Zum Stand der Norm ISO 14644-1:2015 Seit Dezember 2015 ist die Norm von der ISO veröffentlicht. Eine Übernahme in den deut- schen Normenrahmen (DIN) ist bis März ge- plant. Dadurch ist auch erst dann eine Gültigkeit für den deutschen Rechtsraum gegeben. Grundsätzlich stellt die Veröffentlichung als DIN EN ISO 14644-1 die technische Inkraftsetzung der Norm dar. Folglich gilt dann die neue DIN EN ISO 14644-1 als Stand der Technik und wird somit verbindlich. Es ist jedoch damit zu rechnen, dass die Umsetzung der Norm in die firmenspezifischen Vorgabedokumente noch einige Zeit dauern wird, obwohl kein Über- gangszeitraum vorgesehen ist und die Norm direkt in Kraft tritt. Diese Zusammenfassung soll allen Anwendern einen kurzen Überblick über die relevanten Än- derungen geben und die notwendigen Anfor- derungen für die pharmazeutische Industrie ausführen. Die Änderungen im Einzelnen: • Anzahl und Lage der Messpunkte • Änderung der statistischen Auswertung/ Wegfall der statistischen Berechnung des UCL • Definition der ISO Reinraumklassen/ Wegfall der 5 µm Partikel bei ISO 5 • Kleinere Änderungen: - Festlegung des Klassifizierungs- intervalls auf 1 Jahr - Definition der Schlauchlänge auf 1 m Anzahl und Lage der Messpunkte | Än- derung der statistischen Auswertung | Wegfall der statistischen Berech- nung des UCL Die Bestimmung der Anzahl und Lage der Messpunkte ändert sich mit der Norm. Grund dafür ist die Umstellung des statisti- schen Ansatzes, denn die bisherige Norm ging von einer gleichverteilten Partikelverteilung nach Standardnormverteilung mit einer sta- tistischen Sicherheit aus. Dies hätte bedeu- tet, dass die Partikelverteilung in Reinräumen gleichverteilt ist und somit der Normalvertei- lung unterliegt. Aus dieser Überlegung folgte die statistische Betrachtung über das UCL (upper confidence limit). Diese obere Vertrau- ensbereichsgrenze gibt bei einer gegebenen statistischen Sicherheit (in dem Fall 95 %) die Lage des oberen Grenzwertes wieder (immer in Bezug auf den Mittelwert der spezifischen Messreihe in einem Raum). In der Praxis konnte das UCL Kriterium selten zu einer Nicht-Erfüllung der definierten Klasse führen, da die Überschreitung des UCL rech- nerisch nur möglich ist, wenn der Mittelwert im Vergleich zum Klassenwert der definierten Klasse hoch ist und die Standardabweichung durch z. B. einen extrem niedrigen Wert stark vergrößert wurde. Typische Konstellationen ergaben sich, wenn z. B. ein Messpunkt des Raumes (zufällig) unter einem TAV-Auslass de- finiert war. Mit diesem statistischen Ansatz wurde nun gebrochen, sowohl was die Anzahl der Mess- punkte als auch deren Lage angeht. Die Erfahrung vieler Betreiber hat sicherlich gezeigt, dass es in Reinräumen keine Normal- verteilung der Luft gibt, sondern dass die an einem Messpunkt gemessene Partikelzahl von einer Vielzahl unterschiedlicher Einflussfakto- ren abhängig ist. In der neuen Version der ISO 14644-1 wird der Vertrauensgrad auf der Grundlage der hypergeometrischen Verteilung berechnet. Diese beschreibt die Wahrscheinlichkeit von Zufallsstichproben ohne Zurücklegen aus einer endlichen Gruppe (= uneingeschränkte Zu- fallsstichprobe; vergleichbar der Wahrschein- lichkeitsrechnung beim Lotto). Die Anzahl der Messorte ist demnach zukünftig danach berechnet, dass jeder Messort für sich als einzelner mit einem 95 % Vertrauensbereich gemessen werden kann. Die Verteilung ist so definiert, dass mindestens 90 % der Fläche des Reinraums die maximale Partikelgrenze der definierten