n Trotz enormer Fortschritte im Bereich der Früherken- nung von Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle und deren Vorläuferläsionen ist die Prognose von Pa- tienten mit fortgeschrittenen Tumoren nach wie vor schlecht. Im Gegensatz zu frühen Tumorstadien, die sich durch eine alleinige Resektion erfolgreich behandeln lassen, erfordern fortgeschrittene Tumore ein multimo- dales therapeutisches Vorgehen. Epidemiologie und Ätiologie Mit einem Anteil von 5,6 % an allen bösartigen Tumorer- krankungen und mehr als 500.000 Neuerkrankungen pro Jahr weltweit steht das Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle an der sechsten Stelle aller Tumorerkran- kungen. 14,31 Wichtigste auslösende Faktoren für Mund- höhlenkarzinome sind der Konsum von Tabak und Alko- hol. 72 Das Krebsrisiko steigt mit der Menge und der Dauer des Nikotinkonsums an. Nach 40 Pack-Years er- höht sich das relative Risiko, an einem Mundhöhlenkar- zinom zu erkranken, gegenüber Nichtrauchern um das Siebenfache. Tabak enthält eine Vielzahl möglicher Kan- zerogene. Die wichtigsten sind jedoch Nitrosamine und aromatische Kohlenwasserstoffe wie 3,4-Benzpyren. 29 Die genauen Mechanismen der Pa- thogenese von Mundhöhlenkarzi- nomen sind nach wie vor nicht voll- ständig geklärt. Eine wichtige Rolle scheint die Inaktivierung des Tu- morsuppressorgens p53 durch kan- zerogene Stoffe zu sein. 9 Ein be- sonders hohes Krebsrisiko durch Rauchen besteht bei Mutationen in einigen Gluthation-S-Transferase- typen. Die Entgiftung von Karzino- genen des Tabakrauchs ist hierbei gestört. 15 Kombinierter Konsum von Tabakprodukten und Alkohol führt zu einer besonders starken Erhöhung des Krebsrisikos. Alko- hol erhöht die Permeabilität der Mundschleimhaut für Kanzero- gene des Tabaks, die so stärker in tiefere Gewebeschichten vordrin- gen können. 70 Die kanzerogenen Effekte sind nicht etwa additiv, son- dern multiplikativ. Deshalb wurde in Studien durch den kombinierten Konsum von Nikotin und Alkohol ein bis zu 40-fach erhöhtes relatives Risiko gegenüber der nichttrinkenden und nichtrauchenden Bevölkerung er- mittelt. 8,13 Seit einigen Jahren ist bekannt, dass humane Papillo- maviren (HPV), vor allem HPV-16 und HPV-18, eine zu- nehmende Rolle in der Entstehung von präkanzerösen und kanzerösen Veränderungen der Mundhöhle spie- len. 3 In einer DNS-Untersuchung von Zellen aus Mund- höhlenkarzinomen wurden in einem Drittel der Proben Bestandteile von HPV-DNS festgestellt. Dabei inakti- vieren die viralen Onkogene von HPV-16 die zellulären Antionkogene, vor allem das p53 Tumorsuppressorgen und aktivieren darüber hinaus zelluläre Kinasen, die die Zellteilung steuern. 47 Insgesamt stehen 10 % aller Mundhöhlenkarzinome in Zusammenhang mit einer HPV-Infektion. 30 Klinische Symptomatik und Diagnostik Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle weisen kli- nisch kein einheitliches Bild auf. Neben einer Leukopla- kie oder einer Erythroplakie können sie sowohl als nicht Special 6 ORALCHIRURGIE JOURNAL 3/2012 Diagnostik und Therapie des oralen Plattenepithelkarzinoms Neben Aspekten der Epidemiologie, Ätiologie, Tumordiagnostik und Klassifikation werden in diesem Artikel verschiedene Optionen der modernen Tumortherapie, bestehend aus Chirur- gie, Radiotherapie und Chemotherapie, dargestellt. Dr. med. Dr. med. dent. Matthias Kreppel, Priv.-Doz. Dr. med. Dr. med. dent. Daniel Rothamel, Univ.-Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Joachim E. Zöller, Priv.-Doz. Dr. med. Dr. med. dent. Martin Scheer/Uniklinik Köln; Centrum für Integrierte Onkologie (CIO) Köln Abb. 3a Abb. 3b Abb. 1 Abb. 2 Abb. 1: Plattenepithelkarzinom der Zunge. – Abb. 2: Plattenepithelkarzinom des Mundbodens. – Abb. 3: Fluoreszenzauslöschung im VELscope bei einem Plattenepithelkarzinom des Mundbodens.
