Die neuen Oralen Antikoagulanzien (NOAKs) bei · PDF file• als Cumarin wird in D zu 99%...

H. Wille 1 1

Hans WilleInstitut für Klinische Pharmakologie

Klinikum Bremen‐Mitte gGmbH, Bremenwww.pharmakologie‐bremen.de

15. Bremer Hausärztetag, Bremen 20. November 2013

Update Kardiologie / Neurologie

Die neuen Oralen Antikoagulanzien (NOAKs)

bei Vorhofflimmern

H. Wille 2

potentielle Interessenskonflikte

• Kooperationsverträge mit KV‐Bremen (institutionell)• Kooperationsverträge mit gesetzlichen Krankenkassen

(institutionell)• Erstellung von Arzneimittelbewertungen für den AOK‐BV

nach § 73 Abs. 8 SGB V (institutionell)• Beratungstätigkeit als externer Sachverständiger und

Reviewer beim IQWiG für verschiedene Arzneimittel‐Bewertungen (institutionell)

• verschiedene Vorträge (AKdÄ, ÄK‐NS, ÄV‐Oldenburg, MDS Essen, HÄ‐Verband HB, ÄK‐Berlin, ÄK‐WL, ÄK‐HH u.a.)

• Redaktionsmitglied beim „arznei‐telegramm“• ordentliches Mitglied der Arzneimittelkommission der

deutschen Ärzteschaft

H. Wille 3

Gliederung

• kurze Übersicht zur Pharmakologie der neuen oralen Antikoagulanzien

• Ergebnisse aus den Zulassungsstudien • weitere klinische Daten zu den neuen Antikoagulanzien• CHADS2‐ und CHA2DS2‐VASc‐Score• aktuelle Leitlinien und neue orale Antikoagulanzien • Erfahrungen / Probleme mit den neuen Antikoagulanzien

nach Marktzulassung • Fazit

(Anhang: HAS‐BLED‐Score)

H. Wille 4

Angriffspunkte neuer oraler Antikoagulanzien (NOAK)

Internist 2011; 52: 1301

H. Wille 5

Kenndaten neuer oraler Antikoagulanzien

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Wirkprinzip rev. Thrombinhemmer rev. FXa‐Hemmer rev. FXa‐Hemmer

Prodrug + (Doppelester) ‐ ‐

Tagesdosis 1 x 220mg (VTE‐P*)2 x 150 / 110mg (VHF)

1 x 10‐30mg (VTE‐P,T*)1 x 20mg (VHF)

2 x 2,5mg (VTE‐P*) 2 x 5mg (VHF)

Bioverfügbarkeit 6% >80% 50%

Tmax, h 2 3 3

HWZ, h 14‐17 7‐11 ca. 12

Eiweiß‐Bindung 34‐35% 92‐95% 87%

Metabolisierung Glukuronidierung,p‐Glykoprotein

CYP3A4 /‐2J2, p‐Glykoprotein

CYP3A4/5 u.a.,p‐Glykoprotein

ren. Elimination 80% (aktiv) 33% (aktiv) 27% (aktiv)

Antidot verfügbar nein nein nein

* VTE = venöse Thromboembolie; P = Prophylaxe, T = Therapie

H. Wille 6

Interaktionspotentiale

Dabigatran

mäßig >> WirkverstärkungKontraindikation: Ciclosporin, Itra‐/ Ketoconazol, Dronedaron, Tacrolimus Vorsicht: Chindin, Amiodaron, Verapamil, Clarithromycin (jeweils wegen Hemmung des p‐Glykoproteins)

Vorsicht: Aggregationshemmer, NSAR, Heparine, SSRI …

Rivaroxaban

hoch >> 1. WirkverstärkungKontraindikation: Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol(wegen Hemmung von p‐Glykoprotein und CYP3A4)

Vorsicht: andere Azole und Proteasehemmer, Makrolide, Amiodaron, Dronedaron, Diltiazem(wegen Hemmung von p‐Glykoprotein oder CYP3A4)

Vorsicht: Aggregationshemmer, NSAR, Heparine, SSRI …>> 2. Wirkabschwächung

Vorsicht: bei durch Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericin(wegen Induktion von CYP3A4)

Apixaban hoch >> Wirkverstärkung / Wirkabschwächungim Einzelnen ganz ähnlich wie bei Rivaroxaban

am besten in Fachinformationen: www.fachinfo.de

H. Wille 7

Gerinnungskontrollen unter neuen OAK

1. zur Therapieführung von Dabigatran, Apixaban und Rivaroxaban sind keine Laborkontrollen notwendig …oder (besser!)die Therapie mit Dabigatran, Apixaban und Rivaroxaban kann nicht durch Laborwerte überwacht werden … !

2. auch die neuen Antikoagulanzien können aber durchaus die üblichen Gerinnungswerte beeinflussen !‐ für Monitoring jedoch ungenügende Korrelationen

H. Wille 8Arzneimitteltherapie 2012; 30: 338

neue OAK und Gerinnungstests

H. Wille 9

neue OAK und Gerinnungstests

• gängige Gerinnungstests sind zur Überwachung und/oder Therapiekontrolle der neuen Antikoagulanzien ungeeignet,aber:– spezielle / verbesserte Tests sind in Entwicklung– verlängerte aPTT sollte an eine Überdosierung denken lassen– v.a. Rivaroxaban & Apixaban können den INR‐Wert erhöhen – unter Dabigatran können INR‐Werte (rein messtechnisch) falsch hoch ausfallen (teils extrem)

• im Bedarfsfall noch am besten geeignet, aber keine Routine:

Dabigatran: Ecarinzeit, (Thrombinzeit)Rivaroxaban, Apixaban: Anti‐Xa, (Prothrombinzeit)

H. Wille 10

Maßnahmen bei akuten Blutungen

• für die NOAKs gibt es weiterhin keine spezifischen Antidota(sind aber in klinischer Entwicklung und vor Einführung)

• Dabigatran– ggf. probatorisch Faktor‐VIIa; aktivierter Prothrombin Komplex – sonst: symptomatisch; Diurese sichern; ggf. Dialyse