Klasse nicht überschreiten. Man geht also davon aus, dass nicht die parti- kulären Werte normalverteilt im Raum sind und über eine statistische Betrachtung UCL abge- sichert werden können, sondern diese stark durch den Auswahlprozess (Anzahl und Lage) des Probenahmeortes definiert werden. Die statistische Absicherung erfolgt also zukünftig über die Anzahl und Lage der Messorte. Nicht verändert hat sich das Entscheidungskri- terium für die Bewertung der Ergebnisse. So- wohl in der alten als auch in der neuen Norm müssen die Partikelkonzentrationen an jedem Messort (bzw. die Mittelwerte der Einzelpro- Das UCL-Kriterium und die Gaußsche Normalverteilung Die wichtigsten Änderungen der ISO 14644-1 – und der Einfluss auf die Qualifizierung von Reinräumen in der GMP-regulierten Industrie Testo Industrial Services – Die wichtigsten Änderungen der ISO 14644-1 0,45 Mittelwert 95 % UCL 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 -3 -4 -2 -1 0 1 2 3 4 Erklärung 95 % UCL 1
Transcript
Zum Stand der Norm ISO 14644-1:2015
Seit Dezember 2015 ist die Norm von der ISO veröffentlicht. Eine Übernahme in den deut-schen Normenrahmen (DIN) ist bis März ge-plant.Dadurch ist auch erst dann eine Gültigkeit für den deutschen Rechtsraum gegeben.Grundsätzlich stellt die Veröffentlichung als DIN EN ISO 14644-1 die technische Inkraftsetzung der Norm dar. Folglich gilt dann die neue DIN EN ISO 14644-1 als Stand der Technik und wird somit verbindlich. Es ist jedoch damit zu rechnen, dass die Umsetzung der Norm in die firmenspezifischen Vorgabedokumente noch einige Zeit dauern wird, obwohl kein Über-gangszeitraum vorgesehen ist und die Norm direkt in Kraft tritt.Diese Zusammenfassung soll allen Anwendern einen kurzen Überblick über die relevanten Än-derungen geben und die notwendigen Anfor-derungen für die pharmazeutische Industrie ausführen.
Die Änderungen im Einzelnen:• Anzahl und Lage der Messpunkte• Änderung der statistischen Auswertung/ Wegfall der statistischen Berechnung des UCL• Definition der ISO Reinraumklassen/ Wegfall der 5 µm Partikel bei ISO 5• Kleinere Änderungen: - Festlegung des Klassifizierungs- intervalls auf 1 Jahr - Definition der Schlauchlänge auf 1 m
Anzahl und Lage der Messpunkte | Än-derung der statistischen Auswertung | Wegfall der statistischen Berech-nung des UCL
Die Bestimmung der Anzahl und Lage der Messpunkte ändert sich mit der Norm. Grund dafür ist die Umstellung des statisti-schen Ansatzes, denn die bisherige Norm ging von einer gleichverteilten Partikelverteilung nach Standardnormverteilung mit einer sta-tistischen Sicherheit aus. Dies hätte bedeu-
tet, dass die Partikelverteilung in Reinräumen gleichverteilt ist und somit der Normalvertei-lung unterliegt. Aus dieser Überlegung folgte die statistische Betrachtung über das UCL (upper confidence limit). Diese obere Vertrau-ensbereichsgrenze gibt bei einer gegebenen statistischen Sicherheit (in dem Fall 95 %) die Lage des oberen Grenzwertes wieder (immer in Bezug auf den Mittelwert der spezifischen Messreihe in einem Raum).
In der Praxis konnte das UCL Kriterium selten zu einer Nicht-Erfüllung der definierten Klasse führen, da die Überschreitung des UCL rech-nerisch nur möglich ist, wenn der Mittelwert im Vergleich zum Klassenwert der definierten Klasse hoch ist und die Standardabweichung durch z. B. einen extrem niedrigen Wert stark vergrößert wurde. Typische Konstellationen ergaben sich, wenn z. B. ein Messpunkt des Raumes (zufällig) unter einem TAV-Auslass de-finiert war.
