR 0,59 bei > 7 Jahre Substitutionstherapie (HRT)
An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of antiperspirants/deodorants and underarm shavingK.G. McGrath Eur.J.Cancer Prev. (2003) 12:479-85
Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (2) Heterozyklische Aromatische Amine
N
N
NH2
CH3N
N
N
NNH2
CH3
IQ 2-Amino-3-methyl-imidazo[4,5-f]quinolin
PhIP 2-Amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo[4,5-b]pyridin
Tumorexperimente an F344 Ratten (Auswahl):
Prozent Ratten mit Tumoren in Brust Kolon Brust Kolon
weiblich männlich
PhIP 25 ppm 104 Wochen 7 0 0 0
100 ppm 104 Wochen 47 13 0 43
IQ 75 ppm 53 Wochen 29 0 5% Fett im Futter
75 ppm 53 Wochen 50 3 25% Fett im Futter
PhIP-Gehalt in gebratenem Fleisch und Fisch: 0,6 – 70 ng/g
Frau, die 200 g Fleisch/Tag isst, nimmt maximal 14 µg oder 0,28 µg/kg auf (bei 50 kg Körpergewicht), das ist fast 5000 mal weniger als das was die Ratte bei 25 ppm im Futter täglich verzehrt (1,25 mg/kg) !