T. Hager1, 5 · A. Klein-Franke2 · W. Jaschke3 · B. Zelger1 · J. Hager4
1 Institut für Pathologie, Universitätsklinik/Medizinische Universität Innsbruck, Österreich2 Department für Pädiatrie II, Universitätsklinik/Medizinische Universität Innsbruck, Österreich3 Universitätsklinik für Radiologie, Universitätsklinik/Medizinische Universität Innsbruck, Österreich4 Abteilung für Kinder- und Jugendchirurgie, Universitätsklinik/Medizinische Universität Innsbruck, Österreich5 Institut für Pathologie und Neuropathologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen,
Fokale noduläre Hyperplasie bei einem 12-jährigen JungenFallbericht und Themenbetrachtung
Kasuistik
Anamnese
Ein zum Diagnosezeitpunkt 12-jähri-ger Junge wurde von einem auswärtigen Krankenhaus zur Abklärung einer sono-graphisch festgestellten Raumforderung im Bereich des linken Leberlappens zu-gewiesen. Anamnestisch hatte der Patient 3 Monate zuvor eine mit einer Hepatome-galie einhergehende infektiöse Mononu-kleose durchgemacht.
Die initialen Leberfunktionsparame-ter waren: GOT (Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) 138 U/l, GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) 212 U/l und γ-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase) 256 U/l. Eine Lebersonographie wurde zu diesem Zeitpunkt nicht vorgenommen.
Klinischer Befund
Bei der Vorstellung am Innsbrucker Uni-versitätsklinikum war der 12 Jahre alte Pa-tient in einem guten Allgemeinzustand (Körpergewicht 39,3 kg) und anikterisch. Das Abdomen war weich, ein Druck-schmerz war nicht auszulösen. Palpato-risch bestand kein Hinweis auf eine Re-sistenz oder eine Organomegalie.
Diagnostik
LaboruntersuchungenDie Laborbefunde waren weitgehend un-auffällig, abgesehen von einer Anisozytose der Erythrozyten sowie einzelnen polychro-matischen Erythrozyten und Fragmentozy-ten, einem Gesamtbilirubin von 1,16 mg/dl [Normwert (Kinder >1 Monat) 0,2–1,0 mg/dl; Erwachsene (bis 60 Jahre) 0,3–1,2 mg/dl] und einer γ-GT von 143 U/l [Norm-wert (Kinder 1–12 Jahre) 22 U/l]. Von den Tumormarkern hatte das Alphafetoprotein (AFP) einen Wert von 8,1 µg/l [Normwert (Kinder 7–12 Jahre) 0,6–3,7 µg/l], der Wert des freien β-HCG (humanes Choriongona-dotropin) war im Normbereich.
In der Serologie zeigten sich die Eps-tein-Barr-Virus (EBV)-IgG positiv, IgM und EBNA (Epstein-Barr-Virus nukleä-res Antigen)-Antikörper waren negativ. EA („early antigen“)-Antikörper waren schwach positiv. Zytomegalievirus (CMV) und Toxoplasmose blieben negativ. Auch die Hepatitisserologie war negativ.
Bildgebende UntersuchungenDie Lebersonographie wurde wieder-holt. Ergänzend wurden eine erweiterte Magnetresonanztomographie (MRT)- und eine Computertomographie (CT)-
Untersuchung der Leber mit spätvenöser Phase durchgeführt.
Abdomensonographie (im Axial-schnitt): 10,5×6,9 cm großer Tumor im linken Leberlappen, am ehesten einer fo-kal nodulären Hyperplasie (FNH) ent-sprechend, ein fibrolamelläres Karzinom jedoch nicht mit gebotener Sicherheit aus-zuschließen. Eine sonographisch gezielte Tumorpunktion wurde empfohlen.
Leber-MRT: gut abgekapselte Raum-forderung im linken Leberlappen (Seg-ment II/III) in einer Ausdehnung von 10×10×7 cm, in erster Linie einer FNH entsprechend (. Abb. 1).