Mit diesem statistischen Ansatz wurde nun gebrochen, sowohl was die Anzahl der Mess-punkte als auch deren Lage angeht.Die Erfahrung vieler Betreiber hat sicherlich gezeigt, dass es in Reinräumen keine Normal-verteilung der Luft gibt, sondern dass die an
einem Messpunkt gemessene Partikelzahl von einer Vielzahl unterschiedlicher Einflussfakto-ren abhängig ist.In der neuen Version der ISO 14644-1 wird der Vertrauensgrad auf der Grundlage der hypergeometrischen Verteilung berechnet. Diese beschreibt die Wahrscheinlichkeit von Zufallsstichproben ohne Zurücklegen aus einer endlichen Gruppe (= uneingeschränkte Zu-fallsstichprobe; vergleichbar der Wahrschein-lichkeitsrechnung beim Lotto). Die Anzahl der Messorte ist demnach zukünftig danach berechnet, dass jeder Messort für sich als einzelner mit einem 95 % Vertrauensbereich
gemessen werden kann. Die Verteilung ist so definiert, dass mindestens 90 % der Fläche des Reinraums die maximale Partikelgrenze der definierten Klasse nicht überschreiten.
Man geht also davon aus, dass nicht die parti-kulären Werte normalverteilt im Raum sind und über eine statistische Betrachtung UCL abge-sichert werden können, sondern diese stark durch den Auswahlprozess (Anzahl und Lage) des Probenahmeortes definiert werden. Die statistische Absicherung erfolgt also zukünftig über die Anzahl und Lage der Messorte.Nicht verändert hat sich das Entscheidungskri-terium für die Bewertung der Ergebnisse. So-wohl in der alten als auch in der neuen Norm müssen die Partikelkonzentrationen an jedem Messort (bzw. die Mittelwerte der Einzelpro-
Das UCL-Kriterium und die Gaußsche Normalverteilung
Die wichtigsten Änderungen der ISO 14644-1 – und der Einfluss auf die Qualifizierung von Reinräumen in der GMP-regulierten Industrie
Testo Industrial Services – Die wichtigsten Änderungen der ISO 14644-1
0,45
Mittelwert
95 % UCL
0,4
0,35
0,3
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0-3-4 -2 -1 0 1 2 3 4
Erklärung 95 % UCL
1
bevolumina am Messort) unterhalb der Kon-zentrationsgrenze liegen, die der definierten Klasse und der Partikelgröße zugeordnet ist. Es entfällt sowohl die statistische Bewertung als auch die Elimination von Ausreißern.Bezüglich der Anzahl der Messorte wird es weiter bei einer flächenbezogenen Sichtweise
Änderungen aus Sichtweise der Betreiber:
Die Anzahl der Messpunkte wird sich (was die „normalen“ Produktionsräume angeht) leicht erhöhen und zukünftig anhand einer Tabelle bestimmt.
Was die Lage der Messpunkte angeht wird der Auswahl- /Definitionsprozess der Reinraumab-schnitte inkl. des für den Abschnitt repräsenta-tiven Messpunktes anfangs zu etwas höheren Aufwänden führen.
Definition der ISO Reinraumklassen/Wegfall der 5 µm Partikel bei ISO 5
Bei der Definition der ISO Klassen wurden bei den ISO Klassen 1-3 und 5 diejenigen Parti-kelgrößen eliminiert, die durch einen geringen Zählwert gekennzeichnet waren.So fallen folgende Partikelgrößen in der Klas-sifizierungstabelle der ISO 14644-1 weg:
ISO Klasse Wegfall der Partikelgröße
ISO 1 0,2 µm
ISO 2 0,5 µm
ISO 3 1 µm
ISO 4 -
ISO 5 5 µm
Grundlage für den Wegfall ist die Tatsache, dass ein extrem niedriger Grenzwert (im Fall ISO 5 z. B. 29 Partikel) nur mit großem Auf-wand nachgewiesen werden kann. Messtech-nisch muss man davon ausgehen, dass es ei-nes großen Probenahmevolumens bedarf, um eine sichere Aussage über das Vorhandensein der betreffenden Partikel treffen zu können. Im Fall der (alten) ISO 14644-1 führte die Berech-nungsformel für 5 µm Partikel in der ISO 5 zu einem Probenahmevolumen von 689 Litern (entspricht 25 min Messzeit bei einem 1 ft³ Ge-rät ohne Berücksichtigung des aufeinanderfol-genden Probenahmeverfahrens).