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n Trotz enormer Fortschritte im Bereich der Früherken-nung von Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhleund deren Vorläuferläsionen ist die Prognose von Pa-tienten mit fortgeschrittenen Tumoren nach wie vorschlecht. Im Gegensatz zu frühen Tumorstadien, die sichdurch eine alleinige Resektion erfolgreich behandelnlassen, erfordern fortgeschrittene Tumore ein multimo-dales therapeutisches Vorgehen.
Epidemiologie und Ätiologie
Mit einem Anteil von 5,6 % an allen bösartigen Tumorer-krankungen und mehr als 500.000 Neuerkrankungenpro Jahr weltweit steht das Plattenepithelkarzinom derMundhöhle an der sechsten Stelle aller Tumorerkran-kungen.14,31 Wichtigste auslösende Faktoren für Mund-höhlenkarzinome sind der Konsum von Tabak und Alko-hol.72 Das Krebsrisiko steigt mit der Menge und derDauer des Nikotinkonsums an. Nach 40 Pack-Years er-höht sich das relative Risiko, an einem Mundhöhlenkar-zinom zu erkranken, gegenüber Nichtrauchern um dasSiebenfache. Tabak enthält eine Vielzahl möglicher Kan-zerogene. Die wichtigsten sind jedoch Nitrosamine undaromatische Kohlenwasserstoffe wie 3,4-Benzpyren.29
Die genauen Mechanismen der Pa-thogenese von Mundhöhlenkarzi-nomen sind nach wie vor nicht voll-ständig geklärt. Eine wichtige Rollescheint die Inaktivierung des Tu-morsuppressorgens p53 durch kan-zerogene Stoffe zu sein.9 Ein be-sonders hohes Krebsrisiko durchRauchen besteht bei Mutationen ineinigen Gluthation-S-Transferase-typen. Die Entgiftung von Karzino-genen des Tabakrauchs ist hierbeigestört.15 Kombinierter Konsumvon Tabakprodukten und Alkoholführt zu einer besonders starkenErhöhung des Krebsrisikos. Alko-hol erhöht die Permeabilität derMundschleimhaut für Kanzero-gene des Tabaks, die so stärker intiefere Gewebeschichten vordrin-gen können.70 Die kanzerogenenEffekte sind nicht etwa additiv, son-
dern multiplikativ. Deshalb wurde in Studien durch denkombinierten Konsum von Nikotin und Alkohol ein biszu 40-fach erhöhtes relatives Risiko gegenüber dernichttrinkenden und nichtrauchenden Bevölkerung er-mittelt.8,13
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass humane Papillo-maviren (HPV), vor allem HPV-16 und HPV-18, eine zu-nehmende Rolle in der Entstehung von präkanzerösenund kanzerösen Veränderungen der Mundhöhle spie-len.3 In einer DNS-Untersuchung von Zellen aus Mund-höhlenkarzinomen wurden in einem Drittel der ProbenBestandteile von HPV-DNS festgestellt. Dabei inakti -vieren die viralen Onkogene von HPV-16 die zellulärenAntionkogene, vor allem das p53 Tumorsuppressorgenund aktivieren darüber hinaus zelluläre Kinasen, die die Zellteilung steuern.47 Insgesamt stehen 10 % allerMundhöhlenkarzinome in Zusammenhang mit einerHPV-Infektion.30
Klinische Symptomatik und Diagnostik
Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle weisen kli-nisch kein einheitliches Bild auf. Neben einer Leukopla-kie oder einer Erythroplakie können sie sowohl als nicht
Special
6ORALCHIRURGIE JOURNAL 3/2012
Diagnostik und Therapie des oralen PlattenepithelkarzinomsNeben Aspekten der Epidemiologie, Ätiologie, Tumordiagnostik und Klassifikation werden indiesem Artikel verschiedene Optionen der modernen Tumortherapie, bestehend aus Chirur-gie, Radiotherapie und Chemotherapie, dargestellt.
