Aus der Klinik für Diagnostische Radiologie
(Direktor: Prof. Dr. med. M. Heller)
im Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
GENAUIGKEIT DER COMPUTERUNTERSTÜTZTEN LUNGENRUNDHERDVOLUMETRIE
AN KÜNSTLICHEN PULMONALEN LÄSIONEN IM EX-VIVO-MODELL
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
vorgelegt von
TOBIAS DREWS
aus Braunschweig
Kiel 2009
1. Berichterstatter: Prof. Dr. Biederer
2. Berichterstatter: Prof. Dr. Dohrmann
Tag der mündlichen Prüfung: 1. Juli 2009
Zum Druck genehmigt, Kiel, den 1. Juli 2009
gez.: Prof. Dr. Stick
(Vorsitzender der Prüfungskommission)
Ich widme
diese Arbeit meiner lieben Familie,
die mich immer unterstützt.
Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis……………………………..……………………………….
Abbildungsverzeichnis………………………………………………………………
Tabellenverzeichnis……………………………………..……………………………
I
II
III
1 Einleitung……………………………………………………………..………...…...
1
1.1 Zielsetzung………………………………………………………………….……
3
2 Material und Methoden……………………………………….……………......... 2.1 Das Thoraxphantom…………………………………………………………....
2.2 Die Ex-vivo-Lungen-Präparate…………………………………………….…..
2.3 Erzeugung künstlicher pulmonaler Rundherde………………………….......
2.4 Protokoll für die Ablichtung am Computertomographen…………………....
2.5 Präparation und Volumenbestimmung der Herde…………………………..
2.6 Bestimmung des Präparationsfehlers…………………………………….…..
2.7 Bildauswertung und Lungenrundherdvolumetrie…………………….……...
2.8 Statistische Auswertungen……………………………………………….……
55
7
7
9
10
11
11
16
3 Ergebnisse………………………………………..………………………………...
3.1 Morphologische Ergebnisse…………………………………………….……..
3.2 Bestimmung des Präparationsfehlers………………….……………………..
3.3 Ergebnisse für alle Rundherdgrößen …………………………………….….
3.4 Ergebnisse für Rundherde mit einem Durchmesser von 5 bis
kleiner als 10 mm……………………………………………………………….
3.5 Ergebnisse für Rundherde mit einem Durchmesser von 10 mm
und mehr………………………………………………………………………...
3.6 Analyse der Varianzen…………………………………………………………
1717
17
17
20
20
21
4 Diskussion……………………………..…………………………………………… 4.1 Beurteilung der Dignität kleiner pulmonaler Herdbefunde………………….
4.2 Genauigkeit der computerunterstützten Lungenrundherdvolumetrie:
Studienlage……………………………………………………………….……..
2223
25
4.3 Eigene Untersuchungen……......................................................................
4.4 Vergleich mit anderen Studien………………………….……………….…….
4.5 Limitationen der Studie………………………………………………………...
4.6 Klinische Relevanz der Ergebnisse……………….…………………………..
4.7 Schlussfolgerung……………………………………….……………………….
26
27
30
33
34
5 Zusammenfassung……………………….…………….………………………….
6 Literaturverzeichnis……………………….……………….………………………
7 Danksagung…………………..…………………………….………………………
8 Lebenslauf………………………………..………………….……………………...
36
38
44
45
I
Abkürzungsverzeichnis ANOVA Analysis of variances – Varianzenanalyse
CT Computertomographie CTDIvol CT Dosis-Index: mittlere Einzelschichtdosis im untersuchten Volumen (in
Milligray)
FDG Fluor-Desoxyglukose, Zuckerstoffwechselmarker bei der PET
FOV Field of view – Sichtfeld HE Hounsfield-Einheiten
MIP Maximum-Intensitätsprojektion
MW Mittelwert
n Anzahl
PET Positronen-Emissions-Tomographie
QECT Quantitative contrast enhanced CT – Kontrastmittelverstärkte
dynamische CT
RECIST Response evaluation criteria in solid tumors – Beurteilungskriterien zum
Ansprechverhalten solider Tumore
ROI Region of interest – Auswerteregion SA Standardabweichung
VOI Volume of interest – Subvolumen eines zu analysierenden Rundherds
95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall
II
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 2.1: Thoraxphantom mit entfalteter Schweinelunge………………….... 6
Abbildung 2.2: Druckspritze (befüllt mit einem Palmitin-Stearin-Lipiodol©-
Gemisch)………………………………………………………………. 8
Abbildung 2.3: Mehrzeilen-Spiral-Computertomograph mit 16-Zeilen-Detektor.... 9
Abbildung 2.4: Drei präparierte artifizielle Lungenrundherde aus einem Fett-
Wachs-Lipiodol©-Gemisch…………………………………………... 10
Abbildung 2.5: Axiale CT-Ansicht einer entfalteten Schweinelunge im
doppelwandigem Thoraxphantom (Bauchlage)…………………... 12
Abbildung 2.6: Bildschirmansicht des LungCARE©-Volumetrieprogramms……... 14
Abbildung 2.7: Volumetrische Analysen mit dem LungCARE©-
Volumetrieprogramm………………………………………………… 15
Abbildung 3.1: Darstellung der absoluten Ergebnisse [in mm3] der semi-
automatischen Volumetrie und der manuell korrigierten
Volumetrie im Vergleich zu den Volumina der resezierten Herde
(„wahre Läsionsvolumina“, Anzahl n = 202)……………………….. 19
Abbildung 3.2: Darstellung der relativen Abweichung [in %] der semi-
automatischen Volumetrie und der manuell korrigierten
Volumetrie im Vergleich zu den Volumina der resezierten Herde
(„wahre Läsionsvolumina“, Anzahl n = 202)………….………….... 19
III
Tabellenverzeichnis Tabelle 3.1: Ergebnisse der Volumetrie aller Rundherdgrößen [in mm3]……….... 18
Tabelle 3.2: Relative Abweichung der Volumetrie von den wahren
Herdvolumina aller Rundherdgrößen [in %]….….....................……... 18
Tabelle 3.3: Herdgrößenbezogene Ergebnisse der Volumetrie [in mm3]……….... 21
Tabelle 3.4: Herdgrößenbezogene relative Abweichung der Volumetrie von den
wahren Herdvolumina [in %]…………………..….......………………... 21
1
1 Einleitung Die hohe räumliche Auflösung moderner Computertomographen (CT) ermöglicht,
wenige Millimeter große noduläre Verdichtungen des Lungengewebes
(Lungenrundherde) mit hoher Genauigkeit und Zuverlässigkeit zu identifizieren. Der
Projektionstechnik des Röntgen-Thorax ist die CT damit klar überlegen. Die Anzahl
zufällig entdeckter pulmonaler Rundherde, die kleiner als 10 mm sind, hat sich durch
den zunehmenden Einsatz von CTs mit Mehrzeilentechnik und dem Gebrauch von
Programmen zur computerunterstützten Rundherderkennung im klinischen Alltag
drastisch erhöht [Henschke et al. 1999, Jett 2000, Diederich et al. 2002, Swensen et
al. 2002, Fischbach et al. 2003, Pastorino et al. 2003, Awai et al. 2004, Beyer et al.
2004, Lee et al. 2004, Wormanns et al. 2004].
Studien zur Lungenkrebsuntersuchung mittels CT haben bei bis zur Hälfte der
Personen in Hochrisikokollektiven (höheres Alter, langjähriges Tabakrauchen) einen
bis sechs nicht-kalzifizierte isolierte Rundherde nachgewiesen [Henschke et al. 1999,
Diederich et al. 2002, Swensen et al. 2002]. Bei einem isolierten Lungenrundherd
handelt es sich definitionsgemäß um eine im Parenchym gelegene umschriebene
Verdichtung von weniger als 30 mm Durchmesser [Tuddenham 1984]. Die aus dem
Röntgen übernommene traditionelle Vorgabe, jeden dieser Befunde bis zum Beweis
des Gegenteils als bösartig anzusehen [Tan et al. 2003], ist bei den nun in großer
Zahl entdeckten Subzentimeter-Lungenrundherden nicht mehr haltbar.
Subzentimeter-Lungenrundherde sind Rundherde kleiner als 10 mm. Sogar in den
Hochrisikogruppen für Lungenkrebs ist die Mehrheit (95 bis 98 %) der detektierten
Lungenrundherde kleiner als 10 mm gutartig [Henschke et al. 1999, Diederich et al.
2002, Miller 2002, Swensen et al. 2002, Libby et al. 2004]. Um einerseits Patienten
mit gutartigen Läsionen nicht unnötigen Risiken einer chirurgischen Intervention
auszusetzen und andererseits maligne Läsionen mit ausreichender Sicherheit zu
erkennen, sind nicht-invasive diagnostische Methoden gefordert, die die Dignität aller
entdeckten Rundherde zuverlässig bewerten können [Munden et al. 1997, Jett 2000,
Diederich et al. 2002, Miller 2002]. Bildgebende Methoden zeigen ideale
Eigenschaften, da sie invasive Maßnahmen zur Diagnostik kleiner Lungenknötchen
auf ein Minimum beschränken. Die Herausforderung für die Radiologie besteht darin,
2
die wenigen bösartigen Läsionen in dieser Gruppe von der beträchtlichen Anzahl der
gutartigen kleinen Rundherde zu unterscheiden [Wormanns und Diederich 2004].
Als ein nützliches Instrument zur Unterscheidung gutartiger und bösartiger
Lungenrundherde gilt die engmaschige Verlaufsbeobachtung des Herdwachstums
durch Messung des maximalen Läsionsdurchmessers in wiederholten CT-
Untersuchungen [Henschke et al 1999, Diederich et al. 2004, Libby et al. 2004].
Entsprechend den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
wird hierbei der Tumordurchmesser als längster eindimensionaler Querdurchmesser
in der axialen CT-Ansicht gemessen [Therasse et al. 2000]. Die RECIST-Kriterien
sind das Ergebnis eines internationalen Konsensus für die Vermessung solider
Tumore in Schnittbilduntersuchungen. Die Methode wurde in großen
Studienkollektiven validiert und ist ein im klinischen Alltag weit verbreitetes
Instrument zur Beurteilung des Wachstumsverhaltens solider Tumore. Bei nahezu
allen malignen Lungenherden ist im Verlauf eine Größenzunahme zu beobachten
[Yankelevitz und Henschke 1997, Erasmus et. 2000]. Die Verlaufskontrolle mit
Erfassung der Rundherdgröße und Bestimmung der Wachstumsrate gibt somit
zuverlässige Hinweise auf die Dignität der Läsion [Wormanns und Diederich 2004].
Kleine maligne Läsionen zeigen jedoch bisweilen bereits signifikante volumetrische
Veränderungen, während die Veränderungen im Durchmesser noch nicht entdeckt
werden können oder im Rahmen der Messfehlertoleranz liegen und damit nicht
statistisch signifikant sind. Das Volumen nimmt mit der dritten Potenz des Radius zu
(V = 4/3 x π x r3). Daher entspricht beispielsweise eine Änderung des Durchmessers
von 4 auf 5 Millimeter einer Verdopplung des Volumens. Diese Veränderung ist
durch rein visuelle Messungen am Laser-Filmausdruck der CT-Bilder nur sehr
schwierig zu ermitteln [Revel et al. 2004b]. Für die Erfassung von
Größenänderungen bei Herden dieser Größe sind Durchmesserbestimmungen somit
zu ungenau. Bei einem unregelmäßigen Tumorwachstum kann sich darüber hinaus
zwar das Volumen des Herdes vergrößern, ohne dass sich dabei der Durchmesser
verändert. Ein Beispiel hierfür ist eine längliche Läsion, die in die Breite wächst
[Yankelevitz et al. 2000]. Zudem unterliegen Messungen des Durchmessers
naturgemäß erheblichen, nicht beeinflussbaren untersucherabhängigen
Schwankungen, weil sie visuell und somit subjektiv beurteilt werden [Revel et al.
3
2004a, Marten et al. 2006, Erasmus et al. 2003]. Es besteht somit die Gefahr, dass
ein Wachstum einer malignen Läsion nicht oder nicht rechtzeitig entdeckt werden
könnte. Besonders für die Beurteilung von Subzentimeter-Lungenrundherden ist
daher eine genauere Methode zur Bestimmung einer möglichen Größenzunahme
gefordert.