Diese Änderung hat für die pharmazeutische Industrie eine Auswirkung, sofern ISO 5 Rein-räume betrieben werden. Es ergibt sich hier eine regulatorisch etwas ungünstige Konstel-lation:ISO 5 Reinräume spielen in der pharmazeu-tischen Produktion im A/B-Bereich der Ste-rilfertigung eine Rolle. Im Annex 1 (EU-GMP Leitfaden) sind diese auch genau spezifiziert:
ISO 14644-1:1999 : 6 Messpunkte ISO 14644-1:2015: 9 Messpunkte
Im Folgenden sind die flächenbezogenen Werte der neuen ISO 14644-1 gegenüber den bisherigen Werten dargestellt:
bleiben. Nur dass die Anzahl der Messpunk-te dabei nicht mehr über die Wurzel aus der Raumfläche berechnet, sondern aus einer Tabelle abgeleitet wird. Liegt die Fläche des zu betrachtenden Reinraums zwischen zwei Werten, so ist die höhere Messpunktzahl an-zuwenden.
Vergleich der Messortdefinition von alter und neuer ISO 14644-1:Beispiel: Reinraum, Größe 36 m²
Raumfläche (m²) klei-ner als oder gleich
Mindestanzahl der zu prüfenden Probenah-meorte (NL), ISO 14644-1:2015
Mindestanzahl der zu prüfenden Probenah-meorte (NL), ISO 14644-1:1999
1000 27 32 -5 >1000 27 x (A/1000) Wurzel(Fläche) -
Testo Industrial Services – Die wichtigsten Änderungen der ISO 14644-1
2
A-Bereich: < 20 Partikel/m³= ISO 4.8, B-Bereich: < 29 Partikel/m³= ISO 5Die neue ISO 14644-1 schließt die Partikel-zahl „5 µm“ nun aus der Betrachtung aus (was messtechnisch auch sinnvoll ist). Somit hat man im Annex 1 im Hinblick auf die 5 µm Par-tikel eine Klasse definiert, die in der aktuellen Fassung der ISO 14644-1 nicht mehr direkt zugeordnet ist.
Grundsätzlich wird die Fragestellung nur dann akut, wenn Klasse A/B Räume nach Annex 1, EU GMP Leitfaden betrieben werden oder es spezifische Anforderungen in anderen Rein-räumen mit einer ISO 5 Luftqualität gibt (z.B. TAV-Flächen).Für den Fall sieht die neue ISO 14644-1 die Möglichkeit vor, die großen Partikel mit dem sogenannten M-Deskriptor (Makro Deskrip-tor) zu messen. M-Deskriptoren eignen sich grundsätzlich nicht, um Partikelreinheitsklas-sen der Luft zu definieren, können aber in Ver-bindung mit Klassen definiert werden.Dies ist grundsätzlich kein messtechnisches Problem, sondern nur eine separate Darstel-lung, dass außerhalb der Klassifizierungsgren-zen der Norm Makropartikel gemessen wur-den.Anhang C der neuen ISO 14644-1 beschreibt die Angabe und Messung der M-Deskriptoren.
Die Darstellung erfolgt nach Norm ISO 14644-1 wie folgt: ISO M (a;b); c a der Höchstwert der maximalen Makropartikelkonzentration (in P/m³)b der Äquivalentdurchmesser in µmc das festgelegte Messverfahren
Die Darstellung der 5 µm Partikel erfolgt also zukünftigIn ISO 5 Reinraumbereichen: M(29; ≥ 5 µm) LSAPCIn Klasse A Bereichen (Annex 1) M(20; ≥ 5 µm) LSAPC
LSAPC light scattering air particle counters
Änderungen aus Sichtweise der Betreiber:Mit dem Entfall der 5 µm Partikel bei der ISO 5 sind grundsätzlich nur Betreiber betroffen, die in sehr reinen Umgebungen fertigen müssen. Auch Sterilhersteller werden von dieser Ände-rung betroffen sein. Der tatsächliche Einfluss auf die Betreiber wird jedoch gering sein, da es auch weiterhin möglich ist über den M-De-
skriptor die 5 µm Partikel zu erfassen und so-mit in der Klassifizierung anzugeben.
