Herzlich Willkommen zum eCME Modul –
Update Nierenzellkarzinom!
Im Folgenden erhalten Sie einen Einblick in
die Immuntherapie plus Tyrosinkinase-
Inhibitor in der Erstlinie: Übersicht,
Hintergrund und Praxis
Diese Fortbildung auf cme.medlearning.de, wird Ihnen mit freundlicher Unterstützung
(8000€) der strategischen Allianz zwischen Pfizer Pharma GmbH und Merck KGaA
angeboten.
Die Therapielandschaft beim
metastasierten Nierenzellkarzinom (NZK)
– Stellenwert der IO-TKI-
Kombinationstherapie
Prof. Dr. Jan Roigas
Jan Roigas
Klinik für Urologie und Kinderurologie
Vivantes Klinikum im Friedrichshain
Berlin
Update
Nierenzellkarzinom
Die Therapielandschaft beim mNZK:
Stellenwert der IO-TKI-Kombinationstherapie
Es bestehen keine persönlichen Interessenskonflikte.
Es besteht eine Kooperation in Bezug auf eine Vortrags- oder
Beratungstätigkeit mit folgenden Firmen:
- Astellas - Johnson&Johnson
- Bayer - MSD
- BMS - Medac
- Eisai - Merck
- EUSA - Novartis
- Intuitive Surgical - Pfizer
- Ipsen - Roche
- Janssen-Cilag - Sanofi-Aventis
Potentielle persönliche Interessenskonflikte
Tumorzellen, Endothelzellen und Immunzellen als Angriffspunkte
medikamentöser Therapien
Immuntherapie
Antiangiogenese
Pembrolizumab
Avelumab
Adaptiert nach Glen. Future Oncology 2016.
Systemische Therapie
Nivolumab/Ipilimumab
Bevacizumab +
IFN-αSunitinib
Temsirolimus Everolimus Pazopanib
Axitinib
20072005 2006 2008 2009 2010 2011 2012
Any Line≥2L
2013 2014 2015
1L
Sorafenib
2016
Lenvatinib + Everolimus
Cabozantinib
Nivolumab
2017 2018 2019
Cabozantinib
Tivozanib
Pembrolizumab/Axitinib
Avelumab/Axitinib
Entwicklung der medikamentösen Therapie des NZK
Adaptiert nach Sharma & Allison. Cell 2015.
Besseres Langzeit-OS durch Kombinationen?
1. Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002;20:289–96; 2. Heng DYC et al. Lancet Oncol 2013;14:141–6; 3. IMDC calculator. https://www.mdcalc.com/imdc-international-metastatic-rcc-database-consortium-risk-model-metastatic-renal-cell-carcinoma (accessed July 2019).
MSK
CC
1IM
DC
2
Criteria:
1. mRCC diagnosis to systemic treatment <1 year?
2. Hemoglobin <LLN?
3. Calcium >10 mg/dL?
4. KPS <80%?
5. LDH >1.5 × ULN?
If answer is ‘yes’:
+1 to total score
If answer to criterion is ‘no’:
+0 to total score
Total score
RiskMedian survival
0 Favorable 30 months
1–2 Intermediate 14 months
3–5 Poor 5 months
Criteria:
1. mRCC diagnosis to systemic treatment <1 year?
2. Hemoglobin <LLN?
3. Calcium >ULN?
4. KPS <80%?
5. Neutrophil count >ULN
6. Platelet count >ULN
Total score
RiskMedian survival
0 Favorable 43.2 months
1–2 Intermediate 22.5 months
3–6 Poor 7.8 months
If answer is ‘yes’:
+1 to total score
If answer to criterion is ‘no’:
+0 to total score
MSKCC- und IMDC-Kriterien
9
Normalize vasculature1
• Increase immune infiltration
• Improve delivery of anti-cancer therapies
Immune stimulation1,2
• Promote tumor infiltration by T cells
• Induce DC maturation and thus T cell activation
• Reduce Treg cells
• Upregulated PD-L1 expression on both endothelial cells and tumor cells
Blockade of PD-1/PD-L1 by Anti-PD-1/PD-L1
PD-1/L1i + VEGFi has the potential for a complementary mechanism of action that could increase efficacy in mRCC
Murine colon cancer model4
• Simultaneous blockade of PD-1 and VEGFR in a murine colon cancer model significantly inhibited tumor growth
Preclinical model: Anti-VEGF + immunotherapy
1
2
Dual action of inhibition with anti-VEGF
3 Reactivation of T cells3
• Functionally reverse T cell exhaustion, leading to expansion, acquisition of tumor lytic properties, and objective tumor regression in certain patients
Complementary mechanism of actions
Rationale für die klin. Komb. von VEGF- und PD-L1-Inhibitor
1. Fukumura D et al. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:325–40; 2. Läubli H et al. Cancer Immunol Immunother 2018;67:815–24; 3. Drake CG, Stein MN. J Clin Oncol 2018;36:3547–52; 4. Yasuda S et al. Clin Exp Immunol 2013;172:500–6.
