DIE FROHE WELT DER D-DIMERE

Oder wie ein kleiner Test ganze Generationen verwirrt...

ZEIT FÜR DIE GERINNUNG...

WAS IST DAS FÜR EIN ZEUG?

• Ende der Gerinnungskaskade: Fibrin-Polymere

• Entstehen durch Quervernetzung an D-Domänen

• Plasmin spaltet Fibrin-Polymere

• Es entstehen Bruchstücke unterschiedlicher Größe

• Gemeinsames Merkmal: D=D Bindung

• D-Dimere = Produkte der Fibrinolyse

D-DIMERE = THROMBUS?

Hohes Alter

Postoperativer Zustand

Schwangerschaft

DIC

Malignom

Thrombose

MyokardinfarktPräeklampsie

Trauma

Schlaganfall

Hämoglobinopathien

InfektionenAortendissektion

Vorhofflimmern

Lungenembolie

Leberzirrhose Etc.

NEIN.

• Hohe D-Dimere bei jedem Zustand erhöhter Fibrinolyse

• D-Dimere sind nicht spezifisch

• Normales Maß an Fibrinolyse: Normwertige D-Dimere

• D-Dimere sind hoch sensitiv

DER OBLIGATE AUSFLUG: STATISTIK

• Sensitivität:

• Richtig positiv / (Richtig positiv + Falsch negativ)

• a / (a+c)

Krank Gesund

Test

positiva b

Test

negativc d

DER OBLIGATE AUSFLUG: STATISTIK

• Sensitivität:

Welcher Anteil erkrankter Patienten wird positiv getestet?

• Testbezogener Parameter

• Beispiel:

90% Sensitivität – Ein gesunder Patient wird mit 90%iger

Wahrscheinlichkeit ein negatives Testergebnis haben

• Sensitivität schließt aus (SnOut – Sensitivity rules out)

UND ES GEHT NOCH WEITER: STATISTIK

• Spezifität:

• Richtig negativ / (Richtig negativ + Falsch positiv)

• d / (b+d)

Krank Gesund

Test

positiva b

Test

negativc d

UND ES GEHT NOCH WEITER: STATISTIK

• Spezifität:

Welcher Anteil gesunder Patienten wird negativ getestet?

• Testbezogener Parameter

• Beispiel:

Spezifität 90% - Ein kranker Patient wird mit 90%iger

Wahrscheinlichkeit ein positives Testergebnis haben.

• Spezifität schließt ein (SpIn – Specificity rules in)

GLEICH VORBEI, VERSPROCHEN!

• Negativ prädiktiver Wert (NPV):

• Richtig negativ / (Richtig negativ + Falsch negativ)

• d / (c+d)

Krank Gesund

Test

positiva b

Test

negativc d

GLEICH VORBEI, VERSPROCHEN!

• Negativ prädiktiver Wert (NPV):

Welcher Anteil negativ getesteter Patienten ist gesund?

• Ergebnisbezogener Parameter

• Beispiel:

NPV 90% - Negatives Testergebnis bei einem Patienten schließt

eine Erkrankung mit 90%iger Wahrscheinlichkeit aus.

• Klinisch besser anwendbar aber abhängig von der Prävalenz

(NPV höher bei niedriger Prävalenz)

ÄÄH WAT? SENSITIVITÄT VS NPV?

Sensitivität bleibt konstant – absolut unabhängig von der Prävalenz.

Beispiel negativ prädiktiver Wert: (Sensitivität 50% / Spezifität 50%)

• Prävalenz 90%, N=1000

• NPV = 50 / (450 + 50)

• NPV = 0,1 bzw. 10%

• Prävalenz 10%, N=1000

• NPV = 450 / (50 + 450)

• NPV = 0,9 bzw. 90%

Krank Gesund

Test

positiv450 50

Test

negativ450 50

Krank Gesund

Test

positiv50 450

Test

negativ50 450

ZUSAMMENFASSUNG STATISTIK

• Wichtig für die Auswahl des Testverfahrens:

• Sensitivität

• Spezifität

• Wichtig für die Beurteilung eines Testergebnisses:

• Positiv-prädiktiver Wert

• Negativ-prädiktiver Wert

JETZT ENDLICH ZUM

AUFREGENDEN TEIL

TIEFE BEINVENENTHROMBOSE

To Ultraschall or not to Ultraschall, das ist hier die Frage!