Kleinere Änderungen: Festlegung des Klassifizierungsintervalls auf 1 Jahr | Definition der Schlauchlänge auf 1 m | Anforderung an die Messgeräte
Festlegung Klassifizierungsintervall auf 1 Jahr:
Eher beiläufig erwähnt findet sich in Kapitel 5 „Nachweis der Übereinstimmung“ die Aussa-ge:„Die Klassifizierung kann auf Grundlage der Risikoanalyse der Anwendung regelmäßig durchgeführt werden, üblicherweise jährlich.“Leider wird die Herleitung des Intervalls von einem Jahr nicht beschrieben. Für Sterilher-steller ändert sich auch mit der neuen Version der ISO 14644-1 nichts, da übergeordnete Normen wie der Annex 1 EU GMP Leitfaden oder das PIC/S Dokument PI 032-2 z.B. in A/B Bereichen ein halbjährliches Intervall vorgeben. Dieser Umstand stimmt auch mit der geforder-ten risikobasierenden Sichtweise überein.
Änderungen aus Sichtweise der Betreiber:Für Sterilhersteller ergeben sich je nach gefor-derten Reinraumklasse folgende Intervalle zur Klassifizierungsbestimmung:
Klasse Intervall
A 6 Monate
B 6 Monate
C 12 Monate
D 12 Monate
Für Hersteller die ausschließlich ihre Reinraum-klasse im ISO Bereich definiert haben gilt das veröffentlichte Intervall von 12 Monaten oder, je nach Risikodefinition kürzere prozess-, pro-dukt- oder risikobasierende spezifische Inter-valle.
Definition Schlauchlänge:In Kapitel C (genau C4), in dem es um die Mes-sung von Makropartikeln geht (M-Deskriptor, siehe oben) findet sich die Information, dass Partikelmessungen nur noch mit Schlauchlän-gen von 1 m zu realisieren wären. Grundlage dieser Anforderung ist es, dass es möglichst keine messtechnischen Verluste bei der Mes-sung von (wenigen) Makropartikeln gibt.
Da die Information im Kapitel des M-Deskrip-tors zu finden ist, gilt diese auch nur für mes-stechnische Anwendungen mittels M-Deskrip-tor. Dies sind im Wesentlichen Messungen in hochreinen Bereichen wie z.B. die A/B-Berei-che der sterilen Abfüllung, da nur hier eine ge-ringe Anzahl von Partikeln zu zählen ist (max. 29 im B-Bereich) und ein Verlust weniger Par-tikel durch einen langen Schlauch eine signifi-kante Änderung darstellt.Im nicht aseptischen Bereich (C und D bez. ISO 7 und 8) wird es nicht zu einer signifikan-ten Ablagerung von Partikeln kommen. Daher können hier auch weiterhin normale (dem An-forderungszweck entsprechende) Schlauch-längen verwendet werden.In A-Bereichen gibt es sowieso durch den Annex 1 schon seit 2009 die Forderung nach kurzen Probenahmeschläuchen.
Änderungen aus Sichtweise der Betreiber:Aus messtechnischer Sicht ist das Thema eher nebensächlich zu behandeln, da die Turbulenz in den Ansaugschläuchen ausreichend hoch ist: bei 8mm Durchmesser und 28,3 l Probe-nahmevolumen/Minute ergibt sich eine Strö-mungsgeschwindigkeit im Schlauch von 9,44 m/s. Für die hochreinen Bereiche der Sterilher-stellung (GMP-Klassen A/B) ist die Forderung sinnvoll und sollte bereits mit der Revision des Annex 1 im Jahr 2009 umgesetzt sein.
