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Heft 5 •

Mai 2017 •

142. Jahrgang • Seite 356 – 366

Deutsche M

edizinische Wochenschrift

Verlag und Copyright:© 2017 byGeorg Thieme Verlag KGRüdigerstraße 1470469 StuttgartISSN 0016-5751

Nachdruck nur mitGenehmigung des Verlages

Joachim LabenzHerbert Koop

Gastroösophageale Refl uxkrankheit – was tun, wenn PPInicht ausreichend wirksam, verträglich oder erwünscht sind?

2017142. JahrgangSeite 356–366 Sonderdruck

DMWDeutsche Medizinische Wochenschrift

FZ_2017_Sonderdruck_Cover_DMW.indd 1 22.03.2017 11:54:37

Gastroösophageale Refluxkrankheit – was tun, wenn PPInicht ausreichend wirksam, verträglich oder erwünscht sind?

Gastro-Oesophageal Reflux Disease – How to Manage if PPI are notSufficiently Effective, not Tolerated, or not Wished?

Joachim Labenz, Herbert Koop

Als Therapie der ersten Wahl bei gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) gelten Pro-tonenpumpeninhibitoren (PPI). Schlägt diese Therapie nur unzureichend an oder wirdnicht vertragen, stehen Alginate als therapeutische Alternative zur Verfügung. Persistie-rende Refluxbeschwerden und nicht heilende Refluxösophagitis erfordern eine differen-zierte endoskopische und funktionsanalytische Diagnostik. Extraösophageale Manifesta-tionen der GERD sprechen häufig nicht auf eine Antirefluxtherapie an. Neue Daten legennahe, dass es sich um komplexe Hypersensitivitätssyndrome handelt, bei denen der Re-flux nur einer von mehreren möglichen Auslösern ist.

Protonenpumpeninhibitoren:Wirksamkeit und GrenzenDie gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) ist häufigund die klinische Präsentation variabel. Mindestens12 Millionen Erwachsene leiden in Deutschland an einersymptomatischen GERD mit typischen Refluxsymptomen[1]. Hinzu kommen noch diejenigen, bei denen eineRefluxkrankheit ohne typische Symptome vorliegt, wiebeispielsweise bei einer Refluxösophagitis, einemBarrett-Ösophagus oder einer extraösophagealen Mani-festation (EÖM) [2, 3].

Seit vielen Jahren gelten Protonenpumpeninhibitoren(PPI) als Mittel der Wahl für alle Patienten mit GERD.Dosis und Dauer der Therapie richten sich nach der klini-

schen Manifestation [4]. PPI haben in zahllosen Studienihre Wirksamkeit bei der Behandlung der GERD im Ver-gleich zu Plazebo, Antazida und H2-Rezeptorantagonistenbelegt [5]. Dabei waren die Heilung einer Refluxösopha-gitis und/oder die Befreiung vom Leitsymptom Sodbren-nen primäre Studienziele. Diese Substanzklasse waranderen eindrucksvoll überlegen. Auch gab es kaum the-rapeutische Alternativen.

MerkeDie Grenzen der PPI-Behandlung wurden weitgehendausgeblendet.

Beschwerden trotz Behandlung

Randomisierte, kontrollierte Studien haben gezeigt, dassrund 30% der Patienten trotz adäquater PPI-Therapie be-lästigende Restsymptome hat. (▶ Abb. 1) [6]. In einermultizentrischen Observationsstudie in Hausarztpraxenin Deutschland wurde die begrenzte Wirksamkeit der PPIeindrucksvoll bestätigt [7]. In dieser Untersuchung mit333 chronischen Refluxpatienten mit mindestens einemJahr PPI-Dauertherapie hatten 46 % der Patienten min-destens zweimal pro Woche weiterhin Sodbrennen und/oder Regurgitation, 20% hatten häufiger als zweimal proWoche Schlafstörungen durch Refluxbeschwerden, und20% der Patienten waren mit ihrer Therapie unzufrieden.Den behandelnden Hausärzten war dieses Behandlungs-ergebnis nicht bekannt.

Die systematische Analyse der Literatur zeigt, dass dieAbheilung einer leichten Refluxösophagitis mit einemPPI meistens gelingt (▶ Abb. 2) [8]. Die Heilungsrateneiner schweren Refluxösophagitis sind dagegen deutlichschlechter.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0Sodbrennen

Patie

nten

(%)

Regurgitation

52

32

52

28

Vorhanden

Belästigend

▶ Abb. 1 Anteil der Patienten mit persistierenden Refluxsymptomennach adäquater PPI-Therapie in randomisierten, kontrolliertenStudien [6].