Vor diesem Hintergrund wurden computerunterstützte quantitative
Volumenmessungen für die Rundherddiagnostik entwickelt. Volumetrieprogramme
führen dabei eine Segmentation der Rundherdvolumina von Datensätzen aus
Dünnschnitt-CTs durch, gefolgt von einer Bestimmung des segmentierten Volumens
[Ko et al. 2003, Kostis et al. 2003]. Die Volumetrie bietet dabei zwei Möglichkeiten:
Das Aufdecken des Wachstums durch direkte Erfassung der Volumenänderung,
sowie hierauf basierend die präzise Berechnung der Verdopplungszeiten der
wachsenden Läsionen.
Bevor dieses Verfahren sinnvoll in klinisch weiterführenden Studien angewendet
werden kann, ist es von zentraler Bedeutung, mögliche Fehler der Messmethode zu
quantifizieren. Hierfür bedarf es einer genauen Kenntnis möglicher
verfahrensbedingter Varianzen bezüglich der Genauigkeit, Reproduzierbarkeit und
Untersucherabhängigkeit (Interobserver-Variabilität). Mit Kenntnis der
Größenordnung dieser Fehler ist es möglich, eine tatsächliche Volumenänderung
von einem verfahrensbedingten Fehler zu unterscheiden. Mit den ermittelten
Fehlgrößen wird es möglich sein, einen Schwellenwert zu definieren, so dass
Volumenänderungen, welche diesen Schwellenwert überschreiten, einem realen
Wachstum eines Herdes entsprechen. Bisherige Untersuchungen mit neu
entwickelten Volumetrieprogrammen konnten bereits eine hohe Reproduzierbarkeit
[Wormanns et al. 2003, Bolte et al. 2006, Kuhnigk et al. 2006] und eine niedrige
Interobserver-Variabilität belegen [Wormanns et al. 2003, Revel et al. 2004b, Marten
et al. 2006].
1.1 Zielsetzung
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, einen Beitrag zu leisten zur Verbesserung der
Diagnostik kleiner pulmonaler Rundherde. Ein entscheidender Faktor zur
4
Bestimmung der klinischen Wertigkeit von volumetrischen Verfahren ist die
Bewertung der Messgenauigkeit, da der Nachweis von Wachstum und noch mehr die
Berechnung von Verdopplungszeiten von einer zuverlässigen Volumeneinschätzung
abhängen. Bisherige Studien zur Genauigkeit der CT-basierten
Lungenrundherdvolumetrie konnten eine gute Präzision bei kleinen, soliden Läsionen
nachweisen, allerdings wurden sie unter In-vitro-Bedingungen durchgeführt. In
diesen Untersuchungen wurden Thoraxphantome verwendet, die kein echtes
Lungengewebe enthielten oder Läsionen ohne ein absorbierendes Phantom in der
Umgebungsluft untersucht [Yankelevitz et al. 2000, Ko et al. 2003, Goo et al. 2005].
Eine Einschätzung des Einflusses von umgebendem Lungengewebe auf das
Messvolumen erlauben diese Untersuchungen nicht. Ziel dieser Studie ist es daher,
den möglichen Messfehler zu ermitteln, der bei soliden kleinen Rundherden mit
Kontakt zum Lungengewebe erwartet werden muss, um so einen Vergleich mit den
Resultaten von Studien, die unter In-vitro-Bedingungen durchgeführt worden sind, zu
ermöglichen.
Zu diesem Zweck wurde eine Methodik entwickelt, an dem die Mehrspiralen-CT-
basierte, computergestützte Volumetrie für kleine Läsionen innerhalb des
Lungengewebes evaluiert werden konnte. Als Referenz sollten die Realvolumina der
explantierten Rundherde bestimmt werden. Um die Genauigkeit der Messmethode
ohne Einsatz von Versuchstieren oder zusätzlicher Strahlenexposition an Patienten
zu untersuchen, erfolgte die Entwicklung einer neuen Ex-vivo-Methode. Hierzu wurde
ein Thoraxphantom modifiziert, das zur bildlichen Darstellung belüfteter
Lungenpräparate von Schweinen geeignet ist. Zudem wurde eine minimalinvasive
Technik zur Implantation realistischer, artifizieller pulmonaler Rundherde entwickelt.
Das Modell ermöglicht wiederholte CT-Untersuchungen und eine Rückgewinnung
der Lungenrundherde nach den Untersuchungen. Bezüglich der Morphologie und
Dichte sollten die erzeugten Läsionen kleinen, weichteildichten Lungenrundherden
so genau wie möglich entsprechen. Die gewonnenen CT-Daten sollten anschließend
für morphologische Analysen, Durchmesser- und Dichtebestimmungen der Läsionen
sowie volumetrische Analysen mit Hilfe eines Volumetrieprogramms verwendbar
sein.
5
2 Material und Methoden
2.1 Das Thoraxphantom
Für die Untersuchungen der Lungenpräparate in dieser Studie wurde ein bekanntes
Ex-vivo-Modell weiterentwickelt [Biederer und Heller 2003]. Das Phantom bildet die
Innenkonturen der Thoraxhöhle eines erwachsenen Schweins in mittlerer Atemlage
ab und bietet die Möglichkeit, belüftete Lungenpräparate von Schweinen zu
untersuchen. Das Modell besteht aus einem doppelwandigen Behälter, der luftdicht
verschlossen werden kann. Um die Röntgendichte einer natürlichen Thoraxwand zu
simulieren, bestehen die Wände des Thoraxphantoms aus transparentem,
thermoplastischem Copolyester (Vivak©, Axxis, Tielt, Belgien) und sind mit einer
Salzlösung befüllt (1,25 mg/ml NiSO4). Eine Silikonmembran ersetzt das natürliche
Zwerchfell. Sie schließt die künstliche Thoraxhöhle nach kaudal ab. Der Raum
unterhalb des Zwerchfells ist mit Wasser befüllt. Innerhalb des Phantoms wird das
tracheal intubierte Herz-Lungen-Präparat eines Schlachtschweins platziert. Das
Phantom besitzt fünf Durchlässe. Eine Öffnung wird mit dem Trachealtubus des
Präparates verbunden. Der Tubus stellt so die Verbindung zur Außenluft her. Durch
vier weitere Durchlässe verlaufen Silikonschläuche. Sie sind mit mehreren seitlichen
Öffnungen versehen und übernehmen somit die Funktion einer Bülaudrainage. Durch
Verbindung der Silikonschläuche mit einer Absaugvorrichtung dienen sie dazu, die
künstliche Thoraxhöhle zu entlüften. Hierfür wird das Thoraxphantom luftdicht
verschlossen und über die Absaugvorrichtung ein Unterdruck von minus 20 bis
minus 30 hPa an den künstlichen Pleuraspalt angelegt. Die Lunge füllt sich nun über
den Trachealtubus mit Luft und bleibt aufgrund des kontinuierlichen Unterdrucks
entfaltet.
Für diese Untersuchung musste das Modell dahingehend weiterentwickelt werden,
dass die Möglichkeit für wiederholte Injektionen in die belüfteten und entfalteten
Lungen gegeben ist (Abbildung 2.1). Für diesen Zweck wurde die posteriore
Thoraxwand umgestaltet. Diese posteriore Thoraxwand besteht nun aus einer
einzelnen Schale, die zahlreiche Punktionsöffnungen enthält. Die Öffnungen sind mit
selbstverschließenden Silikonstopfen von 8 mm Durchmesser versiegelt. Über diese
Öffnungen kann die belüftete Lunge während der Versuche mehrmals punktiert
6
werden, ohne ein Luftleck und somit einen Lungenkollaps zu verursachen. Die
Öffnungen sind auf den CT-Aufnahmen nicht sichtbar, da die Röntgendichte der
Silikonstopfen nahe der Dichte der Copolymer-Wandungen liegen. Für die
Injektionen wird das Phantom in die „Bauchlage“ gebracht. Die doppelte anteriore
Thoraxwand befindet sich somit unten und die einzelne posteriore Thoraxwand kann
problemlos mit der Injektionsnadel punktiert werden. Um eine realistische
Strahlenabsorption zu erreichen und die künstliche Thoraxwand abzuschließen, wird
vor der CT-Ablichtung eine zusätzlich konstruierte, doppelwandige Schale auf die
Schale mit den Punktionslöchern aufgesetzt. [Bolte et al. 2004].
4
3
3
1
2
Abbildung 2.1: Thoraxphantom mit entfalteter Schweinelunge. Abgebildet ist das
geschlossene Thoraxmodell in „Bauchlage“ mit künstlichem Zwerchfell (1) und dem
Trachealtubus (2), über den sich die Lunge mit Luft füllt. Die Silikonschläuche (3)
sind mit einer Absaugvorrichtung (4) verbunden, die einen kontinuierlichen
Unterdruck von – 20 bis – 30 hPa erzeugt und so die Lunge entfaltet hält.
Der Bildausschnitt rechts unten zeigt eine vergrößerte Darstellung der mit
selbstverschließenden Silikonmembranen versiegelten Punktionsöffnungen in der
posterioren Thoraxwand.
7
2.2 Die Ex-vivo-Lungen-Präparate
Für diese Studie wurden 23 Herz-Lungen-Präparate am Thoraxmodell untersucht.
Die Präparate konnten aus einer nahen Schlachterei bezogen werden und stammten
von frisch geschlachteten, ausgewachsenen Schweinen (80 bis 100 kg
Körpergewicht). Den geltenden lebensmittelrechtlichen Bestimmungen wurde
entsprochen und die Behandlung der Präparate erfolgte unter den gleichen
Hygienevorschriften wie bei frischem Fleisch. Kein Tier musste für die Zwecke der
Studie getötet werden. Kleine Verletzungen der Präparate wurden mit chirurgischem
Nahtmaterial (3/0 Vicryl©, Johnson and Johnson, Brüssel, Belgien) versorgt. Eine
Exzision der Herzen fand nicht statt, um hierdurch bedingte Verletzungen zu
vermeiden. Anschließend wurden die Präparate tracheal intubiert (Portex© tracheal
tube 6.5 mm, SIMS Portex Ltd., Hythe, Kent, Großbritannien) und in die untere
Schale des Phantoms gebettet. Nach dem luftdichten Verschluss wurde zur
Entfaltung der Lungen ein Unterdruck angelegt und für die Dauer der Versuche
aufrechterhalten.
2.3 Erzeugung künstlicher pulmonaler Rundherde
Die Herstellung von artifiziellen pulmonalen Rundherden erfolgte unter Verwendung
eines Fett-Wachs-Gemisches (89 % Palmitin und 10 % Stearin). Die Dichte des
Materials konnte durch Beimengung des fettlöslichen jodhaltigen Kontrastmittels
Lipiodol© (ca. 1 %; Guerbet, Roissy, Frankreich) auf ungefähr 50 bis 150 Hounsfield
Einheiten (HE) angehoben werden. Vorversuche in einer Verdünnungsreihe mit
einem handelsüblichen Computertomographen (Somatom Sensation 16©, Siemens,
Erlangen, Deutschland) bei 120 kV ermöglichten, das Mischungsverhältnis zu
ermitteln. Das Gemisch hatte eine spezifische Dichte von 0,897 g / cm3 und einen
Schmelzpunkt von ungefähr 25 °C, so dass es bei Raumtemperatur (20 °C) eine
feste Konsistenz annahm [Bolte et al. 2004].
Durch Erwärmung auf ungefähr 40 °C in einem Wasserbad verflüssigte sich das
Gemisch und konnte so in eine Druckspritze, die ursprünglich zur Inflation von
Angioplastieballons hergestellt wurde (Encore 26 inflation device©, Boston Scientific
8
International, La Garenne Colombes Cedex, Frankreich) gefüllt werden (Abbildung
2.2).
Nach Abkühlung auf ca. 20 °C konnte das Gemisch in die Lungen injiziert werden.
