Höhepunkte zur multiplen Sklerose von der Jahrestagung...

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Höhepunkte zur multiplen Sklerose von der Jahrestagung der Neurologen 2015Diese Fortbildungsmaßnahme wird durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Biogen gefördert.

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Höhepunkte zur multiplen Sklerose von der Jahrestagung der Neurologen 2015

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Diese Schulung richtet sich an Neurologen, Allgemeinmediziner und andere Ärzte, die Patienten mit multipler Sklerose (MS) betreuen.

Ziel dieser Schulung ist, die klinische Relevanz der neuen Daten zur Diagnose und Behandlung von MS zu besprechen.

In der Schulung werden die folgenden Inhalte vermittelt:

• Besprechung der wichtigsten Daten von kürzlich durchgeführten Studien zu MS• 2. Besprechung, wie diese Erkenntnisse in der klinischen Praxis Anwendung finden können, um die Behandlung von Patienten

mit MS zu verbessern

Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und OffenlegungserklärungenAls eine vom ACCME akkreditierte Organisation verlangt Medscape, LLC, von jeder Person, die an Schulungsangeboten beteiligt ist und deren Inhalt beeinflussen kann, alle finanziellen Beziehungen der vergangenen 12 Monate, die ein kommerzielles Interesse darstellen, offenzulegen. Der ACCME definiert „relevante finanzielle Beziehungen “ als das Vorhandensein finanzieller Beziehungen jeglicher Größenordnung in den vergangenen 12 Monaten, einschließlich finanzieller Beziehungen des Ehegatten oder Lebenspartners, die einen Interessenkonflikt darstellen könnten.

Medscape, LLC, fordert Autoren auf, Prüfpräparate oder zulassungsüberschreitende Anwendungen von Produkten, die der Regulierung durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration unterliegen, bei der ersten Erwähnung oder an anderen Stellen im Text, wo dies angebracht erscheint, als solche auszuweisen.

Michelle T. Fabian, MD Assistant Professor of Neurology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA

Michelle T. Fabian, MD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Dr. Fabian beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der FDA zum Gebrauch in den USA zugelassen FDA für den Gebrauch in den USA.

Dr. Fabian beabsichtigt nicht, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der FDA zum Gebrauch in den USA nicht zugelassen sind.

Lenkungsausschuss Vorsitz: Stephen Krieger, MD Associate Professor of Neurology; Director, Neurology Residency Program, New York, New York, USA

Offenlegung: Stephen Krieger, MD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; EMD Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; Questcor Pharmaceuticals, Inc.; Teva Neuroscience, Inc.

Mathias Buttmann, MD

Beratender Neurologe, Oberarzt der MS Outpatient Clinic, stellv. Leiter der klinischen Forschungsgruppe für Multiple Sklerose an der Universität Würzburg, Abteilung für Neurologie, Würzburg, Deutschland

Mathias Buttmann, MD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Teva Neuroscience, Inc. Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: EMD Serono, Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation Hat ein Honorar als Sprecher erhalten von: Biogen Idec Inc. Hat finanzielle Mittel für Tagungen erhalten von: Genzyme Corporation; Bayer HealthCare Pharmaceuticals

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Patricia K. Coyle, MD Professor, Department of Neurology; Vice Chair, Clinical Affairs; Director, Multiple Sclerosis Comprehensive Care Center, Stony Brook University Medical Center, Stony Brook, New York, USA

Offenlegung: Patricia K. Coyle, MD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AbbVie Inc.; Accordant; Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen; EMD Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; Mylan Laboratories Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Sanofi; Teva Pharmaceuticals USA

Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Actelion Pharmaceuticals, Ltd; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Opexa Therapeutics, Inc.

Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD Professor, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, London, Großbritannien

Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Canbex Therapeutics; GW Pharmaceuticals; EMD Serono, Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Genzyme Corporation; Sanofi; FivePrime Therapeutics; Ironwood Pharmaceuticals, Inc.; Synthon BV; Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Hat als Mitglied im Steuerungsausschuss agiert für: AbbVie Inc.; Biogen Idec Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Teva Neuroscience, Inc.; Roche

Óscar Fernández, PhD Director, Clinical Neurosciences Unit, Hospital Regional Universitario, Málaga, Spanien

Oscar Fernandez, PhD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Actelion Pharmaceuticals, Ltd; Allergan, Inc.; Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; EMD Serono, Inc.; Genzyme Corporation; Roche; Teva Neuroscience, Inc.

Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Actelion Pharmaceuticals, Ltd; Allergan, Inc.; Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; EMD Serono, Inc.; Genzyme Corporation; Roche; Teva Neuroscience, Inc.

Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Actelion Pharmaceuticals, Ltd; Allergan, Inc.; Almirall Prodesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; EMD Serono, Inc.; Genzyme Corporation; Roche; Teva Neuroscience, Inc.

Claire S. Riley, MD Assistant Professor Neurology, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA

Claire S. Riley, MD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Biogen Idec Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Teva Neuroscience, Inc. Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Biogen Idec Inc.

Ron Schaumburg, MA Scientific Director, Medscape, LLC

Offenlegung: Ron Schaumburg, MA, hat keine Angaben zu Interessenkonflikten vorgelegt.

CME-Prüfer Nafeez Zawahir, MD CME Klinischer Direktor, Medscape, LLC Offenlegung: Nafeez Zawahir, MD, hat keine Angaben zu Interessenskonflikten vorgelegt.

Fachgutachter Ilana Katz-Sand, MD Associate Professor of Neurology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai Offenlegung: Ilana Katz-Sand, MD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

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Die Jahrestagung der American Academy of Neurology 2015 umfasste Dutzende wissenschaftlicher Vorträge zu allen Aspekte der multiplen Sklerose (MS), einschließlich Grundlagenforschung, Berichte über Therapien für Prüfzwecke sowie Ergebnisse der Phase-3-Studien und der Studien nach dem Inverkehrbringen des Arzneimittels. Dieser Überblick konzentriert sich auf die klinische Anwendung der neuen Daten sowie einige der vielversprechenden, sich neu ergebenden Behandlungsoptionen. Es wird außerdem das neue topografische Modell besprochen, das MS als Prozess einer einzelnen Krankheit neu in Begriffe fasst.

Phase-3-StudienDaclizumab: Die DECIDE-Studie[1]

DAC HYP (Daclizumab-Prozess mit einer hohen Effektivität) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD25, der zu einer reversiblen Modulation der Interleukin-2-Signaltransduktion führt. DECIDE war eine randomisierte, doppelblinde und aktiv kontrollierte Studie, bei der 150 mg subkutanes DAC HYP einmal alle 4 Wochen mit 30 mcg intramuskulärem Interferon (IFN) beta-1a einmal pro Woche für 96 bis 144 Wochen verglichen wurde. Im Rahmen dieser Studie wurden 1841 Patienten in randomisierter Weise im Verhältnis 1:1 für den Erhalt von DAC HYP oder IFN beta-1a zugewiesen, und der primäre Endpunkt war die jährliche Schubrate (annualized relapse rate, ARR).