Anforderungen an die MessgeräteIn Anhang A2 sind die Anforderungen an die zu verwendenden Messgeräte spezifiziert. Durch die Art und Weise der Beschreibung lässt sich ableiten, dass nur noch Streulicht-zähler verwendet werden sollen, da nur diese jeden einzelnen Partikel zählen und ihn einer Größenklasse zuordnen können. Neu ist auch der Verweis auf die ISO 21501 zur Kalibrierung der Partikelzähler. Diese Kalibrierung stellt hö-here Anforderungen an das Messgerät (gerade in den kleinen Größenklassen).
Was ändert sich nicht? Feststellung des Einzelprobevolumens und der Pro-benahmezeit | Aufeinanderfolgendes Probenahmeverfahren
Feststellung des Einzelprobevolumens und der Probenahmezeit:Gleich geblieben zur alten Version der ISO 14644-1:1999 ist die Bestimmung des Ein-zelprobevolumens. Auch die neue Version der
Testo Industrial Services – Die wichtigsten Änderungen der ISO 14644-1
3
Norm geht davon aus, dass das Probenahme-volumen mindestens so groß sein soll, dass es möglich ist, mindestens 20 Partikel darin zu messen, wenn die zu messende Luft der Klas-sengrenze entspricht.Dieses wird nach wie vor mittels der folgenden Formel berechnet:
VS= Mindesteinzelprobenvolumen in LiterCn,m= Klassengrenze (Partikelzahl je Kubik- meter) für die größte betrachtete Partikelgröße20 = bestimmte Partikelzahl, welche gezählt werden könnte, wenn die Partikelkon- zentration sich in den Klassengrenzen befindet.
Nach wie vor gelten ein Mindestvolumen von 2 Litern und eine Mindestprobenahmezeit von 1 Minute. Damit ergeben sich bei Verwendung eines 1 ft³ Gerätes folgende Volumina/Probe-nahmezeiten:
Aufeinanderfolgendes Probenahme-verfahren:Das Verfahren zur Nutzung der aufeinanderfol-genden Probenahme wird in der neuen Versi-on der ISO 14644-1 in Anhang D beschrieben und hat sich im Wesentlichen nicht geändert.Nach wie vor kann eine Messung abgebrochen werden, wenn die beobachtete Partikelzäh-lung weit unter der zu erwarteten Partikelzäh-lung liegt. Neu in dem Kapitel ist die Herleitung des kumulierten Probenahmevolumens, das die Berechnung mittels aufeinanderfolgendem Probenahmeverfahren etwas einfacher ma-chen wird.Die Anwendung des Abbruchkriteriums wird ausschließlich bei der „at rest“ Messung in B-Räumen notwendig (siehe Darstellung oben) da nur hier eine unverhältnismäßig hohe Pro-benahmezeit von 24,4 min berechnet ist und ein Abbruch sinnvoll ist.In A-Bereichen gilt weiterhin die Forderung des Annex 1 nach einem Messvolumen von 1000 Litern (= 36 min).
Fazit:Die lange Zeit der Revision der ISO 14644-1 hat einige Änderungen mit sich gebracht, das Wesen der Norm ist jedoch gleich geblieben. Für die Anwender der Norm wird sich zwar manches ändern, allerdings sind die Auswirkungen nicht so gravierend, wie es manche Veröffentlichung nahe legt. Mit der neuen ISO 14644-1:2015 lässt sich gut arbeiten. Jetzt kommt es auf die rasche Umsetzung an.
* ohne Nutzung des aufeinanderfolgenden Probenahmeverfahren
Reinraum-klasse
nach Annex 1
Betriebs- zustand nach EN ISO 14644-1
ISO Klassenach EN ISO
14644-1
Vs[Liter]
(Mindestporbenahme- volumen nach Formel)
Vs[Liter]
(Mindestporbenahme- volumen nach Formel)
Messzeit[min]
bei 28,3 l(1 ft3)/minProbevolumenstrom
B at rest ISO 5 690 690 24,4*
B in operationISO 7 6,9
28,3(1 ft3) 1
C at restC in operaton
ISO 8 0,6928,3(1 ft3) 1
D at rest
Testo Industrial Services – Die wichtigsten Änderungen der ISO 14644-1
Autor: Stefan Erens Geschäftsbereichsleiter GMP-Compliance Testo industrial services GmbH Kontakt