Zur Injektion wurde eine 20 Gauge × 2¾” Nadel (Neoject, Dispomed, Gelnhausen,
Deutschland) verwendet, mit der die Silikonmembranen der posterioren Thoraxwand
penetriert und so das Gemisch in das entfaltete Lungengewebe eingebracht werden
konnte. Das Gemisch verflüssigte sich während der Injektion durch den
ansteigenden Druck in der Spritze. Nach einer Umdrehung am Kolben war im
Schlauch der Injektionsnadel ein Fluss zu beobachten. 1 bis 2 Sekunden später
konnte durch Drücken des Auslöseknopfes der Fluss sofort zum Stillstand gebracht
werden. Auf diese Weise wurden wohldosiert 0,5 bis 1,0 ml Gemisch pro Rundherd
in das Lungengewebe injiziert. Nach einem Intervall von 30 Sekunden waren die
frisch gesetzten Läsionen gehärtet. Die Nadel konnte aus dem Lungengewebe
zurückgezogen werden.
Die Platzierung von 14 Herden je Lunge erfolgte in vordefinierte Regionen mit
wechselnder Tiefe von 3 bis 6 mm. Sowohl in der rechten wie in der linken Lunge
wurden je zwei Läsionen in den posterioren Rezessus, zwei in der Lungenbasis, zwei
in den mittleren Lungenfeldern und eine in den oberen Lungenfeldern gesetzt.
Insgesamt wurde somit in 23 Lungen eine Gesamtzahl von 322 künstlichen Läsionen
untersucht. Die Nummerierung der Punktionsöffnungen der hinteren Thoraxwand
ermöglichte, die Positionen der Herde zuzuordnen.
Abbildung 2.2: Druckspritze (befüllt mit einem Palmitin-Stearin-Lipiodol©-Gemisch). Durch den ansteigenden Druck in der Spritze verflüssigt sich das
Gemisch. Mit einer 20 Gauge × 2¾” Nadel erfolgt die Injektion in die entfalteten
Schweinelungen zur Erzeugung artifizieller Rundherde
9
2.4 Protokoll für die Ablichtung am Computertomographen
Die mit den Herz-Lungen-Präparaten befüllten Thoraxphantome wurden an einem
klinisch genutzten, handelsüblichen Mehrzeilen-Spiral-Computertomographen mit 16-
Zeilen-Detektor (Somatom Sensation 16©, Siemens, Erlangen, Deutschland)
untersucht (Abbildung 2.3). Das Gerät wurde im Spiral-Modus mit kontinuierlichem
Tischvorschub bei rotierendem Röhren-Detektorsystem eingesetzt. Mehrzeilige
Detektoren erlauben dabei eine hochauflösende Volumenabtastung mit raschem
Tischvorschub, so dass die ganze Lunge entsprechend einer Atemanhaltephase
ohne Bewegungsartefakte abgetastet werden kann (hohe zeitliche Auflösung). Für
die vorliegenden Untersuchungen wurden ein Tischvorschub von 15 mm/s bei einer
Rotationszeit des Röhren-Detektorsystems von 0,5 s verwendet. Mit einer
Schichtkollimation (Einblendung) auf 16 x 0,75 mm Zeilen wurde eine maximale
räumliche Auflösung mit Schichtdicken von 1 mm erzielt (Rekonstruktionsinkrement
von 0,7 mm, mäßige Kantenbetonung mit einem mittelharten Faltungskern (B 50 s)).
Der Bildausschnitt (FOV, Field of view) betrug 350 mm bei einer Matrix von 512 x
512 Pixel. Gemäß den Herstellerempfehlungen für die Lungenrundherdvolumetrie
erfolgte die Aufnahme mit einem Röhrenstrom-Zeit-Produkt von 20 mAs (effektiv)
und einer Röhrenspannung von 120 kV. Der CT-Dosisindex (CTDIvol) lag bei 1,92
mGy im Niedrigdosis-Bereich.
Abbildung 2.3: Mehrzeilen-Spiral-Computertomograph mit 16-Zeilen-Detektor. Mit diesem Computertomographen erfolgte die Ablichtung der mit künstlichen
Rundherden präparierten und im Thoraxphantom eingebetteten Schweinelungen.
10
2.5 Präparation und Volumenbestimmung der Herde
Nachdem die Untersuchungen am Computertomographen abgeschlossen waren,
wurden die Lungen aus dem Thoraxphantom entnommen und auf 4 °C abgekühlt.
Dann erfolgte die sorgfältige Präparation und fotografische Dokumentation der
einzelnen Herde entsprechend den in der CT-Untersuchung dokumentierten
Herdpositionen (Abbildung 2.4). Obwohl die Lungen kollabiert waren, korrelierten die
Positionen der Rundherde noch gut mit den Lokalisationen der belüfteten Lungen
unter Untersuchungsbedingungen. Herde, die nicht korrekt präpariert werden
konnten (beispielsweise aufgrund von Deformierungen, Zerschneiden oder
unvollständiger Herauslösung aus dem Gewebe) wurden verworfen.
Das dreimalige Wiegen der präparierten Herde mit einer handelsüblichen
Laborwaage (Sartorius© CP124S-OCE, mit einer Genauigkeit von 1 mg) bei
Raumtemperatur ermöglichte die Bestimmung der Mittelwerte der einzelnen
Rundherdgewichte, die für die weitere Analyse Verwendung fanden. Anschließend
wurden die einzelnen Rundherde nummeriert, verpackt und tiefgefroren konserviert.
Abbildung 2.4: Drei präparierte artifizielle Lungenrundherde aus einem Fett-Wachs-Lipiodol©-Gemisch. Das Gemisch wurde initial mit einer Druckspritze in die
belüfteten Lungen injiziert. Im Lungenparenchym härtete das Gemisch zu
Rundherden aus. Nach Abschluss der Untersuchungen konnten die Herde aus den
Lungen herauspräpariert und gewogen werden.
11
Die spezifische Dichte (ρ) des Fett-Wachs-Lipiodol©-Gemisches konnte initial durch
Präzisionswiegen der Mischung in einem Zylinder mit einem Durchmesser (d) von 30
mm und einer Höhe (h) von 30 mm mit der Laborwaage (Sartorius© CP124S-OCE)
ermittelt werden. Der Zylinder wurde fünf Mal nacheinander bei Raumtemperatur
gewogen. Unter Kenntnis des ermittelten mittleren Gewichts (m) und des Volumens
(V [π x h x (d/2)2]) konnte die spezifische Dichte (ρ = m / V) errechnet werden, für die
sich ein Wert von ρ = 0,897 g / cm³ ergab.
Die Kenntnis dieser spezifischen Dichte des Gemisches und des mittleren Gewichts
der jeweiligen Rundherde ermöglichte, das Referenzvolumen (V) der einzelnen
präparierten Läsionen zu berechnen (V = m / ρ).
2.6 Bestimmung des Präparationsfehlers
Eine exemplarische Überprüfung der Methodik für 50 Knötchen in einer separaten
Messreihe diente dazu, den möglichen Fehler bei der Herdpräparation zu ermitteln,
wie z.B. verbleibendes Restmaterial in der Lunge oder Hinzufügen von
Lungengewebe zum extrahierten Knötchen (Vorserie). Die Masse der Spritze
einschließlich des Fett-Wachs-Lipiodol©-Gemisches wurde vor und nach jeder
Einspritzung von 0,5 ml (entsprechend einem Injektionsgewicht von 0,4503 g)
bestimmt. Nach der Präparation wurde die Knötchenmasse in drei
Messwiederholungen gewogen. Im Anschluss folgte die Bestimmung der relativen
Abweichung zwischen Injektions- und Präparationsgewicht.
2.7 Bildauswertung und Lungenrundherdvolumetrie
Die Bildauswertungen und Volumenanalysen erfolgten an einem handelsüblichen
Befundungsarbeitsplatz (Wizard©, VA70C, Siemens, Erlangen, Deutschland). Für die
Bildauswertung wurde das sogenannte „Lungenfenster“ gewählt, eine für die
Lungendiagnostik übliche Bildansicht mit einer Fensterweite von 1600 HE und einer
Fensterlage von – 600 HE (Abbildung 2.5). Die Auswertung erfolgte ohne Kenntnis
der ermittelten Volumina der präparierten Knötchen. Zu Anfang wurden alle Läsionen
in einem Zwei-Untersucher-Konsensus-Schema durch zwei erfahrene Radiologen
12
mit digitalen Längenmaßen und Auswerteregionen (ROI, region of interest) beurteilt.
In die Bewertung mit ein flossen die Herdgröße, die Morphologie und die Dichte der
Läsionen. Alle Läsionen mit guter Begrenzung, rundlicher Form und einem solidem
Aspekt wurden als solide kleine Rundherde bewertet, wie sie typisch für Metastasen
oder Granulomen sind. Läsionen mit schlechter Begrenzung, einer milchglasartigen
Erscheinung oder mit deutlichem Abfließen des injizierten Gemisches in ein
Blutgefäß, einen Bronchus oder in den Injektionsweg, verwarfen die Fachärzte als
unspezifische Alterationen. Läsionen mit direktem Kontakt zur Pleura oder größeren
bronchialen oder vaskulären Strukturen wurden ebenfalls nicht bewertet. Die
Herdgröße wurde entsprechend den RECIST-Kriterien als längster eindimensionaler
Querdurchmesser in der axialen Ansicht bestimmt [Therasse et al. 2000]. Wenn ein
Herd auf mehreren Anschnitten zu sehen war, wurde das Bild, das den größten
Querdurchmesser des Herdes zeigte, gewählt. Die Messung der Rundherddichte
wurde in Hounsfield Einheiten (HE) wiedergegeben
Abbildung 2.5: Axiale CT-Ansicht einer entfalteten Schweinelunge im doppelwandigem Thoraxphantom (Bauchlage). Im Lungenparenchym sind 2
künstlich erzeugte Rundherde zu sehen (gelb umrandet).
Die Volumenanalyse erfolgte mittels eines kommerziell erhältlichen
Volumetrieprogramms (LungCARE©, Version Somaris/5 (2003): VA70C-W, Siemens,
Erlangen, Deutschland), die als Option auf dem Befundungsrechner angewählt
werden konnte. Die Benutzeroberfläche des Programms ist in vier quadratische
13
Teilansichten unterteilt (Abbildung 2.6): Sie zeigt zwei axiale Ansichten, von denen
die Erste eine festgelegte Schichtdicke von 1 mm darstellt und die Zweite eine
Maximum-Intensitätsprojektion (MIP) mit variabler Schichtdicke. Mit Hilfe der MIP
wird die Differenzierung zwischen Rundherd und Lungengefäßen erleichtert, da sich
in der MIP die Gefäße im Verlauf darstellen lassen. Ein drittes Fenster zeigt auf einer
koronaren Rekonstruktion die Position der MIP-Schicht an und bietet die Option zur
Variierung der Schichtdicke in der axialen Ansicht. Im vierten Fenster zeigt eine
dreidimensionale Ansicht einen zuvor ausgewählten Rundherd als das zu
analysierende Subvolumen (VOI, volume of interest).
Um ein VOI zu laden, wird ein Rundherd mit einem Mausklick im Zentrum der Läsion
auf der axialen MIP ausgewählt und durch ein farbiges Rechteck markiert (Abbildung
2.7 a-d). Durch Betätigen der rechten Maustaste kann der Untersuchende die
Positionierung dieses Markers akzeptieren. Daraufhin wird die primäre Volumetrie
(im Folgenden als “semi-automatische Volumetrie“ bezeichnet) gestartet und das
Volumen anhand eines speziellen Schwellenwert-basierten Algorithmus errechnet.