COME ON LET‘S WELLS AGAIN...

Klinische Charakteristik Score

Aktive Tumorerkrankung 1

Lähmung bzw. Kürzliche Immobilisation der Beine 1

Bettruhe (>3 Tage); großer chirurg. Eingriff (<12 Wochen) 1

Schmerz / Verhärtung entlang der tiefen Venen 1

Schwellung ganzes Bein 1

Unterschenkelschwellung >3 cm gegenüber Gegenseite 1

Eindrückbares Ödem am symptomatischen Bein 1

Kollateralvenen 1

Frühere, dokumentierte TVT 1

Alternative Diagnose mindestens ebenso wahrscheinlich -2

COME ON LET‘S WELLS AGAIN...

• Score 0-1: Niedrige klinische Wahrscheinlichkeit für TVT

• Prävalenz ~6%

• Score ≥ 2: Hohe klinische Wahrscheinlichkeit für TVT

• Prävalenz ~30%

• Aussagekraft darauffolgender Tests abhängig von klinischer

Wahrscheinlichkeit (Wells-Score). Deshalb Dokumentation!

LOW RISK – ZITTERN UMS D-DIMERWELLS-SCORE (TVT) 0-1

• Bestimmung D-Dimere

• Alter ≤ 50 – Grenzwert 500 µg/L (NPV 99%)1

• Alter > 50 – Altersadjustierter Grenzwert

• Sensitivität ~97,5% vs. ~99% bei normalem Grenzwert 2

• Berechnung: Lebensalter x 10 µg/L (76y entspricht 760 µg/L)

• D-Dimer > Grenzwert – Kompressionssonographie

• Positives Ergebnis – Behandlung auf TVT

• Negatives Ergebnis – Keine Behandlung auf TVT

HIGH RISK – LOW FUN? WELLS-SCORE (TVT) ≥ 2

• Keine D-Dimer Bestimmung

• negativ prädiktiver Wert nicht ausreichend hoch (89%)1

• Kompressionssonographie als Goldstandard

• Positives Ergebnis – Behandlung auf TVT

• Negatives Ergebnis – Keine Behandlung auf TVT

LUNGENEMBOLIE

Der Shootingstar unter den versteckten Grausamkeiten...

HELP?!? RISIKOSTRATIFIZIERUNG!

• PERC (pulmonary embolism rule-out criteria) in Europa

nicht sicher genug (Im Follow-Up Prävalenz LAE ca. 6%)3

In Studien Prävalenzen LAE – Europa ~25% / USA ~5%

• Wells-Score und revidierter Geneva-Score ebenbürtig 4

• Vereinfachte Versionen den originalen Scores ebenbürtig 4

HELP?!? RISIKOSTRATIFIZIERUNG!

• Anwendung nur bei klinischen Verdacht, nicht generalisiert

(Vortestwahrscheinlichkeit)

• In Studien Symptomatik häufig ähnlich definiert wie folgt:

Plötzliche oder progrediente Dyspnoe, stechender

Thoraxschmerz bzw. Synkope ohne einfach erklärbare,

anderweitige Ursache.

ES TANZT EIN WELLS IN MEINEM KOPF

Klinische Charakteristik Score

Frühere TVT oder LE 1

Frische Operation oder Immobilisation 1

Tumorerkrankung 1

Hämoptyse 1

Herzfrequenz ≥100 Schläge pro Minute 1

Klinische Zeichen einer TVT 1

Alternative Diagnose unwahrscheinlicher als LE 1

Vereinfachter Wells-Score

ES TANZT EIN WELLS IN MEINEM KOPF

• Score 0-1: Niedrige klinische Wahrscheinlichkeit für LAE

• Prävalenz ~8% 4

• Score ≥ 2: Hohe klinische Wahrscheinlichkeit für LAE

• Prävalenz ~34% 4

• Wieder gilt: Aussagekraft der Tests abhängig von der

Vortestwahrscheinlichkeit (Wells-Score). Dokumentation!

