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MukoviszidoseMukoviszidoseCystische FibroseCystische Fibrose
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Einführung: Was ist Mukoviszidose?
Epidemiologie + Prognose Pathophysiologie
Mukoviszidose Mukoviszidose
Genetik Organmanifestationen Lungenmanifestation
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PathophysiologiePathophysiologie
GenetikGenetik
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ÄtiologieÄtiologie
Ursache: GendefektMutation im CFTR-Gen
Funktionsstörung des CFTR-Proteins
gestörter Ionentransport an der Oberfläche von Epithelzellen
exokriner Drüsen
gestörter Salz- und Wassertransport
verdicktes, zähes Sekret
Basisdefekt
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Basisdefekt: Defekt im CFTR-GenBasisdefekt: Defekt im CFTR-Gen
CFTR-Gen codiert für CFTR-Protein CFTR-Protein bildet einen Ionenkanal, der für den
Cl--Ionentransport aus der Zelle zuständig ist
CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
1989: Identifizierung des CF-Gens 1992: CF-Gen kodiert für Chloridkanal CFTR
inzwischen ca. 1.500 Mutationen bekannt
defektes CFTR-Protein
defekter oder fehlender Ionenkanal
gestörter Ionentransport
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Das CFTR-GenDas CFTR-Gen
X X
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Gen
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Vom Gen zum ProteinVom Gen zum Protein
CFTR-Gen (25 kb)
CFTR-Protein:(1480 aa)
CFTR als Membranbestandteil:
der Cl--Kanal
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Vom Gen zum ProteinVom Gen zum Protein
1. Schritt: Transkription - Übersetzung der DNA in mRNA 2. Schritt: Translation - Übersetzung der mRNA in
Aminosäuresequenz3. Schritt: Prozessierung - Faltung, Reifung und Modifikation des
Polypeptids 4. Schritt: Transport von membranständigen Proteinen an die
Zelloberfläche
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CFTR-CFTR-Biologische FunktionBiologische Funktion
Transmembranprotein, bildet Ionenkanal gehört zu den ABC*-Ionentransportern:
transportieren Ionen gegen den Konzentrationsgradienten unter
Energieverbrauch (ATP) reguliert den Transport von Chlorid und Wasser
über die Zellmembran in der apikalen Zellmembran sekretorischer Epithelien hohe Expressionsrate im respiratorischen Gewebe (submuköse Drüsen) Regulation durch cAMP
weitere Funktion: Regulation des epithelialen Na+- Kanals (ENaC)
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Vom Gendefekt zur Erkrankung-Vom Gendefekt zur Erkrankung-Basisdefekt in den CF-AtemwegenBasisdefekt in den CF-Atemwegen
gestörter Salztransport im Epithel:verminderte Cl–-Abgabe, gesteigerte Na+-Aufnahme
H2O folgt osmotisch der höchsten Ionenkonzentration in der ZelleH2O-Entzug aus dem SekretSchleim wird zähflüssiger
Bronchialepithel
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Auswirkungen des BasisdefektsAuswirkungen des Basisdefekts
gestörter Chlorid-transport
hochvisköseSekrete
Schweiß mit hohem Salzgehalt
neonatal Darmverschluss durch Mekonium
Mekoniumileus
Lunge Gestörte mukoziliäre Clearance
Chronische PneumonieInsuffizienz der LungeCor pulmonale
Darm Verstopfung Distale intestinale Obstruktion
Pankreas Verstopfung der exokrinen AusführgängeFibrosierung des Pankreas
MaldigestionGedeihstörungDiabetes mellitus
Leber Gallengangverlegung GallensteineLeberzirrhosePfortaderhochdruck
Ductus deferens
Verschluss AzoospermieFertilisationsstörung
Salzverlustsyndromv.a bei Fieber und Hitze
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Mutationen des CF-GensMutationen des CF-Gens
nur weitere 21 Mutationen kommen bei mehr als 0,1% der CF-Patienten vor
häufigste Mutationen: ΔF508
Deletion von 3 Basen, die für Phenylalanin (F) codieren, an Position 508 des CFTR-Proteins
70% aller Mutationen in Westeuropa und Nordamerika
Deutschland: bei 67% der Patienten (homozygot 49%, 18% heterozygot)
ΔF508 gehört zu den Klasse II-Mutationen
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Verschiedene Klassen von MutationenVerschiedene Klassen von Mutationen
Normal Klasse Ikeine
Synthese
Klasse IIkeine
Reifung
Klasse IIIgestörte
Regulation
Klasse IVverminderte Leitfähigkeit
Klasse Vverringertes Vorkommen
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Korrelation von Genotyp und PhänotypKorrelation von Genotyp und Phänotyp
Klasse IV= verminderte Leitfähigkeit für Cl-
Klasse V = verringertes Vorkommen, verminderte Stabilität,
Die Mutationsklasse bestimmt die Ausprägung der Erkrankung
schwerer Defekt bzw. vollständiger Verlust, schwere Pankreasinsuffizienz
gestörte Funktion,milde Pankreasinsuffizienz Diagnose häufig später
Klasse I = vollständiger VerlustKlasse II = Reifungsstörung (ΔF508-Mutation) Klasse III = Regulationsstörung: kein Cl--Transport
für die Lungenfunktion besteht keine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp
große Variabilität der Erkrankung (verschiedene Mutationen auf den beiden Allelen, Umweltfaktoren)
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