3 Arten der Zulassung oder Registrierung für pflanzliche Arzneispezialitäten AGES/BASG:
1. Vollzulassung: Für das Arzneimittel werden Unterlagen zur Qualität, zur Nichtklinik und zur Klinik vorgelegt.
2. Zulassung gemäß „allgemeiner medizinischer Verwendung“ („well established use“, WEU): Keine Vorlage von eigenen nicht klinischen und klinischen Daten erforderlich, wenn das Arzneimittel seit mindestens zehn Jahren in der EU mit anerkannter Wirksamkeit und Sicherheit medizinisch verwendet wird.-bietet sich für bekannte pflanzliche Arzneimittel an
3. Registrierung als traditionelles pflanzliches Arzneimittel. - Ein traditionelles pflanzliches Arzneimittel muss gemäß EU-Richtlinie 2004/24/EG folgende Kriterien
erfüllen:
- Anwendungsgebiete ausschließlich rezeptfrei
- nur zur oralen oder äußerlichen Anwendung und/oder zur Inhalation
- Nachweis medizinische Verwendung über mindestens 30 Jahre, davon mindestens 15 Jahre in der EU
- Wirksamkeit ‚plausibel’ ,Registrierung auch ohne klinische Prüfung möglich
- Qualität des Produktes entspricht den aktuellen Richtlinien
WW: Mögliche Wirkungsverstärkung von gleichzeitig eingenommenen Antikoagulanzien (Marcumar, Warferin)
und den Blutdruck senkenden Arzneimitteln; Hinweise auf eine mögliche Wirkungsabschwächung des HIV-Proteasehemmers Saquinavir. Studien: Ried K, BMC Cardiovasc Disord. 2008 Jun 16;8:13., Simons S,Neth J Med. 2009 Jun;67(6):212-9., Stabler SN,Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15;8:CD007653., Qidwai W Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:125649.
• WW: bei gleichzeitiger Einnahme von Dopamin-Rezeptor-Antagonisten kann es deshalb zur gegenseitigen Wirkungsabschwächung kommen.
• Cave: Keine Einnahme bei hormonabhängigen Tumoren
VO Klinische Pharmakologie SS2014 26
www.moenchspfeffer.com
www.phytodoc.de
Evidenz basierte Phytotherapie
Studien zur Wirksamkeit von Mönchspfeffer
Treatment for the premenstrual syndrome with agnus castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study. Br. Med. .J 2001;322:134-137. Schellenberg R.
Evaluating therapeutic effect in symptoms of moderate-to-severe premenstrual syndrome with Vitex agnus castus (BNO 1095) in Chinese women. Aust. NZ J. Obstet Gynaecol.2010 Apr;50(2):189-93.M.a L.
Treatment for premenstrual syndrome with Vitex agnus castus: A prospective, randomized, multi-center placebo controlled study in China. Maturitas. 2009 May 20;63(1):99-103. He. Z.
Effects of a combination of Hypericum perforatum and Vitex agnus-castus on PMS-like symptoms in late-perimenopausal women: findings from a subpopulation analysis. J Altern Complement Med. 2009 Sep;15(9):1045-8 van Die MD Treatment of premenstrual syndrome with a phytopharmaceutical formulation containing Vitex agnus castus. J Womens Health Gend Based Med 2000;9:315-320. Loch E Arch Gynecol Obstet 2000;264:150-153.;Hum Psychopharmacol 2003;18:191-195.; Br Med J 2001;322:134-137.;
Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2010 Apr;50(2):189-93.; J Altern Complement Med. 2009 Sep;15(9):1045-8.; J Psychosom Obstet Gynaecol. 2011 Mar;32(1):42-51. ; Planta Med. 2013 May;79(7):562-75 etc.…
Ergebnis: - Vitex agnus-castus bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden signifikant wirksamer als Placebogabe
Verbrennungen ersten Grades • Empfohlene Dosierung:
Extrakte: 900 mg Extrakt (Droge-Extrakt-Verhältnis 4 : 1 bis 7 : 1) über 4-6 Wochen erwies sich in klinischen Studien als wirksam. Bei leichteren depressiven Verstimmungen 300-600mg/d
• Wirkungsmechanismus: Antidepressive Wirkung → ∆ Nichtselektiver Wiederaufnahmeinhibitor Neurotransmitter Noradrenalin, Serotonin, Dopamin, GABA und L-Glutamat → Verringerung der Rezeptordichte und Änderung der Funktionalität der Rezeptoren ähnlicher wie klassische trizyklische Antidepressiva.