• Rivaroxaban– Prothrombin‐Komplex (PPSB) oder aktivierte Prothrombin Komplex Konzentrate (50U/kg auf Faktor IX normierte aPCC) und Faktor‐VIIa waren bei Gesunden (!) effektiv*

– sonst: symptomatisch; ggf. Aktiv‐Kohle; Dialyse wegen hoher Eiweißbindung ohne Nutzen

• Apixaban– keine Erfahrungen – vermutlich gleiche Maßnahmen wie bei Rivaroxaban sinnvoll

* z.B. Circulation 2011; 124: 1573

H. Wille 11

Zulassungen bei VHF lt. Fachinformation

• Dabigatran (Pradaxa®)– Prävention venöser Thromboembolien nach elektivem Hüft‐ (28‐35d) oder

Kniegelenksersatz (10d)– Prävention von Schlaganfällen und Embolien bei erwachsenen

Patienten mit nicht‐valvulärem VHF mit mindestens 1 Risikofaktor• Rivaroxaban (Xarelto®)

– Prävention venöser Thromboembolien nach elektivem Hüft‐ (35d) oder Kniegelenksersatz (14d)

– Behandlung tiefer Venenthrombosen (DVT) und Lungenembolien (PE) und Prävention rezidivierender DVT und Lungenembolien nach DVT und PE

– Prävention von Schlaganfällen und Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht‐valvulärem VHF mit mindestens 1 Risikofaktor

• Apixaban (Eliquis®)– Prävention venöser Thromboembolien nach elektivem Hüft‐ (35d) oder

Kniegelenksersatz (14d)– Prävention von Schlaganfällen und Embolien bei erwachsenen

Patienten mit nicht‐valvulärem VHF mit mindestens 1 Risikofaktor

aktuelle Fachinformationen 10‐2013

H. Wille 12

Kosten der NOAKs

jeweils Tageskosten (TTK) für N3‐Packungen zur Therapie VHF• Rivaroxaban (Xarelto®)

– 15mg Tabletten 3,27€– 20mg Tabletten 3,27€

• Dabigatran (Pradaxa®)– 110mg Tabletten 3,28€– 150mg Tabletten 3,28€

• Apixaban (Eliquis®)– 2,5mg Tabletten 3,69€– 5mg Tabletten 3,43€

N1‐Packungen zur peri‐operativen Prophylaxe: 5,33 – 5,52€N2‐Packungen zur peri‐operativen Prophylaxe: 3,89 – 4,42€N3‐Packung zur Therapie VTE (Rivaroxaban): 6,55€

Stand 10‐2013

Kosten pro DDD Phenprocoumon

ca. 0,20€

H. Wille 13

Zwischenfazit für NOAKs

• keine Antidota verfügbar• kurze Plasma‐Halbwertzeiten (8 – 16 Std.)• wegen reversibler Hemmung nur kurze Wirkdauer• Dabigatran renal eliminiert, Rivaroxaban & Apixaban

hepatisch• Dabigatran dialysierbar, Rivaroxaban und Apixaban nicht• Interaktionspotenzial: Rivaroxaban, Apixaban > Dabigatran• keine verwertbaren Gerinnungskontrollen und damit keine

Therapiekontrollen möglich• (reine) Medikamentenkosten ca. 17fach > Phenprocoumon• Zulassung nur für nicht‐valvuläres VHF mit Risiko

H. Wille 14

Gliederung


• Ergebnisse aus den Zulassungsstudien• weitere klinische Daten zu den neuen Antikoagulanzien• CHADS2‐ und CHA2DS2‐VASc‐Score• aktuelle Leitlinien und neue orale Antikoagulanzien • Erfahrungen / Probleme mit den neuen Antikoagulanzien



H. Wille 15

das Ausgangspunkt ...

• VHF ist die häufigste Rhythmusstörung in der Bevölkerung– ca. 2% der Gesamtbevölkerung, ca. 10‐15% der Personen über 80 Jahre

• Patienten mit VHF haben ein ca. 5fach erhöhtes Risiko für Insulte und/oder systemische Embolien– 15% aller Hirninfarkte sind embolisch bedingt, im Alter > 80 Jahre ca. 30%

• das Risiko ist unabhängig von Form bzw. Stadium des VHF– paroxsysmal, persistierend, permanent

• Cumarine (= VKA) und ASS senken das Insultrisiko*– ASS vs. Placebo um ca. 20% – Warfarin vs. Placebo um ca. 60‐70% – Warfarin vs. ASS um ca. 40%

• als Cumarin wird in D zu 99% Phenprocoumon eingesetzt– Phenprocoumon (Marcumar® u.a.) 90‐140 h HWZ– Warfarin (Coumadin®) 30‐50 h HWZ

* nach Hart: Ann Intern Med 2007; 146: 857-867

H. Wille 16

der optimale INR‐Wert unter Cumarinen bei VHF

2 - 3

≥70% der INR‐Werte sollten im therapeutischen Bereich liegen (TTR)

H. Wille 17

Zulassungsstudien der NOAK bei VHF

RE‐LYNEJM 2009; 361: 1139

ROCKET‐AFNEJM 2011; 365: 883

ARISTOTLENEJM 2011; 365: 883

H. Wille 18

Überblick zu den Studien

RE‐LY ROCKET‐AF ARISTOTLE(Dabigatran) (Rivaroxaban) (Apixaban)

Patienten 18.113 14.264 18.201

Alter / Risiken 72a / ≥ 1 RF 73a / CHADS2 ≥ 2 70a / ≥ 1 RF

Dosis /d vs.Warfarin INR 2‐3

2 x 110mg 2 x 150mg 1 x 20mg 2 x 5mg

mediane Laufzeit 24 Monate 707 Tage 1,8 Jahre

prim. Endpunkt Insult o. Embolie Insult o. Embolie Insult o. Embolie

Testung Nichtunterlegenheit⇒ Überlegenheit

Nichtunterlegenheit⇒ Überlegenheit

Nichtunterlegenheit⇒ Überlegenheit

Verblindung offen vs. Warfarin doppelblind doppelblind

CHADS2‐Score 2,1 (in 32% 0‐1)