Die Behandlung mit DAC HYP ggü. IFN beta-1a ergab eine Reduzierung der ARR um 45 % (P <0,0001) und eine Reduzierung des prozentualen Anteils der Patienten mit einem Schub um 41 % (P <0,0001). Bei der Anzahl der neuen/sich vergößernden T2-hyperintensen Läsionen ergab sich in Woche 96 eine Reduzierung von 54 % (P <0,0001), und das Risiko eines 3-monatigen, bestätigten Fortschreitens der Behinderung wurde um 16 % reduziert (P =0,158). Das Risiko einer klinisch bedeutsamen Verschlechterung der physischen Auswirkung von MS (Verschlechterung der Auswirkung der physischen Unterskala „Multiple Sklerose Skala-29“ betrug 7,5 Prozentpunkte) wurde bei mit DAC HYP behandelten Patienten im Vergleich zu mit IFN beta-1a behandelten Patienten um 24 % reduziert (P =0,0176). Infektionen, kutane Ereignisse und hepatische Ereignisse waren bei der DAC HYP-Gruppe eher vorhanden als bei der IFN beta-1a-Gruppe.[1]

Kommentar: DAC HYP ist ein Immunomodulator, der CD25 blockiert, damit zu einer verringerten Interleukin-2 Signaltransduktion führt und die Anzahl der regulatorischen, natürlichen Killerzellen erhöht. In Phase 3 der DECIDE-Studie war DAC HYP dem 30 mcg IFN beta-1a einmal pro Woche überlegen und es konnte eine statistisch signifikante Verringerung der ARR sowie eine neue Aktivität bei der Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesen werden. Insgesamt hatte DAC HYP ein akzeptables Sicherheitsprofil, obwohl Patienten in der DAC HYP-Gruppe mehr Infektionen, Hautreaktionen und Anomalien der Leberenzyme entwickelten. DAC HYP ist offenbar eine wirksame und relativ sichere Behandlungsoption für MS.

Fingolimod: Die INFORMS-Studie[2]

Fingolimod, ein oraler Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator, der einen Lymphozytenabgang von den Lymphknoten blockiert, wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Patienten mit primärer, progressiver MS (PPMS) untersucht. Ein neuer, mehrere Aspekte umspannender primärer Endpunkt, der auf der Änderung der Baseline zur Bewertung „Erweiterte Skala für Status einer Behinderung“ (Expanded Disability Status Scale, EDSS), den „Gestoppten 8-m-Gehtest“ (Timed 25‐Foot Walk Test, T25FW) oder den Nine-hole Peg Test (NHPT) basiert, wurde zur Bewertung der Zeitdauer des 3-monatigen, bestätigten Fortschreitens der Behinderung verwendet. Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Fortschreiten der Behinderung gemäß Bewertung der EDSS und die prozentuale Änderung des Gehirnvolumens.

Bei der INFORMS-Studie wurden 970 Patienten in randomisierter Weise für den Erhalt von Fingolimod oder einem Placebo zugewiesen. Weder der mehrere Aspekte umspannende primäre Endpunkt (Risikoreduzierung = 5,05 %; P =0,544), noch der EDSS-Endpunkt (Risikoreduzierung = 11,95 %; P =0,218) wurden erreicht. Es gab zwischen der Fingolimod- und Placebo-Gruppe keinen Unterschied bei der prozentualen Änderung des Gehirnvolumens. Es gab weniger Gadolinium-verbessernde und neue T2-Läsionen im Fingolimod-Studienarm, obwohl die Läsionsaktivität bei einem MRT insgesamt niedrig war und mit einer PPMS-Kohorte übereinstimmte. Die Sicherheitsergebnisse mit Fingolimod waren mit denen vorheriger MS-Studien konsistent. Fingolimod hat das Fortschreiten der Krankheit bei der PPMS nicht signifikant verlangsamt.

Kommentar: Die INFORMS-Studie war nach einwandfreier wissenschaftlicher Überlegung jedoch nicht in der Lage, einen Nutzen von Fingolimod für Patienten mit PPMS nachzuweisen. Wie erwartet gab es bei Patienten im Fingolimod-Studienarm eine geringere neue MRT-Aktivität. Was vielleicht eher überrascht, ist, dass sich die Rate der Gehirnatrophie zwischen den beiden Gruppen nicht änderte. Obwohl die INFORMS-Studie nicht erfolgreich war, verwendet sie als erste Studie einen neuen, mehrere Aspekte umspannenden Endpunkt einer 3-monatigen, anhaltenden Progression, den 80 % der Studienteilnehmer zum Ende der Untersuchung erreicht hatten. Frühere Studien zur progressiven MS haben nicht immer Methoden verwendet, die empfindlich genug waren, um eine Progression zu erkennen, und das Design künftiger Studien wird von diesem Design wohl beeinflusst sein.

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MD1003: Hochdosiertes Biotin bei progressiver MS[3]

Biotin ist ein Vitamin, das bei wichtigen Schritten des Stoffwechsels und der Fettsäuresynthese beteiligt ist. Neben anderen Funktionen aktiviert Biotin Azetyl-CoA-Carboxylase, ein potenziell geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Myelinsynthese. Unter Verwendung dieser Hypothese und aufbauend auf Daten einer 23 Personen umfassenden, offenen Pilotstudie, MD1003, wurde ein hochdosiertes Biotinpräparat von 300 mg/d in einer Phase-3-Studie mit Patienten untersucht, bei denen eine sekundäre progressive MS oder PPMS diagnostiziert worden ist. In dieser Studie wurden 154 Patienten in randomisierter Weise für den Erhalt von entweder MD1003 oder einem Placebo in einer einfach blinden, 2:1-Weise zugewiesen. Im MD1003-Arm gab es 12 Behandlungsunterbrechungen und im Placebo-Arm 8. Alle Analysen wurde gemäß dem Prinzip Intention-to-Treat (ITT) durchgeführt, und alle in randomisierter Weise zugewiesenen Patienten wurden gemäß dem Behandlungsarm analysiert, dem sie zugewiesen worden waren. Der primäre Endpunkt der Studie wurde als Prozentsatz der Patienten definiert, die bei 9 Monaten eine Verbesserung zeigten und wo die Verbesserung bei 12 Monaten bestätigt wurde. Die Verbesserung wurde definiert als entweder eine Senkung der EDSS-Bewertung (um mindestens 1 Punkt für eine Baseline-EDSS von 5,5 oder weniger, und um 0,5 Punkte für eine Baseline=EDSS von 6 oder höher) oder als eine Verbesserung von T25FW um mindestens 20 %. Der Vergleich der einzelnen Ergebnisse erfolgte für die besten EDSS- und T25FW-Bewertungen beim Screening und den Randomisierungsbesuchen.

Der primäre Endpunkt wurde bei der ITT-Population erreicht (P =0,0051), wobei 12,6 % der Patienten im MD1003-Arm im Vergleich zu keinen der Patienten im Placebo-Arm eine Verbesserung bei den EDSS- oder T25FW-Bewertungen im Monat 9 zeigten, die im Monat 12 bestätigt wurden. Der primäre Endpunkt wurde von der sekundären Analyse unterstützt, die eine Senkung des Risikos einer Progression der Krankheit ergab. Die mittleren EDSS-Bewertungen zwischen den Monate 0 und 12 wurden bei der MD1003-Gruppe geringer und zeigten in der Placebo-Gruppe eine Progression (-0,03 ggü. +0,13; P =0,015). Im MD1003-Arm zeigten lediglich 4 % der Patienten eine Progression bei der EDSS-Bewertung zum Monat 9 mit Bestätigung im Monat 12 ggü. 13 % in der Placebo-Gruppe, obwohl dieses Ergebnis statistisch nicht signifikant war (P =0,07).