Der Fortschritt der volumetrischen Berechnung kann am Bildschirm anhand einer
farbigen Markierung, die das Wachstum des segmentierten Volumens anzeigt,
verfolgt werden. Der Algorithmus nähert sich vom Punkt des initialen Mausklicks den
äußeren Begrenzungen des Rundherds. Bei einem im Volumetrieprogramm
vorgegebenen Schwellenwert am Übergang zum angrenzenden Lungengewebe
stoppt der Algorithmus. Durch eine farbige Überlagerung werden die Regionen einer
Läsion angezeigt, die in die volumetrische Berechnung des Computers
einbezogenen worden sind. Der Untersuchende hat die Möglichkeit die
durchgeführte Messung zu löschen und erneut zu starten, wenn das erste Ergebnis
nicht zufriedenstellend sein sollte. Darüber hinaus bietet das Programm dem
Untersuchenden die Möglichkeit, das berechnete Volumen manuell zu verändern (im
Folgenden als “manuell korrigierte Volumetrie“ bezeichnet). Wenn die farbige
Überlagerung nicht den gesamten Rundherd abbildet, kann die
Volumensegmentierung durch Verschiebung der vorprogrammierten Schwellenwerte
schrittweise fortgesetzt werden, bis die gesamte Läsion farbig markiert und somit in
die Volumenberechnung einbezogen ist. Wenn bei der automatischen Berechnung
die Grenzen der Läsion überschritten worden sind, kann die Volumensegmentierung
entsprechend verkleinert werden. Der Untersuchende kann das jeweils einbezogene
14
Volumen durch den Wechsel der farbigen Überlagerung überwachen. Alle
volumetrischen Messungen für diese Arbeit wurden sowohl im “semi-automatischen“
als auch im “manuell korrigierten“ Modus durchgeführt.
Abbildung 2.6: Bildschirmansicht des LungCARE©-Volumetrieprogramms (Version Somaris/5 (2003): VA70C-W, Siemens, Erlangen, Deutschland).
Die Benutzeroberfläche des Programms ist in vier Quadranten und eine
Funktionsleiste unterteilt: Das Fenster oben rechts zeigt eine axiale Ansicht mit
festgelegter 1 mm Schichtdicke. Oben links ist eine Maximum-Intensitätsprojektion
(MIP) mit variabler Schichtdicke zu sehen. Unten links ist eine koronare Ansicht der
MIP-Schicht abgebildet, mit der Option zur Variierung der Schichtdicke in der axialen
Ansicht. Das vierte Fenster (unten rechts) zeigt die vergrößerte Ansicht eines zuvor
ausgewählten und zu analysierenden Rundherds.
15
a) b)
c) d)
Abbildung 2.7: Volumetrische Analysen mit dem LungCARE©-Volumetrieprogramm:
a) Eine Läsion wird für die Volumenanalyse ausgewählt.
b) Per Mausklick wird die Läsion durch ein rotes Rechteck markiert.
c) Ansicht nach der semi-automatischen Volumetrie: Mit gelb überlagert ist das
Volumen, das in die volumetrische Berechnung einbezogen ist.
d) Ansicht nach der manuell korrigierten Volumetrie: Vom Untersucher ist der
obere Teil der Läsion für die volumetrische Berechnung mit einbezogen
worden, was an der farblichen Markierung zu erkennen ist.
16
2.8 Statistische Auswertungen
Zur Beurteilung der Genauigkeit der semi-automatischen und manuell korrigierten
volumetrischen Messung wurden die volumetrischen Resultate mit den Volumina der
präparierten Herde als Referenz verglichen. Für die statistische Analyse kamen nur
Rundherde in Betracht, die zwei Kriterien erfüllten. Erstens mussten sie ohne
Schaden präpariert worden sein. Zweitens mussten sie in der bildlichen Nachschau
folgende morphologische Kriterien erfüllen: Eine gute Randbegrenzung, eine solide
Form des Rundherdes, eine klar abgrenzbare Position zur Umgebung und kein
Abfließen des Gemisches.
Zur Quantifizierung der Messungenauigkeit des Volumetrieprogramms wurde die
relative Abweichung der volumetrischen Resultate von den physikalisch gemessenen
Referenzvolumina bestimmt. Berechnet wurden der Mittelwert (MW), die empirische
Standardabweichung (SA) und das 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI). Die
Präsentation aller Resultate erfolgte getrennt für die semi-automatische und manuell
korrigierte Volumenmessung. Die statistischen Analysen wurden für alle Herdgrößen,
Herde von 5 bis kleiner als 10 mm und Herde von 10 mm und mehr vorgenommen.
Da eine Normalverteilung vorlag, konnten mit Hilfe des gepaarten T-Tests und des F-
Tests die Mittelwerte und die Varianzen der semi-automatischen und manuell
korrigierten Volumetrie auf signifikante Unterschiede geprüft werden.
Eine Analyse der Varianzen (ANOVA, analysis of variance) ermöglichte, potentielle
Einflüsse der Herdgröße auf die relative Abweichung zu ermitteln. Für alle Tests galt
ein Signifikanzniveau von 5 %.
17
3 Ergebnisse
3.1 Morphologische Ergebnisse
In der präsentierten Untersuchung konnten 71,7 % (n = 231) der artifiziellen Läsionen
fehlerfrei präpariert werden. Von dieser Gruppe repräsentierten in der bildlichen
Nachschau 87,4 % (n = 202) die morphologischen Zeichen von kleinen soliden
Lungenherden. Diese wurden für die volumetrische Analyse genutzt.
In dieser Gruppe betrug die mittlere Herddichte 72,1 HE (Standardabweichung ±
31,1 HE, Spannweite 4 HE bis 142 HE). Der mittlere planimetrische
Herddurchmesser lag bei 8,3 mm (± 2,1 mm, min. 2,8 mm, max. 18,2 mm). Es
erfolgte eine Unterteilung der Läsionen in Gruppen von Herden kleiner als 5 mm (n =
2), 5 bis kleiner als 10 mm (n = 171) und von 10 mm und mehr (n = 29) im
Durchmesser. Aufgrund der geringen Anzahl an Herden von kleiner als 5 mm wurden
keine weiteren statistischen Analysen in dieser Gruppe durchgeführt.
3.2 Bestimmung des Präparationsfehlers
In der Vorserie zur Bestimmung des Präparationsfehlers lagen das mittlere Gewicht
der 50 Injektionen bei 0,4503 g (± 0,0234 g) und das mittlere Gewicht der
präparierten Herde bei 0,4350 g (± 0,0238 g). Diese Messungen korrelieren mit
Volumina von 0,50 (± 0,026) bis 0,48 (± 0,027) ml. Die mittlere relative Abweichung
zwischen dem injizierten und dem präparierten Volumen betrug – 3,4 % und der
relative Unterschied der Standardabweichung war ± 1,7 %, so dass als
Präparationsfehler (Materialverlust bei der Präparation) eine Abweichung von
ungefähr – 6,8 bis – 0,0 % erwartet werden kann (Konfidenzintervall 96%). Da die
Herdvolumina linear mit den Herdgewichten korrelieren (V = m / ρ), kann die gleiche
relative Abweichung für die Volumina angenommen werden.
3.3 Ergebnisse für alle Rundherdgrößen
Für die Bewertung der Gesamtabweichung der semi-automatischen und manuell
korrigierten Volumetrie waren 202 Läsionen verfügbar. Das mittlere absolute
18
Volumen für die semi-automatische Volumetrie lag bei 109,4 mm3 (± 40,5 mm3) und
bei 120,5 mm3 (± 43,5 mm3) für die manuell korrigierte Volumetrie (Tabelle 3.1).
Die Berechnung der relativen Abweichung der volumetrischen Daten erfolgte anhand
der Ergebnisse aus der computerunterstützten Volumetrie und den präparierten
Herdvolumina. Für die semi-automatische Volumetrie konnte eine mittlere relative
Abweichung vom Realvolumen von – 9,2 % (± 10,6 %) aufgezeigt werden. Für die
manuell korrigierte Volumetrie bestand eine mittlere relative Abweichung vom
wahren Läsionsvolumen von – 0,3 % (± 6,5 %) (Tabelle 3.2; Abbildung 3.1 und 3.2).
In der Mehrzahl der Fälle (n = 172, 85,1 %) waren die in der semi-automatischen
Volumetrie initial segmentierten Volumina kleiner als die optisch erkennbaren
Läsionsvolumina. Entsprechend oft wurden manuelle Korrekturen vorgenommen
(manuell korrigierte Volumetrie; siehe Abschnitt 2.7 und Abbildung 2.7). Die
Ergebnisse zwischen der semi-automatischen und manuell korrigierten Methode
unterschieden sich signifikant (gepaarter T-Test und F-Test: p < 0,001).
Volumetrie n MW
(mm3) SA
(mm3)95 %-KI (mm3)
Min (mm3)
Max (mm3)
Semi-automatisch 202 109,4 ± 40,5 [30,0 ; 188,8] 17,7 237,9
Manuell korrigiert 202 120,5 ± 43,5 [35,2 ; 205,8] 30,9 241,9
Tabelle 3.1: Ergebnisse der Volumetrie aller Rundherdgrößen [in mm3]. Angaben mit Mittelwert (MW), Standardabweichung (SA), 95 %-Konfidenzintervall
(95 %-KI), Minimum (Min), Maximum (Max), mit der Anzahl (n).
Volumetrie n MW
(%) SA (%)
95 %-KI (%)
Min (%)
Max (%)
Semi-automatisch 202 - 9,2 ± 10,6 [- 29,9 ; 11,6] - 63,7 32,4
Manuell korrigiert 202 - 0,3 ± 6,5 [- 13,0 ; 12,4] - 32,6 43,9
Tabelle 3.2: Relative Abweichung der Volumetrie von den wahren Herdvolumina aller Rundherdgrößen [in %]. Angaben mit Mittelwert (MW),
Standardabweichung (SA), 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI), Minimum (Min),
Maximum (Max), mit der Anzahl (n).
19
0 50 100 150 200 250
Wahre Läsionsvolumina (mm3)
100
250
200
150
50
Sem
i-aut
omat
isch
e V
olum
etrie
(mm
3 )
0 0
0 50 100 150 200 250
Man
uell
korr
igie
rte V
olum
etrie
(mm
3 )
50
100
150
200
250
Wahre Läsionsvolumina (mm3)
Abbildung 3.1: Darstellung der absoluten Ergebnisse [in mm3] der semi-automatischen Volumetrie (links) und der manuell korrigierten Volumetrie (rechts) im Vergleich zu den Volumina der resezierten Herde („wahre Läsionsvolumina“; Anzahl n = 202). Die Volumetrie berechnet mit hoher
Genauigkeit die wahren Läsionsvolumina, wobei die Exaktheit der manuell
korrigierten Volumetrie die der semi-automatischen Messung noch übertrifft.
Abbildung 3.2: Darstellung der relativen Abweichung [in %] der semi-automatischen Volumetrie (links) und der manuell korrigierten Volumetrie (rechts) im Vergleich zu den Volumina der resezierten Herde („wahre Läsionsvolumina“, Anzahl n = 202). Die mittlere relative Abweichung betrug bei
der semi-automatischen Volumetrie – 9,2 %. Mit Hilfe der manuell korrigierten
Volumetrie konnte eine mittlere relative Abweichung von – 0,3 % erreicht werden.
0 50 100 150 200 250
-40
-20
00
20
40
Man
uell
korr
igie
rt (A
bwei
chun
g in
%)
Wahre Läsionsvolumina (mm3)
00
20
0 50 100 150 200 250
-40
-20
40
S
emi-a
utom
atis
ch (A
bwei
chun
g in
%)
Wahre Läsionsvolumina (mm3)
20
3.4 Ergebnisse für Rundherde mit einem Durchmesser von 5 bis kleiner als 10 mm
Zu der Untergruppe von Rundherden mit einem Durchmesser von 5 bis kleiner als 10
mm gehörten 171 Herde (84,0 %). Für diese Subzentimeter-Lungenrundherde zeigte
die semi-automatische Volumetrie einen absoluten Mittelwert von 106,8 mm3 (± 39,5
mm3) und die manuell korrigierte Volumetrie einen absoluten Mittelwert von 116,7
mm3 (± 41,6 mm3) (Tabelle 3.3).
Die relative Abweichung der semi-automatischen Volumetrie von den präparierten
Herdvolumina lag bei – 8,7 % (± 10,9 %). Für die manuell korrigierte Volumetrie
betrug die mittlere relative Abweichung – 0,3 % (± 6,9 %) (Tabelle 3.4).
Die Ergebnisse zwischen der semi-automatischen und manuell korrigierten Methode
differierten für Mittelwert und Varianzen signifikant (gepaarter T-Test: p < 0,001 und
F-Test: p < 0,001).
