Date post: | 06-Apr-2016 |
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Glutamat und Neurotoxizität
Claudia Bernards
Mareike Weimann
Definition NeurotoxizitätDie Neurotoxizität beinhaltet die schädliche Veränderung der Struktur oder Funktion des
Nervensystems, die infolge der Exposition gegenüber einem chemischen, biologischen oder physikalischen Agens entsteht.
Definition ExitoxizitätNeuroretinale Degeneration, die einer Hyperaktivierung ionotroper Glutamatrezeptoren folgt
GlutamatGlutamat ist in vielen
Stoffwechselkreisläufen vertreten• Citratzyklus • Harnstoff• Transaminierung• ...
Glutamat im ZNS• Im Gehirn wichtigster
exitatorischer Neurotransmitter• Kreislauf des
Glutamat an der Synapse:
Verstoffwechselung von Glutamat zu GABA
Gutamatrezeptoren
Ionotrope Rezeptoren
Ionotrope Rezeptoren
Direkte Steuerung der Ionenkanäle
Gutamatrezeptoren
Iontrope Rezeptoren
Metabotrope Rezeptoren
Metabotrope Rezeptoren
Indirekte Steuerung
über second-messenger Moleküle
Gutamatrezeptoren
Iontrope Rezeptoren
NMDA-Rezeptoren AMPA-RezeptorenKainat-Rezeptoren
Metabotrope Rezeptoren
Gruppe IGruppe IIGruppe III
NMDA Rezeptor
NMDA Rezeptor
• Bindestelle für Agonisten (Glutamat)
• Na+ und Ca²+ Kanal• Mg²+-Ionen-Blockade• Co-Aktivator-
Bindestelle (Glycin)• Inhibitorische
Bindestelle (Zn²+)• Polyamin-Bindestelle• Kanalblocker PCP
Spannungs- und Liganden-stimulierter Rezeptor
2
NMDA Rezeptor • 4 oder 5 Untereinheiten
– 1x NR1 – 1x NR2a-c/d
• extrazellulärer N- Terminus intrazellulärer C-Terminus
• 4 Transmembrandomänen• NR1: Liganden- und
Spannungsabhängiger Bereich• NR1: 8 funktionelle + 1 nicht-
funktionelle Splicevarianten Durch Splicen:
unterschiedliche Ligandenaffinitäten möglich
2
NMDA Rezeptor
Ligand Binding Site
Splice Variation
Splice Variation
Ursachen der Glutamatüberflutung• Nicht ausreichend Energie in Form von Sauerstoff und Glukose
vorhanden– Keine ATP-Synthese– Der Ionengradient kann nicht aufrecht erhalten werden– Depolarisierung der Zelle – Spannungsabhängige Kanäle werden aktiviert und Glutamat in
extrazellulären Raum sezerniert– [Glu] im synaptischen Spalt
Ursachen der Glutamatüberflutung• Nicht ausreichend Energie in Form von Sauerstoff und Glukose
– Keine ATP Synthese– Der Ionengradient kann nicht aufrecht erhalten werden– Depolarisierung der Zelle – Spannungsabhängige Kanäle werden aktiviert und Glutamat in
extrazellulären Raum sezerniert– [Glu] im synaptischen Spalt
• Defekte der Glutamattransporter– Glutamat wird nicht aus dem synaptischen Spalt entfernt und in
die Begleitzellen transportiert
Ursachen der Glutamatüberflutung• Nicht ausreichend Energie in Form von Sauerstoff und Glukose
– Keine ATP Synthese– Der Ionengradient kann nicht aufrecht erhalten werden– Depolarisierung der Zelle – Spannungsabhängige Kanäle werden aktiviert und Glutamat in
extrazellulären Raum sezerniert– [Glu] im synaptischen Spalt
• Defekte der Glutamattransporter– Glutamat wird nicht aus dem synaptischen Spalt entfernt und in
die Begleitzellen transportiert
• Gliäre Narben infolge von mechanischen Verletzungen– keine Glutamataufnahme aus dem synaptischen Spalt möglich
Source-Specifity-Hypothese
• NR2 und verschiedene Splicevarianten
• Hochspezifische Bindungen mit PSD-ProteineLinker zwischen Rezeptor und Downstreamsignalen
„Über die PSD-Proteine erhalten die NMDA-Rezeptor-vermittelten Ca2+ -Signale ihre Spezifität“
Source-Specifity-Hypothese
z.B.:PSD interagiert mit nNOS (neuronal nitric oxide sythase)Synthase und Ca2+ werden zusammen gebrachtCa2+ aktiviert die Synthase
Folgen des Ca2+-Anstieges für die Zelle
• Aktivierung von Phospholipase A2
• Oxidase verarbeitet Arachninsäure zu freien Sauerstoffradikalen (ROS)
• Hohe Reaktivität mit DNA, Proteinen und Lipiden
• Zerstörung der Mitochondrien
• ATP-Haushalt sinkt• pH-Wert sinkt
• Stickstoffmonoxid und ROS bilden Peroxynitrit
• PARS wird aktiviert=> braucht Energievorräte auf
• Stickstoffmonoxid und Peroxynitrit inhibieren Enzyme der mitoch. Atmungskette
• Depolarisation der Mitochondrien=> Cytochrom c-Freisetzung, welches mit AIF und APAF1 interagiert
• Calpain zerstört Bestandteile des Cytoskeletts
• Aktivierung der Endonukleasen durch hohe Ca2+-Konzentrationen und niedrigen pH
=> Zerstörung von DNA
Krankheiten im Zusammenhang mit Glutamatneurotoxizität
• Hypoxie • Hyperoxie • Epilepsie• Ischämie • Huntington • Alzheimer• Parkinson• Inflammation• Trauma • Apoplex (Schlaganfall)
Degenerative ErkrankungenDurch andauernde höhere Glutamat-konzentrationen im synayptischen Spalt können Signale nicht mehr richtig erkannt und weitergeleitet werden, bis die Zellen schließlich absterben.