MD1003 wurde gut toleriert. Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen war in den beiden Gruppen ähnlich hoch. Ein Patient in der aktiven Behandlungsgruppe beging Suizid; dieses Ereignis galt nicht als Ereignis, das im Zusammenhang mit dem Arzneimittel der Studie zu sehen ist.

Kommentar: Diese Studie mit hochdosiertem Biotin ist die derzeit erste erfolgreiche Phase-3-Studie zur progressiven MS. Obwohl der primäre Endpunkt der Studie erreicht wurde, war die tatsächliche mittlere Änderung der Studienparameter relativ gering. Außerdem war der sekundäre Endpunkt, der das Risiko der Progression der Krankheit verringerte, zwischen den beiden Gruppen statistisch nicht signifikant, jedoch war die Studie nicht angemessen gepowert. Unerwünschte Ereignisse traten in der MD1003-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Obwohl diese Studie die Verwendung von MD1003 zunächst unterstützt, muss eine größer angelegte Studie durchgeführt werden, um genau verstehen zu können, ob Biotin eine wirksame Behandlung von progressiver MS erlaubt.

Neuroprotektion und Reparatur bei optischer NeuritisAnti-LINGO-1: Die RENEW-Studie[4]

Der Antagonismus der Funktion von LINGO-1 (leucine-rich repeat and immunoglobulin domain-containing neurite outgrowth inhibitor receptor-interacting protein-1), ein ZNS-spezifisches Membranglycoprotein, hat eine Verbesserung der ZNS-Remyelination und des neuroaxonalen Schutzes bei präklinischen Modellen der demyelinisierenden Erkrankung ergeben.

RENEW war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie von Anti-LINGO-1, ein humaner monoklonaler Antikörper gegen LINGO-1, bei Patienten, die ihre erste Episode einer unilateralen, akuten optischen Neuritis (AON) erleben. Die Patienten wurden in randomisierter Weise im Verhältnis von 1:1 für den Erhalt von entweder einem Placebo oder von 100 mg/kg Anti-LINGO-1 einmal alle 4 Wochen für insgesamt 6 Gesamtdosen zugewiesen. Die Nachuntersuchung wurde auf 12 Wochen nach der letzten Dosis ausgedehnt.

Die RENEW ergab bei Anti-LINGO-1-Patienten im Vergleich mit der Placebo-Gruppe eine verbesserte Latenzerholung nach Messung am primären Endpunkt, beim visuell evozierten Potenzial im gesamten Feld. Die protokollierten Teilnehmer zeigten in Woche 24 im Vergleich mit der Placebo-Gruppe (P =0,05) in 34 % aller Fälle eine Verbesserung der optischen Nervenleitfähigkeits-Latenz um 7,55 ms. Eine weitere Latenzerholung konnte in der letzten Woche der Studie (Woche 32) beobachtet werden, in der es im Vergleich mit der Placebo-Gruppe (P =0,01) bei 41 % aller Fälle eine statistisch signifikante Verbesserung von 9,13 ms gab. Es gab keine Auswirkungen auf wichtige sekundäre Endpunkte der Änderung bei der Stärke der Retinaschichten oder bei der Sichtfunktion. Die Analyse der Schicht der retinalen Ganglienzellen ergab, dass es vor Beginn der Behandlung eine wesentliche Ausdünnung gegeben hatte.

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Kommentar: Aktuelle MS-Behandlungen verringern wirksam neue Entzündungsaktivität bei MS. Es sind derzeit jedoch noch keine MS-Therapien bekannt, die sich auf die neuronale Reparatur konzentrieren, wenn eine Entzündungsaktivität bereits aufgetreten ist. Anti-LINGO-1 ist eine First-in-Class-Behandlung mit monoklonalen Antikörpern, die eine Myelin-Reparatur unterstützt. Zum Studienende wiesen Patienten im Anti-LINGO-1-Arm im gesamten Feld eine höhere Geschwindigkeit des visuell evozierten Potenzials im gesamten Feld auf als jene im Placebo-Arm, obwohl dies nicht zu einer besseren Sehschärfe geführt hat. Für zukünftige Studien bezüglich dieses Arzneimittels sind 2 Fragen zu beantworten: (1) Ist diese Wirkung in anderen Bereichen des Nervensystems replizierbar? (2) Führt sie zu einer verbesserten Funktion bei Patienten mit MS?

Phenytoin bei einer akuten optischen Neuritis (AON)[5]

Teilweise Blockade der spannungsabhängigen Natriumkanäle von Phenytoin ist bei experimentellen Modellen der entzündlichen Demyelination neuroprotektiv. Diese klinische Phase-2-Studie hat untersucht, ob die Blockade des Natriumkanals mit Phenytoin bei einer AON neuroprotektiv sein könnte. Die Studie umfasste 86 Personen mit einer AON, die innerhalb von 2 Wochen nach erstmaligem Auftreten des Symptoms auf randomisierte Weise für den Erhalt von entweder Phenytoin (4 mg/kg/Tag) oder einem Placebo für 3 Monate zugewiesen wurden. Die Dicke der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) und das Makulavolumen wurden an der Baseline und 6 Monate später gemessen. Außerdem wurden die visuelle Funktion, die Sehnervenbilder und das visuell evozierte Potenzial gemessen. Das primäre Ergebnis war die Dicke der RNFL im betroffenen Auge bei 6 Monaten, angepasst an das die Dicke der RNFL des anderen Auges bei der Baseline.

Bei 81 der 86 Patienten, die bis zum Studienende verblieben, zeigte ein ITT-Vergleich, dass bei der aktiven Gruppe die durchschnittliche angepasste Dicke der RNFL im betroffenen Auge bei 6 Monaten um 7,15 mcm höher war (n=39) als in der Placebo-Gruppe (n=42; P =0,02), was einen protektiven Behandlungseffekt von 30 % ergibt. Das angepasste Makulavolumen war in der aktiven Gruppe um 0,20 mm3 höher (P =0,005), was einen protektiven Behandlungseffekt von 34 % ergibt. Die Sicht wurde im Allgemeinen schnell wiedererlangt, es gab hier keinen signifikanten Unterschied in den Ergebnissen zwischen den Behandlungsgruppen.

Kommentar: Diese von Dr Raju Kapoor vom National Hospital for Neurology and Neurosurgery, London, Großbritannien, geleitete Studie könnte weitreichende Auswirkungen haben, weil die Gabe von Phenytoin, einem bekannten, relativ sicheren Arzneimittel, im Zeitraum direkt nach einer optischen Neuritis neuroprotektiv zu sein scheint. Obwohl es nach den meisten Schüben eine Erholung gibt, ist ein permanenter axonaler Verlust eine besorgniserregende Folge. Die Erkenntnis, dass die Dicke der RNFL in der Phenytoin-Gruppe signifikant höher war, ist verblüffend und unterstützt die Fähigkeit des Arzneimittels, die axonale Integrität zu bewahren. Wie mit Anti-LINGO-1 müssen auch hier weitere Studien folgen, um abzuklären, ob sich diese Wirkung auf andere Bereiche des Nervensystems übertragen lässt, und ob es dann die neurologische Funktion bewahren kann.

