Plattenepithelkarzinome der Konjunktiva –

Eine klinisch-pathologische Studie

Aus der Augenklinik mit Poliklinik

der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Zur

Erlangung des Doktorgrades Dr. med.

vorgelegt von

Tanja Sturm

aus

Nürnberg

Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler

Gutachter: Prof. Dr. L. Holbach

Gutachter: Prof. Dr. F. Kruse

Tag der mündlichen Prüfung: 04. März 2014

Meinen Eltern

Inhaltsverzeichnis

1. Zusammenfassung S. 1

2. Einleitung 2.1 oberflächliche epitheliale Tumore der Konjunktiva S. 4

2.1.1 präkanzeröse Prozesse S. 4

2.1.2 Karzinome der Konjunktiva S. 5

2.2 Risikofaktoren S. 6

2.3 Therapieoptionen S. 8

2.4 Das Pterygium als wichtige Differentialdiagnose S. 11

3. Patienten und Methoden 3.1 Untersuchung der Patienten S. 15

3.2 Aufarbeitung des Gewebes S. 15

3.2.1 Anfertigung der histologischen Schnitte S. 15

3.2.2 Standardfärbung Haematoxylin – Eosin S. 16

3.2.3 Standardfärbung PAS S. 17

3.2.4 Immunhistochemischer Nachweis S. 17

3.3 Erhebung der Patientendaten S. 17

4. Ergebnisse 4.1 Demographie S. 23

4.2 Vorerkrankungen und Anamnese S. 24

4.3 Klinische Symptome bei Erstvorstellung S. 27

4.4 Tumorgröße und –ausdehnung bei Erstvorstellung S. 31

4.5 Tumor - Staging bei Erstuntersuchung S. 37

4.6 TNM – Klassifikation 2009 S. 37

4.7 Therapie S. 38

4.8 Histologie S. 39

4.9 Follow-Up S. 40

4.10 Betrachtung der Gruppe der invasiven Karzinome S. 42

4.11 Betrachtung der Gruppe der nicht-invasiven Tumore – „pTis“ S. 43

4.12 Vorschlag der Untergliederung der Gruppe pTis S. 45

4.13 Kasuistiken S. 47

4.13.1 Kasuistik G.F. S. 47

4.12.2 Kasuistik W.-M. G. S. 53

5. Diskussion 5.1 kurzer Umriss der Ergebnisse S. 62

5.2 Vergleich der Studienergebnisse mit aussagekräftigen S. 62

Literaturstellen

5.3 Neurodermitis, ein Risikofaktor für die Entstehung S. 66

von Bindehautkarzinomen

5.4 Vergleich mit dem Schwesterkarzinom, dem Karzinom S. 67

der Zervix Uteri

5.5 Schlussfolgerungen S. 69

6. Literaturverzeichnis S. 70

7. Anhang S. 77

8. Danksagung S. 82

9. Lebenslauf S. 83

1

1. Zusammenfassung

1. Hintergrund und Ziele Ziel dieser retrospektiven Studie war die Ermittlung von Diagnose, Therapie

und Verlauf bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Konjunktiva unter

Berücksichtigung der aktuellen TNM-Klassifikation.

2. Patienten und Methoden In die retrospektive Studie wurden 59 Patienten eingeschlossen, die von

1980 bis 2008 wegen Plattenepithelkarzinomen der Konjunktiva in der

Augenklinik mit Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg operiert wurden.

Bei 57 von 59 Patienten waren histopathologische Befunde vorliegend. Das

durchschnittliche Patientenalter betrug 66,4 Jahre (Minimum: 31, Maximum:

89 Jahre). Die durchschnittliche Nachbetrachtungsdauer betrug 56 Monate.

3. Ergebnisse und Beobachtungen Bei 30 Patienten (51%) war eine konjunktivale intraepitheliale Neoplasie

(CIN) nachweisbar. 11 von diesen waren leichtgradige, 19 schwergradige

CIN. Rezidive waren nachweisbar bei keinem der 11 leichtgradigen CIN und

5 von 19 schwergradigen CIN (p=0,045). Bei 27 Patienten (46%) war ein

invasives Karzinom nachweisbar. Patienten mit einem Primärtumor im T3-

Stadium entwickelten häufiger ein Lokalrezidiv (p=0,033) oder eine

lymphogene Metastasierung als Patienten mit Primärtumor im T1- oder T2-

Stadium.

2

4. Praktische Schlußfolgerungen Eine schwergradige konjunktivale intraepitheliale Neoplasie (CIN) und ein

fortgeschrittenes TNM-Stadium (T3) sind Risikofaktoren für die

Rezidiventwicklung bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der

Konjunktiva.

3

1. Summary

1. Background and purpose Purpose of this retrospective study was to find out about diagnosis, therapy

and progress of patients with squamous cell carcinoma considering the latest

TNM classification.

2. Methods 59 patients, who were operated on squamous cell carcinoma of the

conjunctiva in the Department of Ophthalmology and University Eye Hospital

of Erlangen were included in this retrospective study. There werde

histopathologic results for 57 out of 59 patients. The mean age of the

included patients was 66,4 years (Lowest: 31 years; Highest: 89 years). The

mean follow-up time was 56 months.

3. Results 30 patients (51%) had a conjunctival intraepithelial neoplasm (CIN). 11 out of

these were low-grade, 19 high-grade CIN. None of the low-grade and 5 out of

19 high-grade CIN suffered a recurrent neoplasm (p=0,045). 27 patients

(46%) had invasive carcinoma. Patients with primary tumors of T3-Stadium

suffered recurrent neoplasms more often (p=0,033) than patients with

primary tumors of T1- oder T2-Stadium. They occured more lymph node

metastases as well.

4. Conclusions High-grade conjunctival intraepithelial neoplasm (CIN) and advanced TNM-

Stage (T3) are risc factors for recurrence of squamous cell carcinoma of the

conjunctiva.

4

2. Einleitung

2.1 oberflächliche epitheliale Tumore der Konjuntiva 2.1.1 präkanzeröse Prozesse Präkanzeröse Läsionen sind Dysplasien und das Carcinoma in situ. Sie

ähneln klinisch dem invasiven Bindehautkarzinom, befinden sich dagegen

aber strikt intraepithelial.

Konjunktivale bzw. korneale intraepitheliale Neoplasien, Karzinomata in situ,

und invasive Karzinome sind durch ihr klinisches Erscheinungsbild meist

nicht eindeutig voneinander abzugrenzen. Die histologische Untersuchung

dagegen vermag invasive und nicht-invasive Formen voneinander zu trennen

[5, 7, 47]. Erstere gelten als nicht-invasiv, da die Basalmembran stets

respektiert wird [33]. Konjunktivale bzw. korneale Neoplasien lassen sich

noch weiter differenzieren in milde, moderate und schwere Dysplasien, je

nach Ausmaß des konjunktivalen Befalls [1]. Läsionen, die sich auf das

basale Drittel des konjunktivalen Epithels beschränken, gelten als milde

Dysplasien (CIN I), bei einem Befall von zwei Dritteln spricht man von einer

moderaten Dysplasie (CIN II). CIN I und CIN II kann man zu geringgradigen

CIN (Abb. 1) zusammenfassen.

Abb. 1: A: 59 jähriger Patient mit leichtgradigem CIN, klinisches Bild; B:

mikroskopisches Bild (Haematoxylin – Eosin, Vergrößerung 25fach)

A B

5

Ist dagegen das konjunktivale Epithel in seiner gesamten Dicke betroffen,

handelt es sich um eine schwere Dysplasie (CIN III) bzw. Karzinoma in situ

(Abb. 2), falls zusätzlich die oberste Zellschicht verloren gegangen ist [25,

13]. Diese beiden Krankheitsbilder lassen sich zu schwergradigen CIN

zusammenfassen, sodass zwei Gruppen präkanzeröser Prozesse exisiteren.

Konjunktivale intraepitheliale Neoplasien und Carcinoma in situ führen nicht

zu Metastasen, rezidivieren aber häufig. In der Literatur sind Rezidivraten

zwischen 27% [28] und 36% [33] beschrieben. Des Weiteren können sie in

ein invasives Karzinom übergehen [13, 33], Die Entwicklung von einer CIN

zu einem invasiven Karzinom wird initiiert durch ein Aussprossen neuer

lymphatischer Gefäße, was bereits in einem frühen präkanzerösen Stadium

beginnt [15]. In der Literatur ist eine Transformationsrate von 13%

beschrieben [7].

Abb. 2: A: 78 jähriger Patient mit einem Carcinoma in situ, klinisches Bild; B:

mikroskopisches Bild (Haematoxylin – Eosin, Vergrößerung 25fach)

2.1.2 Karzinome der Konjunktiva Das invasive Plattenepithelkarzinom (Abb. 3) ist eine seltene Erkrankung mit

einer Inzidenz von 0,02 – 3,5 / 100 000 Neuerkrankungen pro Jahr abhängig

von der geographischen Lage [49]. Konjunktivale Neoplasien gelten als

A B

6

invasiv, wenn die epitheliale Basalmembram penetriert wurde [17, 33] und

werden dann aufgrund ihrer zellulären Abstammung meist als

Plattenepithelkarzinom bezeichnet. Seltenere Varianten davon sind

Mukoepidermoid- oder Spindelzellkarzinome [25]. Die limbale Konjunktiva ist

der bevorzugt befallene Ort für konjunktivale Karzinome [28, 36], von dort

kann es sich auf bulbäre oder palpebrale Konjunktiva und die Kornea

ausbreiten. Rein kornealer Befall dagegen ist selten [42]. Metastasen

kommen bei konjunktivalen Karzinomen vor, sind aber bei

Immunkompetenten selten [19, 25]. In der Literatur wird ein lymphogener

Metastasierungsweg beschrieben [7, 25]. Erie et al. konstatieren eine

Metastasierungsrate von 9% [7].

Abb. 3: A: 85 jähriger Patient mit einem Plattenepithelkarzinom, klinisches Bild; B:

mikroskopisches Bild (Haematoxylin – Eosin, Vergrößerung 25fach)

2.2 Risikofaktoren Risikofaktoren für konjunktivale Karzinome sind vielfältig. Als wichtiger Faktor

gilt UV-B Strahlung. Vorallem lange Exposition verursacht einen chronischen

lichtinduzierten Schaden, der meist bei älteren Menschen auftritt [30, 25].

Interessanterweise scheint dabei UV-Exposition im jungen Alter (0 – 7 Jahre)

höheren Einfluss zu haben, als Exposition, die erst im Jugendlichen - oder

A B

7

Erwachsenenalter auftritt [26]. Auch das Ausmaß der UV-B Strahlung ist

wichtig: das Risiko, an einem solchen Karzinom zu erkranken, sinkt mit dem

Abstand zum Äquator [1], was folglich geringerer UV-B Belastung entspricht.

Eine Abnahme des Breitengrades um 10 Grad, senkt das Risiko um 49%

[31]. In experimentellen Studien konnte bewiesen werden, dass

proteolytische Enzyme wie Matrix Metalloproteinase (MMP-1, MMP-3) und

ihr natürlicher Gegenspieler, tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP),

durch UV-B Strahlung signifikant erhöht werden. Diese Enzyme ermöglichen

das Eindringen von Tumorzellen in das Gewebe und begünstigen

Metastasierungswege [32].

Des Weiteren gibt es Hinweise, dass atopische Dermatitis einen Risikofaktor

für das Auftreten von Bindehautkarzinomen darstellt. Viele Patienten zeigen

im Laufe ihrer Erkrankung eine Augenbeteiligung, meist eine Entzündung

von Lidern, Bindehaut und Hornhaut. Typische Zeichen einer atopischen

Keratokonjunktivitis sind eine gigantopapilläre Hypertrophie der Bindehaut,

visköser Schleim und Plaques der Hornhaut [12]. Unspezifischer sind

subepitheliale Bindehautnarben, Symblephara, Erosiones oder eine

Vaskularisierung der Hornhaut. Eine solche, über Jahre bestehende

Entzündung kann zu Dysplasien und Malignomen führen. Zum andern

weisen atopische Patienten eine Störung der Immunkontrolle auf. So sind

Dysfunktionen der Granulozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten bekannt.

Als Folge dieser Störung haben Atopiker eine gesteigerte Wahrscheinlichkeit,

virale oder bakterielle Infektionen zu entwickeln [34]. Chronische

Blepharokonjunktivitiden im Zusammenhang mit der bei Neurodermitis

gestörten Immunantwort stellen höchstwahrscheinlich einen

prädisponierenden Faktor für das Entstehen von konjunktivalen Karzinomen

dar [20].