Substanz / Kombination Erstlinie Zweitlinie
Bevacizumab plus IFN x
Cabozantinib x x
Pazopanib x x
Sunitinib x x
Temsirolimus x
Tivozanib x x
Nivolumab plus Ipilimumab x
Axitinib x
Everolimus x
Lenvatinib plus Everolimus x
Nivolumab x
Sorafenib x
Pembrolizumab plus Axitinib x
Avelumab plus Axitinib x
zugelassene Substanzen
JAVELIN Renal 101 [1]Avelumab + Axitinib vs. Sunitinib
138 / 886 (15,6)Nicht erreicht vs. nicht erreichtb
Nicht berichtet0,78(95-%-KI: [0,55 – 1,08]; p = 0,14)
13,8 vs. 8,45,40,69(95-%-KI: [0,56 – 0,84]; p < 0,001)
GünstigIntermediärUngünstig
0,54 [0,32 – 0,91] c
0,74 [0,57 – 0,95] c
0,57 [0,38 – 0,88] c
20,8 vs. 39,2
Keynote 426 [2]Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib
156 / 861 (18,1)Nicht erreicht vs. nicht erreichtb
89,9 vs. 78,30,53(95-%-KI: [0,38 – 0,74], p < 0,001)
15,1 vs. 11,14,00,69 (95-%-KI: [0,57 – 0,84]; p < 0,001)
GünstigIntermediärUngünstig
0,81 [0,53 – 1,24] c
0,70 [0,54 – 0,91] c
0,58 [0,35 – 0,94] c
20,4 vs. 34,3
CheckMate 214 [3]Nivolumab + Ipilimumab vs. Sunitinib
365 / 1.096 (33,3)Nicht erreicht vs. 32,983 vs. 770,68(99,8-%-KI: [0,49 – 0,95]; p < 0,001)
12,4 vs. 12,30,10,98(99,1-%-KI: [0,79 – 1,23]; p = 0,85)
GünstigIntermediär/ ungünstig
2,18 [1,29 – 3,68]d
0,82 [0,64 – 1,05]d
39,5 vs. 54,0
OS (ITT):Pat. mit Ereignis n/N (%)Medianes OS (Monate)12-Monats-Überleben (%)HR(KI; p)
PFS (ITT):Median (Monate)ΔPFS (Monate)HR(KI; p)
PFS (Subgruppen nach IMDC-Risikoprofil), HR [KI]
Patienten mit Folgetherapie (%)
3 konkurrierende Studien?
TKIMonotherapie
* 2006 † 2019
Frage: Ist DAS das ENDE der TKI-Monotherapie?
Sind TKI-Monotherapien noch erlaubt?
IO/IO vs IO/TKI
IO/IO IO/TKI
PROS
• OS• Mature follow-up• Durable responses/plateau• Unmatched QoL• Potential to stop therapy
• OS• High ORR• Longer PFS• Unclear when to stop therapy• Lower irAE rate (15%)
CONS
• Higher irAE rate (30%)• Severe irAEs unpredictable• Lower PFS/response rate
• Immature follow-up, long-term benefit unclear
• Unclear which component contributed
• Lower QoL, chronic TKI toxicity
Wir haben in den letzten Jahren bei Therapie des Nierenkarzinoms
mehrere Paradigmenshifts und substanzielle Veränderungen erlebt!
Drei Kombinationen, sind in der Erstlinie zugelassen!
… und noch kein Ende in Sicht?!