Anschlussstudien/Real-World-StudienAlemtuzumab: Update von der CARE-MS II-Anschlussstudie[6]

Bei der Studie CARE-MS II zeigte Alemtuzumab ggü. subkutanem IFN beta-1a, einschließlich verbesserter MRT-Ergebnisse über 2 Jahre bei Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose (RRMS), bei denen während der vorherigen Therapie Schübe auftraten, eine große Überlegenheit. In der Anschlussstudie konnten mit Alemtuzumab behandelte Patienten nach mehr als 1 Jahr nach dem ersten Therapieverlauf bei Bedarf eine erneute Behandlung erhalten. Die MRT-Aufnahmen wurden an der Baseline und dann jährlich erstellt. Insgesamt 393 mit CARE-MS II Alemtuzumab behandelte Patienten (92,9 %) nahmen an der Anschlussstudie teil; Daten waren über 4 Jahre ab der ersten Behandlung verfügbar. Über 4 Jahre erhielten 67,7 % der Patienten nur die ersten 2 Behandlungsverläufe, 24,2 % erhielten einen zusätzlichen Verlauf und 7,4 % erhielten 2 zusätzliche Verläufe. Der Prozentsatz der Patienten ohne Gadolinium-verbessernde Läsionen lag im Jahr 3 bei 86,5 % und im Jahr 4 bei 89,1 %; 69,0 % waren im Jahr 3 ohne neue/sich vergrößernde T2-Läsionen und 70,3 % im Jahr 4; 87,5 % waren im Jahr 3 frei von neuen T1-Läsionen und 86,3 % im Jahr 4. Die meisten Patienten zeigten unter dem MRT keine Aktivitäten, dies galt im Jahr 3 für 68,4 % und im Jahr 4 für 69,9 % der Patienten.

Kommentar: Diese Studienergebnisse unterstützen weiter die Verwendung von Alemtuzumab als eine wirksame Behandlungsmöglichkeit von MS. Eine signifikante Mehrzahl der Patienten zeigte im dritten und vierten Jahr nach Beginn der Behandlung unter dem MRT keine Aktivitäten.

12-jährige Anschlussstudie mit Teriflunomid[7]

Teriflunomid ist ein einmal täglich oral eingenommener Immunomodulator zur Behandlung einer RRMS. In der Phase-2-Kernstudie wurden Patienten mit RRMS in randomisierter Weise (1:1:1) 14 mg Teriflunomid, 7 mg Teriflunomid oder Placebo zugewiesen. Nach Abschluss der 36-wöchigen Kernstudie konnten die Patienten an einer langfristig angelegten, unverblindeten Anschlussstudie

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teilnehmen. In dieser Studie haben die Patienten entweder die Teriflunomid-Therapie fortgeführt oder jene, die zuvor ein Placebo erhalten hatten, wurden für den Erhalt von 14 mg oder 7 mg Teriflunomid im Verhältnis von 1:1 neu zugewiesen.

Von den ursprünglich 179 in randomisierter Weise für den Erhalt von Teriflunomid oder einem Placebo zugewiesenen Patienten nahmen 147 an der Anschlussstudie teil. Einschließlich der Behandlung in der Kern- und Anschlussstudie betrug die Gesamtexposition ggü. Teriflunomid in den beiden Behandlungsgruppen mehr als 990 Patientenjahre. Während der ursprünglichen Studie bleib die ARR in beiden Gruppen niedrig, und der Prozentsatz der Patienten, bei denen während der Anschlussstudie keine Schübe aufgetreten sind, war in der 14-mg-Gruppe (51,5 %) größer als in der 7-mg-Gruppe (39,5 %). Patienten zeigten nach bis zu 528 Wochen der Anschlussstudien-Behandlung minimale Steigerungen bei der EDSS-Bewertung. Nach der langfristigen Behandlung mit Teriflunomid wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse identifiziert und das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil entsprach allen anderen klinischen Studien.

Kommentar: In der Anschlussstudie teilnehmende Patienten erreichten im 14-mg- wie auch im 7-mg-Arm gute Ergebnisse. Obwohl Anschlussstudien immer dadurch eingeschränkt sind, dass Patienten mit einer guten Krankheitskontrolle eher geneigt sind, das Arzneimittel der Studien weiterhin einzunehmen, wird durch diese Studie die langfristige Gabe von Teriflunomid als eine krankheitsverändernde Therapie (DMT) untermauert. Die Schubraten blieben bei beiden Behandlungsgruppen, die während der folgenden 12 Jahre kontrolliert wurden, niedrig, und die Patienten beider Gruppen zeigten eine minimale Progression − ähnlich der, die wir bei den Phase-3-Studien gesehen haben.

NEDA-4: Eine Post-Hoc-Analyse der TRANSFORMS-Studie[8]

Bei einer Post-Hoc-Analyse der einjährigen, doppelblinden, randomisierten Phase-3 TRANSFORMS-Studie (0,5 mg Fingolimod täglich [n=431] ggü. 30 mcg IFN beta-1a wöchentlich [n=435]) erweiterten die Untersucher der Studie das Konzept der nicht vorhandenen Belege für eine Krankheitsaktivität (NEDA), indem Sie sich Patienten anschauten, die NEDA-4 erreicht hatten, definiert als Nichtvorhandensein bestätigter Schübe, neuer/sich vergrößernder T2-Läsionen und ein 6-monatiges, bestätigtes Fortschreiten der Behinderung − die drei herkömmlichen Maßgaben von NEDA − und eine vierte Maßgabe, den Verlust an Gehirnvolumen. Daten standen für 425 mit Fingolimod behandelten und 418 mit IFN behandelten Patienten zur Verfügung. Signifikant mehr mit Fingolimod behandelte (27,9 %) als mit IFN behandelte (16,7 %) Patienten erreichen den NEDA-4-Status. Die mit Fingolimod behandelten Patienten hatten eine doppelt so hohe Chance, über ein Jahr den NEDA-4-Status zu erreichen, als mit IFN beta-1a behandelte Patienten.

Kommentar: In den folgenden Jahren wird es mehr Studien zu und einen größeren Fokus auf die NEDA-Ergebnisse geben sowie auf den sowohl kurz- als auch langfristigen Gesamterfolg der DMTs. Bei dieser Post-Hoc-Analyse wurde für NEDA-4 ein fast doppelt so häufiges Auftreten beim Fingolimod-Arm der Studie gefunden. Es muss jedoch gleichermaßen erwähnt werden, dass auch bei solch einem kurzen Studienzeitraum eine begrenzte Anzahl in beiden Behandlungsarmen NEDA-4 erreicht haben, was darauf hindeutet, dass die Verwendung eines mehrere Aspekte umspannenden Markers für die Krankheitsaktivität empfindlicher ist, als die klinischen Parameter, die herkömmlich als Richtschnur dienten.

Antikörperindex-Studie zum Anti-JC-Virus (JCV)[9]

Es gibt zahlreiche bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer durch Natalizumab verursachten progressiven multifokalen Leukencephalopathie (PML), einschließlich des Vorhandenseins von Anti-JCV-Antikörpern; der vorherigen Einnahme eines Immunsuppressivums und der Dauer der Behandlung mit Natalizumab, insbesondere bei Behandlungen mit einer Dauer von mehr als 2 Jahren. In den vorherigen Analysen von 71 mit Natalizumab behandelten Patienten und von 2522 Patienten ohne PML differenzierte der Antikörperindex des Anti-JCV das PML-Risiko bei auf Anti-JCV-Antikörpern positiven Patienten, die in der Vergangenheit kein Immunsuppressivum genommen haben.