Übersicht

356 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366

MerkeEine zufriedenstellende Symptomkontrolle gelingt beiweniger als 75% der Patienten mit typischen Refluxbe-schwerden und nur sehr selten bei atypischer und ver-meintlich extraösophagealer Symptomatik der GERD.

Kein ausreichender Einfluss auf den Reflux

Der unzureichende Therapieeffekt in manchen klinischenSituationen kommt nicht überraschend, da PPI keine kau-sale Behandlung der GERD sind. Diese Substanzen verän-dern den pH-Wert des Refluates und damit dessenAggressivität, es gelingt ihnen aber nicht, in relevantemUmfang den Reflux zu mindern, der durch eine mechani-sche Inkompetenz der Antirefluxbarriere bedingt ist.

Potenzielle Nebenwirkungen

PPI haben ein sehr gutes Sicherheitsprofil [5]. Bei gegebe-ner Indikation ist ihr Nutzen deutlich größer als ihr Risiko.Allerdings sind die Präparate auch nicht nebenwirkungs-frei. Zudem haben sie einen Einfluss auf Verdauungspro-zesse und das Mikrobiom des Darms [9]. Nebenwirkun-gen oder vermeintliche Unverträglichkeiten können inder täglichen Praxis ebenso limitierend sein, wie Angstvor unerwünschten Wirkungen bei langfristiger Einnah-me. Darüber hinaus gibt es durchaus (jüngere) Patienten,die sich nicht damit anfreunden wollen oder können,dauerhaft ein Medikament einzunehmen.

CavePPI beeinflussen das Mikrobiom des Darms

TherapiezieleDie Ziele der Therapie der GERD sind gemäß der aktuel-len Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroentero-logie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)[4]:▪ zufriedenstellende Symptomkontrolle (SOLL),▪ Heilung einer Refluxösophagitis (SOLLTE),▪ Erhalt der symptomatischen und endoskopischen

Remission (INDIVIDUELL – bei Risiko für Komplika-tionen),

▪ Prävention von Komplikationen (SOLLTE).

Höchste Priorität hat demnach die aus Patientensichteffektive Symptombehandlung. Unter Berücksichtigungder oben erwähnten Limitationen einer PPI-Therapieist es daher zwingend erforderlich, Empfehlungen fürPatienten auszusprechen, die auf eine PPI-Therapie nichtadäquat ansprechen oder sie nicht vertragen.

MerkeRund 30% der GERD-Patienten sprechen nicht odernicht adäquat auf die PPI-Therapie an.

Die Algorithmen, die in der aktuellen DGVS-Leitlinieempfohlen werden, entsprechen zwar dem Stand des da-

maligen Wissens; gemessen am heutigen Kenntnisstandbedürfen sie jedoch einer sinnvollen Ergänzung bzw.Überarbeitung.

Refluxsymptome – Alternativen undErgänzungen zur PPI-TherapieFür die Behandlung von Refluxsymptomen sind H2-Re-zeptorantagonisten und Antazida den PPI eindeutig un-terlegen. Es gibt aber durchaus Patienten, die mit einersolchen Therapie zurechtkommen. Sofern keine gravie-renden Läsionen in der Speiseröhre vorliegen, kanndiese Therapie gemäß der aktuellen Leitlinienempfeh-lung fortgesetzt werden [4].

Neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie:Acid-Pocket

Neue wissenschaftliche Erkenntnisse bescherten derTherapie mit Alginaten eine Renaissance.

MerkeKurz nach der Nahrungsaufnahme bildet sich beimMenschen eine Säureansammlung von 50 – 70ml aufdem Nahrungsbrei im Magen, die sog. Acid-Pocket[10, 11].

Bei einer Refluxkrankheit mit Inkompetenz der Antire-fluxbarriere, fließt der Inhalt der Acid-Pocket zurück indie Speiseröhre und kann postprandiales Sodbrennenauslösen. Dies ist insbesondere dann relevant, wenn dieAcid-Pocket in einer Hernie liegt [12]. Studien haben ge-zeigt, dass Alginate aus einem Alginat-Antazidum-Ge-misch in dieser Acid-Pocket ausfallen und eine gelartigeSchicht auf der Oberfläche der Säureansammlung bilden,die mechanisch den Reflux verhindert [13]. Außerdemhaften Alginate nach einem Kontakt über Stunden demSpeiseröhrenepithel an und bilden eine Schutzschicht[14]. Aufgrund dieser Erkenntnisse ist die Acid-Pocketheute Teil des pathogenetisch-pathophysiologischen

Heilung leichte Ösophagitis

Heilung schwere Ösophagitis

Sodbrennen (Ösophagitis)

Sodbrennen (NERD)

Regurgitation

Thoraxschmerz

Chronischer Husten

Therapieerfolg (%)0 20 40 60 80 100

PlazeboPPI

▶ Abb. 2 Abheilung (Ösophagitis) und Symptombefreiung unter Plazebound PPI in randomisierten, kontrollierten Studien (Husten, Thorax-schmerz bei nachgewiesenem Säurereflux) [8].

357Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366

Konzepts der GERD (s. dazu http://gut.bmj.com/content/63/7/1185/F3.large.jpg) und wird als wichtiges Ziel derpharmakologischen Therapie der GERD angesehen [8].

Alginate

Studien mit Alginaten haben gezeigt, dass diese▪ rasch wirken (Wirkungseintritt innerhalb von 5 Minu-

ten) [15],▪ wirksamer sind als Plazebo oder Antazida [16, 17],▪ bei milder bis moderater GERD vergleichbar wirksam

sind wie 20mg Omeprazol [18],▪ bei Sodbrennen in der Schwangerschaft erfolgreich

eingesetzt werden können [19].

MerkeZur Behandlung von Refluxsymptomen sind Alginatedurchaus eine Alternative zu einer PPI-Therapie.

Im Einzelfall kann auch ein Behandlungsversuch miteinem solchen Präparat bei refluxbedingten Schlafstö-rungen oder bei vermuteten extaösophagealen Reflux-symptomen gerechtfertigt sein – allerdings gibt es dazukeine adäquaten, randomisierten und kontrollierten Stu-dien. Auch zur Wirksamkeit der Alginate bei der Behand-lung der endoskopisch verifizierten Refluxösophagitis lie-gen bisher keine Daten vor.

▶ Tab. 1 fasst die aktuellen Empfehlungen zur medika-mentösen Akuttherapie der unterschiedlichen klinischenManifestationen der GERD unter Berücksichtigung deraktuell gültigen Leitlinie und der neuen Erkenntnisse zu-

sammen, ▶ Tab. 2 die zur Langzeittherapie. Die Leitlinieempfiehlt beim Reflux-Thoraxschmerz-Syndrom (Be-schwerden wie Angina pectoris ausgelöst durch Reflux)eine PPI-Therapie in doppelter Dosis (1 – 0-1) für 4 Wo-chen. Eine aktuell publizierte Metaanalyse kommtzu dem Schluss, dass man entweder 2 Wochen als „The-rapietest“ oder 8 Wochen als „probatorische Therapie“behandeln sollte [20].

Persistierende RefluxbeschwerdenPersistierende Refluxbeschwerden trotz adäquater PPI-Therapie (Standarddosis eines PPI über 8 Wochen) sindhäufig und wesentlicher Grund dafür, dass Patienten mitder Behandlung unzufrieden sind [6, 7]. Einfache Frage-bogen, die vom Patienten ausgefüllt werden, haben dasPotenzial diese Therapieprobleme aufzudecken, über dieoffenbar in der hausärztlichen Versorgung praktischnicht gesprochen werden [7].

MerkeDie Gründe für die mangelnde Wirksamkeit der PPI sindvielfältig.

Die Diagnose sichern

Ist der PPI-Effekt unbefriedigend, empfiehlt sich einstratifiziertes Vorgehen (▶ Abb. 3).

Als erstes muss geklärt werden, ob die Diagnose einerGERD in der Vergangenheit bereits gesichert wurde,oder ob es sich um eine „Arbeitsdiagnose“ aufgrund einer

▶ Tab. 1 Akuttherapie verschiedener Manifestationen der GERD.

Indikation Medikament Dosis Dauer

Refluxbeschwerden (noch keine Endoskopie) PPI ± Alginat, Antazida Standarddosis des PPI, beiBedarf Alginat, Antazida

4 Wochen

NERD (normaler Endoskopiebefund) PPI ± Alginat, Antazida(H2-Rezeptorantagonist)

halbe Standarddosis desPPI, bei Bedarf Alginat, An-tazida

4 Wochen

leichte Refluxösophagitis (Los Angeles A/B) PPI Standarddosis 4 Wochen

schwere Refluxösophagitis (Los Angeles C/D) PPI Standarddosis (evtl. dop-pelte Standarddosis 1 – 0-1)

8 Wochen/auf Dauer

Refluxstriktur PPI doppelte Standarddosis(1 – 0-1)

auf Dauer

Barrett-Ösophagus PPI, nur bei Beschwerden und/oder Ösophagitis

Reflux-Thoraxschmerz-Syndrom PPI doppelte Standarddosis(1 – 0-1)

2 Wochen (Test)8 Wochen (probatorischeTherapie)

Schlafstörung PPI ± Alginat zur Nacht Standarddosis 4 Wochen

V. a. extraösophageale Manifestation PPI ± Alginat doppelte Standarddosis(1 – 0-1), bei Bedarf Alginat

12 Wochen

PPI-Standarddosen (bei GERD): Esomeprazol 40mg, Lansoprazol 30mg, Omeprazol 20mg, Pantoprazol 40mg, Rabeprazol 20mg.

358 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366

Übersicht

klinischen Symptomkonstellation gehandelt hat(▶ Abb. 4).

Sorgfältige Anamnese

Der sorgfältigen Anamnese kommt eine besondereBedeutung zu, da das Symptom Sodbrennen oft (nur)Teil einer komplexen Symptomatik ist, die nicht in vollemUmfang auf eine PPI-Therapie ansprechen kann.

Endoskopie und Biopsien

Sollte noch keine Endoskopie durchgeführt worden sein,ist dies auf jeden Fall nachzuholen.

Cave70% aller GERD-Patienten haben einen endoskopischenNormalbefund der Speiseröhre!

Findet sich makroskopisch keine Erklärung für das Be-schwerdebild, empfiehlt sich die Entnahme von Biopsienaus Duodenum, Magen und Ösophagus [4]. Bei nega-tivem Endoskopiebefund und klinisch eher geringerWahrscheinlichkeit für eine GERD, sollten mögliche Diffe-renzialdiagnosen erwogen und abgeklärt werden.

Begleitende Erkrankungen

Zu berücksichtigen sind im Einzelfall auch psychischeKomorbiditäten. Ist eine GERD anzunehmen, sollte diekorrekte und zuverlässige Einnahme des PPI überprüftwerden. Bei Übergewicht kann mitunter allein durch

eine Reduktion des BMI eine Linderung erzielt werden[21]. Auch eine genügende Nachtruhe kann sich günstigauf die Empfindlichkeit der Speiseröhrenschleimhautauswirken [22].

Dosis oder Wirkstoff überdenken

Sind diese Therapieoptionen ausgeschöpft, kann manversuchen, die PPI-Therapie durch Wechsel des Präpara-tes und/oder Erhöhung der Dosis zu verbessern. Alsneue Option kommt hier aufgrund der aktuellen Datenla-

▶ Tab. 2 Langzeittherapie verschiedener Manifestationen der GERD (Bedarfstherapie entspricht eine Dosis bei Auftreten von Beschwerden odervor Situationen die Beschwerden auslösen).

Indikation Medikament Dosis Dauer

Refluxbeschwerden (noch keine Endoskopie) PPI oder Alginat, Antazi-da bei Bedarf für inter-mittierende Beschwer-den < 3 Tage pro Woche

Standarddosis bei Bedarf Endoskopie empfohlen,Reevaluation nach6 Monaten

NERD (normaler Endoskopiebefund) PPI oder Alginat,Antazida bei Bedarf

Standarddosis bei Bedarf bzw.minimal effektive Dosis

unbefristet

leichte Refluxösophagitis (Los Angeles A/B) PPI Standarddosis bei Bedarf bzw.minimal effektive Dosis

kontinuierlich, intermit-tierend bei Bedarf

schwere Refluxösophagitis (Los Angeles C/D) PPI Standarddosis (evtl. doppelteStandarddosis 1 – 0-1)

auf Dauer

Refluxstriktur PPI doppelte Standarddosis (1 – 0-1) auf Dauer

Barrett-Ösophagus PPI, nur bei Beschwerden und/oder Ösophagitis

Reflux-Thoraxschmerz-Syndrom PPI Dosistitrierung nach klinischemBedarf

bei Ansprechenindividuelles Vorgehen

Schlafstörung PPI ± Alginat zur Nacht Standarddosis bei Ansprechenindividuelles Vorgehen

V. a. extraösophageale Manifestation PPI ± Alginat Dosistitrierung nach klinischemBedarf

bei Ansprechenindividuelles Vorgehen

PPI-Standarddosen (bei GERD): Esomeprazol 40mg, Lansoprazol 30mg, Omeprazol 20mg, Pantoprazol 40mg, Rabeprazol 20mg.

PsychischeKomorbidität

MangelndeCompliance

UnzureichenderPPI-Effekt

Gestörte Magenentleerung

BegleitendesReizdarmsyndrom

Funktionelles Sodbrennen

NichtsaurerReflux

Falsche Diagnose

▶ Abb. 3 Ursachenspektrum bei persistierenden „Refluxsymptomen“unter PPI.

359Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366

ge eine Kombination des PPI mit einem Alginat als Add-on in Betracht [23, 24]. Gegenwärtig wird geprüft, obdas Alginat auch bedarfsadaptiert verordnet werdenkann oder – wie in den zitierten Studien – viermal proTag gegeben werden muss.