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Zusammenfassung
Immunonkologische Therapien – Ein
Erfahrungsbericht am Beispiel des
Merkelzellkarzinoms
Dr. Felix Kiecker
Immunologie, Immun- Checkpoint-Inhibitoren
Am Beispiel Merkelzellkarzinom (MCC)
Interessenskonflikte
• Amgen
• BMS
• Merck
• MSD
• Novartis
• Pfizer
• Roche
• Sanofi
Hintergrund -Angeborene und erworbene Immunantwort
Angeborene und erworbene Immunität
Dendritische Zellen Mastzellen
Makrophagen
NK Zellen
Basophile
Eosinophile
Neutrophile
Granulozyten
NK T Zellen
γδ T Zellen
B Zellen
T Zellen
Antikörper
CD4+
T ZellenCD8+
T ZellenComplement
protein
Angeborenes Immunsystem• Erste Abwehr gegen Infektionen• Unspezifisch, schnelle Reaktion
Erworbenes Immunsystem• Langsamere Entwicklung• Antigenspezifisch, Memory-Funktion
Modifiziert nach Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004;4:11–22.
Adaptive Immunität – Beteiligte Zellen1
B-Zellen/B-Lymphozyten
• Erkennung fremder Zellen, spezifischeOberflächen-Ag
• Humoralen Immunität
• B-Zellen⟶ Plasmazellen(Ak gegen spezifische Ag)
• Ausbildung spezifischerGedächtnis-B-Zellen
T-Zellen/T-Lymphozyten• Erkennen von Peptidfragmenten (MHC)
• Zelluläre Immunität
• CD4+ TH Zellen⟶ unterstützen die Aktivität von B-Zellen, Makrophagenund CD8+ TC Zellen
• Tregs⟶ Immunsuppressive Effekte(Immuntoleranz)2,3
• CD8+ T Zellen⟶ v. a. Abtöten von virusinfizierten und Tumorzellen
• Ausbildung von Memory-T-Zellen
Naïve B Zelle
Plasmazellesezerniert Antikörper
T Zelle
CD4+
T ZelleCD8+
T Zelle
1. The innate and adaptive immune systems. Available at: http://missinglink.ucsf.edu/lm/immunology_module/prologue/objectives/obj02.html (accessed May 2019); 2. Pandiyan P et al. Front Immunol 2011;2:60; 3. Regulatory T Cells: About Tregs. Available at: https://www.bdbiosciences.com (accessed May 2019).
Adaptive Immunität – Zellen die an angeborenerund erworbener Immunität beteiligt sind1,2
T-Zellen
• Erkennung spezifischer Ag ohneMHC-Präsentation
• Vermittlung einer Antwortähnlich wie NK-Zellen
• Sekretion von Chemokinen⟶Stimulation weitererImmunzellen
NK T-Zellen
• Expression bestimmter TCR ⟶Interaktion mit Lipid-/Glyko-lipid-Ag
• Variable Stimuli ⟶ schnelleAktivierung und Ausbildung von Effektorfunktionen
• Produktion von Zytokinen⟶Schnellstart und Modulation einerImmunantwort
1. Vantourout P et al. Nat Rev Immunol 2013;13:88–100; 2. Van Kaer L et al. Cell Tissue Res 2011;343:43–55.
Adaptive Immunität – primäre/ sekundäre Antwort
Modifiziert nach Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001.
SekundäreImmunantwort
PrimäreImmunantwort
PrimärerAntigenkontakt
SekundärerAntigenkontakt
SchnellereImmunantwort
EffektivereImmunantwort
Zeitlicher Verlauf
Stär
ked
er
An
two
rt
• Primäre Immunantwort– Adaptive Immunantwort bei
initialem Antigenkontakt– Langlebiges immunologisches
Gedächtnis wird ausgebildet
• Sekundäre Immunantwort– Immunologisches Gedächtnis
ist bereits ausgebildet– Schnellere und effektivere
Immunantwort
T Zellen –Rolle und regulatorischeSignalwege
TCR-MHC-Interaktion
Modifiziert nach Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001.
TCR
Antigen
MHC
Naïve oderruhende T Zellen
Zielzelle oder APC
T-Zell-Aktivierung
Zielzelltod1
2
Aktivierunganderer
ImmunzellenCD28 CD80/
CD86
• T-Zell-Aktivierung durch Ag-Präsentation mittels MHC (infizierte Zielzelle oderAPC) gegenüber passendem TCR (T-Zelle) UND Costimulation (CD28 ↔︎ CD80/86)
• Activierte T-Zellen⟶ Effektorfunktion: CD8+ TC-Zellen: Ag-Erkennung über MHC-I (endogen) ⟶ Zielzelltod (Apoptose) CD4+ TH-Zellen: Ag-Erkennung über MHC-II (exogen) ⟶ Aktivierung anderer Immunzellen
1
2
Regulation der T-Zell-Aktivierung durchImmun-Checkpoint-Moleküle• Regulation der Immunantwort gegenüber Selbst-Ag ⟶ Toleranz,
Prävention von Autoimmunität1,2
• Schutz des Gewebes vor Schaden durch Immunreaktionen2
• Sobald die T-Zell-Aktivierung ihren Höchstwert erreicht, wird das Co-stimulierende Signal abgeschaltet (Co-inhibitorisches Signal)3
1. Nirschl CJ et al. Clin Cancer Res 2013;19:4917–24; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64; 3. Chen L, Flies DB. Nat Rev Immunol 2013;13:227–42.