Diese aktuelle Analyse enthielt Daten aus klinischen Studien und aus Quellen nach dem Inverkehrbringen des Arzneimittels im März 2014. Data standen für 101 mit Natalizumab behandelte Patienten mit PML mit Serum-/Plasmaproben aus 6 Monaten vor der PML-Diagnose sowie für 8112 auf Anti-JCV-Antikörpern positiven Patienten ohne PML, einschließlich 68 Patienten mit PML, die kein Immunsuppressivum erhielten, und 6745 Patienten ohne PML, die ein Immunsuppressivum erhielten, zur Verfügung. Der Antikörperindex für das Anti-JCV lag bei den 68 Patienten mit PML, die kein Immunsuppressivum erhielten, signifikant höher als bei den 6745 Patienten ohne PML, die ein Immunsuppressivum erhielten (P <0,0001). Für Patienten, die kein Immunsuppressivum erhielten und einen Anti-JCV-Antikörperindex bei oder unter den Schwellwerten von 0,9 bis 1,5 aufwiesen, betrug das PML-Risiko innerhalb der ersten 2 Jahre der Behandlung mit Natalizumab ca. 0,1 bis 0,2 pro 1000 Patienten; es reichte von 0,5 bis 1,1 und von 0,6 bis 1,4 pro 1000 Patienten in den Monaten 25 bis 48 bzw. 49 bis 72. Für Patienten, die kein Immunsuppressivum erhielten und einen Index aufwiesen, der größer war als 1,5, betrug das PML-Risiko innerhalb der ersten 2 Jahre der Behandlung mit Natalizumab ca. 1,2 pro 1000 Patienten, 8,8 pro 1000 Patienten in den Monaten 25 bis 48 und 10,1 pro 1000 Patienten in den Monaten 49 bis 72.

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Kommentar: Diese Studie ist eine wichtige Aktualisierung bezüglich des JCV-Antikörperindex bei JCV-positiven Patienten. Wie zuvor gesehen, ist dieser Index offenbar am hilfreichsten, wenn er bei Patienten verwendet wird, die kein Immunsuppressivum erhalten haben. Patienten mit einem JCV-Index von unter 1,5 hatten im Verlauf der Studie ein niedriges PML-Risiko; demgegenüber stieg dieses Risiko bei Patienten mit einem hohen Index im Zeitverlauf stark an. Obwohl es nur begrenzte Daten gibt, stimmt diese Studie mit den Erkenntnissen vorheriger Studien überein, nämlich dass der Anti-JCV-Antikörperindex zu einer Differenzierung des PML-Risikos bei Anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten, die zuvor kein Immunsuppressivum erhalten hatten, führen kann.

Dimethylfumarat (DMF) für IFN-Non-Responder[10]

Diese Studie wurde zur Beurteilung der Wirksamkeit von DMF mit verzögerter Freisetzung über 2 Jahre bei Patienten mit RRMS durchgeführt, die hinsichtlich der vorherigen Behandlung mit IFN beta als Non-Responder galten. Es wurde dazu eine Post-hoc-Analyse der integrierten Daten der Phase-3-Studien DEFINE und CONFIRM durchgeführt.

Insgesamt erfüllten 475 Patienten die Kriterien eines IFN beta-Non-Responders, einschließlich 162 in der Placebo-Gruppe und 156 in der Gruppe, die zweimal täglich DMF erhielten. Bei 2 Jahren konnte die mittlere Anzahl der neuen/sich vergrößernden T2-Läsionen und die mittlere Anzahl der Gadolinium-verbessernden Läsionen bei diesen Patienten im Vergleich zum Placebo durch die zweimal tägliche Einnahme von DMF signifikant reduziert werden (Verhältnis der Rate [95 % Konfidenzintervall (CI)]: 0,15 [0,08-0,28], P <0,0001 bzw. 0,06 [0,02-0,20], P <0,0001), und die ARR konnte durch die zweimal tägliche Einnahme von DMF im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert werden (0,570 [95 % CI, 0,388-0,836]; P =0,004). Das Ausmaß dieser Wirkung ähnelte der Auswirkung bei den Studien zu den Gesamtpopulationen von DEFINE und CONFIRM.

Kommentar: Diese Studie untersuchte eine Untermenge von IFN-Non-Respondern in den Studien DEFINE und CONFIRM. Bei diesen Studien sprachen Patienten, die zuvor nicht auf IFN-Behandlungen ansprachen, gut auf DMF an, ähnlich wie alle Teilnehmer der Studie. Obwohl dies in keiner Hinsicht einen Beleg für die Überlegenheit von DMT ggü. IFN darstellt, legt es nahe, dass DMF eine wirksame Behandlungsoption bei Patienten darstellt, die ein bahnbrechendes Ereignis mit der IFN-Therapie gehabt haben.

„Doktor, kann ich mein Medikament absetzen?“: Einstellung der Arzneimitteltherapie bei stabilen Patienten mit MS[11]

Für die Absetzung von DMT bei einer MS sind keine ausreichenden Daten verfügbar. Für diese Studie nutzten die Forscher die Datenbank zur multiplen Sklerose (MSBase), ein globales Register zur Beobachtung von MS, das Daten zu mehr als 30.000 Patienten enthält. Es wurden Patienten aufgenommen, die zum Zeitpunkt eines Absetzens des DMT mindestens 40 Jahre alt gewesen sind, seit mindestens 5 Jahren keine Schübe und eine stabile EDSS-Bewertung hatten, seit mindestens 3 Jahren DMT erhielten und nach Einstellung der Behandlung mit DMT für mindestens 3 Jahre nachuntersucht wurden. Die primären Endpunkte für die Prognose einer DMT-Wiederaufnahme waren ein erster Schub und ein 3-monatiges, bestätigtes Fortschreiten der Behinderung.

Diese Studie umfasste 42 Standorte in 15 Ländern und 182 Patienten. Die Behandlung mit DMT wurde aufgrund einer nicht eintretenden Verbesserung (9 %), einer wahrgenommenen Progression der Krankheit (10 %), einer Unverträglichkeit (8 %), von unerwünschten Ereignissen (6 %) und von unbekannten Gründen (66 %) abgebrochen. Während des Zeitraums nach dem Absetzen (Mittel, 4,2 Jahre; Bereich, 3-14,7 Jahre) hatten 24,2 % der Patienten einen Schub, 32 % hatten ein 3-monatiges Fortschreiten der Behinderung und 10,6 % hatten beides. Bei 77 von 182 Patienten (42 %) wurde Behandlung mit DMT 3 Monate nach dem Abbruch der Index-DMT-Behandlung diese wiederaufgenommen. Die mittlere Dauer bis zur DMT-Wiederaufnahme betrug 22 Monate. Die Forscher schlossen daraus, dass die hohen Raten der DMT-Wiederaufnahme in ihrer Kohorte von Patienten mit MS auftraten, die DMT abgesetzt hatten. Ein jüngeres Alter und eine niedrigere EDSS-Bewertung sorgten für eine höhere Rate bei der Wiederaufnahme. Die DMT-Wiederaufnahme war mit einer reduzierten Rate des Fortschreitens der Behinderung verknüpft.