3,5(in 87% >2)

2,1(in 34% 0‐1)

TTR* 65,5% 58% 66%

* = Time in Therapeutic Range; Zeit der INR‐Werte im Bereich 2‐3

H. Wille 19

Risikofaktoren am CHADS2‐Score orientiert

aus DÄB 2012; 109(1‐2) nach: JAMA 2001; 285: 2864

H. Wille 20

geforderte Risikofaktoren konkret

• Dabigatran: ≥ 1 Risikofaktor– Insult oder TIA; Herzinsuffizienz; Alter ≥ 75 Jahre; Alter 65–74 Jahre + Diabetes mellitus, Hypertonus oder KHK

• Rivaroxaban: „moderates ‐ hohes Risiko“ = CHADS2 ≥ 2– Insult, TIA oder Embolie oder– ≥ 2 Risikofaktoren von: Herzinsuffizienz; Diabetes mellitus; Hypertonus; Alter ≥ 75 Jahre

• Apixaban: ≥ 1 Risikofaktor– Insult, TIA oder Embolie; Herzinsuffizienz; Diabetes mellitus; Hypertonus; Alter ≥ 75 Jahre


H. Wille 21

primärer Endpunkt RE‐LY (Dabigatran)

NEJM 2009; 361: 1139

H. Wille 22

verhinderte (blau) / zusätzliche (rot) Ereignisse vs. Warfarinpro 100 Patienten‐Jahre = Prozent pro Jahr

Dabigatran2 x 110mg 2 x 150mg

Rivaroxaban1 x 20mg

Apixaban2 x 5mg

Insult / Embolie* 0,60 0,33

Insult 0,57 0,32

hämorrh. Insult 0,26 0,28 0,18 0,23

ischäm. Insult 0,29

Herzinfarkt

Todesfälle, gesamt 0,42

Blutung, gesamt 3,5 1,7 7,7

major Blutung 0,70 0,96

intrakran. Blutung 0,53 0,44 0,20 0,47

GI‐Blutung 0,49 1,0

* = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant ; normal = numerisch

H. Wille 23

verhinderte (blau) / zusätzliche (rot) Ereignisse vs. Warfarinpro 100 Patienten‐Jahre = Prozent pro Jahr

Dabigatran2 x 110mg 2 x 150mg

Rivaroxaban1 x 20mg

Apixaban2 x 5mg

Insult / Embolie* 0,60 0,33

Insult 0,57 0,32

hämorrh. Insult 0,26 0,28 0,18 0,23

ischäm. Insult 0,13 0,29

Herzinfarkt 0,18 0,17

Todesfälle, gesamt 0,42

Blutung, gesamt 3,5 1,7 0,40 7,7

major Blutung 0,70 0,20 0,96

intrakran. Blutung 0,53 0,44 0,20 0,47

GI‐Blutung 0,08 0,49 1,0

* = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant ; normal = numerisch

H. Wille 24

Zwischenbilanz zum Nutzen der NOAK vs. VKA

vs. Warfarin Dabigatran2 x 110mg

Dabigatran2 x 150mg Rivaroxaban Apixaban

Insult o.Embolie

major Blutungen

- Rivaroxaban ist den VKA allenfalls (s. u.) nicht-unterlegen

- bei Dabigatran und Apixaban liegen die Vorteile (Nutzen /Schaden) bestenfalls im Promille-Bereich pro Jahr!

H. Wille 25

Gliederung





H. Wille 26

neue OAK und Alter

• lt. Fachinfos keine Altersbeschränkung für Verordnung– weder für Dabigatran, noch für Rivaroxaban & ApixabanABER: Vorsicht – nahezu keine Daten für Patienten ≥85a !

• Dosisreduktion im Alter– lt. Fachinfos nur ggfs. bei NierenfunktionseinschränkungDabigatran– im Alter ≥80a + Krea.‐Cl. 30‐50ml/min 2 x 110mg/dApixaban– im Alter ≥80a + Krea. ≥1,5mg/dl o. <60kg 2 x 2,5mg/dRivaroxaban– keine Vorgaben


H. Wille 27

neue OAK und Nierenfunktion

• Kontraindikationen– Rivaroxaban, Apixaban Krea.‐Cl. ≤15ml/min– Dabigatran Krea.‐Cl. ≤30ml/min

• DosisreduktionenDabigatran– Krea.‐Cl. 30‐50ml/minund Alter ≥80a 2 x 110mg/d

Rivaroxaban– Krea.‐Cl. 15‐50ml/min 1 x 15mg/dApixaban– Krea.‐Cl. 15‐30ml/min 2 x 2,5mg/d– Krea. ≥1,5mg und ≥80a oder ≤60kg 2 x 2,5mg/d


H. Wille 28

Ergebnisse für NOAK abhängig von Güte der INR‐Einstellung

• gemessen als TTR (= Time in Therapeutic Range) in den Zentren• als Richtwert werden mediane TTR‐Werte > 70% angestrebt

(und in erfahrenen Zentren / Praxen auch erreicht)• mediane TTR in den Studien:

mittlere TTR in RE‐LY mit Dabigatran nach Ländern

Dabigatran 65,5%Rivaroxaban 58%Apixaban 66%

Deutschland 67%

Lancet 2010; 376: 975‐83

H. Wille 29

Dabigatran: Insulte + Embolien in Abhängigkeit von Güte der INR‐Einstellung (TTR‐Quartile)

INR=2-3 in >72,6%

INR=2-3 in 57,1-65,5%

INR=2-3 in 65,5-72,6%

INR=2-3 in <57,1%

Lancet 2010; 376: 975‐83

H. Wille 30

Dabigatran: schwere Blutungen in Abhängigkeit von Güte der INR‐Einstellung (TTR‐Quartile)

INR=2-3 in 57,1-65,5%

INR=2-3 in >72,6%

INR=2-3 in <57,1%

Lancet 2010; 376: 975‐83

INR=2-3 in 65,5-72,6%

H. Wille 31

Einfluss der INR‐Einstellung auf Ergebnisse

* Wallentin: Circulation 2013: DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.142158