Abdomen-CT: Tumor im Durchmes-ser 10 cm; stark arteriell vaskularisierter Lebertumor; eher einer FNH als einem Hepatoblastom entsprechend.
Therapie und Verlauf
Die angeführten bildgebenden Untersu-chungen ergaben den dringenden Ver-dacht auf eine FNH der Leber mit einer ausgeprägten Vaskularisation. Ein malig-ner Prozess konnte aber nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden. Auf-grund der guten Gefäßversorgung wur-de von einer Biopsie der Raumforderung Abstand genommen. Stattdessen wur-
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Fallberichte
de wegen der Größe und der unklaren Dignität eine Tumorresektion, nach prä-operativ angiographischem Coiling kali-berstarker Tumorgefäße über die A. he-patica sinistra (. Abb. 2), indiziert. Der operative Eingriff konnte unter Vermei-dung einer erwähnenswerten Blutung problemlos durchgeführt werden (Ma-kroskopie des Resektats: . Abb. 3).
Der postoperative Verlauf gestalte-te sich komplikationslos. Der Patient, bei dem seit 4 Jahren jährlich eine Sonogra-phie der Leber durchgeführt wird, ist bis-lang rezidivfrei.
Histologie
Nodulär strukturierte, aus differenzier-ten, trabekulär angeordneten Hepatozy-ten aufgebaute FNH mit nachweisbaren Gallengangsproliferaten. Resektion knapp im Gesunden (. Abb. 4).
Diskussion
Die FNH kommt bei Kindern sehr selten vor: Sie machen etwa 1–2% der pädiatri-schen Lebertumoren aus (. Tab. 1; [6, 9, 20]). Sie können entweder spontan auftre-ten oder sich bei „langzeitüberlebenden“ Kindern nach Radio-Chemo-Therapie eines Malignoms bzw. nach hämatopoeti-scher Stammzell- oder Lebertransplanta-tion bilden [16, 21]. Dieser differente Ent-wicklungshintergrund spiegelt sich nicht nur im biologischen Verhalten der Tumo-ren wider, sondern auch in ihrer histo-logischen Struktur. Spontan entstehende FNH sind typischerweise als solitäre Tu-moren im linken Leberlappen zu finden und deutlich größer als FNH nach Radio-Chemo-Therapie, die eher klein sind und als multiple Knoten in der gesamten Leber vorkommen können [21].
Histologisch handelt es sich bei der FNH um eine nichtgekapselte, umschrie-bene tumorartige Malformation, aufge-baut aus knotig angeordneten, hyper-plastischen Hepatozyten, welche durch Bindegewebssepten, die häufig eine zen-trale Narbe ausbilden, unterteilt sind. In größeren FNH können auch mehrere gro-ße Narben vorkommen. Dickwandige Ar-terien sowie weniger große Venen finden sich innerhalb der Septen und Narben. Ductuli sind gewöhnlich im Bindegewebe
Abb. 1 9 Magnetreso-nanztomographie der Leber mit Tumordar-stellung: 10 cm Durch-messer; großteils per-pendikulär außerhalb des linken Leberlap-pens wachsender, gut begrenzter Tumor mit deutlicher Kontrast-mittelaufnahme
Abb. 2 8 Angiographische Tumordarstellung. a Arteriell stark hypervaskularisierter Tumor, b Zustand nach Tumorgefäßcoiling
Abb. 3 9 Tumor-resektat: auffallend die zahlreichen Gefäße an der Tumoroberfläche (Pfeile)
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und am Übergang zum Parenchym nach-zuweisen [4].
Trotz morphologischer Gemeinsam-keiten mit der FNH wurde eine vormals angeführte teleangiektatische Form auf-grund spezifischer und divergenter klo-naler Muster (Angiopioetin mRNA-Ex-pression, Proteinprofil) den hepatozel-lulären Adenomen zugeordnet und wird nunmehr als eigene Subvariante des „he-patozellulären Adenoms mit teleangiekta-tischen Merkmalen“ eingestuft [10, 18, 19].