CTLA-4 Signalweg2
V. a. T-Zell Priming und Aktivierunggegenüber tumorspezifischen Ag
PD-1/PD-L1 Signalweg2
V. a. Regulation der Effektor-T-Zell-Aktivitätim peripheren Gewebe
Herunterregulation der T-Zell-Antwort
• PD-1/PD-L1 Bindung unterdrückt die T-Zell-Effektorfunktion
• PD-L1/CD80(B7-1) Bindung kannebenfalls zu einer T-Zell-Suppression führen
• V. a. betroffen ist die T-Zell-Aktivitätim peripheren Gewebe
Modifiziert nach Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64; Silva R et al. Porto Biomed J 2016;1:4–11.
CD4/CD8
MHC TCR
APC oderTumorzelle
Naïve T Zelle
PD-1PD-L1 T-cellInaktivierung
PD-L1 CD80 (B7-1)
Regulation der T-Zell-Antwort – Bedeutung von PD-L1 und PD-L2• PD-1 hat zwei spezifische Liganden
• PD-L1 (=B7-H1 oder CD274)1
Expression auf T-/B-Zellen, Makrophagen, DC und Nicht-Immunzellen
Besonders hoch exprimiert auf Tumorzellen (oft)2
Exprimiert im Tumormicroenvironment (Myeloide Zellen)
Hohe Expression korreliert mit schlechter Prognose
• PD-L2 (=B7-DC oder CD273)1
• Relativ wenig zur Funktion bekannt
• Hochreguliert auf Zellen spezieller B-Zell-Lymphome
1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012;12:252–64; 2. Ilcus C et al. Onco Targets Ther 2017;10:2349–63.
Mutationslast bei verschiedenen Malignomen
Modifiziert n. Lawrence MS et al. Nature 2013;499:214–18; Chalmers. AACR 2016. Abstract 3576.
ADCC
• Schlüsselmechanismus, der zu Zerstörung von infizierten und Tumorzellen führen kann1
• U. a. NK-Zellen und Makrophagen können an Zielzellen gebundene Ak erkennen1
• Immunzellen setzten Proteasen/Zytotoxine frei⟶ Apoptose/Lyse der Zielzelle1,2
ADCC, antikörperinduzierte zelluläre Zytotoxizität. 1. Janeway CA Jr et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001; 2. Wang W et al. Front Immunol 2015;6:368.
Zielzelle
Immunzelle(z. B. NK-Zelle)
Fc Region des Antikörpers
Fc Rezeptor
Freisetzung von Perforinen/Granzymen
Zusammenfassung – Wirkungsweise von PD1-und PD-L1-InhibitorenZielen auf beide Teile des Immunsystems
• Adaptive Immunantwort (Immuncheckpoint-Blockade - PD1/PD-L1)
• Angeborene Immunantwort (Induktion einer ADCC)1,2
Andere PD-L1-Ak ⟶ inaktivierter IgG1Fc-Region oder IgG4-Isotypen
• Toxizitätsprofile von PD1- und PD-L1-Inhibitoren sind vergleichbar1,3,4
1. Boyerinas B et al. Cancer Immunol Res 2015;3:1148–57; 2. Kelly K et al. ASCO 2017. Abstract 3059 (Poster); 3. Donahue RN et al. J Immunother Cancer 2017;5:20; 4. Hamilton G et al. Expert Opin Biol Ther 2017;17:515–23.
Herzlichen Dank für die Aufmerksamkeit !!!
Therapiemanagement von IO-TKI-
Kombinationstherapien beim NZK -
Handhabung von TKI und IO vermittelten
Nebenwirkungen
PD. Dr. Philipp Ivanyi
OA, Bereichsleitung internistische Onkologie, Internist, Inter. Hämatologe u. Onkologe, Palliativmedizin
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Therapiemanagement von
IO-TKI-Kombinationstherapien beim NZK – Handhabung von TKI und IO vermittelten Nebenwirkungen –
Update Nierenzellkarzinom
PD Dr. med.