H. Wille 32

Analysen für Apixaban nach TTR

•

ESC 2011, unter http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=48&fp=1157

H. Wille 33

Beispiel aus Schweden – Registerdaten

• TTR im Mittel 76% (über alle, unausgewählte Zentren; Routinedaten)• hohe inverse Korrelation von TTR mit Blutungskomplikationen• inverse Korrelation von TTR mit thromboembolischen Ereignissen• insgesamt niedrige Raten für Thromboembolien (1,6% pro Jahr) und

Blutungen (2,6% pro Jahr)

Eur Heart J 2011; 32: 2282

H. Wille 34

Infarkte unter Dabigatran

• das Infarkt‐Risiko steigt bei Therapie mit Dabigatran statt Warfarin um 30(‐45)%

• nach der Zulassungs‐Studie & mehreren Metaanalysen*• für Rivaroxaban & Apixaban gilt dies übrigens nicht !• Dabigatran erhöht das Infarkt‐Risiko bei Patienten mit und ohne bekannte KHK (relativ) in gleichem Maße

• das Grundrisiko ist jedoch bei bekannter KHK 3fach höher• bei Patienten mit VHF und chronischer KHK treten in 1.000

Patientenjahren unter Dabigatran zwar 5 Insulte weniger, aber 4 Infarkte mehr auf als unter Warfarin

(auch) deshalb bietet Dabigatran bei VHF + begleitender KHK keinen Vorteil gegenüber Cumarinen

* Hohnloser 2012; Uchino 2012; Douxfils 2013

H. Wille 35

Komedikation mit ASS: NOAK nicht sicherer als Warfarin

• in den Zulassungsstudien für Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban bei VHF war ASS bis 100mg/d und Clopidogrel bis 75mg/d als Begleitmedikation erlaubt (z.B. wegen KHK)– ca. 20‐40% bekamen begleitend ASS– ca. 2% bekamen begleitend Clopidogrel

• Blutungen sind bei Komedikation von Cumarinen mit ASS nahezu doppelt so häufig wie unter Cumarinen alleinABER:ASS verdoppelt auch unter den NOAK die Blutungsrate –d.h. sie steigt in gleichem Maße wie unter Cumarinen

• ähnlich (aber spärlicher / unsicherer) sind die Daten bei Clopidogrel als Begleitmedikation

H. Wille 36

150mg/d Dabigatran vs. Warfarin (aus RE‐LY)

Dams, AL: ESC Congress 2011 Paris

H. Wille 37

Vorteile für Cumarine bei begleitender KHK

FALLS denn ASS zusätzlich zu OAK (z.B. bei VHF, VTE) wegen einer KHK nötig ist

sind die neuen OAK bzgl. Blutungsrisiken ohne Vorteil oder Nachteil gegenüber Cumarinen

ALLERDINGS ist ASSbei chronischer KHK (z.B. nach Infarkt) verzichtbar, wenn die Antikoagulation mit Cumarinen erfolgtbei chronischer KHK nicht verzichtbar, wenn Antikoagulation mit neuen OAK erfolgt – und verdoppelt dann Blutungsrisiko

bei VHF + chronischer KHK bieten Cumarine Vorteile gegenüber NOAKs – geringeres Blutungsrisikos

H. Wille 38

Rivaroxaban erscheint bei VHF schlechteste Wahl …

• keinerlei Vorteile gegenüber Warfarin• auch die FDA‐Zulassung war umstritten (9‐2‐1 Votum)

– und erfolgte gegen das Votum der internen Reviewer• Kritikpunkte der internen FDA‐Reviewer

– schlechte INR‐Einstellung im Warfarin‐Arm – TTR = 58%– Warfarin‐Wirkung in Kontrollgruppe nur lückenhaft erfasst– Einfluss der INR‐Einstellung auf Ergebnisse bleibt unklar– Kritik an der primär vorgesehenen PP‐Analyse– Einmalgabe nach Pharmakokinetik unsinnig– relativ hohe Abbruchrate im follow‐up– „Rebound“ Phänomen nach Absetzen von Rivaroxaban

• Zulassung für nicht‐valvuläres VHF durch FDA schließlich erst verzögert am 4.11.2011– mit „boxed warning“: nicht ohne Rücksprache absetzen!

H. Wille 39

„Rebound“ – Insulte oder Embolien nach Studienende

NEJM 2011; 365: 883

nach Analysen aus ROCKET-AF

22

6

Tage

H. Wille 40

Apixaban erscheint am günstigsten …

• einziges NOAK mit (geringer!) Mortalitätsreduktion, sowie (geringer!) Reduktion von Insulten und Blutungen

• methodische Qualität der Zulassungsstudie wohl OK – aber – TTR mit median 66% ebenfalls nicht optimal– vor allem Rate relevanter Blutungen ist von TTR‐Güte abhängig

• und: bei guten TTR‐Werten auch Apixaban hinsichtlich des klinischen Nettoeffekts ohne sicheren Vorteil vs. Warfarin

• Zulassung durch FDA (wie bei Rivaroxaban) verzögert (3/2013)– FDA hatte vom Hersteller noch zusätzliche Daten gefordert– Hintergrund / Inhalt nicht weiter bekannt geworden

• von der EMA 11/2012 für VHF zugelassen – als letztes der neuen OAK – bisher einziges NOAK mit Nutzenbewertung nach AMNOG

H. Wille 41

Apixaban in der Nutzenbewertung (AMNOG)

Dossierbewertung durch das IQWiG

„Zusammenfassend ergeben sich folgende Aussagen zu Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens:

1. Cumarin‐Population: Apixaban vs. Cumarin• Alter < 65 Jahre: kein Beleg für einen Zusatznutzen

• Alter ≥ 65 Jahre: Hinweis auf einen Zusatznutzen, Ausmaß beträchtlich

2. ASS‐Population („Cumarin‐Kontras“): Apixaban vs. ASS• gesamte Zielpopulation: Hinweis auf einen Zusatznutzen, Ausmaß beträchtlich