Differenzialdiagnostik beim Spezialisten

Sollten auch diese Maßnahmen nicht zum gewünschtenErfolg führen, ist eine Vorstellung bei einem Gastroente-rologen zur weiteren Abklärung und ggf. spezialisiertenFunktionsdiagnostik wünschenswert. (Diese steht aller-dings in Deutschland nicht in erforderlichem Umfang zurVerfügung und wird insbesondere im ambulanten Be-reich nicht adäquat finanziert.) Hierbei geht es in ersterLinie darum, eine refraktäre GERD mit persistierendemsaurem oder nicht-saurem Reflux von einer anderenErkrankung abzugrenzen. Wichtige Differenzialdiag-nosen sind:▪ ein hypersensitiver Ösophagus, d. h. die Patienten

spüren physiologische Refluxereignisse,▪ Motilitätsstörungen der Speiseröhre,

▪ das sog. funktionelle Sodbrennen, bei dem diesesSymptom nicht durch Reflux hervorgerufen wird [4].

Helfende Substanzen

Weitere Substanzen, die als Kombinationspartner für PPIin Betracht kommen sind Antidepressiva, da durch dieseSubstanzen die Reizschwelle im Ösophagus erhöht wer-den kann [25]. Ex juvantibus setzt man gelegentlichauch Prokinetika (v. a. bei gleichzeitigen dyspeptischenProblemen) und H2-Blocker zur Nacht (Behandlung desnächtlichen Säuredurchbruchs) ein, wenngleich bisherkeine randomisierten klinischen Studien vorliegen, dieeinen therapeutischen Nutzen dokumentieren.

PRAXISTIPP

Neuer Algorithmus zur Abklärung und Behandlung

PPI-refraktärer Refluxsymptome verfügbar

Persistierende Refluxbeschwerdennach (4-)8 Wo. PPI 1x tgl.

Verbesserung ComplianceOptimierte Einnahme

Optimierung Therapie:– Andere PPI– Doppelte PPI-Dosis (1-0-1)– PPI + Alginat

SpezialisierteFunktionsdiagnostik*

Differenzial-diagnostik

GERD klinisch unwahrscheinlichEndoskopie negativ

Hinweise auf

GewichtsabnahmeVerbesserte Schlafhygiene- +

Versagen

Versagen

Persistierender Reflux(sauer, nicht sauer)

Hypersensitiver Ösophagus

Motilitätsstörung

Funktionelles Sodbrennen(kein Reflux, keine Motilitätsstörung)

*z.B. hochauflösende Manometrie, Impedanz-pH-Metrie, ev. Magenentleerungsmessung

PsychischeKomorbidität?

Zufriedenstellende Symptomkontrolle

Zufriedenstellende Symptomkontrolle

Optimierung PPI, zusätzlich Alginat, evtl. OP

zusätzlich Alginat, niedrigdosierte Antidepressiva

Therapie der Motillitätsstörung

psychosomatische Therapie, Neuromodulation (z.B.Antidepressiva), alternative Therapieformen

▶ Abb. 4 Algorithmus zur Abklärung und Behandlung persistierender Refluxsymptome unter PPI bei GERD.

360 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366

Übersicht

Nicht heilende RefluxösophagitisDie Refluxösophagitis wird heute nach der Längsausdeh-nung und der zirkumferenziellen Ausbreitung der makro-skopisch sichtbaren Läsionen (mucosal breaks) in dieSchweregrade A–D nach der Los Angeles Klassifikationeingeteilt [4]. Leichte Fälle (Los Angeles Grad A/B) heilenzuverlässig zumeist innerhalb von 4 Wochen ab, schwereFälle persistieren bei 15 – 35 % der Patienten auch nochnach achtwöchiger Behandlung mit einem PPI (▶ Abb. 5)[26]. Im ersten Schritt sollten bei unzureichender Wirk-samkeit des PPI allgemeine Maßnahmen erfolgen sowiedie Verbesserungen der PPI-Therapie (Dosiserhöhungen,Wechsel des Präparates, Verlängerung der Therapiedau-er). Falls dies nicht genügt, ist bei zufriedenstellenderSymptomkontrolle und leichter Restösophagitis eine ab-wartende Haltung gerechtfertigt, andernfalls muss einespezialisierte Abklärung mit Prüfung weiterer Therapie-optionen erfolgen (▶ Abb. 6) [4].

Extraösophageale SymptomeExtraösophageale Symptome verweisen nicht zwangsläu-fig auf eine GERD.

MerkeGlobusgefühl, Räusperzwang und chronisch (unerklär-ter) Husten werden häufig von Patienten und HNO-Ärzten ursächlich mit einer GERD in Zusammenhang

gebracht. Ein kausaler Zusammenhang ist aber ver-mutlich viel seltener als bisher angenommen [27].