Kommentar: Dr. Kister und Kollegen begannen, in dieser interessanten Studie bei Patienten, die nach einer relativ langen Periode mit einer stabilen Krankheit ihre DMT-Behandlung abgebrochen haben, der Frage der DMT-Absetzung nachzugehen. Interessanterweise gab es in den Jahren nach der DMT-Absetzung einen großen Prozentsatz an Patienten, die entweder Schübe oder eine Progression hatten, obwohl sie in den 5 Jahren zuvor die Krankheit gut unter Kontrolle hatten. Zu den Beschränkungen dieser Studie gehört die Tatsache, dass die Forscher nicht in der Lage waren, den Grund dafür zu finden, warum 66 % der Patienten ihre DMT-Behandlung zunächst unterbrochen hatten. Nichtsdestotrotz ist die in dieser Studie gestellte Frage äußerst wichtig und sehr komplex, und es bleibt noch viel Arbeit, bevor ausreichend Daten vorhanden sind, damit der Arzt seine Entscheidung für oder gegen einen DMT-Abbruch fundiert untermauern kann.

EpidemiologieDas topografische Modell von MS[12]

Sowohl entzündliche (schubförmige) als auch neurodegenerative (progressive) Prozesse tragen zum Verlauf einer MS-Erkrankung bei, aber weder das Verhältnis zwischen ihnen noch das Spektrum der klinischen Heterogenität ist in den derzeitigen Kategorien

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des klinischen Verlaufs vollständig charakterisiert. Bei der Anwendung dieser Kategorien auf einzelne Patienten gibt es eine diagnostische und prognostische Unschärfe. Ein konzeptuell eindeutiges, biologisch begründetes Modell könnte auf diese Kategorien aufbauen, um auch die dem MS-Krankheitsverlauf zugrundeliegenden, zusätzlichen Faktoren zu berücksichtigen.

Ein neues, von Stephen Krieger vorgeschlagenes Modell von MS umfasst 5 Faktoren: die topografische Verteilung der Läsionen und der Schübe, die diese verursachen, die Schubhäufigkeit, die Schwere der Schübe, die Erholung nach einem Schub und die Progressionsrate (Abbildung). Das Modell veranschaulicht die Wechselwirkungen der Faktoren mithilfe von 3-dimensionalen, animierten Abbildungen. Das ZNS wird als Pool mit einem untiefen und einem tiefen Ende dargestellt. Das Rückenmark und die Sehnerven nehmen das untiefe Ende in Beschlag, die hintere Schädelgrube ist im mittlerem Teil und die Gehirnhälfte im tiefen Ende. Jeder Bereich verfügt über eine größer werdende funktionale Reserve. Die MS-Läsionen steigen als topografische Spitzen auf, die sich vom Boden des Pools abheben. Die Oberfläche des Wassers steht für den klinischen Schwellwert: Läsionen unter der Oberfläche sind klinisch stumm, und jene, die diese durchbrechen, verursachen klinische Schübe. Die Progression ist als langsam sinkender Wasserpegel dargestellt, was einer Depletion der funktionalen Leistungsfähigkeit entspricht. Wie bei der Rekrudeszenz der Symptome beim Uhthoff-Phänomen nimmt auch hier die Progression die Form vorheriger Schübe/Läsionen an und gibt nach und nach die unter der Oberfläche liegende Topografie der Läsionen frei.

Abbildung. Ein neues topografisches Modell für multiple Sklerose (MS).

Dieses Modell veranschaulicht den Krankheitsverlauf auf eine klinisch nuancenreichen Weise, die die Kategorien des klinischen Verlaufs ergänzt. In mathematischen Begriffen ausgedrückt, können die prognostischen/prädiktiven Implikationen empirisch getestet werden, einschließlich der Anwendung auf Datensätze klinischer Studien. Diese neue Konzeptualisierung des Krankheitsverlaufs kann auf Laboruntersuchungen und klinische Studien zur MS Auswirkungen haben.

Kommentar: Dr. Stephen Krieger hat ein spezielles Modell für den Krankheitsverlauf von MS erstellt, das alle wichtigen klinischen Aspekte −klinische und subklinische, entzündliche und degenerative − in einer einheitlichen Übersicht berücksichtigt. Mit diesem Einzelmodell lässt sich so der Verlauf von MS bei jedem Patienten erklären, anders als die mit den derzeitigen Kategorien des klinischen Verlaufs möglich ist. Das Modell kann so weiterentwickelt werden, dass es unser Verständnis eines Verlaufs auch im Rückblick verbessern kann, es lässt sich jedoch auch für genauere Prognosen nutzen − etwas, das derzeit in diesem Bereich fehlt.

Das GEMS-Projekt[13]

Eine Untersuchung zur Vorbeugung von MS erfordert eine frühzeitige Identifizierung und das Verstehen der Erkrankung in einer Hochrisikopopulation. Das GEMS-Projekt begann 2011 mit dem Ziel einer frühzeitigen Erkennung bei Verwandten ersten Grades von MS-Patienten. Jeder Teilnehmer gibt eine Speichelprobe ab, um ein gezieltes Genotypisieren zu ermöglichen. Dazu füllt er einen detaillierten, webbasierten Fragebogen zu demografischen Fragen und zu Risikofaktoren aus. Für jeden Teilnehmer wird eine gewichtete genetische und umweltbedingte Risikobewertung erstellt, die 64 genetische Varianten sowie weitere Faktoren, einschließlich Informationen zum Geschlecht, zu infektiöser Mononukleose und zum Rauchverhalten enthält.

Durch einen Rückgriff auf Patientenvertretungen und die sozialen Medien konnten die Forscher des GEMS-Projekts mehr als 2.600 Verwandte ersten Grades innerhalb der gesamten USA rekrutieren. Bei einer Analyse der ersten 1696 Teilnehmer (1583

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asymptomatisch und 113 mit MS), betrug die mittlere (± SD) Nachbeobachtungszeit 2,1 ± 0,8 Jahre. Von den Teilnehmern hatten 27 % der Personen mit MS und 25 % der asymptomatischen Personen bereits eine infektiöse Mononukleose gehabt (P =0,39); beide prozentualen Anteile liegen doppelt so hoch wie die Raten in der allgemeinen Population. Unter den Teilnehmern mit MS gab es im Vergleich zu den asymptomatischen Patienten eine signifikant größere Anzahl an aktuellen Rauchern (P =0,0096). Von den ersten 1583 asymptomatischen Teilnehmern entwickelten 4 nach der Rekrutierung MS, was einer Häufigkeit entspricht (jährlich 123 Fälle unter 100.000 Verwandten ersten Grades), die 30-mal höher ist, als das Auftreten sporadischer MS in den USA.

Die GEMS-Studie hebt die Rolle der elektronischen Kommunikation bei der schnellen Rekrutierung einer großen Anzahl an Teilnehmern unter Verwandten ersten Grades hervor, und sie bietet eine erste Schätzung des Auftretens von MS in einer Hochrisikopopulation, was wichtige Erkenntnisse für das Design einer prospektiven Studie von hochrisikohaften Familienmitgliedern liefert.