Das Vorgehen zur Ableitung einer Gesamtaussage zum Zusatznutzen stellt einen Vorschlag des IQWiG dar. Über den Zusatznutzen beschließt der G‐BA.“

Dossierbewertung durch IQWiG: A12‐20 vom 27.3.2013

H. Wille 42

(Haupt‐) Begründung des IQWiG für seine Bewertung

1. für insgesamt beträchtlichen Zusatznutzen der VKA‐Population im Alter ≥ 65 Jahre über 1,8 Jahre– geringe Mortalitätsreduktion 8,4% → 7,2%– beträchtliche Insultreduktion 3,3% → 2,4%– beträchtliche Reduktionschwerer Blutungen 5,1% → 3,6%

2. für insgesamt beträchtlichen Zusatznutzen der ASS‐Population insgesamt über 1,8 Jahre– beträchtliche Insultreduktion 3,8% → 1,9%– beträchtliche Emboliereduktion 0,5% → 0,1% – aber geringe Zunahme schwerer extrakranieller Blutungen 0,6% → 1,2%

Dossierbewertung durch IQWiG: A12‐20 vom 27.3.2013

H. Wille 43

Apixaban vs. ASS bei Patienten mit „Cumarin‐Kontras“

5.599 Patienten mit VHF & ≥ 1 RF,davon 60% ohne VKA‐Vortherapie

„Cumarin‐Contras“‐ harte, spezifische Contras <10% (!)‐ Ablehnung durch Patient 38%‐ INR‐Probleme vermutet 46%‐ von Arzt wg. CHADS2=1 22%

Therapie:81‐325mg ASS vs. 2x5mg Apixaban

pro Jahr: Insulte / Embolie 3,7% vs. 1,6%schwere Blutungen n.s. (1,4% vs. 1,2%)Mortalität gleich n.s. (4,4% vs. 3,5%)Hospitalisierungen 16% vs. 13%

AVERROES‐Studie: NEJM 2011; 364: 806

H. Wille 44

Kritik der AKdÄ an IQWiG‐Bewertung

• keine genauen Kriterien für Patienten mit „Kontras für Cumarine“ – sog. ASS‐Population in AVERROES‐Studie

• Klasseneffekt für Cumarine angenommen (Studien mit Warfarin ‐ in D wird in 99% Phenprocoumon verordnet)

• Abhängigkeit des Zusatznutzens von den TTR‐Werten blieb unberücksichtigt

• Quantifizierung als „beträchtlicher Zusatznutzen“ nicht nachvollziehbar

Fazit der AKdÄ‐Stellungnahme zur IQWiG‐Bewertung:1. Zusatznutzen von Apixaban vs. Cumarin überbewertet2. Ergebnisse zum ASS‐Vergleich nicht verwertbar

Stellungnahme der AKDÄ zur Dossierbewertung vom 16.4.2013

H. Wille 45

G‐BA‐Beschluss zu Apixaban bei VHF

• Zusatznutzen von Apixaban nur vs. Cumarinen als der zweckmäßigen Vergleichstherapie festgestellt– nicht vs. ASS bei Patienten mit „Kontras vs. Cumarine“ !!

• lediglich Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen vs. Cumarinen– im Gegensatz zu Hinweisen auf beträchtlichen Zusatznutzen vs. Cumarinen und vs. ASS durch IQWiG ...

• derzeit laufen Preisverhandlungen zwischen Kassen und dem Hersteller – hinter verschlossenen Türen

• Dabigatran und Rivaroxaban werden Anfang 2014 zur Nutzen‐Bewertung nach AMNOG aufgerufen – sog. Bestandsmarkt

G‐BA‐Beschluss vom 20.6.2013, BAnz AT 18.07.2013 B1

H. Wille 46

weitere Zwischenbilanz

• bei gut auf VKA eingestellten / einstellbaren Patienten (TTR >66‐72%) sind Vorteile für die NOAK nicht belegt

• TTR >66‐72% wurden in Deutschland / Europa in Studien erreicht – und sind auch in der Routine möglich

• bei begleitender chronischer KHK sind NOAKs wegen der notwendigen Komedikation mit ASS nachteilig

• Dabigatran erhöht das Infarktrisiko – relevant v.a. bei KHK• Rivaroxaban weist vergleichsweise die schlechtesten und

unsichersten Daten auf• vergleichsweise am günstigsten erscheinen ggfs. die Daten

für Apixaban – lt. G‐BA Hinweis für geringen Zusatznutzen

H. Wille 47

Gliederung





H. Wille 48

CHADS2‐ und CHA2DS2‐VASc‐Score

nach: JAMA 2001; 285: 2864 und Chest 2010; 137: 263

Instrumente zur Abschätzung des Schlaganfall‐Risikos bei VHF

H. Wille 49

Insultrisiko pro Jahr nach Score‐Punkten

a) b)c) c)

a): JAMA 2001; 285: 2864 b): Stroke 2010; 41: 2731c): Eur Heart J 2012; 33: 1431‐33 & 1500‐10 (schwedische Kohorte; 90.000 Pat.)

H. Wille 50

Vergleich CHADS2‐mit CHA2DS2‐VASc‐Score

schwedische Kohorte, 90.000 nicht antikoagulierte Pat. mit VHF

Eur Heart J 2012; 33: 1431‐33 und 1500‐10

ischäm

ische Insulte

pro 100 Jahre

H. Wille 51

• CHA2DS2‐VASc‐Score diskriminiert v.a. im niedrigen Bereich besser als der CHADS2‐Score– pro Punkt steigt hier das Insultrisiko pro Jahr um etwa 1%

• Score‐Werte vom CHADS2 und CHA2DS2‐VASc dürfen nichtgleichgesetzt werden!– CHADS2‐Score von 2 ⇒ Insultrisiko / Jahr ≈ 4%– CHA2DS2‐VASc‐Score von 2 ⇒ Insultrisiko / Jahr ≈ 2%

• wenn die auf CHADS2‐Score‐Werten basierenden Therapie‐Empfehlungen auf CHA2DS2‐VASc‐Score‐Werte übertragen würden, ergäbe dies deutliche Indikationsausweitung– z.B. in schwedischer Kohorte* CHADS2‐Score ≥ 2 60%

CHA2DS2‐VASc‐Score ≥ 2 87%

Vergleich CHADS2‐mit CHA2DS2‐VASc‐Score

* Eur Heart J 2012; 33: 1431‐33 und 1500‐10

H. Wille 52

Gliederung


• Ergebnisse aus den Zulassungsstudien • weitere klinische Daten zu den neuen Antikoagulanzien• CHADS2‐ und CHA2DS2‐VASc‐Score• aktuelle Leitlinien und neue orale Antikoagulanzien• Erfahrungen / Probleme mit den neuen Antikoagulanzien



H. Wille 53

Leitlinien‐Empfehlungen zu OAK bei VHF ‐ I

• die meisten aktuellen Leitlinien zur antithrombotischen Therapie bei VHF basieren ihre Risiko‐Stratifizierungen weiterhin auf den CHADS2‐Score – SIGN 2011; ACCP 2012; AUS 2011; ACA/AHA 2011– mit Modifizierungen: CCS‐AF 2012; ESC 2010CHADS2‐Score ≥ 2 orale Antikoagulation

= 1 „eher“ orale Antikoagulation(Vorzug vor ASS ± Clopidogrel)

= 0 „eher“ keine Antithrombotika(Vorzug vor ASS)

... soweit nicht das Blutungsrisiko gegen OAK spricht !• die aktualisierte ESC‐Leitlinie (2012) verwendet neuerdings

ausschließlich den CHA2DS2‐VASc‐Score …

H. Wille 54

… und Antikoagulation ab CHA2DS2‐VASc‐Score von 1

ESC LL 2012: Eur Heart J 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs253

*

* außer Frauen < 65a mit „lone AFib“

H. Wille 55

Folge der aktuellen ESC‐Empfehlung …

…wäre eine deutliche Ausweitung der Indikation für orale Antikoagulanzien*

– 95% aller Patienten mit nicht‐valvulärem VHFmüssten eine orale Antikoagulation erhalten

– 85% der Patienten mit einem CHADS2‐Score von 0 – 1müssten eine orale Antikoagulation erhalten

– 60% der Patienten mit einem CHADS2‐Score von 0müssten eine orale Antikoagulation erhalten

Ob diese Indikations‐Ausweitung unter Nutzen/Schaden‐Aspekten im Praxisalltag vertretbar oder gar begründet ist,

bleibt durch adäquate Studien zu belegen !

* nach Daten aus: Eur Heart J 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs253

H. Wille 56

Leitlinien‐Empfehlungen zu OAK bei VHF ‐ II

• die meisten aktuellen Leitlinien sehen neue OAK bei der antithrombotischen Therapie als gleichwertige Alternative zu Cumarinen – SIGN 2011; AUS 2011; AHA/ASA 2012; NICE 2012; ESC 2010– als weitgehend gleichwertig: ACCP 2012; CCS‐AF 2012

• bisher gibt nur die aktualisierte ESC‐Leitlinie (2012) den neuen OAK eine klare Präferenz gegenüber Cumarinen– neue orale Antikoagulanzien: „beste Option“– Cumarine „Alternative“und zwar unabhängig vom individuellen Schlaganfall‐ und/oderBlutungs‐Risiko

Eur Heart J 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs253

H. Wille 57

aktuelle ESC‐Empfehlung

„beste Option“

„Alternative“

Eur Heart J 2012: doi:10.1093/eurheartj/ehs253

H. Wille 58

CHA2DS2‐VASc‐Score und ESC‐Leitlinie

• die Einführung des neuen CHA2DS2‐VASc‐Score erfolgte in auffälliger zeitlicher Parallelität zur Zulassung der neuen OAK für das VHF

• der Autor des CHA2DS2‐VASc‐Score ist gleichzeitig einer der leitenden Autoren des Updates der ESC‐Leitlinie 2012

• der Autor des CHA2DS2‐VASc‐Score und alle Autoren des Updates der ESC‐Leitlinie haben intensive Verbindungen mit der Industrie– unter: http://www.escardio.org/guidelines‐surveys/esc‐guidelines/Documents/DOI_AFIB_%202012.pdf

– persönliche Honorare etc u.a. von Boehringer, Bayer, BMS und Pfizer

H. Wille 59

noch einmal eine Zwischenbilanz

• zeitgleich mit den NOAKs und durch dieselben Autoren‐Gruppen wie bei den Studien wurde der CHA2DS2‐VASc‐Score eingeführt und die ESC‐Leitlinie überarbeitet

• nach den Empfehlungen der ESC von 2012 müssten etwa 95% aller Patienten mit VHF Antikoagulanzien erhalten – vorzugsweise NOAKs

• die Risiken dieser Indikationsausweitung mit gleichzeitiger Propagierung der NOAKs für die breite Versorgungs‐Situation erscheinen nicht überschaubar

H. Wille 60

Gliederung



nach Marktzulassung• Fazit


H. Wille 61

falsch hohe INR‐Werte unter Dabigatran

• mehrere Fallberichte über fehlerhaft hohe INR‐Messungbei Patienten unter Dabigatran– Werte teils nicht messbar hoch (>8)– vorwiegend mit Geräten zur PoC‐Messung– (geringer) zu hohe Werte auch in üblichen Labortests– wahrscheinlich vom Thromboplastin‐Reagenz abhängig– falsche therapeutische Konsequenzen sind möglich & beschreiben

• keine INR‐Bestimmung unter Dabigatran• INR‐Werte auch 2(‐4) Tage nach Absetzen von Dabigatran nicht sicher verwertbar

• v.a. bei Umstellungen auf ein Cumarin zu beachten!