Philipp Ivanyi
COI
Nivolumab/Ipilimumab
Bevacizumab +
IFN-αSunitinib
Temsirolimus Everolimus Pazopanib
Axitinib
20072005 2006 2008 2009 2010 2011 2012
mTORiVEGF-AK
2013 2014 2015
TKI
Sorafenib
2016
Lenvatinib + Everolimus
Cabozantinib
Nivolumab
2017 2018 2019
Cabozantinib
Tivozanib
Pembrolizumab/Axitinib
Avelumab/Axitinib
CPI
Therapierevolutionneue Angriffspunkte – neue AEs
tkiAE irAE Kombi
AE – Management: schon wieder?
Global,
Multi-
center,
2005-2011
(1)
France,
Singel-
center,
2005-2009
(2)
Germany,
Multi-center
2007-2016 (3)
Germany,
Single-center
(MHH)
2003-2016
(4,5)
IMDC,
Multicenter
(6)
n 2106 251 732 401 4824
1st L, n % 100 100 100 80 100
2nd L, n % 43 59 52 57 52
3rd L, n % 15 NE NE 39 21
1. Alimohamed N et al. Clin Geni Cancer 2013; 2. Levy A et al. Euro Jour Cancer 2013; 3. Marschner et al. Clin Geni Cancer 2016;
4. Ivanyi and Grünwald et al. EIKCS 2017; 5. Ivanyi and Grünwald, unpublished data; 6. Wells et al. Eur Urol 2017;71:204-9.
AE´s kontakarieren optimale Nutzung der palliativen Sequenztherapie
Management irAE/ tkiAEs
AwarenessFrühes
ErkennenAngemessenes
handelnAufmerksames
follow up
• Logistik
(Erreichbarkeit)
• Aufklärung/Info
• Routinen
Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.
Examinations
Before tx
Laboratory
Awarness
• Aufklärung• Patient, Team, Mitbehandler
• Onkonurse
• Therapiepass
• Frühevaluation• Telefon, Rufdienst, IT-Systeme
• Patientenfragebögen
• Routinen
Examinations
Before tx
Laboratory
Eigentler TK et al. Cancer Treat Rev 2016; Branco F et al. Ann Hepatol 2017; Basch et al. JAMA Oncol 2017.
Management irAE/tkAEs
• Logistik
(Erreichbarkeit)
• Aufklärung/Info
• Routinen
• Datenkenntnis
• Anamnese
• Inspektion
Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.
Examinations
Before tx
Laboratory
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
AwarenessFrühes
ErkennenAngemessenes
handelnAufmerksames
follow up
Was haben wir im Hinblick auf die AEs von den
„alten Therapien“ gelernt?
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
ATEMWEGEAnzeichen und Symptome wie z. B.:
• Atemnot
• Husten
LEBERAnzeichen wie z. B.:
• Erhöhung der Leberwerte
(z. B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin)
MAGEN-DARM-TRAKTAnzeichen und Symptome wie z. B.:
• Durchfall
• Übelkeit
• Bauchschmerzen
• Blut im Stuhl
ENDOKRINES SYSTEMAnzeichen und Symptome wie z. B.:
• Müdigkeit
• Veränderungen der psychischen Verfassung
• Auffällige Ergebnisse bei Schilddrüsen-
Funktionstests und/oder Serumchemie
NIERENSymptome wie z. B.:
• Blut im Urin
• Erhöhtes Serumkreatinin
• Verminderte Urinmenge
HAUTSymptome wie z. B.:
• Juckreiz
• HautausschlagNERVENSYSTEMAnzeichen und Symptome wie z. B.:
• Neuropathie
• Kopfschmerzen
• Schwindelgefühl
• Lähmungserscheinungen
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase irAE: Expect the unexpected - itis
nach 3 Monaten
lange HWZ
Auftreten bei ≥ 10% der Patienten– Nivolumab Fachinformation, aktueller Stand
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Modifiziert n. Weber et al. ASCO 2015; Weber et al. J Clin Oncol 2016; Fachinfo: Nivolumab, Nutzo PW et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl 6). Abstract 481.
irAE unter PD-1i
tkiAE: vertraute AEsMonitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Modifiziert n. Plimack. ASCO GU 2020.
tkiAE: früh und langMonitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Modifiziert n. Khan G et al. Cancer Manag Res 2014;6:93–103.