Kommentar: In den vergangenen Jahrzehnten haben Forscher versucht, Werkzeuge für die Vorhersage des Risikos einer Person, MS zu entwickeln, zu erstellen. Die Gruppe hat mit dem GEMS-Projekt einen großen Sprung in dieses Richtung gemacht. Insgesamt wurden 1600 asymptomatische Personen mit Verwandten ersten Grades, die an MS erkrankt sind, für diese Studie analysiert. Die Forscher bewerteten bekannte genetische und umweltbedingte Risikofaktoren und konnten die Patienten in Abhängigkeit von der Bewertung auf einer Skala von 1 bis 7 einordnen. In dieser Kohorte entwickelten 4 Patienten, die alle die höchste Bewertung auf der Skala erhielten, und von denen einer die höchste Bewertung der gesamten Studie erhielt, während der kurzen Nachbeobachtungszeit MS. Die Identifizierung von Patienten mit dem höchsten Risiko bezüglich MS kann Gelegenheiten zur Intervention ergeben, bevor die Erkrankung klinisch offensichtlich wird.

Studie zu Veteranen[14]

Es gibt nur wenige populationsbasierte MS-Kohorten, die das Fortschreiten der Behinderung bewerten, und die meisten davon sind einseitig auf Personen mit europäischen Vorfahren ausgerichtet. In der populationsbasierten MS-Kohorte von Golfkriegsveteranen (N=2691) wurde das Fortschreiten der Behinderung mithilfe der Kurtzkeschen Skala für den Status der Behinderung (DSS) bewertet. Diese Studien-Kohorte umfasste Fälle im US-Militär der Jahre zwischen 1990 und 2007, wobei die neurologische Behinderung bei der Diagnose und der letzten Untersuchung bewertet wurde. Ethnische Herkunft, Geschlecht, geografischer Standort, Einsatz in einem Krieg und klinische Variablen wurden aus den Patienten-Datenbanken kodiert. Der Zeitraum von Beginn bis zu DSS 6 (Gehen am Stock) und DSS 7 (Rollstuhl) wurde bewertet.

Über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren ab Ausbruch der Erkrankung waren eine afroamerikanische Herkunft und ein männliches Geschlecht signifikant abhängige Prädiktoren für eine Progression zu DSS 6 und DSS 7. Ein progressiver Krankheitsverlauf und motorische oder multiple Symptome zu Beginn waren ebenfalls signifikante Prädiktoren für eine Progression zu DSS 6 und DSS 7. Die Gabe von DMT schützte vor einer Progression zu DSS 6. Der Einsatz an einem Kriegsschauplatz und der geografische Standort bei Eintritt in das Militär waren keine Prädiktoren einer neurologischen Progression.

Kommentar: Bei dieser großen Kohorte der US-Kriegsveteranen, die zwischen 1990 und 1997 MS entwickelten, hatten Personen mit einer afroamerikanischen Herkunft und einem männlichen Geschlecht ein erhöhtes Risiko einer Progression, was frühzeitigere und aggressivere Behandlungsstrategien bei diesen Patienten unterstützen könnte. Die DMTs erhöhten offenbar das Progressionsrisiko. Interessanterweise führt der Einsatz an einem Kriegsschauplatz offenbar nicht zu einem erhöhten Progressionsrisiko. Dies verstärkt frühere Erkenntnisse, wonach Stress keine direkte Auswirkung auf die Prognose eines Patienten bezüglich MS hat.

Mikrobiome und MS[15]

Die riesige Masse an Organismen, die den menschlichen Darm besiedeln, sind auch als Mikrobiome bekannt. Sie beeinflussen das Ansprechen des Immunsystems und modulieren die Anfälligkeit für chronische Krankheiten. Aktuelle Studien haben die Darmdysbiosie mit Morbus Crohn, Typ-1-Diabetes, Adipositas und Autismus in Verbindung gebracht. Tierische Modelle legen nahe, dass das Mikrobiom eine wichtige Rolle bei MS spielen könnte. Das MS Microbiome Consortium ist eine multidisziplinäre Kollaboration, bestehend aus 2 translationalen MS-Zentren (Mount Sinai Medical Center, New York, und University of California, San Francisco [UCSF]), einem Microbiome-orientierten Programm zur Grundlagen- und experimentellen Forschung und einem Sequenzierungs-/Bioinformatik-Kern. Nachverfolgte Variablen sind unter anderem: Demografie, Body-Mass-Index, Anamnese, klinischer Verlauf und Phänotyp der MS, Behandlung sowie Ernährung. Das MS Microbiome Consortium hat erfolgreich von einem institutionellen Review-Board genehmigte Protokolle implementiert, um Patienten mit MS und Kontrollpersonen zu rekrutieren und ihre Blut- und Stuhlproben zu verarbeiten und zu analysieren.

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Erste Ergebnisse zeigen signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede bei den Mikrobiomen der mit Glatirameracetat behandelten Patienten ggü. unbehandelten Personen. Frauen zeigten eine signifikante Anreicherung bei Mitgliedern der Familie der Enterobacteriaceae im Vergleich zu Kontrollpersonen gleichen Geschlechts. Geografische Unterschiede wurden ebenfalls erkannt. Es fällt auf, dass bei einer Übertragung auf eine keimfreie Maus die Biozönose des Darms eines Patienten mit MS eine schwerere experimentelle autoimmune Encephalomyelitis hervorgerufen wurde, als dies bei einer Biozönose einer Kontrollperson der Fall war. Beobachtete Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollpersonen legen eine biologische Wirkung nahe und gewähren eine weitere Untersuchung hinsichtlich der Effekte von Geografie, Demografie und Ernährung. Biozönosen des Darms von Patienten mit MS können eine Immunreaktion bei Mäusen modulieren.

Kommentar: Das Mikrobiom ist ein relativ neuer Untersuchungsgegenstand bei der Erforschung der MS. Diese kollaborative Anstrengung ist groß angelegt und umfasst eine Vielzahl von Untersuchungsmöglichkeiten. Die wohl verblüffendsten Ergebnisse dieses Projekts beziehen sich auf den erhöhten Schweregrad der experimentellen autoimmunen Encephalomyelitis, nachdem eine Biozönose des Darms eines Patienten mit MS auf eine keimfreie Maus übertragen wurde. Die Untersuchung des menschlichen Mikrobioms verfügt über das Potenzial, wichtige Erkenntnisse hinsichtlich des Verständnisses der Pathogenese von MS sowie möglicher Behandlungsstrategien zu erhalten.

Verknüpfung zwischen Kaffee und MS[16]

Die Einnahme von Koffein ist mit verringerten Chancen der Entwicklung von Parkinson oder Alzheimer verbunden, jedoch sind frühere Studien zum Koffeinkonsum und zum MS-Risiko widersprüchlich. Ein von Ellen Mowry angeleitetes Studienteam verwendete zwei populationsbasierte Fall-Kontroll-Studien, davon eine aus Schweden und eine aus Nordkalifornien, um nach einer Verbindung zwischen Kaffeekonsum vor Ausbruch der Krankheit und dem Risiko der Entwicklung von MS zu suchen. Bei der schwedischen Kohorte wurde der Genuss von mindestens 6 Tassen Kaffee täglich während des Indexjahres mit dem angepassten Chancenverhältnis für MS bei 0,67 (95 % CI, 0,47-0,95) verbunden. In der Studie zu Nordkalifornien lag das Chancenverhältnis bei Personen, die mindestens 4 Tassen Kaffee täglich während des Indexjahres konsumierten, für MS ebenfalls bei 0,67 (95 % CI, 0,47-0,95).