H. Wille 62

Blutungen unter Dabigatran nach Marktzulassung

• 2011 in Medien Berichte über Todesfälle unter Dabigatran• zuvor Fälle von letalen Blutungen in Japan, v.a. bei Älteren

mit schwerer Niereninsuffizienz• nach Herstellerangaben vom November 2011

– von 3/2008 bis 10/2011 weltweit 260 tödliche Blutungen • 4 Fälle tödlicher Blutungen auch in Deutschland• in dieser Zeit 410.000 Patientenjahre unter Dabigatran• 63 tödliche Blutungen pro 100.000 Patientenjahre• Rate soll geringer sein als in der Zulassungsstudie

– ??? bezogen auf Patienten mit Dabigatran bei VHF ???• Roter‐Hand‐Brief des Herstellers vom 27.10.2011

formuliert neue Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion

H. Wille 63

Rote‐Hand‐Brief vom 17. Oktober 2011

Änderung der Fachinformation von Pradaxa®

H. Wille 64

Blutungen unter Rivaroxaban – Spiegel‐Artikel

• in 2012 insgesamt 750 UAW‐Meldungen beim BfArM– 58 Todesfälle

• bis August 2013 bereits 968 UAW‐Meldungen– 72 Todesfälle

• Meldungen verdoppelt !!• BfArM: keine Kausalität (??)

• u.E. ist unklar, ob Zahlen nur die VO‐Zunahme wider geben

• die VO‐Zunahme speziell bei Rivaroxaban erscheint uns allerdings unverständlich!

Spiegel‐Artikel, 37/2013

H. Wille 65

Dabigatran bei Klappenersatz: Studienabbruch

• RE‐ALIGN: Phase‐II‐Studie mit 258 Patienten, die kürzlich eine OP mit mechanischen Klappenersatz hatten

• Warfarin (INR 2‐3 oder 2,5‐3,5) vs. Dabigatran 2 x 150mg, 2 x 220mg oder 2 x 300mg je nach Nierenfunktion

• Studienabbruch wegen geringerer Wirksamkeit und (!)häufigeren Blutungen unter Dabigatran– Schlaganfälle 5% vs. 0%– Klappenthrombosen 2,5% vs. 0%– major Blutungen 3,8% vs. 1,1%

>>> zumindest die untersuchten Dosierungen von Dabigatran sind bei Klappenersatz ungeeignet

NEJM 2013; online September 1:

H. Wille 66

Klappenthrombosen unter Dabigatran

H. Wille 67

kein Einsatz neuer OAK nach Klappenersatz!

• die Gabe neuer OAK bei VHF im Rahmen von Klappen‐Erkrankungen / nach Klappenersatz ist „off‐label“

• schon vor RE‐ALIGN‐Studie mehrere Berichte* über teils lebensbedrohliche Klappen‐Thrombosen nach Umsetzen von Warfarin auf Dabigatran !!

vor Einsatz aller neuen Antikoagulanzien bei Klappen‐Erkrankungen muss bei jetzigem Kenntnisstand gewarnt werden !

– in welcher Dosierung die neuen Antikoagulanzien eingesetzt werden müssten, ist unklar (wahrscheinlich höher)

– wenn, sind weitere Daten kontrollierter Studien abzuwarten

* Heart Lung Circ. 2012; 21: 53‐5; http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.06.039

H. Wille 68

keine Daten für neue OAK bei Triple‐Therapie

z.B. zusätzlich zu ASS + Clopidogrel bei VHF und Stent oder VHF und ACS

• in allen Leitlinien wird für eine Triple‐Therapie bisher nur die Kombination von Cumarinen mit ASS und Clopidogrel empfohlen (Konsens)– zur Triple‐Therapie liegt ohnehin nur 1 RCTs vor – sonst lediglich vergleichende Kohorten‐ / Registerstudien

• immerhin: beim akuten Koronarsyndrom verdoppeln neue OAK als add‐on zur dualen Plättchenhemmung das Risiko schwerer Blutungen – ohne Zusatznutzen*

wie / ob Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban bei Triple‐Therapien einzusetzen sind, ist derzeit unklar –Kombination vermeiden, ggfs. umstellen !!

* Arch Intern Med 2012; DOI:10.1001/archinternmed.2012.4026

H. Wille 69

Umstellung von / auf Cumarine

• von einem Cumarin auf …– Dabigatran: Beginn, wenn INR < 2– Rivaroxaban: Beginn, wenn INR < 2,5‐3– Apixaban: keine Erfahrung (wohl wie Rivaroxaban)

• von … auf ein Cumarin– Dabigatran: CrCl >50ml/min: Beginn mit Cumarin 3 Tage

vor Ende der Dabigatran‐Therapie

CrCl 30‐50ml/min: Beginn mit Cumarin 2 Tage vor Ende der Dabigatran‐Therapie

– Rivaroxaban: Beenden, wenn INR > 2– Apixaban: keine Erfahrung (wohl wie Rivaroxaban)

Fachinfos von Pradaxa®, Xarelto®, Eliquis® unter www.fachinfo.de

H. Wille 70

perioperatives Management mit NOAKs unklar

• die Erfahrungen für ein perioperatives Management mit den NOAKs sind noch sehr gering

• keine (Routine‐)Möglichkeit einer Laborkontrolle• (bisher) kein sicheres Antidot bei Blutungen• präoperative Unterbrechung der Antikoagulation gemäß

Halbwertzeit – abhängig von Mittel und Nierenfunktion– 5% Restaktivität bei hohem Blutungsrisiko toleriert,20% Restaktivität bei niedrigem Blutungsrisiko

• Wiederbeginn nicht vor 48 Std. nach dem Eingriff• oft ist auch bei neuen OAK ein Bridging mit Heparin nötig !