3.5 Ergebnisse für Rundherde mit einem Durchmesser von 10 mm und mehr
Auf die Gruppe mit einem Herddurchmesser von 10 mm und mehr entfielen 29 Herde
(14,3 %). Dabei ergab die semi-automatische Volumetrie ein mittleres Volumen von
127,6 mm3 (± 41,6 mm3), die manuell korrigierte Volumetrie ein mittleres Volumen
von 146,0 mm3 (± 45,9 mm3) (Tabelle 3.3).
Die mittlere relative Abweichung von den präparierten Lungenherden betrug für die
semi-automatische Volumetrie – 12,9 % (± 7,8 %) und – 0,3 % (± 3,9 %) für die
manuell korrigierte Volumetrie (Tabelle 3.4).
Auch hier zeigte der gepaarte T-Test und der F-Test signifikante Unterschiede
zwischen den Ergebnissen der semi-automatischen und manuell korrigierten
Volumetrie (beide Tests: p < 0,001).
21
Größe (mm)
Volumetrie n MW (mm3)
SA (mm3)
95 %-KI (mm3)
Min (mm3)
Max (mm3)
5 -< 10 Semi-automat. 171 106,8 39,5 [29,4 ; 184,2] 17,7 237,8
Manuell korrigiert 171 116,7 41,6 [35,2 ; 198,2] 30,8 241,8
≥ 10 Semi-automat. 29 127,6 41,6 [46,1 ; 209,1] 55,9 220,7
Manuell korrigiert 29 146,0 45,9 [64,5 ; 227,5] 66,9 240,6
Tabelle 3.3: Herdgrößenbezogene Ergebnisse der Volumetrie [in mm3]. Angaben
mit Mittelwert (MW), Standardabweichung (SA), 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI),
Minimum (Min), Maximum (Max), mit der Anzahl (n).
Größe (mm)
Volumetrie n MW (%)
SA (%)
95 %-KI (%)
Min (%)
Max (%)
5 - <10 Semi-automat. 171 - 8,7 ± 10,9 [- 30,1 ; 12,7] - 63,7 32,4
Manuell korrigiert 171 - 0,3 ± 6,9 [- 13,8 ; 13,2] - 32,6 43,9
≥ 10 Semi-automat. 29 - 12,9 ± 7,8 [- 28,2 ; -2,4] - 34,5 0,4
Manuell korrigiert 29 - 0,3 ± 3,9 [- 7,9 ; 7,3] - 10,7 8,9
Tabelle 3.4: Herdgrößenbezogene relative Abweichung der Volumetrie von den wahren Herdvolumina [in %]. Angaben mit Mittelwert (MW), Standardabweichung
(SA), 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI), Minimum (Min), Maximum (Max), mit der
Anzahl (n).
3.6 Analyse der Varianzen
Um potentielle Einflüsse der Herdgröße auf die relative Abweichung zu ermitteln,
wurde eine Analyse der Varianzen angelegt. Dabei zeigten die Herddurchmesser
keinen signifikanten Einfluss auf die mittlere Abweichung der semi-automatischen
Volumetrie (p = 0,45) und der manuell korrigierten Volumetrie (p = 0,947).
Die Varianzen (Standardabweichung) wurden jedoch erheblich durch die
Knötchengröße beeinflusst (F-Test: p = 0,037 für die semi-automatische und p <
0,001 für die manuell korrigierte Volumetrie). Bei größeren Herddurchmessern (≥ 10
mm) ergab sich eine kleinere Standardabweichung im Vergleich zur Gruppe der
Läsionen unter 10 mm (Tabelle 3.4).
22
4 Diskussion
Mit dem zunehmenden Einsatz von Mehrzeilen-Spiral-Computertomographen sind
hochauflösende Volumendatensätze der Lunge mit einer Schichtdicke von 1 mm und
weniger in der klinischen Routine verfügbar geworden [Fischbach et al. 2003]. Durch
die exzellente Detailauflösung und die hervorragende Bildqualität der
Untersuchungen entstehen jedoch auch große diagnostische Herausforderungen:
Die zunehmende Anzahl zufällig entdeckter kleiner Lungenrundherde von unklarer
Dignität ist zu einem alltäglichen Problem der modernen Radiologie geworden
[Henschke et al. 1999, Jett 2000, Diederich et al. 2002, Swensen et al. 2002,
Pastorino et al. 2003, Fischbach et al. 2003]. Hinter einem zufällig entdeckten
Rundherd können sich eine Vielzahl von Differentialdiagnosen von der kleinen
postentzündlichen Narbe bis hin zum Lungenkarzinom im Frühstadium verbergen
[Diederich et al. 2002]. Die Festlegung sinnvoller diagnostischer Algorithmen für den
Umgang mit diesen Lungenrundherden sowie die Entwicklung zuverlässiger
Methoden zur Dignitätsbeurteilung stellt sich als dringliche Aufgabe der
Diagnostischen Radiologie dar [Wormanns und Diederich 2004].
Mehrere Reihenuntersuchungs-Studien, die weltweit mehrere tausend
Hochrisikopatienten (ältere starke Raucher) mit Niedrigdosiscomputertomographen
zur Früherkennung asymptomatischer Lungentumore untersuchten, konnten eine
hohe Prävalenz asymptomatischer pulmonaler Rundherde zeigen. Dabei waren 89
bis 97 % der entdeckten Läsionen kleiner als 10 mm [Henschke et al. 1999,
Diederich et al. 2002, Swensen et al. 2002, Pastorino et al. 2003].
Die Studien haben zu zwei wichtigen Erkenntnissen geführt: Erstens ergaben sie
vielversprechende Resultate bezüglich einer Aufdeckung kleiner, asymptomatischer,
resezierbarer Tumore [Diederich et al. 2004]. Bis zu 85 % der Bronchialkarzinome
kleiner als 10 mm befanden sich im kurativ behandelbaren Stadium I (wenig
fortgeschrittener Lokalbefund, keine Metastasierung) mit hervorragenden 5-Jahres-
Überlebensraten [Henschke et al. 1999]. Das belegt die Notwendigkeit, die Dignität
aller Lungenknötchen zu klären, die in onkologischen oder Screening-
Untersuchungen entdeckt werden.
23
Zweitens demonstrieren die Studien eindeutig eine positive Korrelation zwischen
Herdgröße und der Wahrscheinlichkeit einer Malignität [Henschke et al. 2004]. Diese
Erkenntnisse sind von zentraler Bedeutung für den weiteren Umgang mit zufällig
entdeckten Subzentimeter-Läsionen. Solide Rundherde kleiner als 5 mm sind sehr
selten maligne (weniger als 1 %) und nur bei Läsionen größer 10 mm ist aufgrund
der größeren Malignitätswahrscheinlichkeit eine unmittelbare histologische
Diagnostik in Form einer Feinnadelbiopsie oder chirurgischen Resektion
gerechtfertigt [Munden et al. 1997, Pastorino et al 2003, Swensen et al. 2003,
Henschke et al. 2004, Libby et al. 2004]. Folglich besteht vor allem Klärungsbedarf
für solide Herde mit einer Größe zwischen 5 und 10 mm.
4.1 Beurteilung der Dignität kleiner pulmonaler Herdbefunde
Die Studien zur Lungenkrebsfrüherkennung zeigen, dass sogar bei Patienten mit
hohem Risiko für Lungenkrebs die beträchtliche Mehrheit (95 % bis 98 %) der
Subzentimeter-Herde gutartig sind [Henschke et al. 1999, Diederich et al. 2002,
Swensen et al. 2002, Libby et al. 2004]. Typische Differentialdiagnosen für gutartige
kleine Lungenherde sind zum Beispiel intrapulmonale Lymphknoten, Hamartome,
post-inflammatorische Granulome oder fokale Infektionen. Bei asymptomatischen
Personen stellten sich besonders fokale Infektionen als ein verhältnismäßig häufiger
Grund für Subzentimeter-Lungenrundherde heraus [Wormanns und Diederich 2004].
Das Bedeutsame ist, dass diese Läsionen häufig vollständig verschwinden oder ihre
Größe in kurzer Zeit reduzieren entweder spontan [Diederich et al. 2002] oder nach
Therapie mit Antibiotika [Henschke et al. 1999]. Eine generelle Resektion oder
Biopsie aller entdeckten pulmonalen Befunde unter 10 mm ist angesichts des hohen
Anteils benigner Läsionen sowie der Komplikationsraten einer invasiven Abklärung
nicht zu rechtfertigen. Somit konzentrieren sich die Interessen auf nicht-invasive
diagnostische Methoden, um die Dignität der Subzentimeter-Lungenrundherde zu
beurteilen [Ko und Naidich 2003, Wormanns und Diederich 2004, Wiemker et al.
2005, MacMahon et al. 2005]. Hier bedarf es eines Tests mit hohem negativen
prädikativen Wert, der bei negativem Ergebnis eine weitere histologische
Aufarbeitung obsolet macht [Wormanns und Diederich 2004].
24
Der erste Schritt zur Beurteilung von Lungenherden besteht aus der Analyse der
morphologischen Eigenschaften im Dünnschnitt-CT. Die klassischen Aspekte wie
Morphologie, Randbegrenzung und Dichte der Läsionen, haben jedoch trotz der
hochdetailierten Bilder nur begrenzte Aussagekraft, so dass Malignität nur in einer
Minderheit der Herde bei Vorhandensein eines gutartigen Kalkbildungsmusters
ausgeschlossen werden kann [Erasmus et al. 2000, Wormanns und Diederich 2004].
Demnach bedarf es zusätzlicher Methoden zur Dignitätsbeurteilung. Derzeit stehen
vor allem drei Verfahren zur Verfügung:
1. Positronenemissionstomographie
2. Kontrastmittelverstärkte Computertomographie
3. Verlaufskontrolle zur Erfassung von Wachstum mittels nativer Dünnschnitt-CT.
Die Positronenemissionstomographie (PET) ermöglicht mit dem
Zuckerstoffwechselmarker Fluor-Desoxyglukose (FDG) eine funktionelle
Gewebecharakterisierung. Sie kann damit Malignome aufgrund ihrer erhöhten
aeroben und anaeroben Glykolyse in vivo darstellen. Eine kräftige
Glukoseverwertung spricht am ehesten für eine maligne Läsion. Die FDG-PET hat
mittlerweile in der onkologischen Diagnostik, unter anderem auch beim
Bronchialkarzinom, einen hohen Stellenwert erlangt. Doch gerade für kleine
Lungenherde zeigt die PET, insbesondere in den gut beweglichen Abschnitten der
Lunge, noch einen Mangel an Sensitivität. Der Grund hierfür liegt vor allem an der
geringen Ortsauflösung [Pastorino et al. 2003].
Bei der Verwendung der kontrastmittelverstärkten dynamischen CT (QECT,
quantitative contrast enhanced CT) wird davon ausgegangen, dass jeder maligne
Tumor für weiteres Wachstum ab einer bestimmten Größenschwelle (1 bis 2 mm)
sein eigenes Blutversorgungssystem benötigt. Somit muss jede bösartige Läsion, die
im CT sichtbar ist, Gefäßneubildungen besitzen. Diese können durch Anreicherung
von intravenös injiziertem Kontrastmittel sichtbar gemacht werden. QECT-Studien
konnten eine sehr hohe Sensitivität und einen hohen negativen prädiktiven Wert
zeigen. Doch wie die PET zeigt auch diese Messmethode gerade für Subzentimeter-
Rundherde einen beträchtlichen Messfehler. Zudem zeigt eine geringe Spezifität klar
die Beschränkung der Methode, da akut entzündliche Läsionen auch hyperämisch
25
sind und so zu einem bedeutenden Prozentsatz an falsch positiven Ergebnissen
führen [Zhang und Kono 1997, Swensen et al. 2000].