Kommentar: Es ist wenig zu den ernährungs- oder umweltbezogenen Risikofaktoren bekannt, die das Risiko von MS erhöhen oder verändern könnten. Diese Studie mit zwei unterschiedlichen Kohorten ergab, dass ein hoher Kaffekonsum mit einem moderat gesenkten Risiko für MS verbunden ist. Es ist hier darauf hinzuweisen, dass die Studienergebnisse nur bei einem sehr hohen Kaffeekonsum signifikant waren − bei der US-amerikanischen Kohorte bedeutete dies mehr als 6 Tassen Kaffee pro Tag. Darüber hinaus wurde keine Verbindung zu anderen Arten von Koffein gefunden. Die Autoren der Studie erklärten, dass Kaffee eine direkte immunmodulatorische Wirkung haben könnte, obwohl es möglich ist, dass diese Verbindung aufgrund anderer, nicht messbarer Faktoren zustande gekommen ist.

Referenzen1. Kappos L, Krzysztof, Selmaj, Arnold D, et al. Daclizumab HYP versus interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis:

primary results of the DECIDE study. Neurology. 2015;84:003. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/S4.003. Accessed May 26, 2015.

2. Lublin FD. Oral fingolimod versus placebo in patients with primary progressive multiple sclerosis (PPMS): results of the INFORMS phase III trial. Paper presented at: American Academy of Neurology 67th Annual Meeting 2015; April 18-25, 2015; Washington, DC. Emerging Science Program, abstract 006.

3. Tourbah A, Lebrun Frenay C, Gilles, E, et al. Effect of MD1003 (high doses of biotin) in progressive multiple sclerosis: results of a pivotal phase III randomized, double-blind placebo-controlled study. Neurology. 2015;84:002. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/PL2.002. Accessed May 24, 2015.

4. Freeman S, Vanopdenbosch L, Butkueven, H, et al. Safety and tolerability of anti-LINGO-1 monoclonal antibody BIIB033 in acute optic neuritis: the RENEW trial. Neurology. 2015;84:203. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P7.203. Accessed May 24, 2015.

5. Kapoor R, Raftopoulos R, Hickman S, et al. Phenytoin is neuroprotective in acute optic neuritis: results of a phase 2 randomized controlled trial (abstract). Paper presented at: American Academy of Neurology 67th Annual Meeting; April 18-25, 2015; Washington, DC. http://www.aan.com/PressRoom/Home/GetDigitalAsset/11573. Accessed May 24, 2015.

6. Traboullsee A, Coles A, Cohen J, et al. Durable effect of alemtuzumab on MRI outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis who relapsed on prior therapy: 4-year follow-up of CARE-MS II. Neurology. 2015;84:249. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P7.249. Accessed May 24, 2015.

http://www.abstracts2view.com/aan/view.php?nu=AAN15L1_S4.003&terms=


http://www.abstracts2view.com/aan/view.php?nu=AAN15L1_PL2.002&terms=

http://www.abstracts2view.com/aan/view.php?nu=AAN15L1_PL2.002&terms=

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7. Kremenchutzky M, Freedman M, Bar-Or A, et al. 12-Year clinical efficacy and safety data for teriflunomide: results from a phase 2 extension study. Neurology. 2015;84:223. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P7.223. Accessed May 24, 2015.

8. Montalban X. Effect of fingolimod versus interferon-beta1a on no evidence of disease activity or worsening (NEDA-4) in the TRANSFORMS study. Paper presented at: American Academy of Neurology 67th Annual Meeting; April 18-25, 2015; Washington, DC. Poster P3.246.

9. Kuesters G, Plavina T, Lee S. Anti-JC virus (JCV) antibody index differentiates risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in natalizumab-treated multiple sclerosis (MS) patients with no prior immunosuppressant (IS) use: an updated analysisBottom of Form. Neurology. 2015;84:31. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P4.031. Accessed May 25, 2015.

10. Fernandez O, Giovannoni G, Fox R, et al. Efficacy of delayed-release dimethyl fumarate for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) in “non-responders” to prior treatment with interferon beta. Neurology. 2015;84:239. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P3.239. Accessed May 25, 2015.

11. Kister I, Spelman T, Duquette P, et al. “Doctor, can I stop my medicine?” analysis of disease course after stopping disease-modifying therapy in stable MS patients. Neurology. 2015;84:192. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P5.192.short. Accessed May 25, 2015.

12. Krieger S. The topographical model of multiple sclerosis: a new visualization of disease course. Neurology. 2015;84:13. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P4.013. Accessed May 25, 2015.

13. Xia Z, Chibnik L, De Jager P. Genes and Environment in Multiple Sclerosis (GEMS) study: leveraging electronic communication to enable a prospective study of individuals at risk of multiple sclerosis. Neurology. 2015;84:007. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/S38.007. Accessed May 26, 2015.

14. Wallin M, Culpepper W, Kurtze J. Risk factors for disease progression in a diverse US population-based multiple sclerosis cohort. Neurology. 2015;84:003. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/S45.003. Accessed May 26, 2015.

15. Katz Sand I, Baranzini S, Knight R, et al. The MS Microbiome Consortium (MSMC): an academic multi-disciplinary collaborative effort to elucidate the role of the gut microbiota in MS. Neurology. 2015;84:205. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/P2.205. Accessed May 26, 2015.

16. Mowry E, Hedstrom A, Gianfrancesco M, et al. Greater consumption of coffee is associated with reduced odds of multiple sclerosis. Neurology. 2015;84:004. http://www.neurology.org/content/84/14_Supplement/S45.004.short. Accessed May 26, 2015.

AbkürzungenAON = akute optische Neuritis

ARR = jährliche Schubrate

CARE-MS II = ein Anschlussprotokoll für Patienten mit multipler Sklerose, die an von Genzyme gesponserten Studien von Alemtuzumab teilgenommen haben

CI = Konfidenzintervall

CONFIRM = Placebo-kontrollierte, Phase-3-Studie mit oraler Gabe von BG-12 oder Glatiramer bei multipler Sklerose

DAC HYP = Daclizumab-Prozess mit einer hohen Effektivität

DECIDE = Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des oralen BG00012 zur Behandlung der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose

DMF = Dimethylfumarat

DMT = krankheitsverändernde Therapie

DSS = Skala für Status der Behinderung

http://www.abstracts2view.com/aan/view.php?nu=AAN15L1_P7.223&terms=


















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EDSS = Expanded Disability Status Scale (Erweiterte Skala für Status einer Behinderung)

GEMS = Gene und Umwelt in einem Multiple-Sklerose-Projekt

IFN = Interferon

INFORMS = Studie zu FTY720 bei Patienten mit einer primären progressiven multiplen Sklerose

ITT = Intention-to-Treat

JVC = JC-Virus

LINGO-1 = leucine-rich repeat and immunoglobulin domain-containing neurite outgrowth inhibitor receptor-interacting protein-1

MRI = Magnetresonanztomographie

MS = multiple Sklerose

MSBase = Datenbank zur multiplen Sklerose

NEDA = kein Beleg einer Erkrankungsaktivität

PML = progressive multifokale Leukencephalopathie

PPMS = primäre progressive MS

RNFL = retinale Nervenfaserschicht

RRMS = schubförmig remittierende multiple Sklerose

T25FW = gestoppter 8-m-Gehtest

TRANSFORMS = Studie zum oral verabreichten Fingolimod oder intramuskulär verabreichten Interferon für die schubförmige multiple Sklerose

UCSF = University of California, San Francisco, USA

ZNS = Zentrales Nervensystem

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Höhepunkte zur multiplen Sklerose von der Jahrestagung...

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