8

Die Rolle der Humanen-Papilloma-Viren (HPV), insbesondere der Genotypen

16 und 18, bei der Entstehung von konjunktivalen Karzinomen war viel

diskutiert [30, 45]. Schließlich konnte schon bei der Entstehung von

Plattenepithelkarzinomen der Cervix uteri gezeigt werden, dass dafür auch

eine Infektion mit HPV verantwortlich ist [30]. In der Literatur sind Nachweise

der HPV-DNA von bis zu 80% bei CIN und bis zu 90% bei invasiven

Karzinomen beschrieben [1]. Zwar konnten Scott et al. 2002 mittels

Polymerase Kettenreaktion (PCR) aktive HPV – Infektionen sogar in allen

untersuchten CIN Läsionen nachweisen, es ist allerdings nach wie vor nicht

gesichert, dass jeder HPV-Infizierte auch konjunktivale Tumore entwickelt

[28, 35].

Ein weiterer Risikofaktor für die Entstehung von konjunktivalen Neoplasien ist

das Humane Immundefizienz Virus (HIV). Das Risiko mit einer HIV– Infektion

an einem konjunktivalen Karzinom zu erkranken, ist gegenüber einem

Nichtinfizierten etwa um das 13- fache erhöht [27]. Allerdings ist noch nicht

geklärt, ob es direkt die Entstehung der Karzinome begünstigt, oder durch

Immunsuppression potentiell onkogene Viren aktiviert [30]. Auch der

Umkehrschluss kann bei der Kombination HIV und CIN erwogen werden:

Karp et al. zeigten 1996, dass bei Patienten, die in ungewöhnlich jungem

Alter (<50 Jahre) eine CIN bekommen, eine bestehende HIV Infektion oft

eine Rolle spielt. Das Auftreten einer CIN bei jungen Patienten kann also ein

Marker für eine HIV-Infektion sein, die möglicherweise noch unbekannt ist.

Eine HIV-Testung wäre solchen Patienten anzuraten [21, 23].

2.3 Therapieoptionen Unumstritten der wichtigste Aspekt in der Therapie von

Konunktivalkarzinomen ist die zügige operative Entfernung des Tumors [17,

41]. Die Resektion geschieht dabei in „no touch“ Technik. Das heißt, der

9

Tumor wird mit geringst möglicher Manipulation entfernt, um eine Verteilung

von Tumorzellen in den Fornix oder das Tränenkanalsystem zu vermeiden

[41]. Dabei ist besonders zu beachten, dass der Tumor möglichst im

Kompletten entfernt wird und dass auf dem Resektat die Ränder frei von

malignen Zellen sind [17]. Dieses Kriterium hat größten Einfluss auf den

Rezidivcharakter des Karzinoms [36]. Nicht komplette Resektionen haben

eine Rezidivrate von bis zu 56%, wohingegen es bei kompletter Entfernung

des Tumors nur in 5% zu einem Rezidiv kommt [7]. Eine weitere Problematik

zeigten Erie et al. 1986 auf: Selbst wenn der Tumor klinisch und

histopathologisch komplett entfernt wurde, das heißt die Schnittränder frei

von Tumorzellen sind, garantiert das nicht, dass der Patient komplett geheilt

war. Atypische Zellen können sich unter der Basalmembran noch über

beträchtliche Distanzen ausbreiten [7]. Deswegen ist die alleinige Resektion

oft nicht ausreichend und es sollten adjuvante therapeutische Maßnahmen

ergriffen werden.

Bewährt hat sich dafür bereits das Alkylans Mitomycin C (MMC). Es

interkaliert zwischen die zwei Stränge der DNA und bindet diese kovalent

aneinander, sodass eine Dissoziation nicht mehr möglich ist. Die Replikation

und Transkription kann nicht mehr stattfinden und die Nukleotid Synthese

geht zugrunde [24]. Es kann neoadjuvant durch täglich applizierte

Augentropfen zur Verkleinerung des Tumors angewandt werden. Dadurch

wird der Tumor besser operabel und der Eingriff ist für den Patienten

schonender [37]. Eine weitere Anwendungsoption ist die perioperative

Applikation von MMC für einige Minuten auf die reine Sklera [10]. Damit kann

man die gesamte Augenoberfläche, insbesondere schwer erreichbare Stellen

wie den Fornix erreichen [22, 39]. Postoperativ dagegen bieten sich mehrere

Zyklen mit MMC - Augentropfen (0,02% oder 0,04%, fünfmal am Tag für 7-14

Tage) gerade dann an, wenn der Tumor nicht komplett entfernt werden

10

konnte und es noch Reste mit malignen Zellen gibt [46]. Frucht-Pery et al.

haben 2002 gezeigt, dass sich dadurch die Rezidivrate deutlich senken lässt

[11]. Die MMC – Therapie hat allerdings auch ein gewisses

Nebenwirkungspotential. Bekannt sind vor allem lokale Irritationen,

Erytheme, Entzündungen, Ulzerationen und Reizung und Schädigung des

konjunktivalen Epithels, was schlimmstenfalls auch zum Abbruch der

Therapie führen kann [24, 39]. Um eine systemische Aufnahme des

Wirkstoffs zu vermeiden, haben sich kleine Stöpsel für die Tränenpünktchen

(punctum plugs) bewährt, die eine Resorption in den Tränenkanal

verhindern. Außerdem sollten bei der Applikation Handschuhe getragen

werden [8].

Kryotherapie ist eine kurze, gezielte Anwendung von Kälte. In der

Behandlung von Augentumoren wird es gern nach der Exzision im

Resektionsbett und an den Schnitträndern angewandt, um eventuell

verbleibende maligne Zellen unschädlich zu machen. Auch diese Methode ist

nicht ohne Nebenwirkungen. Es können Entzündungen der Hornhaut,

Narbenbildung, Symblephara und Pannusbildungen auftreten, wodurch ein

beträchtlicher Visusverlust entstehen kann [43].

5-Fluoruracil (5-FU) ist ein weiteres Chemotherapeutikum, was für die

adjuvante Behandlung von Karzinomen der Konjunktiva eingesetzt wird. Es

wird analog zu MMC topisch in Form von Augentropfen appliziert, meist in

einprozentiger Konzentration. 5-FU ist ein Antimetabolit , der besonders auf

schnell proliferierende Zellen wirkt. 5-FU inhibiert die Thymidylat-Synthetase

während der S-Phase des Zellzyklus, und behindert durch den Thymidin

Mangel die DNA Synthese [24]. Es ist relativ günstig und muss im Gegensatz

zu MMC nicht gekühlt gelagert werden. Zu den Nebenwirkungen zählen

Konjunktivitis und Keratitis [29].

11

Auch die Radiotherapie hat einen Stellenwert in der Therapie von

Konjunktivalkarzinomen. Im Rahmen der Brachytherapie wirken Betastrahler

wie Strontium-90 und Ruthenium-106 aus kürzester Distanz an den

oberflächlichen Schichten der zu bestrahlenden Läsion. Im Gegensatz zu

den Gammastrahlern ist diese Methode der Strahlentherapie schonender für

das gesunde umliegende Gewebe. Komplikationen der Brachytherapie sind

trockene Augen, Konjunktivitis, sklerale Ulzeration und Kataraktbildung [25,

40].

Ein neuer Therapieansatz, der kurz angesprochen werden soll, ist der

rekombinante monoklonale Antikörper Bevacizumab (Avastin®), der gegen

den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtet ist [2, 3].

Anti-VEGF-Medikation hat sich bereits in der Behandlung von Kolon-,

Rektum-, Mamma-, und Pankreaskarzinomen etabliert [44].

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Bevacizumab (Avastin®) effektiv

die Neovaskularisation hemmt und damit das Aussprossen von

Lymphgefäßen verhindert. Daduch lassen sich Transformationen in maligne

Tumoren, wie auch Metastasierungswege unterbinden [2, 3]. Die

Studiensituation ist hier allerdings erst wenig erschlossen, sodass sich das

vielversprechende Medikament in dieser Indikation erst noch profilieren

muss.

2.4 Das Pterygium als wichtige Differentialdiagnose Das Pterygium, nach seiner Form auch Flügelfell genannt, ist ein aktiver,

entzündlicher Prozess. Es ist oft dreieckig ausgebildet, der Apex zeigt dabei

zum Zentrum der Kornea [6]. Die Entstehung kann in zwei Stufen

beschrieben werden. Initial kommt es zu einer Unterbrechung der

epithelialen Barriere an der kornealen und konjunktivalen Grenze des

12

Limbus. Danach schließt sich eine progressive Zellproliferation, Angiogenese

und Entzündungsreaktion an, sodass die Kornea mit konjunktivalem Gewebe

überlagert wird [4].

Das Pterygium befindet sich in den meisten Fällen auf der nasalen

Konjunktiva (Abb. 4). Dies wird als starker Indikator betrachtet, dass

Umweltfaktoren, wie Sonneneinstrahlung auch bei der Entstehung des

Pterygiums eine wichtige Rolle spielen. Auf der nasalen Konjunktiva lastet

aufgrund der Anatomie des Auges die größte UV – Belastung. Manchmal

kann man am Kopf des Pterygiums eine Stocker-Linie identifizieren. Dies

sind gelb-bräunliche lineare Eisenablagerungen aus dem Tränenfilm [6].

Abb. 4: Verschiedene Schweregrade des Pterygiums; A: nasal gelegenes Pterygium

mit beginnendem Wachstum auf die Hornhaut ohne Verlegung der optischen Achse;

B: Nasal lokalisiertes Pterygium mit Wachstum auf die Hornhaut und Gefährdung der optischen Achse, Pfeile markieren die Stocker-Linie; C: Nasales und temporales

Pterygium (sog. Kissing-Pterygien) mit deutlicher Verlegung der optischen Achse.

Auch hier ist die Ablagerung von Eisen aus dem Tränenfilm als Stocker-Linie

erkennbar (Pfeil)

Weist das Pterygium uncharakteristische Form oder Lokalisation auf, ist

dieses eher sekundär aufgrund von Trauma, Entzündung oder

Gefäßneubildungen entstanden. Man spricht dann von einem Pseudo-

Pterygium [16].

Das zügige Wachstum des Pterygiums beruht auch auf dem Einfluss von

Wachstumsfaktoren wie dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor oder dem

Tumornekrosefaktor – !. Diese wurden sowohl in bereits vorhandenen

13

Zellen, als auch in Entzündungszellen von entnommenen Pterygium Gewebe

nachgewiesen [4]. Zytokine und Wachstumsfaktoren tragen einerseits zu der

enormen Zellproliferation und dem Gewebsumbau bei, andererseits

modelieren sie auch eine Klasse proteolytischer Enzyme, wie die Gruppe der

Matrix Metalloproteinasen (MMP), die auch bei der Entstehung von Pterygia

eine Schlüsselrolle spielen. Diese Enzyme ermöglichen den Pterygium

Zellen, in die Bowman´sche Lamelle einzudringen, diese loszulösen und die

Läsion fest auf der Kornea zu verankern [6]. Im Gegensatz zum

Zusammenspiel von MMP und ihrem Inhibitor bei invasiven Karzinomen ist

bei Pterygia nur die MMP signifikant erhöht und ihr Gegenspieler tissue

inhibitor of metalloproteinase (TIMP) deutlich supprimiert. Dies erklärt das

vergleichsweise schnelle, aggressive Wachstum mancher Pterygia [32].

Abb. 5: Histologie eines Pterygiums in HE-Färbung mit ausgeprägter elastoider

Degeneration des Stromas und zahlreichen stromalen Gefäßanschnitten, die bis

unmittelbar supepithelial reichen, A: Vergößerung 200fach; B: Vergrößerung 400fach

Das Pterygium sollte in jedem Fall entfernt werden, wenn es den Visus

beeinträchtigt, einen Astigmatismus verursacht oder die Augenbewegungen

einschränkt [4, 14]. Da ein atypisch gelegenes Pterygium eine Dysplasie

oder ein Karzinom maskieren kann, sollte auch dieses zügig entfernt werden

14

[38]. Die Entfernung von Pterygia aufgrund von Rötung, Irritation und

Trockenheit allein ist in Diskussion. Der Eingriff führt stets eine Narbe mit

sich, und man muss dabei die Nutzen – Risiko – Relation abwägen. Sollte es

zu einem Rezidiv des Pterygiums kommen, ist dies oft wesentlich

ausgeprägter und schlechter zu behandeln.

Die Therapie des Pterygiums beinhaltet operative Entfernung, und

gegebenenfalls Deckung des Defektes und niedrigdosierte lokale

Chemotherapie (Abb. 6) [10, 16].

Abb. 6: 67-jähriger Patient präoperativ (A) und 12 Monate nach Exzision (B) und freiem

Bindehauttransplantat

Der Einsatz von Mitomycin C bei der Therapie des Pterygiums kann

intraoperativ und postoperativ erfolgen. Aufgrund der Toxizität und der

Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen wie sklerale Ulzerationen, Iritis,

Kataraktbildung, Sekundärglaukom, Perforation und Vernarbungen ist der

Einsatz von MMC gut zu überdenken [8, 9].

Ziel der Studie war es, mit der neuen TNM – Klassifikation für Karzinome der

Konjunktiva von 2009 [48] zu arbeiten, mit dem Ziel, diese im klinischen

Alltag zu testen und auf Anwendbarkeit zu prüfen.