Dr. med. Dr. med. dent. Matthias Kreppel, Priv.-Doz. Dr. med. Dr. med. dent. Daniel Rothamel, Univ.-Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Joachim E. Zöller,Priv.-Doz. Dr. med. Dr. med. dent. Martin Scheer/Uniklinik Köln; Centrum für Integrierte Onkologie (CIO) Köln
Abb. 3a Abb. 3b
Abb. 1 Abb. 2
Abb. 1: Plattenepithelkarzinom der Zunge. – Abb. 2: Plattenepithelkarzinom des Mundbodens. –Abb. 3: Fluoreszenzauslöschung im VELscope bei einem Plattenepithelkarzinom des Mundbodens.
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heilendes Ulkus oder auch als exophytisch wachsendeTumormasse imponieren.13 Die Abbildungen 1 und 2 zei-gen jeweils ein Plattenepithelkarzinom im Bereich derZunge und des rechten Mundbodens. 90 % der Tumoren in der Mundhöhle werden entdeckt,weil der Patient tumorassoziierte Beschwerden wahr-nimmt, die bereits auf ein fortgeschrittenes Tumorsta-dium hindeuten. Nur einer von zehn Tumoren wirddurch eine allgemeine Untersuchung oder eine ge-zielte Früherkennungsmaßnahme entdeckt.53 Karzi-nome bis zu 1 cm Durchmesser können dabei vollstän-dig asymptomatisch bleiben. Bei größeren Tumorenkommt es häufig zu Schmerzen, Schwellungen oder Ul-zerationen. Die Symptomatik hängt dabei sehr starkvon der Lokalisation des Tumors ab. Zungenkarzinomefallen in 44 % durch Schmerzen, in 35 % durch Schwel-lungen und Ulzerationen und in 15 % durch leukoplaki-sche Bezirke auf. Bei Tumorsitz im Bereich des Processusalveolaris finden sich häufig eine nicht passende Pro-these oder eine therapierefraktäre Parodontitis als ers -te Symptome. Karzinome mit Sitz im Bereich der Regioretromolaris können bei einer Parese des motorischen
Anteils des Nervus mandibularis zu einer Kieferklemmeführen. Oropharynxkarzinome zeigen sich in mehr als50 % der Fälle zuerst durch ein Kratzgefühl im Hals. Bei6 % der Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen tritt alserstes Symptom eine Schwellung der Halslymphkno-ten auf, die bereits ein weit fortgeschrittenes Tumor-stadium anzeigt.13,59
Mundschleimhautveränderungen werden zunächstklinisch durch Palpation und Inspektion beurteilt. Diefrühzeitige Erkennung eines Tumors sowie die unver-zügliche Einleitung entsprechender diagnostischer undtherapeutischer Schritte sind von entscheidender Be-deutung in der erfolgreichen Behandlung von bösarti-gen Tumoren der Mundhöhle. Die klinische Beschrei-bung der Schleimhautveränderungen ist zur Risiko -abschätzung jedoch nur bedingt hilfreich, da sich auchhinter makroskopisch harmlos anmutenden Mund-schleimhautveränderungen ein bösartiger Tumor ver-bergen kann.57,76