Die Verlaufskontrolle zur Erfassung von Wachstum durch Größenbestimmung der
Herde und Einschätzung der Wachstumsrate (Tumorvolumenverdopplungszeit) ist
bereits vor über 50 Jahren eingeführt worden [Collins et al. 1956]. In diesen frühen
Studien wurde die Verdopplungszeit auf der Basis manueller Messungen des
Herddurchmessers über die Zeit auf Röntgen-Thorax-Aufnahmen beurteilt. Die
Einführung der Computertomographie veränderte diese Methode nicht: In CT-
Verlaufsuntersuchungen wird der maximale Durchmesser des Herdes in der axialen
Schichtebene mittels physikalischer oder digitaler Messverfahren bestimmt und mit
der Voruntersuchung verglichen (gemäß den sogenannten RECIST-Kriterien)
[Therasse et al. 2000]. Wachstum ist eine zentrale Eigenschaft nahezu aller
malignen Läsionen [Yankelevitz und Henschke 1997, Erasmus et. 2000]. Da zudem
die Durchmesser-basierende Messung ein von Radiologen leicht durchführbares
diagnostisches Mittel darstellt, ist die Beobachtung des Größenwachstums,
entsprechend den RECIST-Kriterien, in der klinischen Praxis das bevorzugte
Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung der Dignität unklarer kleiner Läsionen.
Damit wird die genaue Bestimmung der Herdgröße zur Voraussetzung für eine
Detektierung von Wachstum im Verlauf. Bei Subzentimeter-Rundherden sind die
eindimensionalen Berechnungen der Herdgröße jedoch oft ungenau [Jennings et al.
2004, Revel et al. 2004a, Marten et al. 2006]. Hier kommt der neuen Methode der
dreidimensionalen Berechnung in Form der computerunterstützten
Lungenrundherdvolumetrie eine besondere Bedeutung zu.
4.2 Genauigkeit der computerunterstützten Lungenrundherdvolumetrie: Studienlage
Eine wesentliche Voraussetzung für die Anwendung der Lungenrundherdvolumetrie
in klinisch weiterführenden Studien stellt die Bestimmung möglicher Fehler bezüglich
Genauigkeit, Reproduzierbarkeit und Untersucherabhängigkeit dar, um eine
Schwelle für ein nachweisbares Herdwachstum festzulegen. Nur so kann garantiert
werden, eine reale Volumenveränderung von einem Messfehler zu unterscheiden.
26
Die Genauigkeit der Rundherdvolumetrie wurde bereits in verschiedenen Studien
untersucht, die sehr vielversprechende Ergebnisse erzielen konnten. In diesen
Studien kamen jedoch ausschließlich In-vitro-Phantome zum Einsatz [Yankelevitz et
al. 2000, Ko et al. 2003, Goo et al. 2005]. Demnach erschien es für diese Studie von
größtem Interesse, die Genauigkeit der Volumetrie für Herde, die im Kontakt zum
Lungengewebe stehen, zu erforschen. Hierbei ging es auch darum, den Einfluss
möglicher Partialvolumeneffekte aufgrund von angrenzenden Gewebskomponenten
auf die Messgenauigkeit einzuschätzen. Der Partialvolumeneffekt ist eine
methodenbedingte Ungenauigkeit der CT-Bildgebung: Je nach räumlicher Auflösung
des Verfahrens stellt ein Bildpunkt (Pixel) den Mittelwert aller im Volumenelement
(Voxel) gemessenen Dichtewerte dar, obwohl im Voxel unterschiedliche Dichtewerte
(beispielsweise am Rundherdrand) vorhanden sein können. Dies kann zu falsch
hohen oder falsch niedrigen Berechnungen bei der Volumenbestimmung von
Rundherden führen.
4.3 Eigene Untersuchungen
Da für die Beurteilung der Genauigkeit der Untersuchungsmethode das wahre
Läsionsvolumen ermittelt werden muss, kam die Untersuchung an Patienten nicht in
Frage. Aufgrund ethischer Bedenken wurde die Verwendung eines Tiermodells
ebenfalls abgelehnt [Johnsen et al. 1999]. Für einen dreidimensionalen
Versuchsaufbau mit Untersuchung am CT sind häufig für radiologische Experimente
verwendete Phantome, die extern aufgelagerte Schablonen oder Rundherde
verwenden, nicht geeignet [Bernhard et al. 2004, Uffmann et al. 2005]. Da der
Einfluss des Lungengewebes auf die Genauigkeit der Volumenmessungen
untersucht werden sollte, wurde ein Ex-vivo-Modell gewählt, welches die
Implantierung von Rundherden in natives Lungengewebe ermöglichte. Der kritische
Punkt dabei bleibt die Ermittlung des wahren Läsionsvolumens. Entweder ist das
Läsionsvolumen im Vorfeld bekannt, oder es muss nach jeder Untersuchung die
Möglichkeit zur Entnahme und Herdpräparation bestehen.
In dieser Studie wurde der zuletzt genannte Ansatz gewählt und spezifiziert. Die
Modifikation eines patentierten Thoraxphantoms [Biederer und Heller 2003] als
27
Testsystem erlaubte die Untersuchung frischer Ex-vivo-Schweinelungen. Da die
Lunge durch den negativen Druck im Pleuraraum des künstlichen Thoraxmodells
kontinuierlich entfaltet bleibt, simuliert dieser Versuchsaufbau in vivo ähnliche
Bedingungen.
Neu entwickelt wurde eine Methode zur Produktion und Injektion einer hohen Anzahl
künstlicher Lungenherde von beliebiger Größe, die nach der CT-Untersuchung
wieder herauspräpariert und vermessen werden konnten. Ein großer Anteil der
Läsionen (62,7 %) war für die nachfolgende volumetrische Analyse verwendbar. Der
Vergleich der Ergebnisse der computerunterstützten Volumenmessung mit den
wahren Volumina der präparierten Knötchen erlaubte die Bestimmung des
Messfehlers der Volumenanalyse.
Für die Bildgebung wurde ein klinischer Mehrzeilen-Spiral-Computertomograph mit
dem vom Hersteller des angewandten Volumetrieprogramms empfohlenen
Untersuchungsprotokoll eingesetzt. Die computergestützte Volumetrie erfolgte ohne
(semi-automatisch) und mit visueller Kontrolle und Schwellwertanpassung bei
unvollständiger Segmentation (manuell korrigiert). Damit erlaubt diese Arbeit auch
einen Vergleich volumetrischer Messungen im “semi-automatischen“ und im “manuell
korrigierten“ Modus.
4.4 Vergleich mit anderen Studien
Die Ergebnisse dieser Untersuchung ergeben für Läsionen mit einem Durchmesser
von 5 bis 10 mm eine ermittelte mittlere relative Abweichung vom wahren
Läsionsvolumen von – 8,7 % für die semi-automatische und von – 0,3 % für die
manuell korrigierte Volumetrie. Für Läsionen von mehr als 10 mm im Durchmesser
beträgt die mittlere relative Abweichung – 12,9 % beziehungsweise – 0,3 %.
Der Vergleich mit anderen Studien zeigt, dass sich unter Anwendung der
computerunterstützten Volumetrie Subzentimeter-Läsionen mit einem Messfehler
von unter 10 % und somit mit einer hohen Genauigkeit berechnen lassen.
28
In einer In-vitro-Studie mit sphärischen künstlichen Läsionen ermittelten Yankelevitz
et al. einen etwas geringeren relativen Fehler für die Volumetrie von ungefähr 3 %
bei Verwendung einer Schichtdicke von 1 mm. In dieser Studie wurden die Läsionen
jedoch ohne ein absorbierendes Phantom in der Umgebungsluft untersucht und eine
Röhrenleistung von 200 mAs verwendet. Zudem arbeitete das Team mit einem
anderen Programm für die Volumenanalyse (VISIONX; Cornell University, Ithaca,
NY) [Yankelevitz et al. 2000].
Ko et al. verwendeten ein kommerziell erhältliches CT-Phantom sowie exakt
sphärische Läsionen. Für Läsionen von 5 mm Durchmesser ermittelten sie einen
mittleren relativen Fehler von ungefähr 7,7 % bei einer Röhrenleistung von 20 mAs
und einer Schichtdicke von 1,25 mm. Zur Volumenanalyse nutzten Ko et al. ein
Programm vom gleichen Hersteller wie in der präsentierten Arbeit [Ko et al. 2003].
Goo et al. ermittelten am gleichen Phantomtyp wie Ko et al. mit einem anderen
Volumetrieprogramm (Rapidia, Seoul, Korea) ähnliche Werte. Bei einer Schichtdicke
von 1 mm und 255 mAs erhielten sie einen mittleren relativen Fehler von 9,4 % für
Läsionen von 6,4 mm Durchmesser und von 5,4 % für Läsionen von 12,7 mm im
Durchmesser [Goo et al. 2005].
Die vorliegende Studie bezieht sich auf ein vom Hersteller des Volumetrieprogramms
empfohlenes Untersuchungsprotokoll (20 mAs, Schichtdicke 1 mm). Goo et al.
konnten mit ihrer Untersuchung über den Einfluss verschiedener
Rekonstruktionsparameter auf die Genauigkeit der Volumenmessung zeigen, dass
der Messfehler mit geringerer Schichtdicke abnimmt [Goo et al. 2005]. Bezüglich der
Stromstärke gilt, dass das Bildrauschen bei höherer Dosis abnimmt. Ko et al.
ermittelten eine etwas höhere Messgenauigkeit bei 120 mAs im Vergleich zur
Niedrigdosis-CT bei 20 mAs [Ko et al. 2003]. Der reale Vorteil der Niedrigdosis-CT
liegt jedoch in der erheblich geringeren Strahlenexposition für die Patienten und wird
gewöhnlich für Screening-Studien verwendet, da Studien zur
Lungenrundherderkennung keine signifikanten Unterschiede in der Sensitivität von
Standard- und Niedrigdosis-CTs nachweisen konnten [Wormanns et al. 2005].
29
Eine abnehmende Genauigkeit der computerunterstützten Volumetrie für kleinere
Läsionen, wie sie in den oben genannten Studien beschrieben wurde, konnte in der
eigenen Studie nicht bestätigt werden. Ein zunehmender Fehler bei der Volumetrie
kleiner Läsionen wird durch einen größeren Anteil von Voxeln auf der
Herdoberfläche, die Teil-Volumina einschließen, erklärt [Kostis et al. 2003]. Bei der
manuell korrigierten Volumetrie zeigte sich die mittlere relative Abweichung vom
tatsächlichen Läsionsvolumen identisch für Subzentimeter-Lungenrundherde und
Herde mit einem Durchmesser größer als 10 mm. Die semi-automatischen
Volumetrie ergab sogar eine bessere mittlere Genauigkeit für Subzentimeter-
Lungenrundherde. Allerdings waren die Standardabweichungen deutlich kleiner für
Läsionen mit einem Durchmesser von mehr als 10 mm verglichen mit den
Subzentimeter-Läsionen. Die unterschiedliche Stichprobengröße erlaubt für dieses
Teilergebnis jedoch nur einen eingeschränkten Vergleich, da der geringe
Datenumfang in der Gruppe von Läsionen größer als 10 mm die statistische Analyse
für Ausreißer anfällig macht.
Zusammengefasst ermittelten die bisherigen In-vitro-Studien für die
computergestützte Volumenanalyse von Subzentimeter-Herden einen relativen
Fehler von 3,0 bis maximal 9,4 %, das heißt eine Überschätzung der tatsächlichen
Volumina. Die eigenen Ergebnisse mit einem relativen Fehler für Subzentimeter-
Lungenrundherde von – 8,7 % bei der semi-automatischen Messung legen nahe,
dass das Volumen beim Kontakt mit echtem Lungengewebe vom
Volumetrieprogramm eher unterschätzt wird. Dies kann ein Einfluss des
Partialvolumeneffektes sein. Anteile, die eigentlich zum Rundherd gehören, werden
vom Algorithmus dem Lungengewebe zugeordnet.
Vermutlich ausgeprägter ist jedoch der (im Vergleich zur klinischen Situation sehr
realistische) Einfluss irregulärer, nicht-sphärischer Läsionsformen auf die
Genauigkeit der Volumetrie. Gerade das Ergebnis der manuell korrigierten Messung
von – 0,3 % zeigt, dass das wahre Läsionsvolumen durch die Nachbearbeitung des
Untersuchers deutlich genauer berechnet wurde. Hierbei erfolgte die Korrektur
durchweg hin zu höheren Werten, da die primäre, semi-automatische Volumetrie bei
den meisten Läsionen nicht das ganze Volumen abbildete (vgl. Abbildung 2.7 a-d).
