Grundlagen des Immunsystems- zwischen Immunität und Autoimmunität -
Hans Ulrich Scherer, MD PhD
Department of Rheumatology
LEIDEN, THE NETHERLANDS
Die Welt (noch stets) im Bann von Corona
https://phil.cdc.gov/Details.aspx?pid=2871
…vor einem Jahr (Mai 2020)
COVID-19: Die Entwicklung (protektiver) Immunität
New York Times, May 28th, 2020https://www.nytimes.com/interactive/2020/05/28/upshot/coronavirus-herd-immunity.html
Forbes Magazine, May 25th, 2021
Themenübersicht
• Grundlagen der adaptiven Immunantwort
• Wie entstehen Antikörper und Autoantikörper
• Toleranz: ist Autoimmunität pathologisch oder normal?
• Impfung und die protektive Immunantwort
• Corona, COVID und die Antikörper
Antikörper, Autoantikörper, und die adaptive Immunantwort- zwischen Schutz und pathogener Autoimmunität -
Immunität und Autoimmunität
Angeborenes versus adaptives Immunsystem
Slide: courtesy Barbara M. Bröker, Greifswald
humoral
zellulär
humoral
zellulär
Adaptive Immunität ist spezifisch und induzierbar
Edward Jenner, 1749-1823
1796: Inokulation mit Kuhpocken -> Immunität gegen Pocken
Ernest Board
1798
bereits 1717: Berichte über ‚Pockenimpfungen‘ in der Türkei
Serumtherapie – Schutz durch Antikörper
erlernte, spezifische Immunitäthttps://de.wikipedia.org/wiki/Diphtherie-AntitoxinHistory of Immunology Part 3: START OF IMMUNOLOGY Hans-Martin Jäck (https://slideplayer.com/slide/646861/)
Diphterie und Tetanus ‚Antitoxin‘
Antikörper: Diversität, Spezifität und Immunregulation
• Immunaktivierung/-regulation:KomplementaktivierungFc-Rezeptorbindung
• Diversität: theoretisch >1013
verschiedene Spezifitäten durch Rekombination von Gensegmenten
• Affinität: Isotypen, Reifung
• Spezifität: Reifung durch Mutation
https://www.dianova.com
Antikörper – nicht ausschliesslich protektiv
Karl Landsteiner
1868-1943
Nobel prize 1930
Antitoxins cannot
only be generated
against pathogens
bus also against
erythrocytes and
chemically
synthesized
substances
„one can go into the laboratory and
synthesize almost any compound, conjugate
it to a carrier protein, and get antibodies
against it,….“
1904: Julius Donath und Karl Landsteiner
Hemolysine, ‘Donath-Landsteiner-Antikörper’
paroxysmaleKältehämoglobinurie
‘pathogene Antikörper’
Klassifikation (auto-)immunologischer Erkrankungen
Autoimmunität Autoinflammation
monogenetisch monogenetischpolygenetisch polygenetisch
NLR network
ALPSIPEX
APECED
RAZoeliakie
PBCPemphigus
Myasthenia gravisMyositis
ANCA vasculitisTyp 1 Diabetes
Systemische SkleroseSLE...
PsoriasisSpondyloarthritisReactive Arthritis
Behcet...
CrohnGicht/Pseudogicht
Colitis ulcerosaTakayasu/
RiesenzellarteriitisSarcoidose
...
CAPSFMF
TRAPSPAPA
...
Defekte der adaptiven Immunität
Defekte der angeborenen
Immunität
McGonagle & McDermott, PlosOne 2006
HLA class I assoc.HLA class II assoc.
Was haben diese Erkrankungen gemeinsam?
Autoimmunität Autoinflammation
monogenetisch monogenetischpolygenetisch polygenetisch
HLA class I assoc.HLA class II assoc. NLR network
RAZoeliakie
PBCPemphigus
Myasthenia gravisMyositis
ANCA vasculitisTyp 1 Diabetes
Systemische SkleroseSLE...