Zusätzlich zur klinischen Beurteilung werden heutzu-tage verschiedene Verfahren eingesetzt, um den Risiko-grad von Mundschleimhautveränderungen besser ab-schätzen zu können. Eine dieser Methoden ist das VEL -scope (Vision Enhanced Lesion Scope), bei der man diefluoreszierenden Eigenschaften intra- und extrazellulä-rer Substanzen wie NADPH, FAD, Kollagen, Keratin undPorphyrine nutzt. Durch Absorption und Streuung durchZellorganellen und eine geänderte Gewebearchitekturentstehen sichtbare Fluoreszenzveränderungen, dieeine schnelle und nichtinvasive Untersuchung derMundschleimhaut in Hinblick auf eine gestörte Gewe-bearchitektur ermöglichen. Findet sich eine Fluores -zenzauslöschung, so besteht der Verdacht auf eine Prä-kanzerose oder ein invasiv wachsendes Karzinom (Abb.3a und b).71 Ein weiteres etabliertes Verfahren zur Risiko-abschätzung bei Mundschleimhautveränderungen istdie Bürstenbiopsie.68 An dem gewonnenen Materialwird eine DNA-Bildzytometrie zur Bestimmung derDNA-Aneuploidie als Marker für die neoplastischeTransformation durchgeführt.67
Alle Veränderungen der Mundschleimhaut, die längerals zwei Wochen trotz konservativer Behandlung per-sistieren, müssen histologisch durch eine Probebiop-sie abgeklärt werden (Abb. 4).59 Ist die Tumordiagnosege sichert, so müssen entsprechende Staginguntersu-chungen erfolgen (Tab. 1). Computertomografie (CT)
Röntgenaufnahme des Thorax Screening auf Fernmetastasen
Oberbauchsonografie Screening auf Fernmetastasen
Szintigrafie Knocheninfiltration & Fernmetastasen
Halssonografie Lymphknotenmetastasen
Probebiopsie Histologische Diagnosesicherung
Panendoskopie Suche nach Zweitkarzinomen
Tab. 1: Übersicht über die Staginguntersuchungen bei oralen Platten -epithelkarzinomen.
Abb. 5: CT bei einem Mundhöhlenkarzinom. – Abb. 6: MRT bei einemMundhöhlenkarzinom.
Abb. 4: Orales Plattenepithelkarzinom in HE-Färbung.
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und Magnetresonanztomografie (MRT) dienen in erster Linie der Bestimmung der Tumorausdehnungsowie in der Festlegung des Bestrahlungsfeldes zurPlanung einer Strahlentherapie.66 Die CT ist vor allembei der Beurteilung der Knocheninfiltration hilfreich(Abb. 5), während die MRT eine bessere Differenzie-rung des Weichgewebes, vor allem im zervikalenLymph abflussgebiet erlaubt (Abb. 6). Durch die Auf-härtung der Strahlung und von Artefakten, die durchZähne verursacht werden, ist eine Beurteilung der Infiltration von Weichteilgewebe in der CT manch-mal unmöglich.20,75 Die digitale Volumentomografie(DVT) erlaubt ebenfalls die Beurteilung der Knochen -infiltration und erlaubt gleichzeitig eine Übersichtüber die Sanierungsbedürftigkeit der Zähne vor einermöglichen Strahlentherapie (Abb. 7).21 In Hinblick aufeine Knocheninfiltration ist die Szintigrafie (Abb. 8aund b) noch sensitiver als die CT. Die Sonografie im B-Scan dient der Suche von Lymphknotenmetastasenam Hals. Sie eignet sich nicht nur prätherapeutisch zurDiagnostik, sondern auch zur posttherapeutischenVerlaufskontrolle der Halsweichteile. Um Fernmetas-tasen auszuschließen, wird das Staging durch eineRöntgenaufnahme des Thorax oder eine Computerto-mografie (Abb. 9) und eine Ultraschalluntersuchung
oder Computertomografie des Abdomens (Abb. 10)vervollständigt.34,35 Bei 10 bis 15 % der Patienten findensich synchron oder metachron auftretende Zweittu-moren. Zur Beurteilung der Ausbreitung des Primär -tumors sollte vor einer Bestrahlung oder einer Tumor-operation eine Panendoskopie erfolgen. In Abbildung11 ist ein Zweitkarzinom im Bereich des Hypopharynxdargestellt. Dabei sollen im Kopf-Hals-Bereich die Nasenhaupthöhle, die Nasen nebenhöhlen, Larynx,Hypo-, Epi- und Nasopharynx, Trachea und der Öso-phagus untersucht werden.48