Ätiologie und Differenzialdiagnose
Die Ätiologie der FNH ist bis heute un-geklärt. Die spontan auftretenden, klas-sischen FNH werden mit hyperplastisch regenerativen Prozessen bei angeborenen oder erworbenen Gefäßanomalien bzw. Gefäßverletzungen der Leber in Zusam-menhang gebracht [10, 12]. Man geht da-von aus, dass eine Läsion einer kleinen Leberarterie oder eines Pfortaderastes im betroffenen Gefäß eine umschriebe-ne Thrombose verursacht. Der thrombo-tisch verschlossene Gefäßabschnitt wird in der Regel rekanalisiert, was zur Reper-fusion des dahinter liegenden Gewebes führt. Dadurch soll durch Hepatozyten-proliferation die Entwicklung einer FNH induziert werden [15]. Diese Erklärung ist durchaus plausibel, erstaunlich ist aber die Seltenheit einer FNH im Vergleich zu den zahlreich vorkommenden Lebertraumen.
Fischer et al. (2006) stufen die klassi-sche FNH als lokalisierte, auf eine um-schriebene arterielle Hyperperfusion durch eine intrahepatische arterielle Ge-fäßmalformation oder eine Portaltrakt-anomalie zurückzuführende Parenchym-hyperplasie ein, ohne auf die oben ge-nannte Traumahäufigkeit als anzuneh-menden ätiologischen Hintergrund ein-zugehen [10].
Untersuchungen zur Klärung der Ursa-che für eine FNH-Entstehung auf klona-ler Ebene wurden, wie von Rebouissou et al. (2008) zusammengestellt, von diversen Arbeitsgruppen (angeführt seien aus ihrer Publikation Gaffey et al. 1996 [11], Para-dis et al. 1997 [17], Chen et al. 2001 [5], Zhang et al. 2004 [22] und Bioulac-Sage et al. 2005 [1]) durchgeführt. Beispielsweise wird mittels HUMARA (Human Andro-gen Receptor Assay)-Test bei der FNH
T. Hager · A. Klein-Franke · W. Jaschke · B. Zelger · J. Hager
Fokale noduläre Hyperplasie bei einem 12-jährigen Jungen. Fallbericht und Themenbetrachtung
ZusammenfassungGrundlagen. Die fokale noduläre Hyperpla-sie (FNH) ist ein benigner, ätiologisch unge-klärter Lebertumor, der bei Kindern äußerst selten vorkommt. Nur etwa 1–2% der selte-nen kindlichen Lebertumoren sind FNH.Kasuistik. Bei einem 12-jährigen Jungen, der eine mit einer Hepatomegalie einher-gehende infektiöse Mononukleose durch-gemacht hatte, wurde 3 Monate nach Ab-klingen der Affektion wegen persistierender Lebervergrößerung eine Lebersonographie durchgeführt, die einen Tumor im linken Leberlappen zeigte. CT bzw. MRT des Abdomens zeigten eine etwa 10 cm große Raumforderung im linken Leberlappen. Es bestand der Verdacht auf eine FNH, wegen der starken Vaskularisation des Tumors wur-de aber von einer Biopsie abgesehen. Auf-grund der Größe und der nicht eindeutigen Zuorden barkeit des Tumors wurde eine Re-sektion indiziert, präoperativ „unterstützt“
durch ein angiographisches Coiling der größ-ten, den Tumor versorgenden Arterie. Die histologische Untersuchung bestätigte die Diagnose einer FNH. Das sonographische Leber-Follow-up ist seit 4 Jahren unauffällig.Schlussfolgerung. Aufgrund der Selten-heit kann die Diagnose einer FNH bei Kindern problematisch sein. Zur Durchführung einer Tumorbiopsie gibt es vor allem wegen des Blutungsrisikos bei größeren Tumoren kon-träre Meinungen. Die Resektion einer FNH ist in der Regel nicht indiziert. Ausnahmen sind sehr große (Risiko einer traumatischen Rup-tur) oder, wie im vorliegenden Fall, hinsicht-lich ihrer Zuordnung nicht sicher zu bewer-tende Tumoren (histologische Untersuchung zum Malignomausschluss).