Dies dürfte darin begründet liegen, dass der angewandte Algorithmus des
30
Volumetrieprogramms für sphärische Rundherde kleiner als 10 mm optimiert ist. Bei
Läsionen, die keine perfekt sphärische Form zeigen, ist es für diesen Algorithmus
nicht immer möglich, alle Teile im automatischen Verfahren einzuschließen. Ko et al.
arbeiteten mit dem gleichen Programm wie die vorliegende Studie im semi-
automatischen Modus. Da sie rein sphärische, künstliche Läsionen verwendeten,
konnten sie eine etwas höhere Genauigkeit nachweisen, während das Volumen der
irregulären Läsionen in unserer eigenen Studie zwangsläufig systematisch
unterschätzt wurde [Ko et al. 2003].
Außerdem verwendet das Programm einen Mausklick-initialisierten Algorithmus zur
Volumenbestimmung: Der Untersuchende muss vor der Messung die Starterregion
per Mausklick möglichst im Zentrum der Läsion positionieren. Bei ungenauer
Positionierung oder ungleichmäßiger Rundherdausdehnung kann es dazu kommen,
dass periphere Läsionsanteile durch das kugelförmige Wachstumsmuster des
Volumetriealgorithmus nicht berücksichtigt werden. Die semi-automatische Messung
neigt folglich dazu, das wahre Läsionsvolumen zu unterschätzen. Die manuelle
Nachkorrektur kann solche Effekte ausgleichen oder zumindest abfedern. Die
vorliegende Studie validiert diese Annahmen, da ihre Ergebnisse zeigen, dass die
manuell korrigierte Volumetrie der semi-automatischen Volumetrie überlegen ist.
Ein prinzipielles Problem der manuellen Korrektur der Volumenmessung könnte
indes eine höhere Interobserver-Variabilität (Untersuchervarianz) sein. Da die
Korrektur der Segmentierung nach eher subjektiven Kriterien erfolgt, dürfte dieser
Modus die Reproduzierbarkeit der Messung beeinträchtigen. Hier wäre die
Entwicklung eines Algorithmus wünschenswert, der unabhängiger von der exakten
Positionierung der Starterregion durch den Untersucher ist und der auch irregulär
geformte Läsionen in die semi-automatische Segmentierung einschließt.
4.5 Limitationen der Studie
Zunächst bietet das Ex-vivo-System drei entscheidende Vorteile. Erstens erlaubt es,
eine große Anzahl standardisierter Lungenherde zu produzieren, diese im Kontakt
mit dem Lungengewebe zu untersuchen und für die anschließende Messung der
31
wahren Volumina problemlos wiederzugewinnen. Zweitens simuliert das
Thoraxphantom in Größe und Absorptionseigenschaften einen menschlichen
Brustkorb, so dass klinisch gebräuchliche Untersuchungsprotokolle ohne
Modifikationen angewendet werden können. Drittens kommen aufgrund der Ex-vivo-
Situation keine ethischen oder strahlenhygienischen Einwände zum Tragen, so dass
dieser Aufbau auch zur Erprobung zukünftiger, verbesserter Volumetrieverfahren
erneut als kostengünstige Testplattform dienen kann.
Dennoch müssen die Grenzen dieses Vorgehens diskutiert werden: Die
präsentierten Daten wurden unter Ex-vivo-Bedingungen ermittelt. In-vivo-Effekte wie
Bewegungsartefakte durch kardiale oder vaskuläre Pulsation, konnten nicht
berücksichtigt werden.
Zusätzlich muss in die Überlegungen mit eingehen, dass die untersuchten Läsionen
artifiziell sind. Die Dichte von echten Lungenherden wird als „Weichteilgewebsdichte“
(„soft tissue attenuation”) [Webb und Higgins 2005] beschrieben. Swensen et al.
deckten in ihren Untersuchungen eine Dichte für native Lungenrundherde vor
Kontrastmittelgabe von 16,5 HE (± 14,4; zwischen – 25 bis 64 HE) für bösartige und
von 19,1 HE (± 21,2; zwischen – 45 bis 110 HE) für gutartige Läsionen auf. Nach
Kontrastmittelgabe ermittelten sie eine Dichte von 58,5 HE für maligne und von 36,6
HE für benigne Läsionen [Swensen et al. 2000]. Yi et al. haben eine mittlere Dichte
vor Kontrastmittelgabe von 46 HE für bösartige und von 43 HE für gutartige Läsionen
beschrieben, beziehungsweise nach Kontrastmittelgabe von 94 HE und 74 HE [Yi et
al. 2004]. Diese Werte liegen im Vergleich mit den Dichtewerten der Ex-vivo-
Läsionen dieser Studie etwas niedriger. Die mittlere Dichte der eigenen, artifiziellen
Rundherde betrug 72,1 HE (± 31,1 HE). Es muss jedoch berücksichtigt werden,
dass die Dichtemessungen der erwähnten Studien im CT bei einer Schichtdicke von
3 mm durchgeführt wurden, wohingegen im Zuge dieser Untersuchung die
durchgeführten Messungen in 1 mm dicken Schichten erfolgten. Aufgrund der
dickeren Schichten können die Dichtemessungen einem stärkeren
Partialvolumeneffekt unterliegen. Dies kann zu einer Reduktion der gemessenen
Dichte führen. Zudem war es das Ziel bei der Herstellung der artifiziellen Läsionen
dieser Studie, eine Dichte zu erreichen, die zwischen der von malignen Herden und
der von kalzifizierten Granulomen liegt. Granulome weisen in der klinischen Situation
32
aufgrund ihrer gewöhnlichen Kalzifikation meistens eine Dichte von mehr als 100 HE
auf. Mit der Dichte der hier genutzten Rundherde konnte somit ein realistisches
Ergebnis erzielt werden, dass den Dichtebereich von benignen Läsionen vor
Kontrastmittelgabe bis zu malignen Läsionen nach Kontrastmittelgabe und
kalzifizierenden Läsionen einschließt. Bezüglich der Läsionsdichte sind die
gewonnen Resultate auf die klinische Situation übertragbar.
Die vorliegende Untersuchung analysierte ausschließlich solide und klar abgrenzbare
künstliche Herde. Für diese Läsionen ist das Volumetrieprogramm optimiert, das mit
einem Schwellenwert-basierten Algorithmus arbeitet. Ein Schwellenwert-basierter
Algorithmus verwendet Dichtekriterien, um jene Voxel zu identifizieren, die entweder
zum Rundherd oder zur Umgebung gehören. Bei der automatischen
Volumenanalyse von juxtastrukturellen Herden, also Läsionen mit Kontakt zu
größeren Lungenstrukturen von gleicher Dichte wie Blutgefäße, Bronchialäste oder
der Pleura, müssen ungenauere Messungen erwartet werden, da die Analyse nicht
immer eindeutig zu einer korrekten Differenzierung zwischen Läsion und dem
anliegenden Gewebe führt [Kostis et al. 2003]. Zurzeit stellt dieser Umstand das
größte Problem in der Volumenanalyse dar. Eine aktuelle Studie [Kuhnigk et al.
2006] konnte aber unter Verwendung eines anderen Untersuchungsalgorithmus
zuversichtlich stimmende Ergebnisse für diese Rundherdkategorie aufzeigen.
Schließlich gilt es zu berücksichtigen, dass die Referenzmessung der präparierten
Knötchen mit dem Wissen des spezifischen Gewichts der injizierten Fett-Wachs-
Lipiodol©-Mischung errechnet worden sind und somit eine weitere mögliche
Fehlerquelle darstellen. Die Herdpräparation kann mit einem Präparationsfehler
assoziiert sein (z.B. Verlust von Material, dass zu einem geringeren wahren
Läsionsvolumen führt, wie in einer separaten Messreihe gezeigt wurde; siehe
Abschnitt 2.6 und 3.2). Der nachgewiesene kleine Präparationsfehler ist ein Tribut an
die Ex-vivo-Methodik, die damit naturgemäß nicht die Exaktheit von sphärischen
Phantomen in Luft erreicht.
33
4.6 Klinische Relevanz der Ergebnisse
Diese Studie zeigt mit einem Messfehler von unter 10 % erstmals die hohe
Genauigkeit der computergestützten Rundherdvolumetrie im Kontakt mit echtem
Lungengewebe. Aus den Resultaten kann - im Vergleich mit den Ergebnissen von
früheren In-vitro-Studien - gefolgert werden, dass das Läsionsvolumen bei
Anwendung des Volumetrieprogramms tendenziell leicht unterschätzt wird. Bei den
bisherigen In-vitro-Studien sind die Volumina eher überschätzt worden. Dies ist
möglicherweise auch eine Auswirkung des Partialvolumeneffektes bei Kontakt zu
nativem Lungengewebe, dürfte am ehesten aber Probleme der Segmentation bei
nicht exakt sphärischen Volumina widerspiegeln. Maximale Genauigkeit erfordert
eine beobachterbasierte Nachbearbeitung. Dieser Vorgang stellt jedoch eine weitere
Varianzquelle (Untersuchervarianz) dar. Zudem bleibt fraglich, ob sich die eher
aufwendige manuelle Nachkorrektur im klinischen Alltag durchsetzen wird. Die
Dimensionen der verschiedenen Effekte müssen bekannt sein und gegeneinander
abgewogen werden. Es kann erwartet werden, dass weiter entwickelte
Segmentationstechniken in der Lage sein werden, dieses Problem durch besser
abgestimmte semi-automatische Algorithmen der Volumetrieprogramme zu lösen.
Derzeit ist die Verlaufskontrolle mit Durchmesserbestimmung der Läsionen die
Methode der Wahl zur Dignitätsbestimmung von zufällig entdeckten Subzentimeter-
Rundherden. Durchmessermessungen unterliegen aber erheblichen
untersucherabhängigen Schwankungen. Darüber hinaus gehen insbesondere bei
kleinen Herden geringe Durchmesserveränderungen, deren Größenordnung im
Rahmen der Messvarianz liegen, bereits mit deutlichen Volumenveränderungen
einher [Jennings et al. 2004, Revel et al. 2004a, Marten et al. 2006]. Wie eingangs
erwähnt, ist beispielsweise eine manuell im CT-Datensatz schwierig zu ermittelnde
Durchmesseränderung von 4 auf 5 mm mit einer Zunahme des Volumens um 100 %
assoziiert. Um so genau wie die Volumetrie zu sein, müsste eine eindimensionale
Messung dazu fähig sein, eine Durchmesserzunahme von 0,1 mm bei 5 mm Herden
zu erkennen. Solch kleine Veränderungen liegen weit unter der Präzision manueller
Durchmessermessungen [Revel et al. 2004b]. Somit ist die computerunterstützte
Volumetrie der Durchmesser-basierenden Messungen weit überlegen und kann
34
gerade bei Subzentimeter-Rundherden klinisch relevantes Wachstum frühzeitiger
detektieren.
Es ist zu beobachten, dass die Genauigkeit der Volumenmessung von
verschiedenen Parametern bei der Datengewinnung und Bildverarbeitung, wie
beispielsweise von dem verwendeten Röhrenstrom oder der rekonstruierten
Schichtdicke, beeinflusst wird [Goo et al. 2005, Ko et al. 2003]. Für die klinische
Praxis ist daher zu empfehlen, identische Untersuchungs- und
Rekonstruktionsparameter bei Kontrolluntersuchungen eines Patienten zu
verwenden, um vergleichbare Daten zur Beurteilung eines möglichen Wachstums
eines Herdes zu erhalten [Kostis et al. 2003]. Die hohe Genauigkeit, die wie in der
vorliegenden Studie auch beim Einsatz der Niedrigdosis-CT erreicht wird, ermöglicht
die Kontrolle des Wachstumsverhaltens eines detektierten Herdes bei geringer
Strahlenbelastung für den Patienten [Lenzen et al. 1996].
