Die Beiträge stammen aus dem Handbuch Gynäkologie und Geburtshilfe 2012/2013 und entsprechen den Seminarunter-lagen des 4. Gynäkologie-Geburts-hilfe-Update- Seminars 2012 der med update GmbH.
8 Adenokarzinomatöse Komponente: neuroendokrine Zellen zwischen aty-pischen Drüsenzellen (Pfeile)
Bezüglich der operativen Thera-pie des Zervixkarzinoms, insbe-sondere der Frage der optimalen operativen Therapie (klassische OP nach Wertheim in ihren ver-schiedenen Modifikationen, totale mesometriale Resektion, laparoskopisches Vorgehen…) wurden in den letzten Jahren keine neuen Studien publiziert. Es gibt allerdings zwei operative Fragestellungen, die im Rahmen großer Studien untersucht wur-den.
Ähnlich wie auch beim Vul-vakarzinom wurde das Sentinel-node-Verfahren auch beim Zer-vixkarzinom in einer Vielzahl von Studien untersucht. In einer aktuellen prospektiven nicht-randomisierten Studie nah-men 81 Patientinnen mit einem Zervixkarzinom Stadium Ib1 bis IIa teil [1]. Alle in die Studie aufgenommenen Patientinnen erhielten eine stadienadaptierte radikale Operation mit komplet-ter pelviner Lymphonodektomie. Ebenso erhielten alls in die Stu-die aufgenommenen Patientin-
nen eine Sentinel-node-Biopsie nach präoperativer Markierung mit Tc-99 in Kombination mit Blaulösung. Die identifizierten Sentinel-Lymphknoten wurden sowohl in einer konventionellen HE-Färbung, als auch immun-histochemisch untersucht und konnten bei 95% der Patientin-nen erfolgreich identifiziert wer-den, im Median fanden sich 3 SNL pro Patienten. Bei 26 Frauen fanden sich befallene Lymphkno-ten, bei 21 dieser Frauen wurden diese in Form eines positiven Sentinel-Lymphknotens identifi-ziert. Fünfzehn hiervon wurden im Rahmen der konventionellen HE-Färbung identifiziert, bei den restlichen Patientinnen im Rahmen eines immunhistoche-mischen Ultrastagings.
Kommentar: Diese Studie bestä-tigt die bereits vorliegende große Zahl von Studien, wonach bei einem Zervixkarzinom mit einem Durchmesser von weniger als 2cm die Sentinel-Lymphkno-tenbiopsie ein valides Opera-tionsverfahren darstellt, mit einer akzeptablen Rate an falsch-
negativen Befunden. Dies wurde beispielsweise auch in der AGO-Studie im Jahr 2008 für deutsche Verhältnisse bestätigt. In der vor-liegenden Arbeit empfehlen die Autoren auch die differenzierte immunhistochemische Auf-arbeitung der Lymphknoten im Rahmen zusätzlicher Stufen-schnitte. Dieses Ultrastaging führte zwar in dieser Studie zu einer Steigerung der Detektion von Lymphknotenmetastasen, ob das aber auch entsprechende klinische Konsequenzen hat, bleibt unklar und wird ähnlich wie beim Mammakarzinom kri-tisch diskutiert. Da bei positiven Lymphknoten im Regelfall die Indikationsstellung zur Durch-führung einer adjuvanten Radio-chemotherapie erfolgt, bleibt offen, ob diese differenzierte De-tektion von Lymphknotenmetas-tasen und die daraus resultieren-de großzügigere Indikationsstel-lung zur Durchführung einer adjuvanten Therapie auch zu einer Verbesserung der klini-schen Ergebnisse führt. Die Durchführung einer Sentinel-nodebiopsie beim kleinen Zer-
vixkarzinom ist offenbar ein zu-verlässiges Verfahren zur Detek-tion von Lymphknotenmetasta-sen, trotzdem bleiben eine Viel-zahl von methodischen Fragen ungeklärt. Neben der Frage des Ultrastaging beispielsweise die Notwendigkeit einer beidseitigen Darstellung von Lymphknoten. Wir wissen, dass zumindest beim frühen Zervixkarzinoms häufig eine Lymphknotenmetastasie-rung nur einseitig stattfindet, auch die Detektion von Sentinel-Lymphknoten erfolgt in fast der Hälfte der Fälle nicht beidseitig, sondern nur einseitig. Ob Patien-ten mit lediglich einseitiger De-tektion aus dem SNL-Konzept ausgeschlossen werden müssen, ist bislang ungeklärt. Insgesamt bestätigt diese Studie jedoch er-neut, dass eine Biopsie der Senti-nel-Lymphknoten beim frühen Zervixkarzinoms ein valides und reproduzierbares Verfahren dar-stellt, dessen Übernahme in die klinische Routine jedoch von der Empfehlung der derzeit in der Diskussion befindlichen S3-Leit-linien abhängig gemacht werden soll.