15

3. Patienten und Methoden

3.1 Untersuchung der Patienten Von 1980 bis 2008 wurden in der Universtäts-Augenklinik Erlangen 59

Patienten mit oberflächlichen oder invasiven Neoplasien am Auge operiert.

Die Patienten wurden konsekutiv in die retrospektive Studie

aufgenommenen.

Sie wurden in der Klinik mit der Spaltlampe untersucht. Dieses Verfahren

wird in der Augenheilkunde zur mikroskopischen Untersuchung bestimmter

Augenabschnitte angewendet. Sie besteht aus einem Mikroskop, an dem

eine Spaltlampe befestigt ist. Diese sendet ein schmales, spaltförmiges

Lichtbündel aus. Die Untersuchung ermöglicht einen optischen Schnitt durch

die transparenten Abschnitte des Augengewebes. Der Patient sitzt dem Arzt

gegenüber, wobei sein Kinn auf einer Kinnstütze ruht. Dadurch kann der

Kopf bei der Untersuchung ruhig gehalten werden. Der Arzt beleuchtet das

zu untersuchende Auge. Mit der Spaltlampe können die vorderen

Augenabschnitte, wie die Hornhaut, Bindehaut, Lederhaut, Regenbogenhaut,

die Vorderkammer des Auges und die Linse genau beurteilt werden. Schaltet

man bestimmte Zusatzgeräte, wie z.B. eine starke Sammellinse vor das

Mikroskop, so lassen sich auch Glaskörper, Netzhaut und Sehnervenkopf

untersuchen.

3.2 Aufarbeitung des Gewebes 3.2.1 Anfertigung der histologischen Schnitte Den Patienten wurde der Tumor operativ entfernt, das Präparat wurde auf

ein Papier aufgelegt und zum Antrocknen kurz darauf belassen.

Anschließend wurde das Exzidat zur histologischen Diagnosesicherung ins

Ophthalmo-Pathologie-Labor oder das Institut für Pathologie der Friedrich-

Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg eingeschickt.

16

Das gewonnene Gewebe wurde im OP mit gepufferter, 10%-iger

Formalinlösung ® mit einem pH-Wert von 7,2 ( Fa. Merk, Darmstadt) über

24 Stunden fixiert. Je nach Größe des Gewebes wurden die Proben

entweder in toto belassen oder anatomisch gerecht halbiert (ab ca. 5 mm

Durchmesser), in Gewebekapseln eingebracht und in Paraffin eingebettet.

Die Paraffineinbettung erfolgte über Nacht im Automaten. (Shandon-Duplex-

Processor; Fa. Thermoscientific, Frankfurt).

Paraffineinbettung: Dehydrierung durch eine aufsteigende Alkoholreihe:

70%, 96% und 100%iger Alkohol, je 3 mal, als Intermedium Chloroform, je 3

mal und zwei Paraffinbäder (60° C) (Paraffin ®, Schmelzpunkt 53°-55°).

Danach wurde das Gewebe mit frischem Paraffin in Blockformen

ausgegegossen und zum Aushärten mindestens zwei Stunden in den

Kühlschrank gestellt.

Anschließend wurden 3-4"m dicke Paraffinschnitte mit einem

Rotationsmikrotom (Fa. Leitz, Germany) angefertigt. Die Schnitte wurden im

heißen Wasserbad (60°C) gestreckt, auf Glasobjektträger aufgezogen und

über Nacht in einem 37°C warmen Brutschrank (Heraeus, Fa.

Thermoscientific, Frankfurt) inkubiert.

3.2.2 Standardfärbung Haematoxylin - Eosin HE = Haematoxylin-Eosin Die Paraffinschnitte wurden mit Xylol® entparaffiniert (20 Min). Es folgte eine

absteigende Alkoholreihe 100%, 95%, 70% Alkohol bis zum aqua dest..

Dann wurde 20 Minuten mit Hämatoxylin® gefärbt, ausgewaschen und

weiter differenziert.

Differenzierung: Die Schnitte wurden mit 1%iger HCL Lösung gespült und

wieder ausgewaschen. Dann wurden sie in Ammoniakwasser gebläut, und

17

wiederum ausgewaschen. Nach 20 minütigem Nachbläuen wurden sie 4

Minuten in 1%iger wässriger Eosinlösung gegengefärbt und durch eine

aufsteigende Alkoholreihe bis ins Xylol gebracht. Zuletzt wurden die Schnitte

mit einem Acrylharz (Eukitt®) eingedeckt und dadurch archivierbar gemacht.

3.2.3 Standardfärbung PAS PAS = Periodic-Acid-Schiff Nach der Entparaffinierung wurden die Schnitte 5 Minuten mit 0,5%iger

Perjodsäure oxydiert und anschließend in aqua dest. gespült. Danach

wurden sie in das Schiff´sche Reagenz® (Fa. Merk, Darmstadt) eingebracht,

bis eine rosa Färbung eintrat. Nach Auswaschen in Leitungswasser wurde 8

Minuten mit Hämatoxylin® gegengefärbt und wieder differenziert, siehe HE-

Färbung, nach dem Bläuen durch eine aufsteigende Alkoholreihe gebracht

und mit Eukitt® eingedeckt.

3.2.4 Immunhistochemischer Nachweis An Paraffinschnitten wurde auch die Expression des Ki-67 Antigens mittels

vorverdünnter, monoklonaler Maus-Antikörper (Fa Dakro, Germany)

nachgewiesen.

3.3 Erhebung der Patientendaten Die Daten der Patienten wurden mittels Aktenstudium erfasst. Die Erhebung

erfolgte mit einem vierseitigen Fragebogen, der für jeden Patienten ausgefüllt

wurde. Der Bogen enthielt hauptsächlich Erhebungsvariablen mit mehreren

definierten Aussagen, aus denen die jeweils Zutreffende zu wählen war. Um

einige Größen quantifizieren zu können, oder besonderen Aspekten

Beachtung zu schenken, gab es zum Teil auch die Möglichkeit der

Freitexteingabe.

18

Für die Auswertung der erhobenen Informationen erarbeiteten wir in

Zusammenarbeit mit einem Informatiker ein fünfseitiges PDF Acrobat Writer

Formular, das in virtueller Form genau dem Erhebungsbogen entsprach

(siehe Anhang). Die Patientendaten wurden auf eine gesicherte Internet

Datenbank hochgeladen, aus dieser sich ein Exzerpt gewinnen ließ. Dieser

wurde dann in das Statistikprogramm SPSS eingespeist. So konnten letztlich

die erhobenen Variablen ausgewertet werden.

Der Erhebungsbogen begann mit den demographischen Daten der

Patienten, wie Vor- und Zuname, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit,

Geburtstag, Datum der Operation, die Seitigkeit der Erkrankung (uni- /

bilateral) und die Seite des betroffenen Auges. Im zweiten Schritt wurde eine

erweiterte Anamnese abgefragt. Erhoben wurde, ob vorherige Neoplasien

an den Augen vorkamen, und ob anderere Vorerkrankungen an den Augen

bestanden. Diese wurden mittels Mehrfachauswahl gegebenenfalls weiter

spezifiziert. Berücksichtigt wurde auch das Tragen von Kontaktlinsen,

Raucher-, Berufs-, und Familienanamnese. Des Weiteren wurden allgemeine

Grunderkrankungen erfasst, wie auch eventuell durchstandene

Krebserkrankungen. Ein wichtiger Punkt war die Aufnahme der initialen

klinischen Symptome, die die Erkrankung geboten hat. Erfasst wurden Dauer

und Art der Symptome, das klinische Erscheinungsbild, eine erste

präoperative klinische Diagnose der Neoplasie und das Vorhandensein

typischer Charakteristika wie Pigmentveränderungen und

Gefäßneubildungen. Festgehalten wurden auch die Tumorgröße und –

ausbreitung bei initialer Untersuchung. Dabei wurde differenziert zwischen

dem dominierenden anatomischen Befall und weiteren befallenen Strukturen

im Auge. Der Tumor wurde dabei möglichst genau beschrieben. Die Größe

wurde in Quadranten und in Stunden festgehalten, die Lokalisation auf einen

bestimmten Quadranten und das Wachstumsschema der Neoplasie wurden

19

ebenso erfasst. Die Stadieneinteilung erfolgte mit der TNM – Klassifikation

von 2009. Dazu wurde vermerkt, ob eine Sentinellymphknotenbiopsie

stattgefunden hat, ob Lymphknoten- und/oder Fernmetastasen vorhanden

waren und ob ein Sekundärtumor vorlag. Der Primärtumor wurde dabei wie

folgt definiert (Tab. 1, Abb. 7-11) [48]:

Tab. 1: Klassifikation des Primärtumors

TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden

T0 Kein Anhalt für einen Primärtumor

Tis Karzinoma in situ

T1 Tumordurchmesser # 5mm in größter Ausdehnung

T2 Tumordurchmesser > 5 mm in größter Ausdehnung, ohne Befall von

Nachbarstrukturen

T3 Tumor befällt Nachbarstrukturen (ausgeschlossen Orbita)

T4 Tumor befällt die Orbita, ggf. weiterer Befall

T4a Tumor befällt Weichteile der Orbita ohne Knochenbefall

T4b Tumor befällt den Knochen

T4c Tumor befällt angrenzende Nasennebenhöhlen

T4d Tumor befällt das Hirn

Abb. 7: Primärtumorstadium pTis im klinisches Bild (A) und histologischer Skizze (B)

20

Abb. 8: Primärtumorstadium pT1 im klinischen Bild (A) und schematischer Skizze (B)

Abb.9: Primärtumorstadium pT2 im klinischen Bild (A) und schematischer Skizze (B)

Abb. 10: Primärtumorstadium pT3 im klinischen Bild (A) und schematischer Skizze (B)

21

Abb. 11: Primärtumorstadium pT4 im klinischen Bild (A) und schematischer Skizze (B), orbitaler Befall (X)

Regionale Lymphknotenmetastasen waren ebenso relevant für das

Festlegen des TNM – Stadiums: War keine Aussage darüber zu treffen, galt:

NX, konnte man regionalen Lymphknotenbefall ausschließen bzw.

verifizieren, galt N0 bzw. N1. Zu diesen Stationen zählten präaurikuläre,

submandibuläre und zervikale Lymphknoten. Das dritte Kriterium für die

Stadieneinteilung mit der TMN – Klassifikation war das Vorhandensein von

Fernmetastasen. Analog zu regionalen Lymphknotenmetastasen kennt man

einen MX - Status, der keine Aussage über die Existenz von Fernmetastasen

zulässt, und M0 bzw. M1 für das Fehlen bzw. das Vorhandensein von

Fernmetastasen. Die durch diese Erhebung gewonnene TNM – Formel

wurde ebenso auf dem Fragebogen erfasst. Anschließend wurde die Art der

Therapie, sowie die Zahl der operativen Eingriffe auf dem Bogen vermerkt.

Im nächsten Schritt wurde der exakte histopathologische Befund und der

Grad der Differenzierung erfasst. Der Ki-67 – Index wurde in Prozent

aufgenommen und gab an, wie viel Prozent der Tumorzellen sich in einem

Wachstumsstadium befinden. Als letzter Punkt des Fragebogens wurde das

Follow-Up erstellt. Waren die Patienten nach der Erkrankung noch

regelmäßig und ausreichend lange Zeit in Nachkontrolle der Universitäts-

X

22

Augenklinik, um ein aussagekräftiges Follow-Up zu gewinnen, erfolgte ein

weiteres Aktenstudium, andernfalls wurden die Augenarztpraxen bzw.

Allgemeinarztpraxen diesbezüglich kontaktiert. Erfragt wurden der Termin

der letzten Vorstellung, das Auftreten möglicher Rezidive und gegebenenfalls

das Datum der Diagnosestellung dafür. Trat ein Rezidiv auf, wurde abgeklärt,

ob es zu Lymphknotenmetastasen, Fernmetastasen oder einem

Sekundärkarzinomen kam. Außerdem wurde erfasst, ob der Teilnehmer in

der Zwischenzeit verstorben ist, und, falls ja, ob das Versterben in

Zusammenhang mit der Neoplasie am Auge stand.

23

4. Ergebnisse

4.1 Demographie Es nahmen insgesamt 59 Patienten an der Studie teil. 40 Patienten waren

männlich (68%), 19 Patienten waren weiblichen Geschlechts (32%, Abb. 12).

Abb. 12: Geschlechterverteilung der Patienten

Das Alter der Ersterkrankung lag zwischen 31 und 89 Jahren, bei einem

Mittelwert von 66,4 Jahren und einem Medianwert von 67 Jahren.

58 Patienten (98%) gehörten zur kaukasischen Rasse, ein Patient zur

afrikanischen (2%).

Der Tumor befand sich bei allen 59 Patienten unilateral (100%); in 34 Fällen

war das linke Auge betroffen (58%), in 25 Fällen das rechte Auge (42%).

0

20

40

60

80

100

Geschlechterverteilung in %

68

32

Mann Frau

24

4.2 Vorerkrankungen und Anamnese Ein vorhergehendes Karzinom am Auge wiesen 11 Patienten (19%) auf. Bei

8 Patienten war das linke Auge betroffen, bei 3 Patienten war im Vorfeld das

rechte Auge erkrankt.

Anschließend wurden die Vorerkrankungen der Augen erhoben (Tab. 2). 27

Patienten gaben an, am linken Auge keine weiteren Vorerkrankungen zu

haben (45%). Unter den 32 Patienten mit Vorerkrankungen (55%) wurde in

jeweils 5 Fällen Pterygium und Ektropium genannt (je 16%), in 2 Fällen

Pingueculum (6%), in einem Fall okuläres vernarbendes Pemphigoid (3%).

22 gaben andere Erkrankungen an (69%). Diese waren in 7 Fällen

chronische/vernarbende Konjunktivitiden (25%), in 3 Fällen Symblephara

(9%), in weiteren 3 Fällen war das Auge voroperiert und nach extra-

kapsulärer Kataraktextraktion eine Hinterkammerlinse implantiert worden

(9%), zweimal genannt wurde Blepharitis und Arcus Lipoides (je 6%), jeweils

einmal genannt wurden Morbus Bowen, Amblyopie, Leukoplakie,

Chrorioretinitis, und Zustand nach Venenastverschluss (je 3%).

Am rechten Auge gaben 23 Patienten an, keine weiteren Vorerkrankungen

am Auge zu haben (39%). Von den 36 Patienten, die eine Erkrankungen

angaben (61%), wurde in je 5 Fällen Pingueculum und Ektropium genannt (je

14%), in 4 Fällen Pterygium (11%), in jeweils einem Fall Entropium und

okuläres vernarbendes Pemphigoid (je 3%). 25 gaben andere Erkrankungen

an (70%). Diese waren in 7 Fällen chronische/vernarbende Konjunktivitiden

(19%), in weiteren 4 Fällen war das Auge voroperiert und nach extra-

kapsulärer Kataraktextraktion eine Hinterkammerlinse implantiert worden

(11%), in je drei Fällen lagen Leukoplakie oder Pseudophakie vor (je 8%),

zweimal genannt wurden Arcus lipoides, Blepharitis, Amblyopie (je 6%),

einmal genannt wurde Amaurosis und Hyperkeratose (je 3%).

25

Tab. 2: Vorerkrankungen am Auge

Linkes Auge (n=35) Rechtes Auge (n=41)

Pterygium 5 4

Pingueculum 2 5

Ektropium 5 5

Entropium 0 1

Okuläres vernarbendes

Pemphigoid

1 1

Chronische, vernarbende

Konjunktivitis

7 7

ECCE + HKL 3 4

Symblephara 3 0

Leukoplakie 1 3

Pseudophakie 0 3

Arcus Lipoides 2 2

Blepharitis 2 2

Amblyopie 1 2

Amaurosis 0 1

M. Bowen 1 0

Chorioretinitis 1 0

Z.n. Venenastverschluss 1 0

Hyperkeratose 0 1

Die Raucheranamnese war bei 7 Patienten positiv (12%), mit einem

Mittelwert von 23 Pack Years, 20 verneinten Nikotinkonsum (34%), bei 32

Patienten war diese Information nicht zu eruieren (54%).

Die Familienanamnese war bei allen Patienten leer (100%). 2 Patienten

trugen Kontaktlinsen (3%). Die Berufsamanmese ergab in 5 Fällen eine

Beschäftigung im Freien (8%), in 3 Fällen eine indoor- Beschäftigung (5%).

In 51 Fällen war diese Information nicht verfügbar (87%).

26

Anschließend wurden allgemeine Begleiterkrankungen ermittelt (Tab. 3). Die

Frage nach dem Vorhandensein allgemeiner Begleiterkrankungen wurde in

33 Fällen verneint (56%), 26 Patienten hatten mindestens eine

Begleiterkrankung (44%)

In 7 Fällen wurde eine systemische Immunsuppression angegeben (12%),

davon zweimal Cyclosporin A und fünfmal hochdosierte Kortisontherapie, in

3 Fällen lag atopische Dermatitis bzw. Atopiedisposition vor (5%) 2 Patienten

wiesen langjährige UV-Exposition auf (je 3%). 18 Patienten gaben andere

Antworten (30%). Diese waren in jeweils 4 Fällen Chemo-/Radiotherapie

und Diabetes mellitus (je 7%), in 3 Fällen wurde chronische

Polyarthritis/rheumatoide Arthritis angegeben (je 5%), in jeweils 2 Fällen

wurde Neck-Dissection, C2-Abusus oder Hepatitiserkrankung genannt (je

3%).

Tab. 3: Allgemeine Begleiterkrankungen (n=29)

medikamentöse Immunsuppression 7

Diabetes Mellitus 4

Chemo-/Radiotherapie 4

Chron. Polyarthritis / rheum. Arthritis 3

atopische Dermatitis / Atopiedisposition 3

langjährige UV-Exposition 2

Z.n. Neck-Dissection 2

C2-Abusus 2

Hepatitis 2

Die Karzinomanamnese war in 46 Fällen leer (77%). Bei 4 Männern (7%

insgesamt; 10% der männlichen Patienten) war in der Vergangenheit ein

Prostata-Ca diagnostiziert und behandelt worden. 3 Patienten nannten einen

Hautkrebs (5%), bei jeweils 2 Patienten lag ein Karzinom des

27

Gastrointenstinaltraktes oder der Parotis vor (je 3%). Jeweils einmal kam

eine Leukämie bzw. ein Larynx-Karzinom vor (je 2%).

4.3 Klinische Symptome bei Erstvorstellung Die Patienten stellten sich alle mit mindestens einer Symptomatik vor, es gab

keinen, der keine Symptome hatte (Abb. 13). Bei 35 Patienten äußerte sich

das als Raumforderung (60%), 19 Patienten gaben Irritationen an (32%), in

14 Fällen bestand die Symptomatik aus Rötungen (24%).

12 Patienten hatten einen Visusverschlechterung (20%), in 11 Fällen bestand

Juckreiz (19%), 5 Patienten gaben Lichtscheu an (8%). Schmerzen hatten 3

Patienten (5%) und in 2 Fällen bestand eine Sekretion aus dem Auge (3%).

Abb. 13: Symptomatik der Patienten bei Erstvorstellung Die Symptome dauerten 2 Wochen bis 36 Monate an, im Mittel 6,3 Monate,

bei einem Medianwert von 4 Monaten.

Das klinische Erscheinungsbild war bei 40 (68%) Patienten nodulär-

gallertartig, erhaben und vaskularisiert (Abb. 14, 15), bei 15 Patienten

erschien es flach, lokalisiert und leukoplastisch (26%). Jeweils 2 Karzinome

imponierten infiltrierend diffus oder oberflächlich diffus (je 3%).

0

10

20

30

40 35

19 14 12

5 3 2

Raumforderung Irritation Rötung Visusverschlechterung Lichtscheu Schmerzen Sekretion

28

Abb. 14: Erscheinungsbild des Tumors

Abb. 15: 70-jähriger Patient mit 5,5mm x 3,9mm großem nodulärem-erhabenen, vaskularisiertem Bindehautprozess (histologisch CIN II)

40 15

2 2

nodulär-gallertartig, erhaben, vaskularisiert

flach, lokalisiert, leukoplastisch

infiltrierend-diffus

oberflächlich-diffus

29

45 der Tumore zeigten durch Neovaskularisierung entstandene Tumorgefäße

(76%), die anderen 14 Tumore wiesen keine Gefäße auf (24%).

Pigmentveränderungen bestanden bei 5 Patienten (8%).

Die initiale, präoperative Diagnose (Tab. 4) lautete in 24 Fällen

Plattenepithelkarzinom (41%), in 13 Fällen konjunktivale intraepitheliale

Neoplasie bzw Karzinoma in situ (22%), in 7 Fällen Papillom (11%), in 5

Fällen Basaliom (8%) und in 2 Fällen Leukoplakie (3%). Jeweils einmal

wurden präoperativ Pterygium, Entzündung, Fibrom, Filiae, Morbus Bowen,

Keratoakanthom, Talgdrüsenhyperplasie und Talgdrüsenkarzinom

diagnostiziert (2%).

Tab. 4: Präoperative Diagnose (n=59)

Plattenepithelkarzinom 24

Konjunktivale intraepitheliale Neoplasie

(inkl. CIS)

13

Papillom 7

Basaliom 5

Leukoplakie 2

Pterygium 1

Entzündung 1

Fibrom 1

Filiae 1

Morbus Bowen 1

Keratokanthom 1

Talgdrüsenhyperplasie 1

Talgdrüsenkarzimon 1

30

Von den leichtgradigen CIN wurden präoperativ 3 richtig als CIN gedeutet

(27%). 4 wurden falsch-positiv als Plattenepithelkarzinome fehlgedeutet

(36%). Seltenere Fehldiagnosen waren Leukoplakie, Papillom und Morbus

Bowen.

In der Gruppe der schwergradigen CIN wurden klinisch 8 richtig als CIN

diagnostiziert (42%). Jeweils 4 wurden als Papillom oder falsch-positiv

Plattenepithelkarzinom fehlgedeutet (21%). Seltenere Fehldiagnosen waren

Basaliom, Leukoplakie und polypöse Bindehautwucherung.

Die invasiven Karzinome wurden präoperativ in 16 Fällen korrekt

diagnostiziert (60%), 4 Tumore wurden als Basaliom eingestuft, 2 wurden als

CIN klassifiziert. Seltenere falsch-negative Diagnosen waren Pterygium,

Entzündung, Fibrom, Filiae, Papillom, Keratoakanthom und

Talgdrüsenhyperplasie.

4.4 Tumorgröße und –ausdehnung bei Erstvorstellung Die dominierend betroffene anatomische Struktur (Tab. 5) war bei 35

Tumoren die bulbäre Konjunktiva (59%), bei jeweils 10 (je 17%) Tumoren der

Limbus (Abb. 16) oder die palpebrale Konjunktiva (Abb. 17) oder und bei 4

Tumoren die Kornea (7%).

Tab. 5: Hauptlokalisation des Tumors (n=59)

Bulbäre Konjunktiva 35

Palpebrale Konjunktiva 10

Limbus 10

Kornea 4

31

Abb. 16: 75-jähriger Patient mit limbalem Plattenepithelkarzinom

Abb. 17: 64-jährige Patientin mit palpebralem Plattenepithelkarzinom

32

Bei 24 Patienten beschränkte sich der Tumor auf die dominierend betroffene

Struktur und infiltrierte keine anliegenden Strukturen (40%).

Im Falle einer Infiltration anliegender Strukturen (Tab. 6) war in 17 Fällen die

Kornea (29%, Abb. 18) mitbetroffen, in 13 Fällen der Limbus (22%), in 5

Fällen der Tarsus (8%), davon viermal der untere und einmal der obere

Tarsus, in jeweils 5 Fällen Plica und Karunkel (je 8%), in 3 Fällen die

superiore palpebrale Konjunktiva (5%), in 2 Fällen die untere Fornix (3%,

Abb. 19, 20), und in einem Fall das Weichteilgewebe der Orbita, jedoch ohne

Knochenbefall (2%, Abb. 21).

Tab. 6: Invasion anliegender Strukturen (n=51)

Kornea 17

Limbus 13

Tarsus 5

Plica 5

Karunkel 5

Palpebrale Konjunktiva 3

Fornix 2

Orbitales Weichteilgewebe 1

33

Abb. 18: 88-jähriger Patient mit invasivem Plattenepithelkarzinom und Invasion der

Kornea

Abb. 19: 62-jährige Patientin mit invasivem Plattenepithelkarzinom und Infiltation des

unteren Fornix

34

Abb. 20: gleiche Patientin, stabiler postoperativer Befund

Abb. 21: 56-jähriger Patient mit invasivem, differenziertem Plattenepithelkarzinom und

Infiltration des Canaliculus superior des Tränenkanals

35

Die vorrangige Lage des Tumors war in 27 Fällen die nasale Seite (46%,

Abb. 22), in 18 Fällen lag der Tumor hauptsächlich temporal (30%). Bei 7

Patienten befand sich der Tumor vorwiegend auf inferioren Teilen des Auges

(12%), 4 Tumore lagen vornehmlich superior (7%, Tab. 7). Bei 3 Patienten

war diese Information nicht zu ermitteln (5%).