• Unerwünschte Wirkungen:
- Photosensibilisierungen - vor UV-Licht schützen. - Arzneimittelinteraktionen: bei üblicher therapeutischer Dosierung steigt die Expression
von Cytochrom P450 (CYP3A4) und P-Glykoprotein im Darm circa 40–50% !!!
VO Klinische Pharmakologie SS2014 29
Evidenz basierte Phytotherapie
VO Klinische Pharmakologie SS2014 30 Review H.-H. Tsai, Int J Clin Pract 2012; 66: 1019–20.
Evidenz basierte Phytotherapie
VO Klinische Pharmakologie SS2014 31
Review H.-H. Tsai, Int J Clin Pract 2012; 66: 1019–20.
Evidenz basierte Phytotherapie
Interessante Studien zu Johanniskraut
• Röder et al.2004: Meta-Analyse zu Wirksamkeit u.Verträglichkeit der Behandlung der leichten u.mittelschweren Depressíon mit Johanniskraut
• Metanalyse von 30 Studien (randomisiert,doppelblind,insg.2129 Pat.)
- 19 Hyp.vs.Plazebo (1086 Hypericum,1043 Plazebo)
- 15 Hyp vs synthetische AD (1117 Hyp.,1114 synth. AD)
Therapiedauer: zw.6-12 Wochen
• Def.Response: 50 %ige Reduktion Wertes auf Hamilton-Depressionsskala bzw. Reduktion des HAMD-Wertes unter Wert 10
• Subgruppenanalyse: Schweregrad Depression u. Art synth. AD
VO Klinische Pharmakologie SS2014 32
Evidenz basierte Phytotherapie
• Ergebnisse: Hyp. 53.3% vs.Placebo 32,7%, Verträglichkeit beide gleich, Hyp. 53,2% vs. synth.AD 51,3%, • Subgruppenanalysen: leichte-mittelschwere D. Hyp. 59,5% vs synth.52,9%, schwere D. Hyp. 46,4% vs synth AD 49,4% 7 Studien Hyp. vs Trizyklischen 55%vs 53,9% aber NW 49% der triz. AD mind.1 NW vs 28,3%NW Hyp.—Drop out Hyp.
2,3% vs 8,3 % triz.AD, 8 studien Hyp vs. Moderene synth v.a.SSRIs—Response gleich 51% vs.
48%--NW Hyp.24,5% vs.32,8 drop out nicht signifikant 3,8% vs. 5,8%
VO Klinische Pharmakologie SS2014 33
Evidenz basierte Phytotherapie
Gastpar et al. Pharmacopsychiatry 2005;Efficacy and tolerability of hypericum extract
STW3 in long-term treatment with a once-daily dosage in comparison with sertraline
VO Klinische Pharmakologie SS2014 34
24 Wochen randomisiert/doppelblind 241 patients moderate depressive disorder Hyp.612mg/d vs. Sertraline 50mg/d, Ergebnis: nach 12 Wochen beide equivalent, Woche 24 HAM-D 5,7 Hyp. Vs 7,1 Sertalin 84% Hyp u. 81%Sert. Pat. waren Responder. NW:9,8% Hyp vs 13,6% Sert.
Weitere Studien mit pos. Erg.: Sarris J. et al 2012, Singer et al 2011, Fava et al 2005, Kasper et al 2008, Fournier et al 2012,etc.…
Evidenz basierte Phytotherapie
Häufigsten gemeldeten NW der Studien
VO Klinische Pharmakologie SS2014 35
Fazit: Einsatz bei leichten Verstimmungszuständen, u. nur bei leichter bis mittelschwerer Depression ! Vorsicht bei Verordnung an Pat. mit vorbestehender med. Therapie !