Eine weitere operativ bislang un-geklärte Frage ist die der „adju-vanten“ Hysterektomie nach er-folgreich abgeschlossener primä-rer Radiochemotherapie eines Zervixkarzinoms [2]. Insbeson-dere im anglo-amerikanischen Raum werden prinzipiell operab-le, aber fortgeschrittene Zervix-karzinome des Stadiums Ib2 oder II primär einer Radiochemothe-rapie zugeführt. In einer Reihe von Studien konnte nachgewie-sen werden, dass auch nach er-folgreichem Abschluss einer Ra-diochemotherapie bei den ver-bleibenden Tumoren noch vitale residuale Tumorzellen gefunden
werden können. Es stellt sich in diesem Zusammenhang immer wieder die Frage, ob grundsätz-lich bei diesen fortgeschrittenen Stadien die Durchführung einer Hysterektomie nach Komplett-remission nach primärer Radio-chemotherapie einen positiven Effekt auf den klinischen Verlauf hat. In der prospektiven Studie von Morice et al. wurden insge-samt 61 Frauen nach primärer Radiochemotherapie randomi-siert entweder hysterektomiert oder lediglich klinisch kontrol-liert. Leider musste diese Studie aufgrund der schlechten Rekru-tierung vorzeitig geschlossen werden. Mit aller Vorsicht auf-grund der geringen Patienten-zahl konnte sie jedoch zeigen, dass die komplettierende Hyster-ektomie nach klinischer und ra-diologischer Komplettremission nach primärer Radiochemothe-rapie den weiteren klinischen Verlauf nicht verbessert. Die drei Jahres ereignisfreien Überlebens-raten betrugen 72 % im Hyster-ektomie und 89 % im Kontroll-arm, ein statistisch nicht signifi-kanter Unterschied.
Kommentar: Es bleibt dabei: die komplettierende Hysterektomie nach primärer Radiochemothe-rapie ist nicht indiziert, da sie offenbar den weiteren klinischen Erkrankungsverlauf nicht ver-bessert.
Die primäre Radiochemothera-pie des fortgeschrittenen Zervix-karzinoms erfolgt üblicherweise als Kombination aus einer perku-tanen Bestrahlung mit einem va-ginalen Afterloading in Form einer intrazervikalen Applika-tion. Dies gestaltet sich häufig nach durchgeführter Perkutan-bestrahlung technisch recht schwierig, da der Zervikalkanal nicht sondiert werden kann.
In diesem Zusammenhang ist eine Studie von Cepni et al. von großem praktischem Interes-
se [3]. Bei dieser prospektiv ran-domisierten Studie erhielten je-weils 40 Patienten 3 Stunden vor einem geplanten Afterloading 400 µg Misoprostol oral bezie-hungsweise Placebo. Es konnte dabei gezeigt werden, dass durch die Gabe von Misoprostol in der o.g. Dosierung die Durchfüh-rung eines Afterloadings signi-fikant erleichtert wird.
Da die Strahlentherapie mitt-lerweile als Goldstandard in Form einer Radiochemotherapie in Kombination mit Cisplatin durchgeführt wird, stellt sich bei Auftreten eines Rezidives immer wieder die Frage, ob aufgrund des Nebenwirkungsspektrums nicht auch Cis- durch Carbo-platin ersetzt werden kann. Dies war Gegenstand einer multizen-trischen randomisierten Phase 3 Studie, die auf dem diesjäh-rigen ASCO präsentiert wurde [4]. Hier erhielten Patienten mit Zervixkarzinomen Stadium IV oder rezidivierenden Zer-vixkarzinomen randomisiert entweder eine konventionelle Chemotherapie mit Cisplatin/ Paclitaxel oder eine experimen-telle Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel. Erwartungsgemäß war die hämatologische Toxizi-tät bei Einsatz von Carboplatin signifikant reduziert, was die Notwendigkeit von stationären Aufenthalten deutlich senkte. Bei 251 Patienten konnte über einen Beobachtungszeitraum von über 5 Jahren kein Unterschied des Gesamtüberlebens dokumentiert werden. Differenziert man die in die Studie aufgenommenen Pa-tienten dahingehend, ob primär bereits in der Vorgeschichte Pla-tin eingesetzt wurde, zeigte sich jedoch, dass bei bislang nicht platin-vorbehandelten Patienten Cisplatin eindeutig Carboplatin überlegen ist.