Tab. 7: Lage des Tumors (n=56)

Nasal 27

Temporal 18

Inferior 7

Superior 4

Abb. 22: 81- jähriger Patient mit einer CIN III am medialen Lidwinkel und Infiltration

des Tränenpünktchens

36

Bei 35 Patienten (59%) betrug die Ausdehnung des Tumors zwischen ein

und zwei Quadranten. 10 Tumore hatten eine Ausdehnung von maximal

einem Quadranten (17%). Bei 6 Patienten betrug die Ausdehnung mehr als

drei Quadranten (10%), 5 Tumore erstreckten sich auf der Größe von zwei

bis drei Quadranten (8%). In 3 Fällen konnte die Ausdehnung nicht eruiert

werden (5%)

Die Ausbreitung des Tumors wurde auch in Stunden eines Ziffernblattes

festgehalten. Der Minimalwert war 1 Stunde, der Maximalwert betrug 12

Stunden. Als Mittelwert wurden 3,3 Stunden errechnet, der Medianwert

betrug 2 Stunden, die Standardabweichung 2,5 Stunden.

Gemessen an der Ausbreitung wurde das Wachstumsschema festgelegt. Bei

einer Ausdehnung von maximal 3 Stunden spricht man von einem fokalem

Wachstumsschema. Dies traf bei 39 Patienten zu (66%). Übersteigt die

Ausdehnung 3 Stunden handelt es sich um ein diffuses Wachstum. 16

Tumore entsprachen diesem Schema (27%). Bei 4 Patienten war das

Wachstumsschema nicht zu ermitteln (7%).

Der maximale Durchmesser in Millimetern konnte in 11 Fällen erhoben

werden (19%). Der Minimalwert waren 2,6 mm, der Maximalwert 20 mm. Als

Mittelwert wurden 6,9 mm errechnet, der Median lag bei 4,5 mm und die

Standardabweichung betrug 4,9 mm.

4.5 Tumor - Staging bei Erstuntersuchung In unserer Studie erfolgte bei keinem Patienten eine standardisierte

Sentinellymphknotenbiopsie. Gleichwohl soll diese Variable für andere an der

Studie teilnehmende Institute beibehalten werden. Bei keinem Patienten

konnte bei der Erstmanifestation des Tumors Lymphknotenmetastasen oder

37

Fernmetastasen festgestellt werden. Ein Sekundärkarzinom wurde ebenfalls

bei keinem der Patienten diagnostiziert.

4.6 TNM – Klassifikation 2009 Die TNM-Klassifikation konnte bei 57 Patienten erhoben werden (97%). Der

Primärtumor wurde bei 30 Patienten als Tis klassifiziert (51%). 27 Patienten

dagegen hatten invasive Karzinome, die im Folgenden weiter unterteilt

wurden: Ein T1 Stadium traf bei 5 Patienten zu (9%). 8 Patienten hatten

einen Primärtumor im T2 Stadium (13%), 13 Tumore wurden als T3 Stadium

eingeordnet (22%) und 1 Patient hatte einen Primärtumor im T4a Stadium

(2%).

Keiner der 57 Patienten wies beim Primärtumor regionalen

Lymphknotenbefall auf. Alle Patienten gehörten somit zum N0 Stadium.

Die Frage nach Fernmetastasen konnte ebenso bei allen 57 Patienten

verneint werden. Diese bekamen dann das Merkmal M0 in der TNM –

Klassifikation (Tab. 8).

Bei 2 Patienten konnte keine TNM – Klassifikation erhoben werden (3%).

Tab. 8: Stadieneinteilung der Patienten nach der TNM – Klassifikation von 2009

Primärtumor Regionaler

Lymphknotenstatus

Fernmetastasen

N0 57 M0 57

Tis 30

T1 5

T2 8

T3 13

T4a 1

38

4.7 Therapie Alle 59 Tumore sind operativ exzidiert worden (100%). Die Zahl der operative

Eingriffe lag zwischen einem und sieben. Im Mittel waren es 1,7 Eingriffe, der

Medianwert lag bei einem Eingriff. Als Standardabweichung wurde ein Wert

von 1,3 Eingriffen errechnet. (Tab. 10).

20 Tumore wurden einer Chemotherapie unterzogen (34%). Alle 20 wurden

mit Mitomycin C behandelt (34%). Die Konzentration lag zwischen 0,02%

und 0,04%. Die Augentropfen wurden 4-7 mal täglich appliziert über einen

Zeitraum von 5-14 Tagen hinweg. Danach schloss sich eine

Behandlungspause von 7-14 Tagen an. Dieser Behandlungszyklus wurde

anschließend 0-2 mal wiederholt.

4 Patienten wurden zusätzlich mit Cyclosporin A behandelt (7%). Diese

Therapie erfolgte mit Augentropfen einer Konzentration von 1-2%. Diese

wurden 3-4 mal täglich appliziert und die Behandlung wurde über einen

Zeitraum von 7-14 Tagen fortgeführt. Es schloss sich eine 7-14 tägige

Behandlungspause an und der Zyklus wurde 0-2 mal wiederholt.

Ein Patient wurde zusätzlich noch mit Interferon ! behandelt (2%). Die

Behandlung erfolgte mit Augentropfen einer Konzentration von 1%, fünfmal

am Tag über 42 Tage hinweg.

Bei 9 Patienten wurde der entstandene Defekt durch eine

Amnionmembrantransplantation gedeckt (15%). Jeweils 4 Tumore wurden

mit Kryotherapie oder lamellärer Keratektomie behandelt (je 7%). Bei 3

Patienten erfolgte eine lamellärer Sklerektomie (5%). Eine Exenteratio

orbitae wurde bei einem Patienten durchgeführt (2%). Ebenfalls bei einem

Patienten wurden Hornhaut und Sklera transplantiert (2%).

39

4.8 Histologie Bei 57 Patienten ist ein histologischer Befund erstellt und erhoben worden

(Tab. 9). 27 der exzidierten Tumore waren invasive Tumore (46%), davon 22

Plattenepithelkarzinome (37%), 3 Talgdrüsenkarzinome (5%) und 2

Mukoepidermoidkarzinome (3%, Abb. 23). 30 Tumore waren nicht-invasive

Tumore (51%), davon 15 Karzinomata in situ (25%), 3 milde Dysplasien (CIN

I, 5%), 8 mäßige Dysplasien (CIN II, 13%) und 4 schwere Dysplasien (CIN III,

7%). Bei 2 Patienten konnte kein histologischer Befund erhoben werden

(3%).

Tab. 9: Histologie der Exzisate (n=57)

Karzinoma in situ

(N=30)

Leichtgradige CIN

(n=11)

CIN I 3

CIN II 8

Schwergradige CIN

(n=19)

CIN III 4

CIS 15

Invasive Karzinome

(n=27)

Plattenepithel-CA 22

Talgdrüsen-CA 3

Mukoepidermoid-CA 2

40

Abb. 23: 43- jähriger Patient mit Rezidiv eines Mukoepidermoid-Karzinoms

4.9 Follow-Up Bei 52 Patienten konnte ein Follow-Up erstellt werden. Die mittlere Zeit, über

die der Werdegang beobachtet werden konnte betrug 56 Monate, bei einem

Medianwert von 127 Monaten. Die kleinste Follow-Up Zeit waren 1,5 Monate,

der Maximalwert betrug 251 Monate, als Standardabweichung wurden 59,4

Monate errechnet (Tab. 10, 11).

10 Patienten waren in der Zwischenzeit verstorben (17%), keiner davon ist

an oder an den Folgen des Augentumores verstorben (0%). 13 Patienten

hatten ein nachweisbares Rezidiv (22%) im Mittel nach 33,8 Monaten. Die

kürzeste Zeit bis zur Rezidiverkrankung betrug 8,2 Monate, die längste 104,6

Monate. Als Medianwert errechneten sich 26,1 Monate, die

Standardabweichung betrug 27 Monate. Keiner der Patienten hatte bei

seinem Erstrezidiv Lymphknoten- oder Fernmetastasen (0%). Weitere

Rezidive wurden in unserer Studie nicht berücksichtigt, zwei Patienten mit

41

besonders markanten Krankheitsverläufen finden jedoch in den folgenden

Kasuistiken gesondert Beachtung.

Tab. 10, 11: Zusammenfassung Behandlung und Follow-Up

CIN + CIS (n=30) Biopsie und Exzision 30 Mitomycin C 9 Kryotheraphie 2 Sklerektomie 2 Keratektomie 2

Cyclosporin A 2 Amnionmembrantransplantation 4 Exenteratio 0 Interferon 1 Nachbeobachtungszeit Min 2 Monate Max 149 Monate Mittel 48 Monate Rezidivrate 6 (20%) Zeitintervall bis Rezidiverkrankung

Min 10 Monate Max 105 Monate Mittel 42 Monate

42

Invasive Karzinome (n=27)

Biopsie und Exzision 27

Ergänzende Behandlung

Mitomycin C 11 Kryotheraphie 2 Sklerektomie 1 Keratektomie 2 Cyclosporin A 2 Amnionmembrantransplantation 5 Exenteratio 1 Interferon 0 Nachbeobachtungszeit Min 3 Monate Max 252 Monate Mittel 62 Monate Rezidivrate 7 (26%) Zeitintervall bis Rezidiverkrankung

Min 8 Monate Max 63 Monate Mittel 27 Monate

4.10 Betrachtung der Gruppe der invasiven Karzinome Die neue TNM Klassifikation von 2009 konnte bei allen Patienten gut

angewendet werden. Die Diagnose „invasives Karzinom“ (pT1-pT4a) wurde

27 mal gestellt. 22 davon waren Plattenepithelkarzinome, 3 gehörten zur

Gruppe der Talgdrüsenkarzinome und 2 waren Mucoepidermoidkarzinome. 7 Patienten erlitten einen Rezidivtumor (26%), davon war in 6 Fällen der

Primärtumor als pT3 und in einem Fall als pT2 klassifiziert. Die Gruppe der

Primärtumore im T3 Stadium (n=13) stellte folglich mit einer Rezidivrate von

46% die für Rezidive anfälligste Gruppe dar. Verglichen mit Primärtumoren

im T1 und T2 Stadium rezidivierten diese Tumore signifikant häufiger (p=

43

0,033; exakter Test nach Fisher). Betrachtet man die Charakteristika der 7

Tumore mit anschließendem Rezidiv, ergeben sich bei der Lokalisation und

Ausbreitung des Tumores Auffälligkeiten.

Die vorherrschende Lokalisation war in 4 Fällen bulbäre und in 3 Fällen

palpebrale Konjunktiva. Bei insgesamt 6 Primärtumoren mit komplettem

Follow Up (9 insgesamt), bei denen die palpebrale Konjunktiva der

vorwiegend betroffene Ort war, ergibt sich hier eine Rezidivrate von 50%.

War überwiegend die bulbäre Konjunktiva betroffen, ergab sich eine

Rezidivrate von 33 % (4 Patienten mit Rezidiv, 12 Patienten insgesamt). Am

günstigsten zeigten sich Primärtumore mit vorwiegender Lokalisation auf

dem Limbus. Bei 6 Patienten dieser Gruppe erlitt keiner ein Rezidiv des

Tumors.

Auch die Ausbreitung auf anliegende anatomische Strukturen beeinflusste

das Rezidivverhalten der invasiven Karzinome. Am ungünstigsten erwies

sich hierbei die Beteiligung von Plica und Karunkel. Hier bekamen 2 bzw 3

von jeweils 4 Patienten einen Rezidivtumor (50% / 75%). Eine Beteiligung

von Tarsus bzw. Fornix lag bei jeweils 2 Patienten mit vollständigem Follow-

Up vor. Einer der beiden erlitt jeweils einen Rezidivtumor, hier ergab sich

also eine Rezidivrate von 50%. Etwas günstiger erwies sich erneut eine

Beteiligung des Limbus, hier erlitten 2 von 5 Patienten ein Rezidiv (40%).

4.11 Betrachtung der Gruppe der nicht-invasiven Tumore – „pTis“ Betrachtet man die Gruppe der Patienten mit dem Primärtumorstadium pTis,

fällt auf, dass dies eine große, eher inhomogene Gruppe in der Studie

darstellt:

30 mal wurde Primärtumorstadium pTis diagnostiziert (51%). Diese setzten

sich zusammen aus 11 leichtgradigen CIN (CIN I, CIN II) und 19

44

schwergradigen CIN (CIN III, CIS). 6 Patienten erlitten einen Rezidivtumor,

davon entfielen 5 auf die Gruppe der schwergradigen CIN (83%) und einer

auf die Gruppe der leichtgradigen CIN. Diese Patientin hatte allerdings schon

im Vorfeld einen Tumor am betroffenen Auge gehabt, welcher extern

behandelt worden war. Auch ihre allgemeine Tumoranamnese war positiv.

Anamnestisch lagen bei ihr eine chronische Konjunktivitis an beiden Augen

aufgrund einer Atopiedisposition und langjährige UV-Belastung vor. Der

Tumor war mit 9 Stunden auch vergleichsweise groß. Die anderen Patienten

ihrer Gruppe wiesen im Schnitt 2,5 Stunden auf. Dies legt den Verdacht

nahe, dass die Tumorgröße mit der Rezidivwahrscheinlichkeit in

Zusammenhang steht. Dies haben bereits Erie et al. 1986 vorgeschlagen [7].