Mit den Resultaten anderer Studien, die vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich
einer hohen Reproduzierbarkeit und geringen Interobserver-Variabilität erzielen
konnten, scheint die Volumetrie das zuverlässigste diagnostische Mittel in der
Verlaufsbeobachtung von Lungenrundherden zu sein [Wormanns et al. 2003, Revel
et al. 2004b, Kuhnigk et al. 2006, Marten et al. 2006]. Mit den gewonnenen
Ergebnissen wird es möglich, eine Schwelle festzulegen, die zuverlässig eine reale
Volumenveränderung und somit ein Herdwachstum anzeigen kann. Der Einsatz der
Volumetrie ist neben der Rundherddignitätsbestimmung auch im Rahmen von
Tumorverlaufskontrollen möglich, indem mit diesem Verfahren Tumorprogresse oder
–regresse frühzeitig erfasst werden können, um hieraus gegebenenfalls
therapeutische Konsequenzen abzuleiten.
4.7 Schlussfolgerung
Abschließend darf die Schlussfolgerung gezogen werden, dass die
computerunterstützte Lungenrundherdvolumetrie im Ex-vivo-Modellversuch mit
künstlichen Lungenrundherden in frischen, belüfteten Schweinelungen eine sehr
35
hohe Genauigkeit erreicht. Das Ex-vivo-Thoraxphantom erwies sich als geeigneter
und zuverlässiger Versuchsaufbau, der uns erlaubte, künstliche Rundherde über das
injizierte Volumen maßgeschneidert zu produzieren, im Kontakt zum Lungengewebe
zu untersuchen und für die nachfolgende Messung wiederzugewinnen. Die
Messtoleranz der Volumetrie liegt hierbei mit weniger als 10% im Bereich des
Fehlers, mit dem überhaupt das Volumen der untersuchten Läsionen im
Modellversuch ermittelt werden konnte. Die Genauigkeit der volumetrischen
Messung ist eine wesentliche Voraussetzung, um diese Methode später einmal zur
Verlaufsbeobachtung von kleinen Lungenrundherden am Patienten einzusetzen und
somit zur Dignitätsbestimmung zu verwenden unter der Annahme, dass das
Wachstum ein zuverlässiger Parameter ist, um zwischen gut- und bösartig zu
differenzieren. Mittelfristig dürfte die computergestützte Volumetrie daher die
Durchmesser-basierten Messungen, wie sie in den etablierten RECIST-Kriterien
[Therasse et al. 2000] beschrieben sind, ablösen. Bevor entsprechende
Empfehlungen für die Routine ausgegeben werden können, muss die klinische
Wertigkeit des Verfahrens nun mit weiteren Studien an Patienten in möglichst großen
Studienkollektiven belegt werden.
36
5 Zusammenfassung Die Entwicklung der Multidetektor-Computertomographie hat die Anzahl zufällig
entdeckter pulmonaler Rundherde von kleiner als 10 mm Größe erhöht. Gleichzeitig
wurde bekannt, dass selbst in Hochrisikogruppen für ein Lungenkarzinom mehr als
90% dieser Zufallsbefunde benigne sind. Eine invasive Abklärung aller Läsionen ist
damit nicht zu rechtfertigen und daraus resultiert ein Bedarf an praktikablen, nicht-
invasiven Techniken zur zuverlässigen Unterscheidung der überwiegend gutartigen
von den wenigen malignen Herden. Ein weit verbreitetes diagnostisches Kriterium
zur Unterscheidung gutartiger und bösartiger Befunde ist die Größenbestimmung
und Beurteilung des Wachstumsverhaltens im Verlauf mittels nativer Dünnschnitt-
Computertomographie. Da das etablierte Verfahren der Durchmesserbestimmung
insbesondere bei sehr kleinen Herden unpräzise ist, bedarf es einer Methode, die die
Herdgröße mit größerer Genauigkeit berechnen kann.
Vorhergehende Studien, die den prognostischen Nutzen der computerunterstützten
Lungenrundherdvolumetrie untersuchten, erzielten in vitro sehr vielversprechende
Ergebnisse, konnten jedoch bisher nicht an echtem Lungengewebe durchgeführt
werden. Ziel dieser Studie war daher die Untersuchung der Genauigkeit von
computerunterstützten volumetrischen Messungen an artifiziellen, soliden kleinen
Lungenknötchen unter Ex-vivo-Bedingungen, um zu klären, welcher Messfehler der
Volumenmessung für Läsionen bei Kontakt zum Lungengewebe zu erwarten ist.
Zu diesem Zweck wurde ein Thoraxphantom verwendet, das für Ex-vivo-Studien an
belüfteten Herz-Lungen-Präparaten von Schweinen geeignet ist, und eine
minimalinvasive Injektionstechnik entwickelt, die es ermöglichte, kleine pulmonale
Rundherde zu implantieren. Mit dieser Methode wurden 23 belüftete Schweinelungen
mit insgesamt 322 künstlichen Rundherden präpariert und an einem Mehrzeilen-
Spiral-CT untersucht. Für die Volumenanalyse von soliden, klar abgrenzbaren
Läsionen wurde ein handelsübliches Volumetrieprogramm benutzt. Das Programm
bietet zum einen die Option einer semi-automatischen Volumetrie allein durch den
Computer und zum anderen die Möglichkeit einer manuellen Korrektur durch den
Untersucher. Nach der Computertomographie wurden die Lungen präpariert, um die
37
Rundherde zur Bestimmung des Referenzvolumens zu gewinnen und mit den
Resultaten der computerunterstützten Volumetrie zu vergleichen.
202 Rundherde mit einem mittleren Herddurchmesser von 8,3 mm (± 2,1 %) waren
für die Volumenanalyse zu verwerten. Die mittlere relative Abweichung vom wahren
Läsionsvolumen betrug – 9,2 % (± 10,6 %) für die semi-automatische und – 0,3 % (±
6,5 %) für die manuell korrigierte Volumetrie. Die Gruppe der Herde mit einem
Durchmesser von 5 bis kleiner als 10 mm zeigte eine mittlere relative Abweichung
von – 8,7% (± 10,9 %) für die semi-automatische und – 0,3 % (± 6,9 %) für die
manuell korrigierte Volumetrie. Damit wurde eine Tendenz zur leichten
Unterschätzung der Volumina erkennbar, die in erster Linie auf eine unvollständige
Segmentation bei nicht exakt sphärischen Läsionen beruhen dürfte.
Insgesamt demonstriert der Ex-vivo-Modellversuch eine sehr hohe Genauigkeit der
computerunterstützten Lungenrundherdvolumetrie, wobei die Exaktheit der manuell
korrigierten Volumetrie die der semi-automatischen Messung noch übertraf. Der
realitätsnahe Modellversuch lässt erwarten, dass diese Fehlertoleranz von weniger
als 10 % auf die klinische Situation übertragen werden kann. Im Vergleich mit dem
etablierten Verfahren der Durchmesserbestimmung kann mit dieser neuen Methode
ein Wachstum frühzeitiger und zuverlässiger detektiert werden. Vor entsprechenden
Empfehlungen für die Routine ist jedoch die klinische Wertigkeit des Verfahrens mit
weiteren Studien an Patienten zu belegen. Das Ex-vivo-Modell behauptete sich als
eine effektive Alternative zu etablierten In-vitro-Lungenphantomen oder
Tierversuchen, das auch zur Erprobung zukünftiger Volumetrieverfahren als
Testplattform dienen kann.
38
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44
7 Danksagung
Ich danke meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. Jürgen Biederer für die
Themenstellung der Arbeit und für die ausführliche wissenschaftliche Betreuung,
durch die er die Durchführung meiner Arbeiten ermöglichte.
Mein besonderer Dank gilt auch Herrn Dr. med. Hendrik Bolte für die tatkräftige
Unterstützung in allen Phasen der Dissertation.
Ebenso danke ich Herrn Professor Dr. med. Martin Heller, Direktor der Klinik für
Diagnostische Radiologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein am Campus
Kiel, für die Bereitstellung der Einrichtungen und Geräte in der Klinik und im Labor für
Experimentelle Radiologie.
Für die Beteiligung bei der Auswertung der Rundherde möchte ich mich ganz
herzlich bei Herrn Prof. Dr. med. Müller-Hülsbeck bedanken.
Frau Dipl.-Stat. Dr. rer. nat. Sandra Freitag-Wolf vom Institut für Medizinische
Statistik und Informatik am Campus Kiel danke ich für ihre fachkundige und
freundliche Unterstützung bei der statistischen Auswertung.
Für ihre akribische Korrekturarbeit danke ich ganz herzlich Swenja Junkers, Frauke
Grabe und Jana Richter.
Nicht zuletzt danke ich Herrn Dipl. Ing. Gerhard Kohl von Siemens Medical Solutions
(Forchheim, Deutschland) für die eingehende Erläuterung volumetrischer
Segmentationsverfahren und die detaillierte Beratung zur Benutzung der Programme
zur Verwirklichung der experimentellen Arbeiten am Mehrzeilen-Spiral-CT und der
LungCare© Software.
Meinen Eltern, Sigrid und Wolfgang Drews, danke ich für die langjährige Motivation
und Unterstützung.
45
8 Lebenslauf
Persönliche Daten
Name, Vorname Drews, Tobias
Geburtsdatum
Geburtsort
07. August 1973
Braunschweig
Staatsangehörigkeit deutsch
Konfession römisch-katholisch
Adresse Westring 277, 24116 Kiel
Email: [email protected]
Schulischer Werdegang 1980 bis 1984 Katholische Grundschule Hohestieg in Braunschweig
1984 bis 1986 Orientierungsstufe Rothenburg in Braunschweig
1986 bis 1993
1989, ´91, ´92
Gymnasium Martino-Katharineum in Braunschweig
Schulaustausch in die USA (Montana) und nach Frankreich
4. Juni 1993
Allgemeine Hochschulreife
Ersatzdienst
09/1993 bis 08/1994 Sprachkenntnisse
Soziales Jahr in Brasilien in der „Obra Social Nossa Senhora
da Glόria“ in Coroatá, Maranhão; Straßen- und Drogenkinder-
Projekt
Englisch, Französisch, Portugiesisch (Brasileiro)
Studium
WS 94 – WS 98/99
01 - 03/1996
Katholische Religionspädagogik, Katholische Fachhochschule
NW, Abteilung Paderborn
3-monatiges Praktikum in Indien zum interreligiösem Dialog
18. Dez. 1998 Diplom-Religionspädagoge: Diplom-Arbeit zu
„Gott ist nicht tot, Gott ist rot – tiefenpsychologische
Betrachtung der westlichen Glaubenswelt im Spiegel
indianischer Religiosität“
46
WS 1999/2000 Beginn des Studiums der Humanmedizin an der Christian-
Albrechts-Universität zu Kiel
17. Aug. 2001 Physikum
29. Aug. 2002 1. Staatsexamen
15. März 2005 2. Staatsexamen
16. Okt. 2006 3. Staatsexamen / Approbation
Praktisches Jahr
08/2005 -12/2005 1. Tertial: Innere Medizin, Westküstenklinikum Heide
12/2005 - 04/2006 2. Tertial: Chirurgie, Westküstenklinikum Heide
04/2006 - 08/2006
Nebentätigkeiten 01/2002 bis 03/2003 11/2003 bis 07/2005
02/2004 bis 10/2004
11/2004 bis 04/2005
Berufstätigkeit Seit 11/2006
3. Tertial: Anästhesie, Universitätsklinikum Schleswig-
Holstein, Campus Kiel
Gerichtsmedizin Kiel (Präparationsassistent,
Hilfswissenschaftlicher Mitarbeiter)
Betreuung eines beatmeten Mädchens mit Undine-Syndrom
Praxisklinik Kronshagen (OP-Assistenz)
Kardiologische Gemeinschaftspraxis (Aufwachraum)
Assistenzarzt in der Klinik für Anästhesiologie und Operative
Intensivmedizin des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein
- Campus Kiel
Dissertation
2003: Beginn der experimentellen Untersuchungen zur
vorliegenden Arbeit bei Herrn Prof. Dr. med. Jürgen Biederer
an der Klinik für Diagnostische Radiologie des
Universitätsklinikums Schleswig-Holstein am Campus Kiel
Veröffentlichungen
The British Journal of Radiology (BJR), 80, 414-421 (2007):
Precision of computer-aided volumetry of artificial small solid
pulmonary nodules in ex vivo porcine lungs.