ES DARF WIEDER GEZITTERT WERDENNIEDRIGES RISIKO: WELLS-SCORE (LAE) 0-1

• Bestimmung D-Dimere

• Alter ≤ 50 – Grenzwert 500 µg/L (Sensitivität 97,6%)2

• Alter > 50 – Altersadjustierter Grenzwert

• Sensitivität ~97,6% vs. ~99,3% bei normalem Grenzwert 2

• In europäischen Studien - Einsparung von 5-10% an CTPA

• Berechnung: Lebensalter x 10 µg/L (76y entspricht 760 µg/L)

• D-Dimer > Grenzwert

• Kompressionssonographie, falls positiv – Therapie

• Falls negativ / auch primär – CT-Pulmonalisangiographie (CTPA)

MEINE HERRSCHAFTEN BITTE IN AKTION!HOHES RISIKO: WELLS-SCORE (LAE) ≥ 2

• Keine D-Dimer Bestimmung

• Kompressionssonographie

• Falls positiv – Therapie

• Falls negativ / auch primär – CT-Pulmonalisangiographie

UND BEIM AKUTEN AORTENSYNDROM?

• Sensitivität von D-Dimeren 94% – 97% 5,6

• Bei einer Mortalitätsrate von ~1% pro Stunde ausreichend?

• In deutschen Leitlinien aktuell nicht thematisiert

• ESC / AHA Guidelines: D-Dimere zum Ausschluß nicht

geeignet.

LAST BUT NOT LEAST:SINUSVENENTHROMBOSE

• Sensitivität: 97,8% / Negativ prädiktiver Wert 99,8% 7

In Niedrigriskokollektiv mit isolierten Kopfschmerzen

• Geringe Fallzahl der Metaanalyse N=636 mit einer

Prävalenz von 7% und nur einem falsch-negativen Ergebnis

• Deutsche Leitlinien: Zum Ausschluß nicht geeignet

• Guidelines der European Academy of Neurology (EAN)

bzw. Neurocritical Care Society (NCS) ohne Stellungnahme

KURZER AUSBLICK:D-DIMERE IN DER SCHWANGERSCHAFT

• D-Dimere > 500ng/L in 60% aller gesunden Schwangeren

• Aktuell erste Studien zur Evaluation der Möglichkeit eines

Gestationsalterabhängigen Grenzwertes

• Bisher nur Querschnittsstudien

• Leider noch keine evidenzbasierte klinische Relevanz

ZUSAMMENFASSUNGTIEFE BEINVENENTHROMBOSE

• Risikostratifizierung mit Wells-Score für TVT

• Score 0-1: Niedrige klinische Wahrscheinlichkeit für TVT

• D-Dimere, bei Alter >50 Jahre – altersadjustierter Grenzwert

• Kompressionssonographie nur bei positiven D-Dimeren

• Score ≥ 2: Hohe klinische Wahrscheinlichkeit für TVT

• Kompressionssonographie ohne vorherige D-Dimere

ZUSAMMENFASSUNGLUNGENEMBOLIE

• Risikostratifizierung mit Wells-Score für Lungenembolie

• Score 0-1: Niedrige klinische Wahrscheinlichkeit für LAE

• D-Dimere, bei Alter >50 Jahre – altersadjustierter Grenzwert

• Bei positiven D-Dimeren Kompressionssono und/oder CTPA

• Score ≥ 2: Hohe klinische Wahrscheinlichkeit für LAE

• Sofort Kompressionssono und/oder CTPA

FÜR DIE VERGESSLICHEN UNTER UNSALTERSADJUSTIERTER D-DIMER GRENZWERT

Wenn Patientenalter > 50 Jahre

Grenzwert:

Alter (Jahre) x 10 µg/L

QUELLENVERZEICHNIS

1. Wells, Philip S., David R. Anderson, Marc Rodger, Melissa Forgie, Clive Kearon, Jonathan Dreyer, George

Kovacs, Michael Mitchell, Bernard Lewandowski, and Michael J. Kovacs. ‘Evaluation of D-Dimer in the

Diagnosis of Suspected Deep-Vein Thrombosis’. New England Journal of Medicine 349, no. 13 (25 September

2003): 1227–35. doi:10.1056/NEJMoa023153.