Kommentar: Diese Studie ist von großer klinischer Bedeu-tung: Bei platinnaiven Frauen
mit Zervixkarzinomen sollte weiterhin entsprechend der der-zeitigen S2-Leitlinien Cisplatin eingesetzt werden. Frauen, die bereits primär zum Beispiel im Rahmen einer Chemotherapie Cisplatin erhalten haben, können in der palliativen Therapie auch mit Carboplatin behandelt wer-den, da dies Cisplatin nicht unterlegen, aber mit weniger Nebenwirkung assoziiert ist.Bei jeder vierten Patientin mit einem invasiven Zervixkarzinom wird der histologische Subtyp eines Adenokarzinoms diagnos-tiziert. Die Diagnose eines Ade-nokarzinoms der Zervix wird als High risk Kriterium definiert und damit die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie fest-gelegt. In einer prospektiv rando-misierten Studie erhielten 880 Patienten mit einem primären invasiven Adenokarzinom der Zervix Stadium IIb bis IVa eine kombinierte Radiochemothera-pie in Form einer kombinierten vaginalen und perkutanen Be-strahlung in Kombination mit Cisplatin [5]. Im experimentellen Arm wurde diese Standardthera-pie durch eine neoadjuvante Che-motherapie mit Cisplatin/Pacli-taxel vor Beginn der Radioche-motherapie und durch eine adju-vante Chemotherapie mit 2 Zyk-len 3 Wochen später ergänzt. Durch eine Kombination einer Radiochemotherapie mit einer zusätzlich neoadjuvanten/adju-vanten Chemotherapie konnte das Ansprechen signifikant ver-bessert werden. Dies war jedoch mit einer deutlich erhöhten Toxi-zität, insbesondere Leuko- und Thrombozytopenie und ver-mehrtem Bluttransfusionsbedarf in dem Chemotherapiearm ver-bunden. Bei einer mittleren Be-obachtungszeit von 60 Monaten waren 60% der Patienten im al-leinigen Chemotherapiearm und 71 % der Frauen im Radiochemo-therapie plus Chemotherapiearm rezidivfrei.
Kommentar: Der histologische Typ eines Adenokarzinoms der Zervix ist bekanntermaßen mit einer deutliche Verschlechterung der Prognose verbunden. Trotz-dem wird in den derzeit gültigen Leitlinien die Therapie eines Adenokarzinoms nicht von der eines Plattenepithelkarzinomes unterschieden. So wird bislang die grundsätzlich Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie beim Zervixkarzinom, unabhän-gig von dem histologischen Typ abgelehnt. Mit dieser Studie konnte nun erstmalig belegt wer-den, dass durch eine zusätzlich zu einer konventionellen Radio-chemotherapie durchgeführten neoadjuvanten/adjuvanten Kom-binationschemotherapie der kli-nische Erkrankungsverlauf sig-nifikant verbessert werden kann. Somit steht dieser Studie zufolge erstmals bei einem Hochrisiko-kollektiv von Zervixkarzinom-patienten, definiert durch den histologischen Typ eines Adeno-karzinoms und eines fortge-schrittenen Tumorstadiums, eine weitere therapeutische Option in Form einer neoadjuvanten/adju-vanten Chemotherapie zur Ver-fügung
Literatur1. Diaz JP et al (2011) gynecol oncol
120:347–522. Morice P et al (2012) Oncologist
17:64–713. Cepni K et al (2011) Int J Radiat Oncol
Biol Phys 81:778–7814. Kitagawar et al (2012) ASCO 30, suppl,
Abstract 50065. Tangj et al (2012) Gynecol Oncol 125:
