Prof. Dr. Ludwig WildtLandeskrankenhaus-Universitäts- kliniken Innsbruck Univ. Klinik für Gynäkol. Endokrino-logie und Reproduktionsmedizin Anichstraße 35 A-6020 Innsbruck [email protected]
Die Beiträge stammen aus dem Handbuch Gynäkologie und Geburtshilfe 2012/2013 und entsprechen den Seminarunter-lagen des 4. Gynäkologie-Geburts-hilfe-Update- Seminars 2012 der med update GmbH.
Thromboserisiko bei hormoneller Kontrazeption
Es ist seit langem bekannt, dass die Einnahme oraler Kontrazep-tiva mit einem erhöhten Throm-boserisiko einhergeht.
Bereits wenige Jahre nach der Erstzulassung erschien eine Arbeit von Vessey und Mitarbei-tern [1], in der die in diesem Zu-sammenhang wesentlichen Fra-gen formuliert wurden: FF Besteht ein erhöhtes Throm-
boserisiko?FF Wie hoch ist dieses? FF Welche Komponente der Pil-
le ist dafür verantwortlich?
Zahlreiche Studien haben belegt, dass das erhöhte VTE-Risiko von der Dosis des Ethinylestradiols abhängt. Der Einfluss des Gesta-gens ist erst in den letzten Jahren, vor allen Dingen im Zusammen-hang mit den sogenannten Pillen der dritten Generation [2], sowie, mit großem medialen Echo, mit der Einführung der drospirenon-haltigen Pille eingehend disku-tiert worden.
Gestagene1995 erschien in The Lancet eine Arbeit [3], in der für Drittgenera-tionen oraler Kontrazeptiva, die Desogestrel und Gestoden als Gestagenkomponente enthalten, über ein höheres Risiko im Ver-gleich zu levonorgestrelhaltigen Präparaten berichtet wird.
Für drospirenonhaltige Prä-parate wurde zu Beginn der Markteinführung kein erhöhtes Thromboserisiko ermittelt. Zwei im Jahre 2009 publizierte Studien aus Dänemark und den Nieder-landen haben dann jedoch eben-falls über ein erhöhtes Risiko der neueren Gestagene einschließ-lich Drospirenon berichtet.
Die Arbeiten von Lidegaard et al. [4] sowie von Vlieg et al. [5] haben ein enormes Echo ge-funden und zu einer erheblichen Verunsicherung, sowohl bei den Ärztinnen und Ärzten, als auch bei den Patientinnen beigetragen. Die wesentlichen Daten dieser Studien wurden von Blanco-Mo-lina et al. [6] zusammengefasst.
Kommentar: Diese Publikatio-nen haben gemeinsam mit Pres-seberichten über tragische Ein-zelfälle ein erhebliches Echo in der Fachwelt gefunden und zu einer Verunsicherung der Patien-tinnen geführt.
Eine ausführliche Kritik bei-der Studien findet sich in der Arbeit von Shapiro und Dinger [7] und Heinemann et al. [8]. Die-se Kritik lässt sich in Kürze wie folgt zusammenfassen: Der in der dänischen Studie berichtete Anstieg des Thromboembolieri-sikos für „Current OC-Users“ so-wie die Dosiswirkungsbeziehung zwischen der Östrogendosis und dem Thromboembolierisiko ist valide. Der Vergleich zwischen
Drospirenon und neueren Ges-tagenen mit Levonorgestrel ist nicht valide, bedingt durch die Tatsache, dass die Dauer der Einnahme von Levonorgestrel-haltigen Präparaten im Vergleich zu den anderen Gestagenen nicht kontrolliert werden konnte und das Thromboserisiko in den ersten Monaten der Einnahme am Höchsten ist. In der nieder-ländischen Fallkontrollstudie scheint die Beobachtung eines insgesamt erhöhten Thrombo-embolierisikos für eine Einneh-merin oraler Kontrazeptiva, der Dosiswirkungseffekt der Östro-gendosis und das höhere Risiko in den ersten Monaten der Ein-nahme valide zu sein.