Therapie des oralen Plattenepithelkarzinoms
Neben der anatomischen Tumorausdehnung wird dieAuswahl des Therapiekonzepts von weiteren Faktorenwie Alter, Allgemeinzustand des Patienten und Gradingabhängig gemacht. Kleine lokalisierte Tumoren der Stadien I und II lassen sich in 80 bis 90 % der Fälle durcheine lokale Exzision erfolgreich behandeln. Ab dem Stadium III (Primärtumoren größer T3 und/oder zervi-kalem Lymphknotenbefall) ist eine alleinige Resektiondes Tumors oder eine alleinige Bestrahlung wenig Er-folg versprechend. Eine multimodale Behandlung, be-stehend aus chirurgischer Resektion, Bestrahlung undChemotherapie, wird nötig, um den Tumor erfolgreichzu behandeln.5,7,24,37 Die Prognose dieser Patienten mit5-Jahres-Überlebensraten von 45 bis 53 % ist nach wievor schlecht. Der wichtigste Grund hierfür ist loko -regionäres Therapieversagen. Die TNM-Klassifikation
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10ORALCHIRURGIE JOURNAL 3/2012
Abb. 7: DVT bei einem Mundhöhlenkarzinom.
Abb. 8: Skelettszintigrafie bei einem Mundhöhlenkarzinom mit Mehr-anreicherung des Radionuklids im Unterkiefer links.
Abb. 9: Röntgenthorax im posterior-anterio-ren Strahlengang. – Abb. 10: Abdomensono-graphie. – Abb. 11: Zweitkarzinom im Hypo-pharynx bei Panendoskopie.
und die Stadiengruppierung der 7. Ausgabe der UICCvon 2010 für Mundhöhlenkarzinome sind in den Tabel-len 2 und 3 dargestellt.7,23
Es kommt nicht nur zu einer lokale Progression des Tu-mors im Kopf-Hals-Bereich, sondern es entstehen auchin bis zu 38 % der Fälle Fernmetastasen, vor allem in derLunge.58,77 Karzinome, die den Knochen infiltrieren, las-sen sich nicht mit letzter Sicherheit rein operativ ent-fernen. Hinzu kommt, dass eine alleinige Bestrahlungnur in 20 % der Fälle zu einer Komplettremission des Tu-mors führt. Die Ursachen für diese relative Strahlenre-sistenz sind vielseitig: Während die Radiotherapie diegut durchbluteten peripheren Tumorausläufer, diedurch ein operatives Vorgehen nicht erfasst werden, zu-verlässig zerstört, ist dies bei den zentralen Tumoran-teilen kaum der Fall. Diese Tumoranteile sind oft nekro-tisch und entzündlich verändert. Zudem ist die Sauer-stoffversorgung meist schlechter als in der Peripherie.So ergänzen sich Operation und Radiotherapie in einermultimodalen Therapie sinnvoll.5,6,37 Obwohl durch dieKombination von chirurgischer Tumorentfernung undStrahlentherapie höhere 5-Jahres-Überlebensraten undeine verbesserte lokoregionäre Kontrolle erreicht wur-den, sind diese Fortschritte insgesamt als eher geringzu bewerten.46,63
Diverse Studien haben gezeigt, dass die Einbeziehungder Chemotherapie als dritter Pfeiler in multimodalenTherapiekonzepten zu weiteren Verbesserungen derPrognose bei fortgeschrittenen oralen Plattenepithel-karzinomen führt, weil sie okkulte Mikrometastasen,inoperable Tumorausläufer und unbemerkt bei der OPzurückgelassene Tumorresiduen auslöscht.1,7,12,16Verab-reicht wird die Chemotherapie entweder vor der Radio-therapie als Induktionschemotherapie, während der