Focal nodular hyperplasia in a 12-year-old boy. Case report and considerations
AbstractBackground. Focal nodular hyperplasia (FNH) is a benign hepatic tumor of unknown origin. It is only observed rarely in children (approximately 1–2% of all pediatric liver tumors).Case report. A 12-year-old boy who suffered from infectious mononucleosis with liver in-volvement and hepatomegaly underwent a sonographic scan of the liver at an external hospital 3 months after the infection disap-peared which revealed a tumor of the left he-patic lobule. Subsequent further examination (abdominal CT and MRT scans) confirmed the diagnosis of a highly vascularized mass about 10 cm in diameter, suspicious for FNH. Due to the high vascularization no biopsy was per-formed. A preoperative angiographic coiling and complete surgical resection was carried out because of the size and morphologic un-
certainty. The diagnosis of FNH was con-firmed by histological examination. The an-nual sonographic examination at follow-up has been uneventful for a 4-year period.Conclusions. Due to the rarity the diagnosis of FNH in children can be difficult leading to differential diagnostic problems. Due to the risk of bleeding in larger size tumors a biopsy is a point of controversy. Complete resection and histopathological examination of FNHs in childhood is a mandatory therapeutic op-tion, which may be indicated in large tumors or, as in the present case tumors of uncertain biological behaviour.
eine polyklonale Reaktivität der Leberzel-len in 50–100% beobachtet. Demgegen-über wird, wiederum unter Verweis auf mehrere unterschiedliche Studienergeb-nisse, bei der komparativen genomischen Hybridisierung (CGH) oder Allelunter-suchungen lediglich bei 14–50% der Fäl-
le von chromosomalen Alterationen aus-gegangen [21].
Ein weiterer Versuch, die FNH-Ätio-logie mittels immunhistochemischer und molekularpathologischer Untersuchun-gen zu erklären, wurde von Gouw et al. (2010) publiziert. Bei diesem Ansatz ge-
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hen die Autoren davon aus, dass bei Le-bergefäßläsionen ein Prozess zur Wieder-herstellung der Gefäßintegrität aktiviert wird. Dies wird auf die Beobachtung ge-stützt, dass im Vergleich zu normalem Le-bergewebe bei FNH in der zentralen Nar-be im Bereich dickwandiger Gefäße mit Mediahyperlasie vermehrt CD34 und α-SMA („α smooth muslce actin“; als Indi-katoren für einen vaskulären Wiederauf-bau) exprimiert werden [10, 13]. Im Wei-teren wurde eine deutlich vermehrte Ge-nexpression von Angiopoietin 1 (Ang-1) und dessen Rezeptors Tie-2, bei erhöhter Ang-1/Ang-2-Ratio festgestellt. Hingegen konnte keine signifikant vermehrte Ex-pression von VEGF-A („vascular endot-helial growth factor A“) und VEGFR („va-scular endothelial growth factor recep-tor“), welche generell mit Angiopoietinen zusammenspielen, gefunden werden [13].
Um eine FNH differenzialdiagnos-tisch von anderen benignen und von ma-lignen Lebertumoren abzugrenzen, wird im Sinne eines weiteren immunhistoche-
mischen Ansatzes die Färbung mit Glu-taminsynthetase (GS) diskutiert. Bei GS handelt es sich um ein Enzym, das Glu-tamat und Ammonium zu Glutamin, das wiederum die Hauptenergiequelle für Tumorzellen darstellt, katalysiert [7]. In Mäuselebern und menschlichen Lebern wurde GS in den die terminalen Venolen umgebenden Hepatozyten nachgewiesen [7]. Di Tommaso et al. (2007) beschreiben eine GS-Immunoreaktivität in der Mehr-zahl der von ihnen untersuchten hepa-tozellulären Karzinome. Demgegenüber konnte eine GS-Überexpression nur in der Minderzahl nichtmaligner, hochgra-dig dysplastischer, zirrhotischer Leber-knoten gefunden werden [7].