McCarney et al.Int.J.of Geriatric Psychiatry 2008: Ginkgo biloba for mild to moderate dementia in a community setting: a pragmatic, randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled trial • Studiendesign: Doppel-blind,randomisiert
• Ziel: Placebo vs Ginkgo biloba 120mg/d(EGb761®) für 6Monate
• 176 Pat.mit milder-moderater Demenz
• Ergebnis: Kein Hinweis für einen Benefit
• Anzahl u. Schweregrad NW in beiden Gruppen gleich,
ABER 1 Fall von Cerebraler Blutung in d. Ginko Gruppe
Nur für den standardisierten Spezialextrakt EGb 761®1 ausreichend Daten aus randomisierten,
kontrollierten klinischen Prüfungen an Patienten mit dementiellen Erkrankungen vorliegend.
VO Klinische Pharmakologie SS2014 38
Evidenz basierte Phytotherapie
Mazza et al.2006 European J.of Neurology Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer’s dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study
• Clinical global impression score CGI für Outcome
• Ergebnis:
VO Klinische Pharmakologie SS2014 39
Evidenz basierte Phytotherapie
Vellas etal.;Lancet Neurol. 2012 Long-term use of standardised Ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer's disease (GuidAge): a randomised placebo-controlled trial.
Schützt Ginkgo biloba Spezialextrakt EGb 761® bei langjähriger Einnahme vor Alzheimer ?
• 2.854 gesunde Probanden, Durchschnittsalter 76,3 J mit leichten Gedächtnisstörungen
• 240mg EGb 761® /d für mind. 4 Jahre vs Plazebo
Ergebnis: Pressemitteilung 2010
Placebogruppe 3,0 % Alzheimer -Demenz,
EGb 761® 1,6 % → Senkung des Demenzrisiko um 47 Prozent !
In Wahrheit: 61 AD EGb 761® vs 73 AD Placebogruppe → kein signifikanter
Unterschied
VO Klinische Pharmakologie SS2014 40
Evidenz basierte Phytotherapie
↑ Blutungsrisiko ?
• Cave!: Fallstudien Auftreten von Blutungen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder Warfarin mit Ginkgo biloba.
• Kein Risiko gefunden: Kellermann et al.Pharmacotherapy 2011, Kim et al.Clinical Therapeutics 2010, Chan et al; J Altern Complement Med. 2011, ...
Tebofortan® 40 mg-Filmtabletten (Verbraucherinformation) Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Da es einzelne Hinweise darauf gibt, dass Ginkgo-haltige Präparate die Blutungsbereitschaft erhöhen könnten, sollte dieses Arzneimittel vorsichtshalber vor einer Operation abgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme dieses Arzneimittels mit blutgerinnungshemmenden Arzneimitteln (wie z.B. Phenprocoumon, Warfarin, Clopidogrel, Acetylsalicylsäure und andere nichtsteroidale Antirheumatika) kann deren Wirkungsverstärkung nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtshalber sollten in solchen Fällen Gerinnungswerte in regelmäßigen Abständen überprüft werden
Verwendeter Pflanzenteil: E. purpurea: blühendes Kraut , E. pallida: Wurzeln
Als tradionelles Arzneimittel registriert, als well establish use E. purpura oberirdische Teile Presssaft
Unerwünschte Wirkungen: Mögliche Verschlechterung von Autoimmunkrankheiten → Echinacea-Präparate nicht zusammen mit immunsuppressiven Medikamenten, oder bei Autoimmunerkrankungen, Tuberkulose, AIDS
Vorsicht bei Neigung zu Allergien (besonders gegen andere Korbblütler) !
Shah et al,Lancet Infect Dis 2007 Evaluation of echinacea for the prevention and treatment of the common cold: a meta-analysis
VO Klinische Pharmakologie SS2014 44
14 Studien 7 cold incidence 5 cold duration 2 both Ergebnisse: Echinacea decreased the odds of developing the common cold by 58% and the duration of a cold by 1·4 days
Evidenz basierte Phytotherapie Barrett et al. Ann Intern Med. 2010; Echinacea for treating the common cold: A randomized controlled trial