Wird neben den extraösophagealen Symptomen über ty-pische Refluxbeschwerden geklagt, ist eine intensive,prolongierte PPI-Therapie angezeigt (▶ Abb. 7). Sistierendie Symptome, ist ein kausaler Zusammenhang zumin-dest möglich. Persistieren die extraösophagealen Symp-tome bei dieser Konstellation, sollte eine Impedanz-pH-Metrie zur Frage der Persistenz eines sauren bzw. nichtsauren Refluxes erfolgen.

Husten-Hypersensitivitätssyndrom

Auffallend ist, dass viele solcher Patienten nicht über ty-pische Refluxbeschwerden berichten, auch ist in diesemKollektiv die PPI-Therapie nicht besser als Placebo, wieMetaanalysen für das Symptom Husten und die vermeint-lich refluxinduzierte Laryngitis gezeigt haben [8]. Somitist ein isolierter Entstehungsmechanismus über Mikro-aspiration bzw. vagale Reflexbögen sehr fraglich. NeuereStudien weisen auf ein gänzlich anderes pathophysiologi-sches Konzept hin [28].

MerkeBei einem Husten-Hypersensitivitätssyndrom (coughhypersensitivity syndrome) werden die Villanoidrezep-toren (TRPV-1; transient receptor potential vallinoid)aktiviert.

Nicht geheilte Ösophagitis (%)(Los Angeles C)

32,7-49,4%

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

004 Wochen LA C 8 Wochen LA C 4 Wochen LA C 8 Wochen LA C

Esomeprazol 40 mg

Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg

Omeprazol 20 mg Esomeprazol 40 mg Omeprazol 20 mg

12,9-25,3%

50,1-65,3%

20,5-35,7%

Nicht geheilte Ösophagitis (%)(Los Angeles D)

▶ Abb. 5 Verlauf der Abheilung einer schweren Refluxösophagitis (Los Angeles [LA] C/D) nach 4 Wochen und 8 Wochen PPI-Therapie (14 rando-misierte kontrollierte Studien mit 4232 Patienten) [26].

361Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366

Diese Rezeptoren spielen auch bei anderen inflammatori-schen Prozessen eine Rolle. Sie werden nicht nur durchCapsaicin aktiviert, sondern darüber hinaus durch eineVielzahl anderer Stimuli wie Hitze, Säure und bestimmteArachidonsäurederivate, darüber hinaus auch indirektdurch weitere Mediatoren der Entzündung.

Villanoidrezeptoren sind besonders zahlreich im Larynxund den oberen Atemwegen vorhanden [29], allerdingssind, wie auch bei neuropathischen Störungen, zentraleMechanismen beteiligt. Jeder der bekannten direkten(Säure, Capsaicin, Hitze), aber auch indirekten Stimulikann die Empfindlichkeit des Villanoidrezeptors steigernund somit das Hypersensitivitätssyndrom triggern [28].In der Konsequenz können dann im weiteren Verlauf an-dere, ansonsten nicht schädliche Stimuli zu der gleichenAktivierung von TRPV-1 führen. In Analogie zu neuropa-thischen Störungen können auch im oberen Respirations-trakt verschiedene Symptomkomplexe entstehen[30, 31]:

▪ eine laryngeale Parästhesie, die sich als Globusgefühloder kratzige Empfindung im Rachen manifestiert,

▪ analog zur Hyperalgesie eine Hypertussie (Auslösersind dann reizende Stoffe wie Dämpfe, Rauch oderSäure, die aber hier schon in geringer Quantität zueiner übersteigerten Reaktion führen),

▪ und als Analogon zur Allodynie eine Allotussie, beider „normale“ Stimuli (wie Hitze, Kälte, Reden, kör-perliche Aktivität) übersteigerte Hustenreaktionenauslösen.

Das zuvor dargestellt pathophysiologische Konzeptmacht deutlich, dass das Ausschalten nur eines der auslö-senden Faktoren – im Falle extraösophagealer Manifesta-tionen der Refluxkrankheit die Säure – therapeutisch zukeinem befriedigenden Ergebnis führen kann. Zudemwird auch das Versagen der in der Diagnostik der Reflux-krankheit etablierten funktionsdiagnostischen Verfahrenin der Abklärung eines Hypersensitivitätssyndroms ver-ständlich. Therapeutisch dürften analog zu den neuropa-

Persistierende Refluxösophagitisnach 8 Wo. PPI 1x tgl.

Prüfung OP-Indikation

Verbesserung ComplianceOptimierte Einnahme + Gewichtsabnahme

Versagen

Versagen

Weitere Diagnostik▶ andere Ursache▶ ausreichende Säurehemmung?▶ Motilität?

Doppeldosis PPI (1-0-1)8 Wo.

TherapieresistenteRefluxösophagitis

Anderer PPI8 Wo.