Bestrahlung als simultane Radiochemotherapie odernach der Bestrahlung als Erhaltungstherapie.54 In einerMeta-Analyse, die 87 Studien mit 16.485 Patienten um-fasste, wurde gezeigt, dass der Einsatz einer systemi-schen Chemotherapie das unkorrigierte Überleben unabhängig vom Zeitpunkt der Applikation nach fünfJahren um 4,5 % verbesserte. Dabei führte eine Induk-tionschemotherapie nur zu einer nicht signifikantenVerbesserung, wohingegen eine simultane Radioche-motherapie das unkorrigierte Überleben nach fünfJahren signifikant um 6,5 % steigerte.62 Die tumorbio-logische Wirkung besteht in einer Verstärkung der Wir-kung der Radiatio, in dem das Tumorgewebe für dieStrahlenwirkung sensibilisiert wird.5,17 Ein wichtigerAngriffspunkt der Chemotherapeutika ist die Verhin-derung der DNA-Reparatur in den Tumorzellen, sodassdie Tumorzellen in ihrem Zellzyklus in den strahlensen-siblen G2- und M-Phasen verharren. Außerdem solleine Regeneration, Repopulation und Redistributionder Tumorzellen in den Pausen zwischen den Bestrah-lungen verhindert werden. Die Chemotherapeutikavermindern zusätzlich die Strahlenresistenz in hypoxi-schen Tumorzellen.6,45 Der ionisierende Effekt einer Ra-diotherapie wird in Gegenwart von molekularem Sau-erstoff potenziert. Dabei gilt, dass Hypoxie einer derHauptgründe für ein schlechtes Ansprechen einer Be-strahlung bei Kopf-Hals-Tumoren darstellt.61 Da die Hä-moglobinkonzentration als ein wichtiger Faktor für dasAnsprechen auf eine Strahlentherapie gilt, weisen ge-rade Patienten, die unter einer Anämie leiden, einschlechteres Ansprechen auf eine Strahlentherapieauf als Patienten mit einer normalen Hämoglobinkon-zentration.10
Die am weitesten verbreiteten Chemotherapeutika inder Behandlung von oralen Plattenepithelkarzinomensind 5-Fluorouracil, Platinderivate wie Cisplatin undCarboplatin, und Mitomycin C.5,59 In den letzten Jahrenhat jedoch auch die Substanzklasse der Taxane einewachsende Bedeutung in der Behandlung solider Tumoren erlangt.22 Strahlensensibilisierende Effekte
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12ORALCHIRURGIE JOURNAL 3/2012
Stadium T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T1, T2
T3
N1
N0, N1
M0
M0
IVa T1, T2, T3
T4a
N2
N0, N1, N2
M0
M0
IVb jedes T
T4b
N3
jedes N
M0
M0
IVc jedes T jedes N M1
Tab. 3: Stadiengruppierung der 7. Ausgabe der UICC für Mundhöhlen-karzinome.
T-Stadium
T1 < 2 cm
T2 > 2 bis 4 cm
T3 > 4 cm
T4a Knocheninfiltration, Beteiligung der intrinsischen Zungenmuskulatur,
Kieferhöhle, Gesichtshaut
T4b Kaumuskulatur, Pterygold, Schädelbasis, A. carotis interna
N-Stadium
N1 ipsilateraler > 3 cm
N2 a ipsilateraler LK zwischen 3 und 6 cmb ipsilateral unter 6 cmc bilateral, kontralateral unter 6 cm
M-Stadium
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
Tab. 2: TNM-Klassifikation der 7. Ausgabe der UICC für Mundhöhlen-karzinome.