Therapieansätze • Inhibition der Glutamat-Rezeptoren :
Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“ Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiologische ZNS-Funktionen
Therapieansätze • Inhibition der Glutamat-Rezeptoren :
Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“ Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiolpgische ZNS-Funktionen
• Angriffspunkt: Interaktion PSD/ NMDA:Supression von PSD ist nicht möglich für Schlaganfall und im Nachhinein nicht mehr möglich
Therapieansätze • Inhibition der Glutamat-Rezeptoren :
Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“ Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiolpgische ZNS-Funktionen
• Angriffspunkt: Interaktion PSD/ NMDA:Supression von PSD ist nicht möglich für Schlaganfall und im Nachhinein nicht mehr möglich
• Interaktion hindern ohne NMAD-R zu blocken:Peptide, die an Bindedomäne von PSD/NMDA-R bindenzB neun c-term Reste von NR2b werden an zusätzliches Peptid gebunden, welches an Membran bindet schützt Zellen vor Neurotoxizität und reduziert drastisch den Hirnschlag während neuronale
Funktionen ausgeübt werden können
Therapieansätze • Inhibition der Glutamat-Rezeptoren :
Unmöglich, da NMDA-R auch essentiell für „normale“ Reizweiterleitung sind und für „normale“ physiolpgische ZNS-Funktionen
• Angriffspunkt: Interaktion PSD/ NMDA:Supression von PSD ist nicht möglich für Schlaganfall und im Nachhinein nicht mehr möglich
• Interaktion hindern ohne NMAD-R zu blocken:Peptide, die an Bindedomäne von PSD/NMDA-R bindenzB neun c-term Reste von NR2b werden an zusätzliches Peptid gebunden, welches an Membran bindet schützt Zellen vor Neurotoxizität und reduziert drastisch den Hirnschlag während neuronale Funktionen
ausgeübt werden können• Verhinderung der Bildung freier Radikale
Zusammenfassung
• Glutamat kann als Neurotoxin wirken, indem es zur Dauererregung führt, welche den Zelltod auslöst.
• Viele Krankheiten stehen mit Glutamat im Zusammenhang.
• Es gibt verschiedene Therapieansätze.
Quellen• T.H. Murphy, M. Miyamoto, A. Sastre, R.L. Schnaar, J.T. Coyle (1989) –
Glutamate toxicity in a neural cell line involves inhibition of cystine transport leading to oxidative stress
• Rita Sattler, Michael Tymiansky (2000) – Molecular mechanisms of calcium-dependent excitotoxicity
• A. Atlante, P.Calissano, A. Bobba, S. Giannattasio, E. Marra, S. Passarella (2001) – Glutamate neurotoxicity, oxidatve stress and mitochondria
• M. Arundine, M. Thymiansky (2003) – Molecular mechanisms of glutamate- dependent neurodegeneration in ischemia and traumatic brain injury
• www.bris.ac.uk/synaptic/info/glutamate.html• http://pharma1.med.osaka-u.ac.jp/textbook/receptors/glutamate-receptor.html• www.synapsis.mcg/edu/lab/harris/lecture13/sld026.htm• www.fz-juelich.de/ibi/ibi-1/datapool/page/214/Neurotransmitter%20Synthese
%20SS2005.ppt• http://homepage.psy.utexas.edu/HomePage/class/Psy308/salinas/
Neurotransmission/metabotropic.gif• http://webvision.med.utah.edu/imageswv/GLU6.jpeg• http://www.opus-bayern.de/uni-regensburg/volltexte/2003/210/pdf/Diss
%20korrigiert.pdf• http://www.diss.fu-berlin.de/2004/24/kap1.pdf