• Design: Randomized controlled trial with four parallel groups
719 Pat. incl.
no pills vs
placebo (blinded) vs
Echinacea 675 mg(blinded) vs
Echinacea (open-label)
• Ergebnisse: mean illness duration for
blinded and unblinded Echinacea groups →6.34 and 6.76 days,
blinded placebo →6.87 days
no pills→ 7.03 days
↓
not statistically significant
VO Klinische Pharmakologie SS2014 45
Evidenz basierte Phytotherapie
Wirkungen: • Immunstimulierend,-modulierend • Zytostatisch Indikationen: • Verbesserung der Lebensqualität bei malignen Tumorerkrankungen während und
nach Chemotherapie • Tumorreduktion, Lebensverlängerung ? • Degenerativ-entzündliche Gelenkserkrankungen
Gil Bar-Sela et al.; European Journal of Cancer (2013) Mistletoe as complementary treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with carboplatin-based combinations: A randomised phase II study . • 72 Patients with advanced NSCLC • chemotherapy alone vs chemotherapy + mistletoe thrice weekly
until tumor progression. Chemotherapy consisted of 21-day cycles of carboplatin combined with gemcitabine or pemetrexed
• Results: chemotherapy dose reductions, severe non-haematological side-effects and hospitalisations were less frequent in patients treated with mistletoe (modifier of chemotherapy-related toxicity).
• No effect of mistletoe could be found on median overall survive !
VO Klinische Pharmakologie SS2014 49
Evidenz basierte Phytotherapie
Tumor-Enhancement-Risiko ?
• Hinweise auf mögliche Risiken bei malignen hämatologischen und lymphatischen Erkrankungen → Stimulierung maligner Zellen des Immunsystems
Mögliches Risiko: Styczynski et al.; Pediatr Blood Cancer 2006
(Leukämiezellen von 53 Kinder mit ALL)
Keine Hinweise auf Risiken: Stumpf et al. Forsch Komplementärmed
Klass Naturheilkd 2000 (retrospektive Studie,223 Pat.)
VO Klinische Pharmakologie SS2014 50
Evidenz basierte Phytotherapie
Phytotherapie bei besonderen Patientengruppen
VO Klinische Pharmakologie SS2014 51
Evidenz basierte Phytotherapie
Phytotherapie in der Pädiatrie
Pro: • Lange Erfahrung • Selbstmedikation • Meist hohe Compliance der Eltern • Große therapeutische Breite
Aber: • Kaum klin. Studien an pädiatrischen Patienten – EBM ? • Wenig zugelassene Phytopharmaka ! meist „off-label“ use • Wenig klare Richtlinien zur Dosierung • Tabletten, Dragees, Kapseln und ethanolische Zubereitungen beim
Säugling /Kleinkind vermeiden ! meisten flüssigen Phytopharmaka 15-45 Vol.-% Ethanol
• Mentholhaltige Arzneimittel: nicht bei Kindern unter 1 Jahr im Gesichtsbereich anwenden! → Gefahr eines Glottiskrampfes (Kratschmer-Reflex)
Interactions Between Herbal Medicines and Prescribed Drugs
VO Klinische Pharmakologie SS2014 59
H.-H. Tsai, Int J Clin Pract 2012; 66: 1019–20.
Evidenz basierte Phytotherapie
Grapefruit
• WW !!! mit ca.85 Medikamenten → schwere Nebenwirkungen möglich
• Kritische Menge: In klinischen Studien Grapefruitsaft ab 150mL bereits Interaktionen,
• Aus einer einzelnen Grapefruit kann man ca.250 mL Saft herauspressen, d.h. der Verzehr einer Frucht (insbesondere bei täglichem Konsum) ist bereits problematisch.
• irreversiblen Hemmung von CYP3A4 in den Dünndarmzellen → reduzierten praesystemischen Abbaus → erhöhten Blutspiegeln. So können z.B. für Simvastatin die Cmax auf das 9fache ansteigen Folge: erhöhtes Risiko für Rhabdomyolyse
VO Klinische Pharmakologie SS2014 60
Evidenz basierte Phytotherapie
VO Klinische Pharmakologie SS2014 61 David G. Bailey BScPhm PhD CMAJ 185,309,2013
Evidenz basierte Phytotherapie
Nützliche Links
• www.phytotherapy.org • www.kup.at/db/phytokodex • ÖGPhyt: Österreichische Gesellschaft für Phytotherapie www.phytotherapie.at
• Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen(BASG) http://www.basg.gv.at • NCCAM (National Center for Complementary and Alternative Medicine) www.nccam.nih.gov
• www.cam-tm.com Dokumentationszentrums für traditionelle und komplementäre Heilmethoden in Österreich