konnten für Paclitaxel sowohl in vitro als auch in vivonachgewiesen werden.25,36 Eine Meta-Analyse belegte,dass platinhaltige Therapiekonzepte effektiver sind alsTherapieregime, bei denen kein Platinderivat enthal-ten ist.62 Ob jedoch Cisplatin oder Carboplatin einge-setzt werden soll, ist nach wie vor Gegenstand kontro-verser Diskussionen, da es bis zum heutigen Tag keineStudie gibt, die einen signifikanten Vorteil für eines derbeiden Medikamente zeigen konnte.19,49 Zwei prospek-tive Studien verglichen die Effekte von Carboplatin undCisplatin und fanden bezüglich des Überlebens undder lokoregionären Kontrolle Vorteile für Cisplatin, diejedoch bezüglich des Überlebens nicht signifikant wa-ren.19,26 Die erste Studie an 277 Patienten zeigte zwar beiCisplatingabe eine höhere Ansprechrate des Tumors(32 % gegenüber 21 %) als bei Carboplatingabe, für dasÜberleben ließ sich allerdings kein Vorteil unter Cispla-tingabe nachweisen, wobei gastrointestinale Neben-wirkungen, Oto- und Nephrotoxizität und hämatologi-sche Toxizität stärker ausgeprägt waren.26 In der zwei-ten Studie mit 95 Patienten konnte bei Cisplatingabeein signifikant besseres Ansprechen als bei Carbopla-tingabe nachgewiesen werden.19 Beide Studien schlos-sen jedoch Tumoren aus verschiedenen Ursprungsor-ten der Kopf-Hals-Region und nicht nur aus der Mund-höhle ein.19,26
In den meisten Zentren werden fortgeschritteneMundhöhlenkarzinome primär operiert, und die Pa-tienten erhalten postoperativ bis vier Wochen nachder Operation eine adjuvante Radiochemothera-pie.7,16,24,36,69 In einigen Behandlungszentren wird beifortgeschrittenen oralen Plattenepithelkarzinomeneine neoadjuvante (präoperative) Radiochemothera-pie, gefolgt von einer radikalen Tumoroperation, ein-gesetzt.23,27,32,39,41,56,73 Da es bis zum heutigen Tage keineprospektiven randomisierten Studie gibt, die beideTherapieansätze miteinander vergleichen, ist dieFrage, in welcher Situation welches Konzept einge-setzt werden sollte, weitgehend noch offen. Beide The-rapiemodelle haben entsprechende Vor- und Nach-teile. Ein wesentlicher Vorteil der präoperativen Be-strahlung ist die bessere lokale Gewebsdurchblutungim Tumorgebiet, was zu einer besseren Oxygenierung
des Tumorgewebes und somit zu einer Verbesserungdes strahlentherapeutischen Effekts führt. Außerdemwird das Tumorvolumen verkleinert und eine Begleit-infektion des Tumors beseitigt, was sich positiv auf dieOperation auswirkt.41,81 Zudem wird durch die präope-rative Radiochemotherapie eine Reduktion der Zahlder vitalen Tumorzellen erreicht, was das Risiko von Im-plantationsmetastasen während der Operation ver-ringert.27,33 Da bei einem Ansprechen des Primärtu -mors eine Verkleinerung („Downstaging“) erreichtwird, lässt sich dadurch eine höhere Rate an R0-Resek-tionen erreichen.23,41 Andererseits wird durch dieseMaßnahme ein operatives Vorgehen verzögert. Intra-operativ kommt es häufiger zu Komplikationen wieBlutungen und intrakraniellen Infektionen, postope-rativ ist zudem die Wundheilung verzögert. Um diesesRisiko zu verringern, sollte präoperativ eine Strahlen-dosis von 45 bis 50 Gray nicht überschritten werden.60
Wird der Tumor primär operativ behandelt, so findensich intraoperativ signifikant weniger Blutungen und postoperativ weniger Wundheilungsstörungen.79
Durch eine sofortige postoperative Bestrahlung kön-nen kleine periphere Tumorausläufer, die durch dieOperation nicht erfasst wurden, beseitigt werden.Allerdings wird die Effektivität dadurch geschmälert,dass die Blutversorgung des Tumors durch Bildung vonNarbengewebe reduziert wird und Hypoxie und Fi-brose zur Strahlenresistenz führen.6In einer kürzlich publizierten Studie konnten wir zei-gen, dass Patienten mit einem zervikalen Lymphkno-tenbefall im Stadium N2 bei neoadjuvanter Radioche-motherapie und nachfolgender Radikaloperation miteiner 5-Jahres-Überlebensrate von 46 % eine signifi-kant bessere Prognose aufwiesen als Patienten, die zu-nächst operiert wurden und eine adjuvante Radioche-motherapie erhielten mit einer 5-Jahres-Überlebens-rate von 27 %. (Abb. 12). Der wahrscheinlichste Grundhierfür scheint zu sein, dass bei Patienten nach neo -adjuvanter Radiochemotherapie signifikant häufigereine R0-Resektion möglich ist als nach primärer Ope-ration und adjuvanter Radiochemotherapie (89 % ver-sus 56 %, p< 0,001).41 Das Ansprechen auf die neoadju-
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14ORALCHIRURGIE JOURNAL 3/2012
Abb. 12: Überleben der Patienten mit N2-Lymphknotenstatus bei neo-adjuvanter Radiochemotherapie und bei primärer Operation.