Weiterführende Untersuchungen von GS-Überexpressionen bei FNH, hepato-zellulären Adenomen und hepatozelluä-ren Karzinomen wurden von Bioulac-Sa-ge et al. (2009) durchgeführt: Die FNH betreffend wird ein charakteristisches, „landkartenartig verbundenes“, die Leber-venen oft umgebendes zytoplasmatisches
Expressionsmuster der Hepatozyten be-schrieben, wohingegen keine Expression in Hepatozyten nachgewiesen wurde, die nahe den Bindegewebssepten mit Arte-rien und Ductuli lokalisiert waren [1].
Da sich das Expressionsmuster bei FNH von jenem bei hepatozelluären Ade-nomen und hepatozellulären Karzino-men (mit und ohne β-Catenin-Mutation; β-Catenin ist als „Target-Gen“ der GS be-kannt) unterschied, wird die Glutamin-synthetase-Immunhistochemie als sehr hilfreich bei der Identifikation einer FNH, insbesondere auch bei nicht eindeutiger Morphologie, beschrieben [1].
Aufgrund der bislang nur bedingt ein-schätzbaren Aussagekraft der angeführten Untersuchungen wurde unsererseits auch retrospektiv keine ergänzende immun-histochemische bzw. molekularpatholo-gische Abklärung durchgeführt.
Abb. 4 9 Histologie. a Große Narbe, welche zahlreiche Gefäße beinhal-tet und nach peripher in Bindegewebssepten über-geht, die Hepatozyten-knoten unterteilen (HE-Fär-bung, Vergr. 3,7:1). b Dickwandige Arterie in-nerhalb eines Bindegwebs-septums (Pfeil; HE-Färbung, Vergr. 6,3:1). c Gallengangs-proliferate im Übergang zwischen Bindegwebssep-tum und Parenchym (HE-Färbung, Vergr. 19,6:1). d Morphologisch insuspek-te, knotig konfigurierte He-patozytenproliferate (HE-Färbung, Vergr. 12,4:1)
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Diagnose und Therapie
Die Diagnose einer spontanen FNH wird meist im Rahmen von aus anderen Grün-den durchgeführten, bildgebenden Unter-suchungen des Abdomen zufällig gestellt.
Generell wird ein zwischen 1- und 8-mal höheres Auftreten bei weiblichen Patienten beobachtet. Auch bei Kindern ist eine höhere Inzidenz bei weiblichen Patienten beschrieben [14]. Eine maligne Entartung beider Formen (kindlich und adult) ist bisher nicht bekannt. Eine Assoziation mit einer infektiösen Mono-nukleose wurde bislang noch nicht be-schrieben, vermutlich handelte es sich bei unserem Patienten um ein zufälliges Zu-sammentreffen der beiden Affektionen.
Mögliche Komplikationen von FNH, insbesondere wenn sie eine gewisse Grö-ße erreichen, können – spontane oder traumatische – Rupturen mit Blutung in die freie Bauchhöhle sein [9]. Zur Bild-gebung werden Sonographie (in der Re-gel ohne Kontrastmittel, da die Praxis der Kontrastmittelsonographie in Österreich bei Kindern bislang im „off-label use“ er-folgt) bzw. Dopplersonographie und MRT bzw. Angio-CT der Leber eingesetzt. Mit-tels dieser Bildgebung und unter der Vor-aussetzung, dass bestimmte „key features“ (z. B. zentrale Narbe) vorhanden sind, ist die Diagnose radiologisch relativ einfach zu stellen [3, 9, 21]. Ausnahmen stellen große oder morphologisch nicht eindeu-tig zuzuordnende Prozesse dar.
Mögliche Tumorbiopsien (Feinnadel-biopsie, Stanzbiopsie oder laparoskopi-sche Biopsie entnahme) werden konträr diskutiert, vor allem bei ausgedehnten Raumforderungen aufgrund einer z. T. starken Vaskularisation und dem damit verbundenen Blutungsrisiko [3, 9].