Problematisch ist diese Stu-die durch den Vergleich von Fall- und Kontrollgruppen aus verschiedenen Quellen, die nicht Berücksichtigung von Kurzzeit- und Langzeitanwenderinnen sowie die fehlende statistische Signifikanz beim Vergleich der verschiedenen Gestagene.
Zwischenzeitlich sind zwei weitere Arbeiten von Jick et al. [9] und Parkin et al. [10] erschie-
nen, die aufgrund von epidemio-logischen Daten, das gegenüber levonorgestrelhaltigen Pillen erhöhte Risiko thromboemboli-scher Komplikationen drospire-nonhaltiger Präparate erneut zu belegen scheinen. In der zweiten Arbeit aus der gleichen Arbeits-gruppe werden Daten aus Groß-britannien aus der General Prac-tice Research Database (GPRD) verwendet, die mit einer nested case control study analysiert wurden.
Als Schlussfolgerung ergab sich aus beiden Studien, dass dro-spirenonhaltige Kontrazeptiva (Yasmin) mit einem mindestens 2-fach erhöhten Thromboserisi-ko gegenüber levonorgestrelhal-tigen Präparaten verbunden sind. Damit bestätigen diese Studien die bereits im letzten Jahr disku-tierten Arbeiten von Lidegaard u. Mitarbeitern [4] sowie von van Hylckama Vlieg et al. [5]. Auch die neueren Studien von Jick et al. [9] und Parkin et al. [10] sind einer erheblichen Kritik unter-zogen worden. Es wurde darauf hingewiesen, dass die Inzidenz von VTE-Ereignissen in dieser
8 Bezüglich eines erhöhten Thromboserisikos werden verschiedene Bestand-teile hormoneller Kontrazeptiva diskutiert
Studie für levonorgestrelhaltige und drospirenonhaltige orale Kontrazeptiva in erheblichem Maß (4–6-fach) unterschätzt wurde und deshalb ein systema-tischer Bias der Daten anzuneh-men ist, was ihre Validität frag-lich erscheinen lässt.
Eine Schwäche liegt in der geringen Zahl der Fälle. In der GPRD-Studie wurden 61 Fälle mit 215 Kontrollen verglichen, wobei 27 Fälle von tiefen Venen-thrombosen und 34 Fälle von Pulmonalembolien erfasst wur-den. Diese Relation von VTE und PE entspricht nicht der kli-nischen Realität. Methodische Bedenken wurden gegen beide Studien geäußert, die sich auf das Datenmaterial, die mögliche Selektion von Risikopatientin-nen und Einzelheiten der statis-tischen Auswertung beziehen.
Bereits zu der ersten, von Li-degaard et al. [4] publizierten Studie wurden Bedenken wegen eines möglichen „Left censoring“ der Daten geäußert. Das Throm-boserisiko, welches in den ersten Einnahmemonaten am höchsten ist, wurde durch die langjährige Verwendung von Levonorgestrel, auf Grund der Datenerhebung mit der relativ kurzfristigen Ver-wendung von Drospirenonhal-tigen Kontrazeptiva verglichen. Diese Kritik hat die dänischen Autoren veranlasst, ihre Daten unter diesem Aspekt neu zu ana-lysieren.[11].
Ohne auf Details der Analyse einzugehen fanden die Autoren den ursprünglichen Verdacht eines im Vergleich zu Levonor-gestrel etwa 2-fach erhöhten Thromboserisikos Desogestrel-, Gestoden- und Drospirenon-hal-tiger Präparate bestätigt.
Die Schlussfolgerungen der Autoren lauten: Die Einnahme oraler Kontrazeptiva geht mit einem erhöhten Thromboserisi-ko einher. Dies ist für Gestoden- und Desogestrelhaltige Kont-razeptiva höher als für solche,
die Levonorgestrel als Gestagen enthalten. Die Daten für Drospi-renonhaltige OCs waren wider-sprüchlich.
In der neueren Analyse hat sich das (etwa 2-fach) erhöhte VTE-Risiko Drospirenonhalti-ger Kontrazeptiva – unabhängig vom Gehalt an Ethinylestradiol – im Vergleich zu Levonorgestrel bestätigt. Um ein VTE-Ereignis pro Jahr zu vermeiden, müssen 2000 Frauen von einem OC mit Gestoden, Desogestrel oder Dro-spirenon auf ein OC mit Levo-norgestrel als Gestagen wechseln.