Betrachtet man sich die Histologie der Rezidivtumore dieser Gruppe, fällt auf,

dass bei 4 Patienten (alle aus der Gruppe der schwergradigen CIN) ein

Übergang in ein invasives Karzinom stattgefunden hat. Die beiden anderen

Rezidivtumore stellten geringgradige CIN dar und betrafen jeweils einen

Patienten mit geringgradigem bzw. schwergradigem CIN als Primärtumor.

Vergleicht man die Patienten mit schwergradigen CIN mit Rezidivtumor mit

denen, bei denen kein Rezidivtumor auftrat, fallen ein paar Aspekte

hinsichtlich Lokalisation, Ausbreitung und Charakteristika der Tumore auf

(Tab. 12): 2 der Patienten mit Rezidiv (40%) hatten einen Befall des Tarsus.

Bei der Gruppe ohne Rezidiv hatte keiner einen Befall tarsalen Gewebes.

Plica und Karunkel waren bei einem Patienten mit Rezidiv befallen (20%). In

der Vergleichsgruppe hatte keiner einen Befall genannter Strukturen. Ein

Patient mit Rezidiv hatte Pigmentveränderungen am Tumorgewebe (20%). In

der Gruppe ohne Rezidiv hatte kein Patient Pigmentveränderungen. Alle

Patienten mit einem Rezidiv hatten ausgebildete Tumorgefäße (100%), in der

Referenzgruppe war dies nur bei 57% festzustellen. Die Tumorgröße in

Stunden war mit 2,0 Stunden und 2,5 Stunden im Mittel bei beiden Gruppen

45

vergleichbar. Der Mitomycin C – Einsatz lag in der Gruppe mit Rezidiv bei

60% und in der Gruppe ohne Rezidiverkrankung bei 29%.

Tab. 12: Charakteristika bei Patienten mit schwergradigem CIN +/- Rezidivtumor

Patienten mit Rezidiv

n= 5

Patienten ohne Rezidiv

n=14

Befall Tarsus 40% (2/5) 0% (0/14)

Befall Plica / Karunkel 20% (1/5) 0% (0/14)

Pigmentveränderungen 20% (1/5) 0% (0/14)

Tumorgefäße 100% (5/5) 57% (8/14)

Einsatz v. Mitomycin C 60% (3/5) 29% (4/14)

Statistisch gesehen rezidivierten schwergradige CIN im Vergleich zu

leichtgradigen CIN ohne okuläre Vorerkrankungen signifikant häufiger

(p=0,045; exakter Test nach Fisher). Um mit solchen Patienten besser

verfahren zu können und eine noch bessere Therapie anzubieten, wäre es

vorteilhaft, die Gruppe der Patienten mit präkanzerösen Prozessen weiter zu

unterteilen.

Diese könnten in einer überarbeiteten TNM – Klassifikation geschehen,

indem man das Primärtumorstadium „pTis“ hinsichtlich Histologie und Befall

bestimmter Strukturen noch weiter unterklassifiziert.

4.12 Vorschlag der Untergliederung der Gruppe pTis In Tab. 13 wurde ein Entwurf zur Untergliederung der Gruppe der

präkanzerösen Prozesse erstellt. Wir schlagen vor, die Gruppe in 4

Unterkategorien zu teilen, die mit a-d gekennzeichnet werden. Dabei stellt

die Gruppe a Patienten mit leichtgradigen CIN ohne Befall anliegender

Strukturen dar. In der Gruppe b ist dagegen Invasion benachbarter

Strukturen wie Tarsus, Fornix oder Karunkel nachweisbar. Folglich besteht

46

die Gruppe c aus Patienten mit schwergradigem CIN ohne Befall von

Nachbarstrukturen und die Gruppe d analog dazu aus Patienten mit

schwergradigem CIN und Befall benachbarter Strukturen.

Tab. 13: Untergliederung der pTis - Gruppe mit Patientenanzahl und Rezidivverhalten

Vorschlag der

Klassifizierung

Definition Anzahl Patienten Rezidivverhalten

Tis-a Leichtgradiges CIN ohne

Befall von

Nachbarstrukturen

5 0% (0/5)

Tis-b Leichtgradiges CIN mit

Befall von

Nachbarstrukturen

6 16% (1/6)

Tis-c Schwergradiges CIN

ohne Befall von

Nachbarstrukturen

9 22% (2/9)

Tis-d Schwergradiges CIN mit

Befall von

Nachbarstrukturen

10 30% (3/10)

Betrachtet man das Rezidivverhalten der unterschiedlichen Tis-Gruppen, fällt

auf, dass trotz geringer Fallzahl eine Tendenz besteht, dass schwergradige

CIN mit Befall von Nachbarstrukturen vermehrt dazu neigen, einen

Rezidivtumor zu bilden.

4.13 Kasuistiken 4.13.1 Kasuistik G.F. Der damals 28-jährige Patient stellte sich im April 1993 erstmalig aufgrund

von rezidivierenden Konjuntivitiden bei uns vor. Ein Abstrich der Bindehaut

wies Chlamydien IgG – Antikörper auf. Der Visus betrug rechts 0,8 und links

0,9. Die Entzündung wurde mit Dexamethason Augensalbe behandelt.

47

Allgemeinärztlich ist bei dem Patienten seit dem 18. Lebensjahr ein arterieller

Hypertonus bekannt. Dazu kam eine Neurodermitis, die seit 2000 mit

systemischem Cyclosporin A (2 x 150mg) behandelt wird. 2002 wurde der

Patient extern an einem rechtsseitigem Parotis-Karzinom behandelt. Er hatte

Radiochemotherapie und eine Neck-Dissection. 2003 folgte eine Resektion

der Glandula submandibularis und submandibulärer Lymphknoten der

rechten Seite. Die histologische Untersuchung bestätigte Benignität.

Im November 2000 stellte sich der Patient erneut vor. Er klagte über eine

„Bindehaut-Problemtik“ seit einem halben Jahr. Es ergaben sich folgende

Befunde: Beide Augen (rechts > links) wiesen multifokale Keratinisierungen,

Verdickungen der Bindehaut und ein Pannuswachstum auf. Es bestanden

Symblephara und ein Ektropium des Unterlides. Der Visus hatte sich

verschlechtert auf rechts 0,1 und links 0,6. Er nahm Thilo-Tear Augensalbe

4mal täglich, Fluoropos Augentropfen 4mal täglich und Bepanthen

Augensalbe zur Nacht.

Therapeutisch wurden ihm eine lokale Therapie verordnet: feucht-warme

Umschläge und Hylo Comod Augentropfen, im Verlauf auch eine

Cortisonsalbe. Da es zu keiner Besserung kam, wurden Cyclosporin

Augentropfen zur Therapie dazugenommen, die der Patient aber nicht

vertrug und absetzte. Der Visus verschlechterte sich im rechten Auge auf

0,06, es kam zu einem Wimpernverlust. Die papillomatöse Verdickung der

palpebralen und bulbären Bindehaut wurde am 27.06.01 abgetragen und der

Defekt mit Amnionmembran gedeckt. Der Verlauf war komplikationslos, der

Visus besserte sich auf 0,16 / 0,5.

Im Januar 2002 fiel eine Epidermalisation am rechten Unterlid auf, die am

18.03.02 mit Verdacht auf Chalazion bei Neurodermitis entfernt wurde. In der

histologischen Untersuchung zeigte sich im Präparat ein gut differenziertes

48

Plattenepithelkarzinom, das am 07.05.02 nachreseziert wurde. Postoperativ

ergab sich eine Lidschlussinsuffizienz von 1 mm. Drei Wochen später wurde

der Patient wieder stationär aufgenommen, es hatte sich erneut ein nodulärer

Unterlidtumor gebildet. Am 31.05.02 wurden 75% des Unterlides und der

Lidwinkel entfernt und mit einem freien Hauttransplantat vom linken Oberlid

mittels Hughes – Plastik wieder aufgebaut. Diese konnte am 31.07.02 wieder

eröffnet werden.

Im Februar 2003 wurde der Patient am rechten Unterlid wegen eine

Ektropiums operiert. Es bestand anschließend eine Lidschlussinsuffizienz

von 2 mm.

Im Juli 2004 wurde der Patient wieder vorstellig. Er bemerkte eine erneute

Wucherung am rechten Unterlid (Abb. 24). Die inzisionelle Biopsie ergab ein

fokal invasives Plattenepithelkarzinom. Da die Schnittränder nicht frei von

malignen Zellen waren, schloss man eine Therapie mit Mitomycin C

Augentropfen 0,02% fünfmal täglich für insgesamt 4 Wochen an.

Anschließend wurde das verbliebene Tumorgewebe im Oktober 2004

operativ entfernt und der Defekt mit einer Amnionmembrantransplantation

geschlossen. Es wurde eine temporäre Tarsorraphie durchgeführt.

49

Abb. 24: Juli 2004; diffuse Verdickung bulbärer und palpebraler Konjunktiva;

Inzisionale Biopsie: fokal invasives Plattenepithel-Ca

Im Juni 2008 stellte sich der Patient wieder mit Beschwerden am rechten

Auge vor; es wurde eine Pannektomie und inzisionale Biopsie in 4

Quandranten durchgeführt. Histologisch bestätigte sich der Verdacht auf ein

Rezidiv eines invasiven Plattenepithelkarzinoms (Abb. 25). Eine Exenteratio

orbitae wurde empfohlen, der Patient lehnte die radikale OP jedoch ab. Das

Karzinom wurde mit Mitomycin Augentropfen 0,04% für zweimal 2 Wochen

behandelt. Die durchgeführte CT Untersuchung ergab keine Infiltration

orbitaler Weichteile.

50

Abb. 25: Juli 2008; korneale Ulzeration, diffuse Verdickung bulbärer und palpebraler

Konjunktiva, histologisch gesichertes invasives Karzinom

Weiterhin bestand eine Erosio corneae am rechten Auge, die durch eine

mittels Botox-Injektion in den M. levator palpebrae herbeigeführte protektive

Ptosis behandelt wurde.

Im Mai 2009 fiel bei dem Patienten ein nodulärer Lidkantenprozess am

rechten Unterlid auf, der zeitnah exzidiert wurde (Abb. 26).

51

Abb. 26: Mai 2009; progressive Vernarbung der Kornea; noduläre Verdickung am

rechten Unterlid, histologisch gesichertes invasives Plattenepithel-Ca

Im August 2009 hatte sich am linken Auge ein Ulcus corneae bei chronischer

Blepharokonjunktivitis gebildet, die unter Antibiose und intensiver lokaler

Pflege abheilte. Bezüglich des bestehendem Rezidives eines

Plattenepithelkarzinoms am rechten Auge mit möglicher Metastasierung

wurde dem Patienten im Oktober 2009 erneut eine Exenteratio orbitae

empfohlen. Der Visus hatte sich verschlechtert, dass der Patient auf dem

rechten Auge nur noch grobe Handbewegungen wahrnahm. Eine CT

Untersuchung (Abb. 27) ergab Infiltration der Mm. recti medialis et superiores

und eine Raumforderung rechts präseptal.

52

Abb. 27: Dezember 2009; CT-Aufnahme der Orbita, Infiltration des M. rectus superior

und M. rectus medialis, CT-Bilder mit freundlicher Genehmigung der Abteilung für

Neuroradiologie der Universitätsklinik Erlangen

Der Patient stimmte letztlich ein, und bekam am 08.12.09 eine lidsparende

Exenteratio orbitae des rechten Auges. Der postoperative Verlauf gestaltete

sich komplikationslos. Der Patient fand sich im Januar 2010 zur ersten

Kontrolluntersuchung ein. Sechs Monate nach der Exenteratio ist der Patient

weiterhin durch Cyclosporin A systemisch immunsupprimiert. Der Befund ist

stabil ohne Anzeichen eines Rezidives oder Metastasen (Abb. 28). Das linke

Auge ist weitgehend unauffällig.

53

Abb. 28: Mai 2010; sechs Monate nach Exenteratio, stabiler Befund

4.13.2 Kasuistik W.-M. G. Die Erstvorstellung des damals 48jährigen Patienten erfolgte am 12.02.2008.

Er stellte sich in der Universitäts-Augenklinik Erlangen mit seit einem halben

Jahr bestehenden „Reibegefühl“ und Rötungen in beiden Augen vor (Abb.

29). Die Symptomatik war im rechten Auge stärker als im linken. Der Visus

betrug auf beiden Augen 1,0.

Allgemeinärztlich war der Patient gesund, er hatte eine leere

Familienanamnese, keinen erhöhten Blutdruck, keine rheumatologische

Grunderkrankung und gab an, keine Tiere zu halten. Er wand seit einer

Woche Floxal Augensalbe an, was allerdings keine Linderung brachte. Die

Erstuntersuchung ergab auf beiden Augen vernarbende, chronische

Konjunktivitis mit Fornixverkürzung und papillärer Bindehautverdickung.

