Universitätsklinikum Carl Gustav CarusDIE DRESDNER.

Martin AringerMedizinische Klinik und Poliklinik III

Grundlagen und Mö glichkeiten biologischer Therapien bei Autoimmunerkrankungen

• Entzündung–TNF–IL-1–IL-6

• Andere Zytokine• B-Zellen• Kostimulation

Ziele Biologika

TNF

TNF-R1TNF-R2

TNF-Physiologie

TNF

sTNF und sTNF-R

• TuberkuloseKeane et al NEJM 2001;345:1098ff

• HistoplasmoseLee et al, Arthritis Rheum 2002;46:2565ff

• ListerioseSlifman et al, Arthritis Rheum 2003;48:319ff

TNF und Infektionen

3,5 4,25,5

7,7

11,3

21,4 22,424,8

0

5

10

15

20

25

30

baseline 12 months 24 months 36 months

scor

e

Vera Lera

p<0.05p<0.05p<0.05p<0.05

Basistherapie innerhalb 3 Mo

Nell et al, Rheumatology 2004;43:906ff

Grigor et al, Lancet 2004;364:263ff

Therapie nach Werten besser

Infliximab

Etanercept

Adalimumab

Golimumab

TNF-Blocker

CertolizumabPegol

TNF-Blocker bei RA

ACR 20 CRP

Maini et al, Lancet 1999;354:1932ff

Anti-TNF frühe RA <3a

Breedveld et al, Arthritis Rheum 2006;54:26ff

TNF-Blockade frühe RA <2a

Emery et al, Lancet 2008;372:375ff

TNF-Blockade frühe RA <2a

Emery et al, Lancet 2008;372:375ff

Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58

Frühe RA (<2a) BEST study• DAS>2,4 nächste Stufe• DAS<2,4 >6 Monate: ein DMARD• 4 Arme

– Switch– Step up– Step down– antiTNF

Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58

MTX

SSZ

Leflu

IFXMTX

MTX

MTXSSZ

SSZHCQ

IFXMTX

MTXSSZ

MTXSSZ

MTXCyA

IFXMTXPred

MTXSSZ

HCQPred

Pred

IFXMTX

MTX

SSZ

Leflu

CyAPredMTX

n=126 n=121 n=133 n=128

33% 30% 58% 72%

Buch et al, Rheumatology 2004;43:243f

17 Patienten (2a ATTRACT): 100% Flare nach Absetzen

Anti-TNF auf Dauer

Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58

MTX

SSZ

Leflu

IFXMTX

MTX

MTXSSZ

SSZHCQ

IFXMTX

MTXSSZ

MTXSSZ

MTXCyA

IFXMTXPred

MTXSSZ

HCQPred

Pred

IFXMTX

MTX

SSZ

Leflu

CyAPredMTX

n=126 n=121 n=133 n=128

33% 30% 58% 72%

MTX53%

DINORA

Patienten:Sehr frühe (<14 Wochen) ArthritisPersistenz (2-12 Wochen)Handbeteiligung / Polyarthritis

Endpunkt Remission ohne Therapie

DINORA

wk 0 wk 14 wk 54 wk 106

Placebo

PlaceboMTX-mono

MTX+INF

MTX-mono

Blinded observation off therapy

Placebo

PlaceboMTX+INF

Van Vollenhoven et al, ARD 2003;48:1500ff

Anti-TNF-Wechsel oft gut

Mease et al, Lancet 2000;356:385ff

TNF-Blockade bei PsA

Braun et al, Lancet 2002; 359:1187ff

TNF-Blocker bei Bechterew

SLE: Immunpathogenese

TAPC B

IK C’

MΦΦΦΦ

Ak

Entzündung

TNF and SLE activity

HC SLE0

50

100

150

200

250p<0.0001

seru

m T

NF

0 5 10 15 200

50

100

150

200

250r=0.52, p<0.002

SIS

seru

m T

NF

Aringer et al, Rheumatology 2001; 40: 876ff

TNF-Blockade SLE• SLE, mäßige Krankheitsaktivität• Stabile Therapie: Azathioprin (oder MTX)• 4x300 mg Infliximab (anti-TNF-MoAb)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

? ?

• Primärer Endpunkt: SLE-Schübe • Sekundär: Proteinurie, Gelenke• Positives Votum der Ethik-Kommission

Anti-dsDNA und Infliximab

Aringer et al, Arthritis Rheum 2007; 56: 274ff

0 12 24 360

250

500

750

*

weeks after 1st infusion

anti-

dsD

NA

Crit

h %

Bas

elin

e

0 4 8 12 16 200

5

10

15

swollentender

weeks after 1st infusion

Join

t cou

nt (

32)

Lupus-Arthritis und Infliximab

0 10 20 30 40 500

2

4

6

weeks after 1st infusion

prot

einu

ria (

g/24

h)Lupus-Nephritis und Infliximab

TNF-Blockade Wegener• Etanercept nicht wirksam• Infliximab aber vermutlich schon

WGET Research Group, N Engl J Med 2005; 352: 330ffBartolucci et al, Rheumatology (Oxford) 2002, 41: 1126ff

Lamprecht et al, Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1303ffBooth et al, J Am Soc Nephrol 2004; 15: 717ff

Antikörper• Infliximab• Adalimumab• Golimumab• Certolizumab

Etanercept

Unterschiede TNF-Blocker

TB

MΦΦΦΦ

DC

Osteoklasten

Fibroblasten

Endothelzellen

TNFIL-1IL-6

RA

IL-1RII IL-1RAcP

IL-1

IL-1RI

IL-1raIL-1-Physiologie

IL-1-Blockade mit Anakinra

Cohen et al, Ann Rheum Dis 2004;63:1062ff

TNF- und IL-1-Blockade?