PD1(L)i + TKI – Müssen wir alles neu lernen?
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
PD1i+TKI-Kombi:
Überlegungen zu AEs
ImmunOnkologie VEGFRi
Pruritus
Pneumonitis
Myokarditis
Addison Krise
Art. Hypertension
Dysgysie
Stomatitis
Dyspepsie
HFS
Zytopenie
Enzephalitis PRES
Fatigue
Diarrhea
Hepatitis
Hypothy-
reose
Vigilanz
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Modifiziert n. UptoDate 2020.
Safety – KN426
AE 10% Pembrolizumab + axitinib
(N=429)
Sunitinib
(N=425)
All grades Grade ≥3 All grades Grade ≥3
Diarrhea 233 (54.3) 39 (9.1) 191 (44.9) 20 (4.7)
Hypertension 191 (44.5) 95 (22.1) 193 (45.4) 82 (19.3)
Fatigue 165 (38.5) 12 (2.8) 161 (37.9) 28 (6.6)
Hypothyroidism 152 (35.4) 1 (0.2) 134 (31.5) 1 (0.2)
Decreased appetite 127 (29.6) 12 (2.8) 125 (29.4) 3 (0.7)
PPES 120 (28.0) 22 (5.1) 170 (40.0) 16 (3.8)
Nausea 119 (27.7) 4 (0.9) 134 (31.5) 4 (0.9)
Alanine aminotransferase increased 115 (26.8) 57 (13.3) 64 (15.1) 13 (3.1)
Aspartate aminotransferase increased 112 (26.1) 30 (7.0) 69 (16.2) 10 (2.4)
Dysphonia 109 (25.4) 1 (0.2) 14 (3.3) 0
Cough 91 (21.2) 1 (0.2) 58 (13.6) 2 (0.5)
Constipation 89 (20.7) 0 62 (14.6) 1 (0.2)
Arthralgia 78 (18.2) 4 (0.9) 26 (6.1) 3 (0.7)
Weight decreased 76 (17.7) 13 (3.0) 47 (11.1) 1 (0.2)
Proteinuria 75 (17.5) 12 (2.8) 47 (11.1 6 (1.4)
Dyspnea 69 (16.1) 7 (1.6) 46 (10.8) 5 (1.2)
Headache 68 (15.9) 4 (0.9) 69 (16.2) 2 (0.5)
Stomatitis 67 (15.6) 3 (0.7) 89 (20.9) 9 (2.1)
Asthenia 65 (15.2) 11 (2.6) 63 (14.8) 13 (3.1)
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–27; Powles T et al. ASCO GU 2019. Abstract 543 (Oral presentation).
AE 10% Pembrolizumab + axitinib
(N=429)
Sunitinib
(N=425)
All grades Grade ≥3 All grades Grade ≥3
Pruritus 65 (15.2) 1 (0.2) 25 (5.9) 0
Vomiting 65 (15.2) 1 (0.2) 79 (18.6) 4 (0.9)
Rash 61 (14.2) 1 (0.2) 47 (11.1) 2 (0.5)
Back pain 57 (13.3) 4 (0.9) 43 (10.1) 7 (1.6)
Mucosal inflammation 57 (13.3) 4 (0.9) 93 (21.9) 8 (1.9)
Hyperthyroidism 55 (12.8) 5 (1.2) 16 (3.8) 0
Pyrexia 55 (12.8) 0 43 (10.1) 0
Pain in extremity 51 (11.9) 4 (0.9) 42 (9.9) 4 (0.9)
Abdominal pain 49 (11.4) 5 (1.2) 29 (6.8) 1 (0.2)
Blood creatinine increased 48 (11.2) 2 (0.5) 51 (12.0) 3 (0.7)
Dysgeusia 47 (11.0) 1 (0.2) 131 (30.8) 0
Anemia 34 (7.9) 3 (0.7) 100 (23.5) 21 (4.9)
Dyspepsia 22 (5.1) 0 62 (14.6) 1 (0.2)
Gastroesophageal reflux disease 18 (4.2) 0 48 (11.3) 3 (0.7)
Platelet count decreased 16 (3.7) 1 (0.2) 77 (18.1) 31 (7.3)
Thrombocytopenia 11 (2.6) 0 99 (23.3) 25 (5.9)
Neutropenia 8 (1.9) 1 (0.2) 82 (19.3) 28 (6.6)
Neutrophil count decreased 4 (0.9) 1 (0.2) 50 (11.8) 29 (6.8)
White-cell count decreased 2 (0.5) 0 43 (10.1) 12 (2.8)
Safety – KN426Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–27; Powles T et al. ASCO GU 2019. Abstract 543 (Oral presentation).