– zur Überbrückung der ersten 48 Std. post OP– wenn orale Gabe (wegen des Eingriffs) noch später möglich

Blood 2012; 120: 2954; a‐t 2013; 4: 41

H. Wille 71

präoperative Unterbrechung neuer OAK

niedriges BlutungsrisikoCrea‐Cl. >50ml/min Crea‐Cl. 30‐50ml/min

Dabigatran 1 – 2 Tage 2 – 3 Tage

Rivaroxaban 1 Tag 1 Tag

Apixaban 1 Tag 2 Tage

hohes BlutungsrisikoCrea‐Cl. >50ml/min Crea‐Cl. 30‐50ml/min

Dabigatran 2 – 3 Tage 4 Tage

Rivaroxaban 2 Tage 2 Tage

Apixaban 2 Tage 3 Tage

Blood 2012; 120: 2954; a‐t 2013; 4: 41; Fachinfos

Pausierung der neuen oralen Antikoagulanzien vor dem Eingriff

H. Wille 72

Gliederung





H. Wille 73

Fazit – I

• die Vorteile der neuen Antikoagulanzien Dabigatran und Apixaban gegenüber Cumarinen sind bei VHF allenfalls geringfügig – und für Rivaroxaban nicht vorhanden

• bei gut auf Cumarine eingestellte Patienten sind diese geringen Vorteile auch in Studien nicht mehr nachweisbar

• die Sicherheit der neuen Antikoagulanzien in der breiten Anwendung ist noch unklar

• die deutlich größeren Langzeiterfahrungen sprechen für die Cumarine

• Vorteile für die neuen Antikoagulanzien gegenüber einem Gerinnungs‐Selbstmanagement mit Cumarinen sind nicht belegt / untersucht

H. Wille 74

Fazit – II• auf Cumarine gut eingestellte und / oder gut einstellbare

Patienten sollten mit Cumarinen behandelt werden• bei begleitender chronischer KHK bieten Cumarine Vorteile

gegenüber neuen Antikoagulanzien, da ASS dann in aller Regel verzichtbar ist

• wegen der Möglichkeit einer sicheren Antagonisierung sind Cumarine bei besonders blutungsgefährdeten Patienten zu bevorzugen

• eine unsichere Compliance spricht eher für die Gabe von Cumarinen

• die neuen Antikoagulanzien dürfen nicht bei Patienten mit Klappenersatz und sollten nicht zusätzlich zu einer dualen Plättchenhemmung eingesetzt werden

H. Wille 75

Fazit – III

• die neuen oralen Antikoagulanzien sind für bestimmte Patienten mit VHF eine wertvolle Option – z.B. bei– spezifischen Kontraindikationen gegen Cumarine incl. Interaktionen

– trotz Compliance stark schwankenden INR‐Werten– fehlender Möglichkeit regelmäßiger INR‐Messungen

• Vorsicht bei Einsatz der neuen oralen Antikoagulanzien ist in jedem Fall geboten bei Patienten– mit Niereninsuffizienz / Leberinsuffizienz– im höheren Alter und / oder geringem Körpergewicht– mit unzureichender Compliance

H. Wille 76

Vielen Dank für Aufmerksamkeit und Geduld !

H. Wille 77

Gliederung





H. Wille 78

HAS‐BLED‐Score für Blutungsrisiko

aus DÄB 2012; 109(1‐2) nach: Chest 2010; 138: 1093

*

* Plättchenhemmer, NSAR u.ä.

H. Wille 79

HAS‐BLED und Risiko für schwere Blutungen pro Jahr (%)

Eur Heart J 2012; 33: 1431‐33 und 1500‐10

schwedische Kohorte von Patienten mit VHF, 2005‐2008

H. Wille 80

HAS‐BLED und Risiko intrakranieller Blutungen / Jahr (%)

Eur Heart J 2012; 33: 1431‐33 und 1500‐10

schwedische Kohorte von Patienten mit VHF, 2005‐2008

H. Wille 81

HAS‐BLED‐Score

• HAS‐BLED ist validiert und gilt für die Praxis als taugliches und einfaches Instrument zur Abschätzung des Risikos für schwere Blutungen– für Patienten mit oder ohne antithrombotische Therapie– bei Werten ab 3 oder >3 liegt gilt das Risiko als hoch– etwa 1/3 der Blutungen sind intrakranielle Blutungen

• Punktwerte von HAS‐BLED einerseits und CHA2DS2‐VASc oder CHADS2 andererseits dürfen nicht zu einem Summen‐Score verrechnet werden – mehrere Kriterien vom HAS‐BLED und vom CHA2DS2‐VASc bzw. CHADS2 sind identisch

• hohe Punktwerte im HAS‐BLED‐Score gehen oft mit hohen Werten im CHA2DS2‐VASc‐ bzw. CHADS2‐Score einher

H. Wille 82

Korrelation HAS‐BLED – CHADS2

Patienten mit hohem HAS‐BLED‐Score weisen i.d.R. auch einen hohen

CHADS2‐Score auf(18.201 Pat. der ARISTOTLE‐Studie)

HAS‐BLED

0 – 1 2 ≥ 3

n=7.461 n=6.568 n=4.172

1 n=6.183 43%* 31% 22%

2 n=6.516 38% 37% 30%

≥ 3 n=5.502 19% 32% 48%CH

AD

S 2

Lancet online October 2, 2012: http://dx.doi.org/10.1016/S0140‐6736(12)60986‐6

* % jeweils bezogen auf Patienten mit HAS‐BLED 0 – 1, 2 oder ≥ 3

H. Wille 83

Verwendung des HAS‐BLED

• die Indikationsstellung für orale Antikoagulation bei VHF sollte zunächst nach dem individuellen Schlaganfall‐Risiko und unabhängig vom HAS‐BLED beurteilt werden

• bei hohem HAS‐BLED ist zu bedenken, dass das Blutungs‐Risiko auch ohne Therapie hoch ist

• die zusätzlichen Blutungen unter Antikoagulation werden i.d.R. durch die verhinderten Schlaganfälle aufgewogen– nach Kalkulationen einer schwedischen Studie rein rechnerisch ab einem Schlaganfall‐Risiko über 1% pro Jahr*

– für Nutzen/Schaden‐Bilanz sind vor allem die intrakraniellen Blutungen von Bedeutung

• HAS‐BLED ist vor allem geeignet zur Identifizierung von Patienten, die einer besonderen Überwachung bedürfen!

* Circulation 2012; 125: 2298

H. Wille 84

Vielen Dank für Aufmerksamkeit und Geduld !

Date post:	07-Feb-2018
Category:	Documents
Upload:	dangxuyen
View:	215 times
Download:	0 times