Defekte der adaptiven Immunität
Defekte der angeborenen
Immunität
• Autoantikörper• B-Zelldepletion (oft) therapeutisch effektiv• HLA-Klasse II Assoziation
McGonagle & McDermott, PlosOne 2006
Der Lebenszyklus von B Zellen
maturenaive B cell
pre B cell(precursors)
adapted from Radbruch et al, Nat Rev Immunol 2006
pluripotentprogenitor pro-B cell pre-B cell immature
B cell
IgMIgD
plasmablasts
migration/differentiation
plasma cell plasmablast/plasma cell
migration/differentiation
antigen encounter in germinal centers
affinity maturation/
somatic hypermutation/
class switch recombination
T cell help
antigen
germinal center memory B cell
bone marrow secondary lymphoid organ
inflamed tissue
(long-lived)plasma cell
(long-lived)plasma cell
short lived
plasmacells,
mainly IgM
GC independent,
extrafollicular
pathway
Dynamik spezifischer, protektiver Immunreaktionen
Murphy, Travers, Walport, Janeway Immunologie, 7. Aufl. © Spektrum Akademischer Verlag 2010
Reifung der Immunantwort
CD4+ T Zelle
wichtig: T-Helfer-Zellen
B Zelle
• somatische Hypermutation• Isotypenwechsel
Immunologisches Langzeitgedächtnis
Amanna et al., N Engl J Med 2007; 357:1903-1915
pre B cell(precursors)
bone marrow
(long-lived)plasma cell
Langlebende Plasmazellen:- proliferieren nicht- überleben in spezialisierten Nischen- benötigen den Kontakt mit Stromazellen und
lösliche Überlebenssignale
Stabilität persistierender Antikörpertiter am Beispiel der Immunantwort gegen Masern Viren
Entscheidende Fähigkeiten des adaptiven Immunsystems
1. Diversität
2. Fähigkeit, sich anzupassen und zu verbessern (Affinität / Spezifität)
3. Lebenslanges Gedächtnis
4. Auswahl / Selektion
Warum entsteht Autoimmunität?
>1013 verschiedene Spezifitäten
Wie geht das Abwehrsystem
mit der Gefahr der Autoreaktivität um?
?
Toleranz mit „Tight control“
selektive klonale Deletion & Anergie(checkpoints)
„Null Toleranz“
klonale Deletion
Autoreaktivität im Repertoir und Toleranz-‚checkpoints‘
mature, naive B cell
antigen recognition
pre-B cells(precursors)
memoryB cellsomatic hypermutation/
affinity maturation
T cell help
repeatedcontact with
antigen
germinal center
plasma cell(short/long-lived)
Autoreaktivität Autoreaktivität
ca. 5% !ca. 55-75% ! ?
Wardemann et al, Science 2003; Samuels et al, JEM 2005
maximale Diversität << tight control >> maximaler Schutz
zentrale Toleranz
periphere Toleranz
- Rezeptor Editing- Klonale Deletion- Anergie
- Anergie- Apoptose
Autoimmunität versus Autoimmunerkrankung
ACPA in der Bevölkerung ohne (!) RA
Dutch Lifeline cohort (n=40.136): 0.8% (van Zanten et al, ARD 2017)
Japanese cohort (n=9575): 1.7% (Terao et al, ArthCareRes 2014)
Turkish cohort (n=941): 1.0% (Tasliyurt et al, Rheumatol Int 2013)
Swedish cohort (n=12590): 2.8% (Hensvold et al, ARD 2016)
Conclusion: „…a large proportion of autoantibody positive individuals do not developinflammatory arthritis and revert back to an autoantibody negative state.“
transiente (physiologische) versus persistierende (pathologische) Autoimmunität
Likelihoed to revert to seronegativity after 5 years:
ACPA+/RF- 71%
ACPA-/RF+ 68%
ACPA+/RF+ 39%
Langzeit Follow-up über 12 Jahre (Tanner et al, Arthritis & Rheumatol 2019)
Dynamik der ACPA Immunantwort in der Entstehung der RA
healthy “at-risk” phase onset/early RA established RA
HLA risk effect
clinically suspect arthralgia
B B B B
T
B
B BB
somatic hypermutationclass switching
Scherer et al, Nat Rev Rheumatol. 2018
evolution(epitope spreading, titers, isotypes, glycosylation)ACPA
chronicity
Ansätze zur therapeutischen Modulation der B Zell Immunantwort
PCB B B PB/PC
mature naive memory plasmablast/-cellimmaturetissue-
resident PC
therapeutische Modulation/Depletion
z.B. anti-CD20 (Rituximab)anti-CD22 (Epratuzumab)anti-BAFF (Belimumab)
CD20-positives Kompartment
Knochenmark Peripheres Blut / (Lymph-) Gewebe Gewebe/Knochenmark
Antikörper-sezernierendes Kompartment
therapeutische Modulation/Depletion
z.B. anti-CD38 (Daratumumab)Proteasom Inhibitoren (Bortezomib)anti-APRIL (Atacicept)anti-Thymocyten Globulin (ATG)
… aber zurück zu COVID, SARS-Cov-2 und den Antikörpern …
New York Times, May 28th, 2020https://www.nytimes.com/interactive/2020/05/28/upshot/coronavirus-herd-immunity.html
Forbes Magazine, May 25th, 2020
SARS-Cov-2 – RNA Virus
Int. J. Biol. Sci. 2021; 17(1): 97-106.. doi: 10.7150/ijbs.47827PNAS May 26, 2020 117 (21) 11727-11734
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/
Single-stranded RNA genome of SARS-CoV2
Spike Protein -Schlüssel für die Infektion der Zielzelle
Reifung und Persistenz von Gedächtnis B-Zellen gegen SARS-Cov-2
anti-spike proteinserum IgG und
memory B Zellen
Impfstrategien gegen SARS-Cov-2
Die Immunantwort nach natürlicher Infektion schützt vor Erkrankung.