Eine zusammenfassende Darstellung der bisher zur Ver-fügung stehenden Daten findet sich in Übersichtsarbeiten von Martinez et al. [12] und von Din-ger et al. [13].
Parenterale KontrazeptionDie nicht orale Kontrazeption wurde mit der Intention entwi-ckelt, Nebenwirkungen der ora-len Kontrazeptiva, vor allem auf das Gerinnungssystem, zu ver-mindern.
Wie die Studie von Lidegaard et al., die dänische Registerdaten zur Analyse verwendet hat zeigt, hat sich diese Hoffnung nicht er-füllt [14].
Die Daten dieser Studie lassen sich wie folgt zusammenfassen:FF Kombinierte transdermale und vaginale hormonelle Kontrazeptiva erhöhen das Risiko für VTE um das 8- bzw. 6,5-fache gegenüber Frauen, die keine kombinier-ten Kontrazeptiva einneh-men. FF Subcutane oder intrauterine Implantate erhöhen das Thromboserisiko nicht signi-fikant (Das LNG-IUS senkt das Risiko möglicherweise).
Arterielle ThrombosenArterielle Thrombosen und Myokardinfarkt zählen in der Al-tersgruppe, für die orale Kontra-
zeptiva eingesetzt werden, zu seltenen Ereignissen. In einer neueren Studie wurde von Lide-gaard et al. [15] (untersucht, ob hormonelle Kontrazeptiva das Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfa l l erhöhen. Auf Grundlage der Daten des däni-schen Registers wurden insge-samt 1.626.158 Frauen mit 14.251.063 Frauenjahren ausge-wertet. 3311 thrombotische Schlaganfälle und 1725 Myo-kardinfarkte wurden beobachtet. Die Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen: EE2 mit einer Dosis von 20 µg erhöhten das Risiko um einen Faktor von 0,9 bis 1,7 - mit einer Dosis von 30–40 µg um den Faktor von 1,3–2,3. Der Gestagenanteil schien dabei keine wesentliche Rolle zu spielen.
Kommentar: Die Übereinstim-mung der neuen Daten mit denen der früheren Studien bezüglich des VTE-Risikos von OC mit Drospirenon und den Gestage-nen der 3. Generation ist frappie-rend und wird sicher weitere Dis-kussionen und Untersuchungen nach sich ziehen. Insgesamt darf aber nicht übersehen werden, dass das absolute Risiko von VTE unter Einnahme oraler Kontra-zeptiva gering ist und dies auch für die neueren Gestagene gilt. Dennoch sind bei der Verord-nung eines oralen Kontrazepti-vums Nutzen (insbesondere der nicht-kontrazeptive Nutzen), therapeutische Wirkungen und Risiken sorgfältig gegeneinander abzuwägen. Hinsichtlich throm-boembolischem Schlaganfall und Myokardinfarkt scheint die Do-sis von Ethinylestradiol entschei-dend zu sein, während der Gesta-genanteil dabei wahrscheinlich keine Rolle spielt.
Literatur 1. Vessey MP et al (1968) Br Med J
2:199–205 2. Birkhäuser (2010) Gynäkologische
Endokrinologie 8:263–270 3. No authors listed (1995) Lancet
346:1582–1588 4. Lidegaard Ø et al (2009) BMJ
339:b2890;1–8 5. van Hylckama Vlieg A et al (2009) BMJ
339:b2921 6. Blanco-Molina A et al (2010) Cardio-
vasc Ther 8:211–215 7. Shapiro S et al (2010) J Fam Plann
Reprod Health Care 36:33–38 8. Heinemann LAJ et al (2010)Contra-
ception 81:401–440 9. Jick SS et al (2011) BMJ 342:d215110. Parkin L et al (2011) BMJ 342:d213911. Lidegaard O et al (2011) BMJ
343:d6423 12. Martinez F et al (2012) Eur J Contra-
cept Reprod Health Care.17:7–29 13. Dinger JC et al (2007) Contraception
75:344–35414. Lidegaard O et al (2012) BMJ
344:e299015. Lidegaard Ø et al (2012) N Engl J Med