Eine Resektion einer FNH ist (ge-wöhnlich) nicht indiziert [3], da diese Tumoren meist eher klein sind und kli-nisch, wenn überhaupt, lediglich eine langsame, kaum einmal symptomatisch werdende Progredienz zeigen [13]. Aus-nahmen stellen, wie bereits erwähnt, sehr große oder hinsichtlich ihrer Zuordnung nicht zu bewertende Tumoren dar. In sol-chen Fällen ist hinsichtlich der mögli-chen, mitunter auch malignen Differen-zialdiagnosen eine histologische Unter-suchung des Resektats unerlässlich [3, 16].
Im beschriebenen Fall wurden we-gen der Tumorgröße seitens des Patien-ten und seiner Eltern Ängste bezüglich eines Traumas und des damit verbunde-nen Blutungsrisikos geäußert, zumal der Patient sportlich aktiv (Fußball) war und ist. Auch die nicht eindeutige bildgeben-de Dignitätsbeurteilung (differenzial-diagnostisch konnte ein fibrolamelläres Karzinom nicht ausgeschlossen werden) unterstützte im vorliegenden Fall die In-dikationsstellung zur Resektion.
Fazit für die Praxis
F Eine (spontane) FNH der Leber ist eine im Kindesalter sehr selten vorkom-mende, nichtmaligne Entität, die fast immer zufällig diagnostiziert wird.
F Aufgrund ihrer zumeist fehlenden kli-nischen Progredienz erfordert sie ge-wöhnlich keine chirurgische Interven-tion.
F Eine Tumorresektion ist bei einem sehr großen Tumor wegen der Ge-fahr einer traumatischen Ruptur und bei einem hinsichtlich seiner Morpho-logie nicht sicher einschätzbaren Tu-mor indiziert, um eine histologische Untersuchung zu ermöglichen.
Korrespondenzadresse
Dr. T. HagerInstitut für Pathologie und Neuropathologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-EssenHufelandstr. 55, 45147 [email protected]
Danksagung. Besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Kurt-Werner Schmid und Herrn Prof. Dr. Hideo Baba für ihre Anregungen und Unterstützung bei der Erstel-lung dieses Fallberichts.
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Hepatoblastom 40–60% aller kindlichen Lebertumoren (mit männlicher Prädominanz). In der Regel singuläre, bis zu 25 cm große, lobu-lierte Raumforderung. Unter anderem Assoziation mit Beckwith-Widemann-Syndrom und familiärer Adenomatosis coli
Infantiles Hämangioendothe-liom der Leber
40% der Lebertumoren innerhalb der ersten beiden Lebensjahre. Solitär oder multipel vorkommend, Blutungen sowie Fibrosierung und/oder Verkalkung möglich, in 10% der Fälle mit kutanen Hämangiomen assoziiert, seltene Assozia-tion mit anderen genetischen Anomalien
Primäres Leberzellkarzinom (HCC)
20% aller kindlichen Lebertumoren (mit männlicher Prädominanz). Meist solitäre, bis zu 4 cm große Raumforderungen, gehäufte Assoziation mit viraler Hepatitis (z. B. Hepatitis-B-Virus)
Mesenchymales Hamartom der Leber
10% der Lebertumoren innerhalb der ersten beiden Lebensjahre bzw. 8% der Lebertumoren bei < 20-Jährigen. Singuläre, oft multizystische, an sich benigne Raumforderung; jedoch mögliche Prädisposition zur Entwicklung eines undifferenzierten embryonalen Sarkoms
(Undifferenziertes) embryona-les Sarkom der Leber
Etwa 7% der Lebertumoren bei <20-Jährigen, gehäufte Manifestation zwischen 5. bis 15. Lebensjahr. Gewöhnlich solitäre Raumforderung, schlechte Prognose
Hepatozelluläres Adenom (HCA)
Etwa 4% der Lebertumoren bei < 20-Jährigen. Meist multipel vorkommend, gekapselt (echte Leberzellhyperplasie ohne Fibrosierungstendenz), maligne Entartung möglich
Regeneratknoten bei Zirrhose
Noduläre regenerative Hyper-plasie
Bei Kindern äußerst selten. Unterschiedlich große, multiple Knoten, unklare Ätiologie, Assoziation mit inhomogener Leberperfusion
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Fallberichte
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