Genovese et al, Arthritis Rheum 2004;50:12ff

IL-1-Blockade bei SLE

• Anakinra sicher, aber nur vorübergehend wirksam bei 2/3 und 4/4 Patienten mit Lupus-Arthritis

Kiberd et al, Moosig et al, Lupus 2004; 13: 605ffOstendorf et al, Ann Rheum Dis 2005;64: 630ff

Anakinra bei Morbus Still

Lequerré et al, Ann Rheum Dis 2008;67:281ff

IL-6

Stat3 pStat3

sIL-6RαIL-6Rα

gp130Jak1 Jak1

gp130Jak1

gp130Jak1

IL-6-Physiologie

IL-6-Effekte

• Akute Phase, CRP direkt• Anämie chronischer Erkrankungen• Erhöhung von Granulozyten• Absenkung von Cholesterin

• Osteoblastenhemmung, Osteoklasten

IL-6R-Blockade

Smolen et al, Lancet 2008; 371:961ff

ACR20

IL-6-Blockade bei SLE

• Erste Ergebnisse bei mildem SLE erfolgversprechend – Leukopenie und Komplementverbrauch

Tackey et al, Lupus 2004; 13: 339ffIllei et al, ACR 2006 late breaking abstract L20

T

DC

PlasmazB

IC C’

MΦΦΦΦ

Ak

Entzündung

Rituximab bei SLE• 18 Patienten

–6 Patienten 1x100 mg/m²–6 Patienten 1x375 mg/m²–6 Patienten 4x375 mg/m² alle 7 Tage

• Basisimmunsuppression

Looney et al, Arthritis Rheum 2004; 50:2580ff

Looney et al, Arthritis Rheum 2004; 50:2580ff

Looney et al, Arthritis Rheum 2004; 50:2580ff

Looney et al, Arthritis Rheum 2004; 50:2580ff

Depleters only

TAPC B

IK C’

MΦΦΦΦ

Ak

Entzündung

IAS

SLE-Aktivität unter IAS

Stummvoll et al., Ann Rheum Dis 2005;64:1015ff

Proteinurie unter IAS

Stummvoll et al., Ann Rheum Dis 2005;64:1015ff

0

2

4

6

8

10

0 8 16 24 32 40 48

Weeks

% P

atie

nten

n

1. Zyklus 2. Zyklus 3. Zyklus 4. Zyklus

*

Rituximab IgG erniedrigtVan Vollenhoven et al, ARD 2007;66(S2):180

Aber Impfungen unter Therapie ineffizient

Rituximab (+IVCP) bei SLE• 21 Patienten

– 6: 2 x (500mg Rituximab + 750mg IVCP)– 13: 2 x (1g Rituximab + 750mg IVCP)– 2: 2 x 1g Rituximab Monotherapie

• Nur HCQ + Prednisolon• Depletion 3-8 Monate,1 >23 Monate• 9 stabil, 7 erneut behandelt

Leandro et al, Arthritis Rheum 2004; 50:S447Leandro et al, Arthritis Rheum 2002; 46:2673ff

Leandro et al, Arthritis Rheum 2002; 46:2673ff.

Rituximab (+IVCP) bei SLE

Gunnarsson et al, Arthritis Rheum 2007;56:1263ff

Rituximab ± IVCP in SLE

• 4 x 375 mg/m²wöchentlich

• 40 mg Prednison -12 h und -1h

• 2 x1g + 2x750mg CP 2wöchentlich

• 60 mg Prednisolon für 5 Tage (von -1)

Vortherapie Paracetamol + Antihistaminikum

Alternativen B-Zell-Therapie• Epratuzumab

– Humanisierter anti-CD22– 14 Patienten

– 73% verbessern Score um 50%

• Belimumab– Moderater Effekt wahrscheinlich

Dörner et al, Arthritis Res Ther 2006;8:R74ffStohl et al; Merrill et al Arthritis Rheum 2007;56:S210

TB

MΦΦΦΦ

DC

Osteoklasten

Fibroblasten

Endothelzellen

TNFIL-1IL-6

RA

B-Zell-Depletion bei RA

Edwards et al, NEJM 2004;350:25ff

TB

MΦΦΦΦ

DC

Osteoklasten

Fibroblasten

Endothelzellen

TNFIL-1IL-6

RA

TB

MΦΦΦΦ

DC

Osteoklasten

Fibroblasten

Endothelzellen

TNFIL-1IL-6

RA

B7 B7RP

1

CD40

MHC DCCD40

CD22

CD20

TACI BCMA BAFFR

B7 B7RP

1

BC

R

LJP394

BB--cellcell

Anolik & Aringer; Best Pract Clin Rheumatol 2005; 19:859ff

CD40L

CD28/CTLA4 ICOS

CD28/CTLA4 ICOS

CD40L

TT--cellcell TCRTCR

Kremer et al, Arthritis Rheum 2005;52:2263ff

Kostimulationsblockade RA

Zusammenfassung• Biological Response Modifiers heute

Routine in der Rheumatologie• TNF-Blocker Routine bei RA, PsA, AS,

experimentell bei SLE, Wegener,…• IL-1-Blockade bei Fiebersyndromen• IL-6(R)-Blockade bei RA ab 2009• B-Zell-Depletion RA, off label bei SLE

und Vaskulitiden• Kostimulationsblockade bei RA