Gute SymptomkontrolleRefluxösophagitis LA A/B

Schlechte Symptomkontrolleund/oder Refluxösophagitis LA C/D

Therapie weiterführen

▶ Abb. 6 Algorithmus zum Management einer unter PPI nicht abheilenden Refluxösophagitis [4].

362 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366

Übersicht

thischen Beschwerden Neuromodulatoren eine bedeu-tende Rolle zukommen, entsprechende Studien an grö-ßeren Patientenkollektiven stehen aber noch aus.

CaveReflux ist zumeist nur einer von mehreren Triggern ex-traösophagealer Symptome; aus diesem Grund bleibteine klassische Antirefluxtherapie oft ineffektiv.

PRAXISTIPP

Versprechen Sie niemals einen Therapieerfolg bei

vermeintlich extraösophagealer Symptomatik einer

GERD.

Differenzialdiagnostik bei extraösophagealerSymptomatik

Liegen keine typischen Refluxsymptome vor, kann zurPrüfung der Frage einer möglichen Refluxgenese eineprolongierte intensive PPI-Therapie durchgeführt wer-den. Bessern sich die Symptome, kann die Behandlung in-dividualisiert weiter erfolgen. Ändert sich die Symptoma-tik nicht, kann eine EÖM praktisch ausgeschlossen

werden. Die alleinige Messung des sog. Laryngopharyn-gealen-Refluxes (LPR) mit einer transnasal im Rachenplatzierten Sonde, wie sie gelegentlich im HNO-Bereichdurchgeführt wird, reicht nicht, um zu klären ob eineGERD-Ursache der Beschwerden ist [32]. Diese Methodesollte nur in Kombination mit einer Impedanz-pH-Metrieerfolgen.

CaveEine alleinige laryngophayngeale-pH-Metrie ist diag-nostisch wertlos!

Stellenwert operativer VerfahrenIrreversibel: Fundoplicatio

Die klassische Fundoplicatio ist ein etabliertes Verfahrenzur Behandlung der GERD. Sie ist in den Händen eines er-fahrenen Chirurgen ähnlich wirksam wie eine gut durch-geführte PPI-Dauertherapie [33]. Gefürchtet sind aller-dings die nicht so selten auftretenden NebenwirkungenDysphagie, Gas-bloat-Syndrom und Diarrhoe. Insbeson-dere bei größeren Hernien bleibt die medikamentöseTherapie häufig unbefriedigend, sodass ein operativer

Verdacht auf EÖM

Keine EÖMEÖM

(möglich)

Therapie weiterführen(individualisiert)

EÖM(möglich)

Therapie weiterführen(individualisiert)

Typische Refluxsymptome(Sodbrennen, Regurgitation)

Doppeldosis PPI (1-0-1)12 Wo.

Extraösophageales Symptombeseitigt

Extraösophageales Symptompersistiert

Impedanz-pH-Metrie(ggf. LPR)

Persistierender Reflux mit Symptomassoziation

(SAP ≥95%)

Extraösophageales Symptomgebessert/beseitigt

Extraösophageales Symptompersistiert

Doppeldosis PPI (1-0-1)12 Wo.

Keine typischenRefluxsymptome

OP?

▶ Abb. 7 Diagnostisches und therapeutisches Management bei Verdacht auf eine extraösophageale Manifestation (EÖM) einer GERD.

363Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366

Eingriff erwogen wird bzw. werden kann. Die Operatio-nen sollten aufgrund erheblicher Qualitätsdefizite aller-dings nur in Zentren mit nachgewiesener Expertise erfol-gen. Der größte vermeidbare Fehler ist die unkritischeOperation von Patienten mit „PPI-Resistenz“.

PRAXISTIPP

Antireflux-Operationen nur in Zentren mit nachge-

wiesener Expertise durchführen lassen!

Reversible Operationen

In den letzten Jahren wurden zwei weitere Operationsver-fahren entwickelt, die ein geringeres Operationstraumaaufweisen, da die Anatomie nicht bzw. nicht wesentlichverändert wird und damit Reversibilität gegeben ist.

MerkeBeim Linx-Verfahren wird ein Magnetring um denabdominellen Ösophagus gelegt und stärkt aufdiese Weise den unteren Ösophagussphinkter.

In einer Pilotuntersuchung zeigte sich, dass diesesVerfahren bis zu 5 Jahre wirksam ist [34, 35]. PotenzielleRisiken sind – ähnlich wie bei der Fundoplicatio – die Dys-phagie und auch ein Gas-bloat. Hinzu kommen mögli-cherweise mechanische Komplikationen durch denFremdkörper.

MerkeBeim EndoStim-Verfahren wird der distale Ösophaguselektrisch stimuliert.