54

Abb. 29: Bild der Erstvorstellung am 12.02.2008; vernarbende Konjunktivitis mit

Fornixverkürzung

Differentialdiagnostisch kam ein okuläres Pemphigoid, Symblepharonbildung

und eine Neoplasie in Frage, weswegen im März eine durchgreifende

Lidkantenbiopsie am rechten Auge durchgeführt wurde. Der entstandene

Defekt wurde mit einer Verschiebeplastik der Lidkante versorgt. Die

histologische Untersuchung ergab ein Carcinoma in situ, sodass wir uns

dazu entschieden haben, eine adjuvante lokale Chemotherapie mit

Mitomycin C 0,04% Augentropfen (fünfmal täglich, für zweimal 2 Wochen mit

einer einwöchigen Pause dazwischen) anzuschließen (Abb. 30). Zur

Entzündungshemmung wurden dem Patienten außerdem Inflanefran forte

Augentropfen dreimal täglich verordnet. Ein zugezogenes HNO-ärztliches

Konsil mit der Frage nach betroffenen Lymphknoten ergab einen cN0

Halsstatus.

55

Abb. 30: April 2008; Verlaufskontrolle unter Mitomycin C Therapie

Ende April 2008 wurde der Patient erneut vorstellig. Er klagte über Tränen

und Eitersekretion in beiden Augen (re>li). Therapeutisch wurden ihm

feuchte Kompressen zweimal täglich, Dexasine und Artelac Augentropfen

jeweils dreimal täglich verordnet. Der Patient gab außerdem an, seit über 30

Jahren als Lackierer in einer Autofabrik zu arbeiten und seitdem Kontakt mit

PVC zu haben.

Anfang Mai wurden die Mitomycin C Augentropfen abgesetzt, der Befund

besserte sich und eine Tränenwegsspülung bestätigte Durchgängigkeit der

Tränenwege. Der Visus betrug auf dem rechten Auge 0,5 und auf dem linken

Auge 1,0. Des Weiteren konnte der Patient intern seinen Arbeitsplatz

wechseln.

Im August 2008 stellte sich der Patient zur Kontrolluntersuchung vor. Der

Visus besserte sich auf rechts 0,8 und links 1,0, der Befund war stabil.

56

Im Dezember 2008 wurde Herr G. erneut vorstellig. Er klagte über Juckreiz in

beiden Augen. Die Untersuchung ergab eine derbe Schwellung am rechten

Auge und nasale Symblephara re>li (Abb. 31, 32). Bei Zystenbildung

bestand der Verdacht auf ein invasives Karzinom.

Abb. 31: Januar 2009; derbe Schwellung am rechten Auge, V.a. invasives Karzinom

57

Abb. 32: Januar 2009; derbe Schwellung und nasale Symblephara am rechten Auge,

V.a. invasives Karzinom

Eine CT-Untersuchung der Orbita bestätigte Raumforderungen bis an den

Bulbus heran, aber nicht von diesem ausgehend, eine Infiltration zwischen

M. obliquus inferior und M. rectus medialis war nicht sicher auszuschließen.

Am 13.01.2009 unterzog sich der Patient erneut einer Operation. In einer

vorderen transkutanen Orbitotomie wurden ihm der noduläre, solide Lid-,

Orbita- und Bindehautprozess mit Beteiligung des unteren Canaliculis

exzidiert. Im Schnellschnitt zeigte sich ein invasives Karzinom, der

entstandene Defekt mit einer Mundschleimhauttransplantation gedeckt und

mit fornixvertiefenden Nähten versorgt.

Die genaue histologische Untersuchung des exzidierten Materials zeigte ein

0,8 cm großes, mittelgradig differenziertes, invasives verhorntes

Plattenepithel-Karzinom, das gemäß der TNM-Klassifikation mit pT4a L1 V0

58

G2 R0 eingestuft wurde. Dem Patienten wurde außerdem Refobacin

Augensalbe dreimal täglich verordnet.

Im April 2009 wurde bei Herrn G. eine leichte mechanische Abduzensparese

rechtsseitig festgestellt, die durch horizontal und vertikal versetzte

Doppelbilder im Rechtsblick auffiel. Der Nahvisus betrug rechts 0,5 und links

0,4.

Im Juli 2009 fiel bei einer Kontrolle eine Neubildung eines Tumors auf. Der

untere Fornix des rechten Auges war komplett aufgehoben.

Am 07.07.2009 wurde ein 14mm großer, papillärer Tumor mit Beteiligung der

palpebralen Konjunktiva des rechten Unterlides en-bloc reseziert. Das Lid

wurde durch einen gestielten Tarsokonjunktivallappen (Hughes-Pastik) aus

dem Oberlid plastisch rekonstruiert.

Die histologische Untersuchung des Tumors bestätigt das Vorliegen freier

Schnittränder und ergab eine CIN III. Der Visus betrug links und rechts 1,0.

Im August erfolgte dann die Durchtrennung des Tarsokonjunktivallappens

und die Rekontruktion der Lidkante. Im November unterzog sich Herr G.

einer Ektropium-OP am Unterlid und einer Lidkantenverschiebeplastik.

Ebenfalls im November 2009 fiel dem Patienten eine Raumforderung

submandibulär auf. Eine CT-Untersuchung bestätigte den Verdacht der

Lymphknotenmetastasen. Auf der rechten Seite lag eine

Lymphknotenmetastase von 1,7cm Durchmesse vor, die auf den

Lymphknoten selbst begrenzt war (Level Ib, Abb. 33), links war eine

Metastase von 3,4cm Durchmesser, die das perinodale Weichteilgewebe

infiltrierte (Level Ia, Abb. 34). Insgesamt ergab sich dadurch der Halsstatus

cN2c.

59

Abb. 33: CT-Aufnahme des Mundbodens; 1,7 cm große Metastase (x) submandibulär

rechts; CT-Bilder mit freundlicher Genehmigung der Abteilung für Neuroradiologie der Universitätsklinik Erlangen

X

60

Abb. 34: CT-Aufnahme des Mundbodens; 3,4 cm große Metastase (x) im Zungengrund

links; CT-Bilder mit freundlicher Genehmigung der Abteilung für Neuroradiologie der Universitätsklinik Erlangen

Herr G. unterzog sich im Januar 2010 einer modifiziert radikalen Neck-

Dissection, bei der einer von 17 entnommenen Lymphknoten der linken Seite

und einer von 22 entnommenen Lymphknoten der rechten Seite als

metastatisch imponierte. Dadurch wurde die TNM Einstufung auf pT4a pN2c

(1/17, 1/22), L1, V0, G2 R0 korrigiert. Von 15.03. – 20.03 und 12.04. – 16.04

schlossen sich zwei Zyklen Chemotherapie an. Diese bestand aus 10mg/m2

Mitomycin C und 1000mg/m2 5-Fluoruracil. Parallel dazu bekam Herr G. von

X

61

15.03 – 04.05 eine Bestrahlung der zervikalen Lymphknotenstationen mit

59,64 Gy. In der Zeit nahm der Patient aufgrund von Schluckstörungen 11kg

ab.

Der Befund ist seitdem stabil, Herr G. stellte sich zuletzt im April 2012 vor. Er

hatte zu dem Zeitpunkt eine geringe Lidretraktion mit papillomatöser

Verdickung der Bindehaut, die allerdings keinen Anhalt auf Rezidiv darstellt.

Wir empfahlen engmaschige Kontrollen, die nächste sollte nach 3 Monaten

stattfinden, des Weiteren Hylocomod Augentropfen fünfmal täglich zur

Benetzung und Corneregel Augensalbe zur Nacht. Ebenfalls sollte nach 3

Monaten eine Nachkontrolle des HNO-Befundes erfolgen.

62

5. Diskussion

5.1 kurzer Umriss der Ergebnisse Unsere Studie hebt zwei zentrale Punkte bei der Untersuchung und

Behandlung von Bindehautkarzinomen hervor. Zum einen liegt bei der

Gruppe der invasiven Karzinome besonderes Augenmerk auf den Tumoren

im pT3-Stadium. Diese infiltrieren definitionsgemäß umliegende Strukturen

und waren in unserer Studie am häufigsten von Rezidiverkrankungen gefolgt,

besonders dann wenn Plica und Karunkel mitbetroffen waren.

Die zweite Kernaussage betrifft die Gruppe der präkanzerösen Prozesse. Die

Läsionen im pTis-Stadium stellten in unserer Studie eine heterogene Gruppe

mit sehr variablem Krankheitsverlauf und Rezidivverhalten dar, sodass wir

einen Vorschlag unterbreiteten, dieser Gruppe in der TNM-Klassifikation

größere Beachtung zu schenken und sie nach Dysplasiegrad und Infiltration

von Nachbarstrukturen weiter zu untergliedern.

5.2 Vergleich der Studienergebnisse mit aussagekräftigen Literaturstellen In unserer Studie zeigte sich das Bindehautkarzinom als eine Erkrankung,

die bevorzugt Männer fortgeschrittenen Alters betrifft. Damit liefert unsere

Erhebung mit einem medianen Alter von 67 Jahren vergleichbare Ergebnisse

zu anderen Studien mit großen Patientenzahlen. Tunc et al. [45] fassten –

wie wir in unserer Erhebung - CIN und invasive Karzinome zusammen und

hatten in ihrer Studie von 1999 ein Durchschnittsalter von 64 Jahren. Sudesh

et al. [43] beschäftigten sich 2000 nur mit invasiven Karzinomen und hatten

ein mittleres Alter von 66 Jahren. Auch die Studie von McKelvie et al. [28]

beschäftigte sich 2002 ebenfalls nur mit invasiven Karzinomen und wies ein

Durchschnittsalter von 69 Jahren auf. Erie et al. [7] gaben 1986 ein

Durchschnittsalter von 58,1 Jahren bei CIN und 65,7 Jahren bei invasiven

63

Karzinomen an. Grossniklaus et al. [13] hatten 1987 ein mittleres Alter von

59,2 Jahren bei Dysplasien, bzw. 59,6 Jahren bei Carcinomata in situ und

56,7 Jahren bei invasiven Karzinomen..

Die Geschlechterverteilung großer Studien geht mit unseren Ergebnissen

weitestgehend konform (Tab. 14). Grossniklaus et al. [13] hatten 1987 eine

männliche Dominanz von 79,8% bei Dysplasien bzw. 78,3% bei CIS und

75,3 % bei invasiven Karzinomen. Tunc et al. [45] wiesen 1999 eine

männliche Beteiligung von 70% auf, in der Studie von McKelvie et al. [28]

waren es 2002 77% männliche Patienten. Noch größere Domninanz bei

männlichen Teilnehmern hatte die Studie von Sudesh et al. [43] 2000, hier

waren 82% der Patienten männlichen Geschlechtes. Allerdings beschäftigen

sich die beiden letzten Studien auch ausschließlich mit invasiven

Karzinomen. Die könnte ein Grund sein, weswegen diese Ergebnisse mit

unseren nicht ganz vergleichbar sind. Gegen diese Theorie spricht jedoch die

Studie von Grossniklaus et al. (1987), die bei deutlich größerer Patientenzahl

bei invasiven Karzinomen die vergleichsweise geringste männliche

Beteiligung hat. Am häufigsten waren männliche Patienten aber in der

Erhebung von Erie et al. [7] betroffen. In der Gruppe der CIN 95% der

Betroffenen männlich, in der Gruppe der invasiven Karzinome lag die Quote

sogar bei 100%. Solche Extremwerte können wir in unserer Studie (68%

männliche Patienten) nicht bestätigen.

64

Tab. 14:männliche Beteiligung bei Bindehautkarzinomen und CIN in wichtigen Studien

Erie et al. (1986) CIN, n=98 95% (93/95)

Invasive CA, n=22 100% (22/22)

Grossniklaus et al. (1987) Dysplasien, n=168 79,8% (134/168)

CIS, n=46 78,3% (36/46)

Invasive CA, n=97 75,3% (73/97)

Tunc et al. (1999) CIN + invasive CA, n=60 70% (42/60)

Sudesh et al. (2000) Invasive CA, n=28 82% (23/28)

McKelvie et al. (2002) Invasive CA, n=26 77% (20/26)

Das Rezidivverhalten ist ein bedeutender Punkt bei der Evaluation von

Therapie und Prognose von Bindehautkarzinomen. In der Literatur gehen die

Rezidivraten weit auseinander. Ein Grund dafür sind gewiss die

veschiedenen Therapiekonzepte, mit denen die einzelnen Studien

durchgeführt worden sind. Ein sehr günstiges Rezidivverhalten schildert in

diesem Zusammenhang die Studie von Tunc et al. [45] nur 4,5% der

Patienten mit einer CIN bzw. 5,3% der Patienten mit einem invasiven

Karzinom erlitten nach einer mitttleren Nachbeobachtungsdauer von 56

Monaten einen Rezidivtumor. Die Patienten mit einer CIN wurde die Läsion

entfernt, bei 73% wurde zusätzlich lokale Kryotherapie angewandt.