… und die Impfantworten?
Koff et al., Sci. Transl. Med. 13, eabd1525 (2021)
mRNA Vakzinierung
Castells M.C., N Engl J Med 2021; 384:643-649
… übrigens auch für Autoimmunerkrankungen
Peter Abbink et al. J. Virol. 2007; doi:10.1128/JVI.02696-06
Seroprevalence of antibody responses against several Adenovirus serotypes
Boosting with another
serotype vector
e.g. Ad35virus
Induction of CD8-responses
Vektorimpfstoffe können Immunität gegen den Vektor induzieren
Stehen wir nun am Anfang vom Ende oder am Ende vom Anfang?
18-Jun-2132
• Antibody-Dependent Enhancement
• Mutational escape variants
Potentielle Herausforderungen:
Antibody-dependent enhancement
18-Jun-2133Masserberg 2018
Potentielles Problem: Antikörper, die binden aber nicht neutralisieren
Nature Reviews Microbiology 5, 518–528 (2007)
Monozyten/Makrophagen
• sekundäre Infektion mit anderem Serotyp (Beispiel: Dengue)• ‘waning’ der primären Immunantwort• Virus immune escape Mutationen
Primärinfektion/Vakzinierung
Antibody dependent enhancement nach Flavivirusinfektionen
Murray Valley encephalitis virus R A HAWKES . 1964 Aug;42:465-82. doi: 10.1038/icb.1964.44. ENHANCEMENT OF THE INFECTIVITY OF ARBOVIRUSES BY SPECIFIC ANTISERA PRODUCED IN DOMESTIC FOWLS
Beobachtung: Passive Immunisierung führt zuschwerem Verlauf bei Infektion
Halstead SB, Nimmannitya S, Yamarat C, Russell PK. Hemorrhagic fever in Thailand; recent knowledge regardingetiology. Jpn J Med Sci Biol. 1967;20:96–103.‘… sequential infections with dengue viruses resulted in dengue haemorrhagic fever…’
Beobachtung: Re-Infektion verläuft schwerer alsErstinfektion
J Exp Med. 1977 Jul 1;146(1):201-17. doi: 10.1084/jem.146.1.201.
SARS-CoV-2 ist ein mutierendes Virus
Mutationenselektiert durch
die Natur
vs.
Mutationenselektiert durch
Vakzinierung
Escape Mutationen entziehen sich neutralisierenden Antikörpern
‚Sera from COVID-19 vaccine recipients cross-neutralizesome but not all SARS-CoV-2 variants of concern‘
‚South African variant‘(multiple strains)
Ist dies ein realesProblem?
Highlights
• Weltweit sind zahlreiche SARS-CoV-2 Varianten entstanden mit Mutationen im Spike Protein
• mRNA Vakzine induzieren neutralisierendeAntikörper gegen homologe Pseudoviren
• Cross-Neutralisierung von Varianten mitMutationen in der receptor binding domain (RBD)ist schwach
• Sowohl RBD als auch non-RBD Mutationenverursachen ‘escape’ von der ImpfantikörperImmunität
Escape Mutationen entziehen sich neutralisierenden Antikörpern
Daniel M. Altmann et al. Science 2021;371:1103-1104
Brauchen wir weitere / weiterentwickelte Impfstoffe?
Mutationenselektiert durch
die Natur
vs.
Mutationenselektiert durch
Vakzinierung
Impfschutz unter Immunsuppression
https://ard.bmj.com/content/early/2021/05/05/annrheumdis-2021-220461.long
Zusammenfassung / Take home messages
• Adaptive Immunität zeichnet sich aus durch Diversität, Anpassungsfähigkeit (Reifung) und Gedächtnis
• Autoreaktivität/Autoimmunität wird in gewissen Grenzen ‘akzeptiert’ zum Erhalt maximaler Diversität
• es bedarf eines (externen?) Triggers, wodurch Autoimmunität zur Erkrankung führt
• B Gedächtniszellen stehen im Fokus therapeutischer Immunmodulation
• Adaptive Immunität ist induzierbar (aktive Immunisierung) und übertragbar(passieve Immunisierung)
• SARS-Cov-2 ist ein anpassungsfähiges RNA-Virus (‘environmental challenges’)
• natürliche Infektion kann langanhaltenden Schutz induzieren (Gedächtnis)
• SARS-Cov-2 spezifische Antikörper sind protektiv, aber auch CD8+ T Zellentragen zum Schutz bei.
• mRNA und Vektor-basierte Impfstoffe zeigen gute Effizienz
• Immune escape Varianten können ein ernsthaftes Problem darstellen