Hier werden zwei Elektroden mit einer Batterie in derBauchwand verbunden (vergleichbar einem Herzschritt-macheraggregat). So wird in Art einer Neuromodulationdie Wirkung des unteren Ösophagussphinkters verbes-sert [36]. Auch mit dieser Methode sind die publiziertenErfahrungen ermutigend hinsichtlich Wirksamkeit undSicherheit [37]. Beide Verfahren stehen mittlerweile inDeutschland zur Verfügung (DRG-Code), lassen sichaber aufgrund limitierter Erfahrungen bzgl. der Langzeit-ergebnisse noch nicht abschließend beurteilen. Vor einergeplanten Operation muss auf jeden Fall eine eingehen-de, spezialisierte Funktionsdiagnostik unter Einschlusseiner hochauflösenden Manometrie und einer Impe-danz-pH-Metrie erfolgen. Dies gewährleistet, dass auchtatsächlich nur Refluxpatienten operiert werden.

CaveKeine Antireflux-Operation ohne spezialisierte Funk-tionsdiagnostik!

Aktuell ist eine operative Differenzialtherapie mangelsentsprechend konzipierter Studien noch nicht möglich.Es ist aber durchaus denkbar, dass insbesondere weniger

riskante und potenziell reversible Operationen in der The-rapiekaskade zukünftig früher eingesetzt bzw. empfohlenwerden, da sie im Gegensatz zur medikamentösen Thera-pie auch das Potenzial haben, einer Progression einerGERD über die Zeit entgegen zu wirken. Auch sind grund-sätzlich Kombinationen aus operativen Eingriffen und ei-ner medikamentösen Therapie denkbar.

KERNAUSSAGEN

▪ Rund 50% der GERD-Patienten leiden trotz

adäquater PPI-Therapie weiterhin unter den

Symptomen.

▪ PPI therapiert nicht den Reflux, sondern die che-

mische Beschaffenheit des Refluats.

▪ Bei leichter GERD sind Alginate eine gute Alter-

native zur PPI-Therapie.

▪ Die sog. Acid-Pocket ist häufig Ursache für

Refluxbeschwerden unter PPI.

▪ Schlagen PPI nicht an, sollte (sofern noch nicht

geschehen) eine ausführliche Diagnostik erfol-

gen: Endoskopie, ggf. Biopsien aus Duodenum,

Magen und Ösophagus.

▪ Bei einem Husten-Hypersensitivitätssyndrom

schlägt die Therapie mit PPI häufig nicht an.

▪ Reflux ist zumeist nur einer von mehreren Trig-

gern extraösophagealer Symptome; aus diesem

Grund bleibt eine klassische Antirefluxtherapie oft

ineffektiv.

▪ Vor jeder Operation muss eine spezialisierte

Funktionsdiagnostik erfolgen.

▪ Operationen sollten nur in Zentren mit nachge-

wiesener Expertise vorgenommen werden.

Schlüsselwörter

gastroösophageale Refluxkrankheit, Protonenpumpeninhibi-tor (PPI), persistierende Symptome, nicht geheilte Ösophagi-tis, extraösophageale Manifestationen

Key words

gastrooesophageal reflux disease, proton pump inhibitor(PPI), persisting symptoms, not healed oesophagitis, extra-oesophageal manifestation

Abstract

Die Standardtherapie der GERD mit PPI ist weniger wirksamals gedacht: Mindestens 30 % der Patienten haben persistier-ende Symptome und Läsionen (Therapielücke). Bei persistier-ender Symptomatik oder Wunsch einer alternativen Behan-dlung ist eine stratifizierte Diagnostik erforderlich. Alginateund neue Operationsverfahren erweitern die Therapieoptio-nen.

364 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366

Übersicht

Interessenkonflikte

JL: Beratungs-, Publikations-, Vortragshonorare bzw. For-schungsunterstützung AstraZeneca, EndoStim, Pfizer,Reckitt Benckiser, Torax-MedicalHK: Beratungs- und Vortragshonorare Reckitt Benckiser,Publikationshonorar Pfizer

Über die Autoren

Prof. Dr. med. Joachim Labenz

ist Chefarzt der Abteilung Innere Medizin, Jung-Stilling-Krankenhaus Siegen und Diakonie Klini-kum GmbH SiegenJ.Labenz@t-online.de

Prof. Dr. med. Herbert Koop

ist ehem. Chefarzt der Klinik für AllgemeineInnere Medizin und Gastroenterologie desHELIOS Klinikum Berlin-Buchprof.koop@t-online.de

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Joachim LabenzDiakonie Klinikum, Jung-Stilling-Krankenhaus, AkademischesLehrkrankenhaus der Universität MarburgWichernstr. 4057074 SiegenJ.Labenz@t-online.de

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Bibliografie

DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0042-121021Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New YorkISSN 0012-0472

366 Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 356–366

Übersicht