Avelumab + axitinib
(n=434)
All grades Grade 3 (4)
All irAEs, %
Hypothyroidism
Liver function test abnormalities
Adrenal insufficiency
Diarrhea
Acute kidney injury
Colitis
Hepatotoxicity
38
21
5
2
2
1
1
1
8 (1)
<1 (0)
4 (<1)
1 (0)
1 (0)
1 (0)
1 (0)
1 (0)
IRR, % 12 1 (0)
Safety Javelin 101Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Motzer RJ et al. ESMO 2018. Abstract LBA6_PR (Oral presentation); 2. Motzer RJ et al. N Engl J Med 2019;380:1103–15 (Supplementary appendix).
Immunvermittelte UE
Pneumonitis 3,7 Mt.
Hepatitis 2,3 Mt.
Kolitis 5,1 Mt.
Pankreatitis 14 Mt.
Myokarditis 4,1 Mt.
Nebenniereninsuffizienz 5,5 Mt.
Nephritis 1,2 Mt.
n=3
n=31
n=13
n=2
n=3
n=9
n=2
0 3 6 9 12 15
Andere Kinetik in Bezug auf das Auftreten?
Monate
nach Behandlungsbeginn
irAEMonitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Fachinformation Avelumab, Stand 09/2019.
Management irAE/tkAEs
• Logistik
(Erreichbarkeit)
• Aufklärung/Info
• Routinen
• Datenkenntnis
• Anamnese
• Inspektion
• Routinen
• TKI//IO, oder bd?
• Pause, Supportion,
Steroide, Sonstiges
• Oraganlgorithmus
Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
Examinations
Before tx
Laboratory
CPI
Steroids
‘Escalation’
AwarenessFrühes
ErkennenAngemessenes
handelnAufmerksames
follow up
Im Zweifel IO pausieren (HWZ)
a Following symptom improvement/resolution, a corticosteroid taper of at least 1 month should be initiated.b For persistent rash or pruritus, urea-containing ointments or oral antipruritics or topical steroids may be used.c Use of antidiarrheal drugs (loperamide), oral hydration and electrolyte supplements is recommended.d Cave: Use of immunosuppressive therapy (i.e. in patients refractory to steroids after 3-5 days) is not indicated
in cases of sepsis or supposed/manifest perforation; exclude other causes.e Use should be guided by clinical response, in severe cases mycophenolate mofetil might be used.f MRI of sella is also recommended (optional, i.e. ‘consider’) in case of a symptomatic hypophysitis.g A stress test with steroids with mineralocorticoid activity might be indicated.h Other immune-related AEs: rule out other causes, delay anti-PD1 and consider steroids.
Legend: ● continue therapy (Anti-PD-1); ▲ delay therapy (Anti-PD-1); ■ stop therapy (Anti-PD-1); (ʘ): optional,
i.e. ‘consider’. Abbreviations: HRT, hormone replacement therapy; US, ultrasound.
CPI
Steroids
‘Escalation’
Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.
Die irAE Ampel: Diagnostik u. Therapie
% der Pat., mit ≥40 mg
Pred.
Avelumab + Axitinib
JAVELIN 10148/434 (11,1%)
Pembrolizumab +
Axitinib
Keynote-426
116/429 (27%)
Nivolumab +
Ipilimumab
CheckMate 214
152/436 (34,9%)
irAE
Patienten, n (%),
mit irAEa
Patienten, n (%)
Grad ≥ 3a
Pat., n (%),
HD Steroida
Mediane Behandlungs-
dauer (Spanne)
Pneumonitis 3/489 (0,6) 0 3/489 (0,6) 3,3 Mo. (3 Wo. – 22,3 Mt.)
Hepatitis 31/489 (6,3) 18/489 (3,7 ) 28/489 (5,7) 2,4 Wo. (1 Tag – 10,2 Mt.)
Kolitis 13/489 (2,7) 9/489 (1,8) 12/489 (2,5) 2,3 Wo. (5 Tage – 4,6 Mt.)