2. Schouten, Henrike J., G. J. Geersing, H. L. Koek, Nicolaas P. A. Zuithoff, Kristel J. M. Janssen, Renée A.

Douma, Johannes J. M. van Delden, Karel G. M. Moons, and Johannes B. Reitsma. ‘Diagnostic Accuracy of

Conventional or Age Adjusted D-Dimer Cut-off Values in Older Patients with Suspected Venous

Thromboembolism: Systematic Review and Meta-Analysis’. BMJ 346 (3 May 2013): f2492.

doi:10.1136/bmj.f2492.

3. Kline, J. A., D. M. Courtney, C. Kabrhel, C. L. Moore, H. A Smithline, M. C. Plewa, P. B. Richman, B. J.

O’neil, and K. Nordenholz. ‘Prospective Multicenter Evaluation of the Pulmonary Embolism Rule-out

Criteria’. Journal of Thrombosis and Haemostasis 6, no. 5 (1 May 2008): 772–80. doi:10.1111/j.1538-

7836.2008.02944.x.

4. Ceriani, E., C. Combescure, G. Le Gal, M. Nendaz, T. Perneger, H. Bounameaux, A. Perrier, and M. Righini.

‘Clinical Prediction Rules for Pulmonary Embolism: A Systematic Review and Meta-Analysis’. Journal of

Thrombosis and Haemostasis, February 2010. doi:10.1111/j.1538-7836.2010.03801.x.

QUELLENVERZEICHNIS

5. Marill, Keith A. ‘Serum D-Dimer Is a Sensitive Test for the Detection of Acute Aortic Dissection: A

Pooled Meta-Analysis’. The Journal of Emergency Medicine 34, no. 4 (May 2008): 367–76.

doi:10.1016/j.jemermed.2007.06.030.

6. Shimony, Avi, Kristian B. Filion, Salvatore Mottillo, Tara Dourian, and Mark J. Eisenberg. ‘Meta-Analysis of

Usefulness of D-Dimer to Diagnose Acute Aortic Dissection’. The American Journal of Cardiology 107,

no. 8 (15 April 2011): 1227–34. doi:10.1016/j.amjcard.2010.12.027.

7. Alons, Imanda M.E., Korné Jellema, Marieke J.H. Wermer, and Ale Algra. ‘D-Dimer for the Exclusion of

Cerebral Venous Thrombosis: A Meta-Analysis of Low Risk Patients with Isolated Headache’. BMC

Neurology 15 (28 July 2015). doi:10.1186/s12883-015-0389-y.

KLINISCHE PARAMETER BEILUNGENEMBOLIEN

Klinischer Parameter RR

Schock 4,07

Synkope 2,38

Thrombophlebitis 2,20

Beinschwellung 2,11

Aktuelle TVT 2,05

Plötzliche Dyspnoe 1,83

Aktives Malignom 1,74

Klinischer Parameter RR

Kürzliche Operation 1,63

Hämoptyse 1,62

Schmerzen im Bein 1,60

Tachykardie 1,33

Fehlende plötzliche Dyspnoe 0,43

Fehlende Dyspnoe generell 0,52

Keine Tachypnoe 0,56

RR = Relatives Risiko

West, J., S. Goodacre, and F. Sampson. ‘The Value of Clinical Features in the Diagnosis of Acute Pulmonary Embolism: Systematic

Review and Meta-Analysis’. QJM 100, no. 12 (1 December 2007): 763–69. doi:10.1093/qjmed/hcm113.