Patienten, die an einem invasiven Karzinom litten wurde der Tumor operativ

entfernt und bei 26% zusätzlich alleinige Kryotherapie angewandt, 31%

wurden mit Kryotherapie und Keratosklerektomie behandelt, 11% der

65

Patienten wurden nach Kryotherapie limbale Stammzellen transplantiert,

11% wurden postoperativ mit Radiotherapie behandelt und 6% bekamen

nach der Exzision lokale Chemotherapie.

Eine deutlich höhere Rezidivrate hatten die anderen studierten

Veröffentlichungen aufzuweisen: McKelvie et al. [28] hatten in einer Studie

von 2002 eine Rezidivrate von 27% bei einer mittleren

Nachbeobachtungsdauer von 26 Monaten, 8% der Studienteilnehmer

verstarben an Lymphknoten- oder Fernmetastasen. Die Patienten dieser

Studie wurden in 50% der Fälle rein operativ behandelt. 15% bekamen

zusätzlich eine Kerat- oder Sklerektomie, jeweils 4% wurden mit Radio- oder

Kryotherapie nachbehandelt, in 23% der Fälle musste sich der Patient einer

Exenteratio und in 4% einer Enukleation unterziehen. Bei 8% der Patienten

wurde der entstandene Defekt zusätzlich plastisch gedeckt.

Die Studie von Sudesh et al. [43] wertete 2000 das Rezidivverhalten

differenzierter aus. Ersttumore hatten eine Rezidivrate von 28,5 % bzw. 7,7%

wenn sie zusätzlich zur operativen Entfernung noch einer Kryotherapie

unterzogen worden sind, wohingegen Rezidivtumore ein deutlich

aggressiveres Verhalten zeigten: Hier rezidivierten 50% der Karzinome, die

nur exzidiert worden sind und 16,6% der Tumore die postoperativ mit

Kryotherapie nachbehandelt worden sind. Die Studie beobachtete Die

Patienten im Mittel über 37 Monate.

Die älteste Studie in diesem Vergleich zeigt das ungünstigste

Rezidivverhalten. Erie et al. [7] hatten 1986 eine Rezidivrate von 23% bei

CIN und 41% bei invasiven Karzinomen, allerdings bei einer mittleren

Nachbeobachtungszeit von 11,2 Jahren. Patienten dieser Studie mit einer

CIN wurden alle operativ behandelt und der Tumor exzidiert, 9% wurden

zusätzlich einer Strahlentherapie unterzogen, 6% wurden adjuvant mit lokaler

Chemotherapie behandelt, 1% (einem Patienten) musste das betroffene

Auge durch Enukleation entfernt werden. Patienten mit invasiven

66

Karzinomen wurde der Tumor in 77% der Fälle operativ entfernt, 23%

bekamen zusätzlich eine Sklerektomie, 9% wurden postoperativ einer

Strahlentherapie und 5% einer lokalen Chemotherapie unterzogen. Jeweils

9% (zwei Patienten) musste das betroffene Auge mittels Enukleation oder

Exenteratio entfernt werden.

Unsere Ergebnisse bewegen sich mit 20% Rezidivtumoren bei CIN und 26%

Rezidiverkrankungen bei invasiven Karzinomen im Mittelfeld. Ein weiterer

möglicher Grund, der zu diskutieren wäre, weswegen die Zahlen in die

Literatur so weit divergieren, wäre die sehr unterschiedliche

Nachbeobachtungszeit, mit der die verschiedenen Studien gearbeitet haben.

Jedoch passt bei dieser Theorie nur die Studie von Erie et al. [7] ins Bild, da

diese die höchsten Rezidivraten bei der mit Abstand längsten

Nachbeobachtungszeit aufweist.

5.3 Neurodermitis, ein Risikofaktor für die Entstehung von Bindehautkarzinomen? Wie initial schon kurz angesprochen, wird diskutiert, ob Neurodermitis einen

Risikofaktor für das Entstehen von Konjunktivalkarzinomen darstellt. In der

Literatur besteht dazu bisher lediglich eine geringe Datenlage, die an dieser

Stelle beleuchtet werden soll. Die Kasuistik von Schmack et al. von 2006 [34]

stellt einen Patienten vor, der in auffallend jungem Alter an einem

Plattenepithelkarzinom erkrankte. Dieser Patient war bekannter

Neurodermitiker und litt an extrinsischem Asthma. Der Tumor saß im unteren

Fornix, an einer eher ungewöhnlichen, nicht lichtexponierten Stelle. Kallen et

al. veröffentlichten 2003 einen Artikel [20], in dem sie sieben Patienten mit

atopischer Keratokonjunktivitis vorstellten, bei denen ein Bindehautkarzinom

festgestellt wurde. Auffallend war, dass die Patienten ebenso

vergleichsweise jungen Alters waren (50,7 ± 14,2 Jahre) und einer großen

Altersspanne entstammten (29 - 66 Jahre). Differentialdiagnostisch wurde bei

67

zweien ein okuläres Pemphigoid vermutet, ein Patient wurde ein halbes Jahr

ohne Diagnosesicherung mit systemischer Immunsuppression behandelt.

Seit 2001 werden in einer prospektiven Studie bei Patienten mit atopischer

Keratokonjunktivitis standardisierte Bürstenabstriche zur zytologischen und

zytometrischen Untersuchung abgenommen, um etwaige DNA-Aneuploidie

als Beweis für neoplastisch transformierte Zellen festzustellen und betroffene

Patienten schneller und besser behandeln zu können. Dieser

vielversprechende Ansatz lässt gespannt auf eine Veröffentlichung von

Ergebnissen warten.

Unsere Studie schildert mit dem Indexpatienten G.F. einen klassischen

Verlauf von Bindehautkarzinomen bei schwerer Neurodermitis und

systemischer Immunsuppression. Herr F. erkrankte – analog zu der Kasuistik

von Schmack et al. (2006) - in sehr jungem Alter (39 Jahre) und der Tumor

saß an der bulbären und palpebralen Konjunktiva. Trotz sorgfältiger und

großzügiger operativer Entfernung des Tumores, erlitt der Patient mehrfache

Rezidive, sodass er sich schließlich aufgrund des sehr aggressiven

Wachstumverhaltens der Tumorerkrankung mit Invasion des

Orbitaweichteilgewebes einer Exenteratio orbitae unterziehen musste. Die

Patientenzahl ist bisher zwar gering, jedoch sehen wir Neurodermitis

ebenfalls als prädisponierenden Faktor für das Entstehen von

Bindehautkarzinomen. Betrachtet man den Krankheitsverlauf von Herrn F.,

ist Neurodermitis im Zusammenhang mit einer herabgesetzten

Immunkompetenz ein prädisponierender Faktor für die Entstehung und für

einen gravierenden Verlauf von Bindehautkarzinomen.

5.4 Vergleich mit dem Schwesterkarzinom, dem Karzinom der Zervix Uteri Auch bei dem dem Konjunktivalkarzinom verwandten Karzinom der Zervix

Uteri gibt es in der Kategorie „nichtinvasive Karzinome“ Neuerungen in der

68

Nomenklatur. Es besteht dabei eine Diskrepanz zwischen der klinisch-

chirurgisch orientierten FIGO-Klassifikation und dem klinisch-pathologischem

TNM-System. Die FIGO-Klassifikation subsumiert das plattenepitheliale

Carcinoma in situ - wie bei Konjunktivaltumoren - unter der CIN III,

dementsprechend verwendet die FIGO-Klassifikation das bisherige Stadium

0, welches für Tis verwendet wurde, nicht mehr. In der aktuellen TNM-

Klassifiktion ist jedoch die T-Kategorie für das nichtinvasive Karzinom (Tis)

weiterhin enthalten. Als pragmatisches Vorgehen ist empfehlenswert, das

bisherige plattenepitheliale Carcinoma in situ unter der CIN III zu

subsumieren und allein das nichtinvasive Adenokarzinom (Synonym:

Adenocarcinoma in situ, AIS) mit Tis zu klassifizieren [18].

In der TNM-Klassifikation des Zervixkarzinoms von 2010 wird das Stadium

„Tis“ bislang nicht weiter unterteilt. Interessant wäre darüber hinaus, ob eine

genauere Differenzierung in der TNM-Klassifikation für das nicht-invasive

Tumorstadium sinnvoll wäre. Wir hatten vorgeschlagen, bei dem verwandten

Tumor in der Konjunktiva dieses Tumorstadium aufgrund der Heterogenität

von Krankheitsverlauf und Therapiekonsequenz weiter zu unterteilen.

Tab. 14: FIGO/TNM-Klassifikation des Zervixkarzinoms (Auszug)

TNM-Kategorie

T-Tumorstadium

FIGO-Stadien Beschreibung

TX Primärtumor kann nicht

beurteilt werden

T0 Kein Anhalt für Primärtumor

Tis Früher: 0

Jetzt: nicht mehr

berücksichtigt

Carcinoma in situ

(präinvasives Karzinom)

T1 I Tumor begrenzt auf die

Zervix

69

5.5 Schlussfolgerungen Unsere Studie liefert erste Ergebnisse in der Arbeit mit der neuen TNM-

Klassifikation von 2009 für Karzinome der Konjunktiva. Diese war im

klinischen Alltag sehr gut anwendbar. Schwergradige konjunktivale

intraepitheliale Neoplasien (CIN) und invasive Karzinome in

fortgeschrittenem Tumorstadium wurden signifikant häufiger von einem

Rezidivtumor gefolgt als leichtgradige CIN bzw. invasive Karzinome in

niedrigen Tumorstadien. Wir schlugen noch eine Erweiterung für nicht-

invasive Karzinome vor, da diese Gruppe sich als sehr heterogen erwies.

Diese Studie soll noch auf andere Zentren für Augenheilkunde ausgeweitet

werden, um schließlich mit hohen Patientenzahlen signifikante Aussagen

machen zu können. Mit Spannung darf also auf die Ergebnisse der

korrespondierenden Zentren gewartet werden.

70

6. Literaturverzeichnis

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7. Anhang

78

79

80

81

82

8. Danksagung

Mit großem Stolz habe ich die Verleihung meines Doktorgrades erlebt.

Allerdings habe ich bei all der Freude nicht aus den Augen verloren, dass mir

diese Ehre nicht zuteil hätte werden können, wenn mich nicht eine Vielzahl

von Menschen auf meinem Weg begleitet und unterstützt hätte.

Daher möchte ich diese Gelegenheit nutzen, um meinen tiefen Dank zum

Ausdruck zu bringen.

Ich danke Prof. Dr. F.E. Kruse für die Möglichkeit, an seiner Klinik zu

promovieren.

Ich danke meinem Doktorvater Prof. Dr. Holbach, der mir stets mit seinem

Fachwissen zur Seite stand, mich mit viel Geduld durch die Promotionsarbeit

geleitete und dadurch ein wertvollen Wegbegleiter wurde.

Ich danke den Mitarbeitern des ophthalmo-pathologischen Labors,

insbesondere Frau Carmen Hofmann-Rummelt für ihre Hilfsbereitschaft, ihre

fantastischen Ideen und ihrer unendlichen Motivation, mit der sie mir durch

meine Arbeit geholfen hat und diese erst möglich gemacht hat.

Ich danke meiner Mutter, die mir stets Mut zugesprochen und mich in meiner

Arbeit bestärkt hat. Hätte sie mir nicht den Rücken freigehalten, wäre meine

Arbeit in dieser Form nicht möglich gewesen

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9. Lebenslauf

Persönliche Daten

Name: Sturm

Vorname: Tanja

Geburstdatum: 02.11.1985

Geburtsort: Nürnberg

Konfession: evangelisch-lutherisch

Familienstand: ledig

Eltern: Jochen Himsel, geboren am 28.09.1966,

selbständiger Anlagenmechaniker

Heidrun Sturm, geboren am 30.03.1965,

Qualitäts- und Projektmanagerin

Schulausbildung 09 / 1992 – 07 / 1996 Grundschule Bartholomäusstraße, Nürnberg

09 / 1996 – 06 / 2005 Willstaetter - Gymnasium, Nürnberg

06 / 2005 „Allgemeine Hochschulreife“

Leistungskurse Chemie, Englisch

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Hochschulausbildung für das Fach Humanmedizin an der Friedrich–Alexander–Universität Erlangen-Nürnberg 10 / 2005 – 09 / 2007 vorklinische Studium

08 – 09 /2007 erster Abschnitt der ärztlichen Prüfung

10 / 2007 – 07 / 2010 klinisches Studium

08 / 2010 – 07 / 2011 Praktisches Jahr

1. Tertial: Anästhesie, Universitätsklinikum

Erlangen

2. Tertial: Innere Medizin, Nephrologische

Abteilung, Klinikum Nürnberg Süd

3. Tertial: Chirurgie, Klinikum Nürnberg

10 / 2011 zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung

seit 01 / 2012 Assistenzärztin an der Klinik für Anästhesiologie

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-

Nürnberg