Pankreatitis2/489 (0,4) 2/489 (0,4)
2/489 (0,4);
2 Todesfälle5,2 Wo. (9 – 64 Tage)
Myokarditis3/489 (0,6) 3/489 (0,6)
2/489 (0,4);
2 Todesfälle42,6 Wo.b (13 – 585 Tage)
Nebennierenins
uffizienz9/489 (1,8) 2/489 (0,4) 2/489 (0,4) 8 Tage (5 – 11 Tage)
Nephritis 2/489 (0,4) 2/489 (0,4) 2/489 (0,4) 8 Tage (3 – 13 Tage)
CPI
Steroids
‘Escalation’
a: Studien JAVELIN Renal 100 (Phase II, B9991002) und JAVELIN Renal 101 (Phase III, B9991003); b: 299 Tage.
Motzer RJ et al. N Engl J Med 2019;380:1103–15; Rini BI et al. N Engl J Med 2019;380:1116–27; FDA full prescribing information KEYRUDA®, July 2019;
Motzer RJ et al. N Engl J Med 2018;378:1277–90; European Medicines Agency: Keytruda (INN Pembrolizumab), European Public Assessment Report / Variation Report.
Procedure EMEA/H/C/003820/II/0069. Verfügbar (Zugriff 20.01.2020) https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/keytruda-h-c-3820-ii-0069-epar-assessment-report-variation_en.pdf;
Fachinformation Avelumab, Stand 09/2019.
Das Schwert der irAE: Steroide
tkiAE: alter Hut?CPI
Steroids
‘Escalation’
AESI: Adverse events of special interest. aSixty-three patients had 64 events of stomatitis/mucositis since one patient had a recurrence.
Modifiziert n. Srinivas S et al. J Oncol Pharm Pract 2018.
tkiAE Management (chron. Exposition)
• tkiAE: leichte Varainz der AEs in Abhängigkeit der TKis
• Key: Schnelle bzw. frühe Kommunikation
• Supportion/Prävention sinnvoll bei Haut, Druchfall, Hypertension
• Supportion wenig nützlich: Anorexie, Heiserkeit, Dysgysie,
Hypopigmentation
• Kümmern!
• Dosismodifiktaion und Pause
CPI
Steroids
‘Escalation’
Gründe für Pausierung
ImmunOnkologie VEGFRi
• Unklare Ätiologie
• Grad 1-2 Tox
• onkologisch kein Problem bei
langer HWZ
• Grad 3
• Diarrhoe
• Skin
• Fatigue
• AST/ALT
Drug holiday
Nutzen sie die kurze HWZ von AXI – Ätiologieexploration
CPI
Steroids
‘Escalation’
Management irAE/tkAEs
• Logistik
(Erreichbarkeit)
• Aufklärung/Info
• Routinen
• Datenkenntnis
• Anamnese
• Inspektion
• Routinen
• TKI//IO, oder bd?
• Pause, Supportion,
Steroide, Sonstiges
• Oranalgorithmus
• Ggf. Steroid-Tapern
• Vigilanz
• Re-Challange?
Modifiziert n. Eigentler et al. Cancer Clin Rev 2016.
Examinations
Before tx
Laboratory
Monitoring
Treatment phase
Post-treatment phase
CPI
Steroids
‘Escalation’
AwarenessFrühes
ErkennenAngemessenes
handelnAufmerksames
follow up
irAE: Re-Challange?(NSCLC, n=482, retrospektiv)
Modifiziert n. Santini FC et al. ASCO 2017. #9012.
Gründe für Therapiebeendigung
ImmunOnkologie VEGFRi
• CTC IV, ggf. III
• Ggf. Neurologie
• Hypoxische Pneumonitis
• Myokarditis
• Refraktärer Durchfall/Kolitis
• Persistierende LFT
• Nicht-heilende Wunden
• Nephrotisches Syndrom
• PRES
Tumorprogress
Fazit
ir/tkiAE vs tkiAE – Verständniss kombi-AE
ImmunOnkologie VEGFRi
Auftreten: vllt. gar nicht
dosis-unabhängig
Jederzeit (HWZ ~ 4 wks)
Bedürfen i.d.R. Behandlung
„immer“
dosis-abhängig
Auftreten i.d.R. inner. 4wks
Dosismodifikation/Pause/
Supportiva
Für den einzelnen Patienten kaum vorhersehbar
Abschluss und Verabschiedung
Prof. Dr. Jan Roigas
Vielen Dank!
Diese Fortbildung auf cme.medlearning.de, wird Ihnen mit freundlicher Unterstützung
(8000€) der strategischen Allianz zwischen Pfizer Pharma GmbH und Merck KGaA
angeboten.