Abb. 13: Starke Podoplaninexpression in einem oralen Plattenepithel-karzinom.
vante Radiochemotherapie hat einen starken Einflussauf die Prognose der Patienten: Bei einer Komplettre-mission betrug die 5-Jahres-Überlebensrate 100 %,während sie bei Patienten ohne Komplettremissionnur bei 40 % lag.39 An dieser deutlichen Diskrepanzzeigt sich, wie wichtig es ist, die Patienten zu identifi-zieren, die gut auf eine neoadjuvante Radiochemothe-rapie ansprechen. Das klinische Staging des Primär -tumors und der zervikalen Lymphknoten weist keinensignifikanten Zusammenhang mit dem Ansprechenauf die neoadjuvante Radiochemotherapie auf (cT-Klassifikation, p = 0,467; cN-Klassifikation, p = 0,255),ein histopathologisches Staging (pTNM) ist für diesePatienten jedoch nicht verfügbar.40 Dies deutet aufeine wesentliche Schwäche der TNM-Klassifikationder UICC für maligne Tumoren hin: Sie basiert aus-schließlich auf der anatomischen Ausdehnung desPrimärtumors.38,42 Diverse Studien haben gezeigt,dass die Prognose von Patienten mit oralen Platten -epithelkarzinomen maßgeblich von molekularen Ei-genschaften des Tumors und nicht von der anatomi-schen Ausdehnung beeinflusst wird.11,47,74
In der Karzinogenese und malignen Progression vonoralen Plattenepithelkarzinomen scheint Podoplanin,ein kleines transmembranäres Glykoprotein vom Mu-zintyp, eine Schlüsselrolle zuzukommen.43,51,78,80 Podo-planin wird selektiv auf Lymphgefäßendothelien, nichtjedoch auf Blutgefäßendothelien exprimiert, sodassman es früher häufiger verwendet hat, um die Lymph-gefäßdichte zu bestimmen.55 Im Gegensatz zur physio-logischen Funktion von Podoplanin, die noch weitge-hend unbekannt ist, konnten in malignen Tumorenzwei entscheidende Prozesse der malignen Progres-sion dargestellt werden, die von Podoplanin gesteuertwerden. Podoplanin ist über die ERM-Proteine Ezrin,Radixin und Moesin mit dem Aktinzytoskelett der Tu-morzellen verbunden und so in der Lage, durch Steue-rung des Remodellings des Aktinzytoskelettes die Be-weglichkeit der Tumorzellen zu erhöhen. Durch dieseErhöhung der Beweglichkeit der Tumorzellen kommtes zu einer Zunahme der Invasionsfähigkeit der Tumor-zellen.18,52,80 Podoplanin beeinflusst die Phosphorylie-rung der ERM-Proteine und auch die Aktivität von klei-nen GTPasen, insbesondere Rho-A, welche die Bildung
hochmotiler Zellausstülpungen wie der Filopodien in-duzieren.50 In Studien konnten wir zeigen, dass einehohe Podoplaninexpression im Primärtumor signifi-kant mit dem gehäuften Auftreten von zervikalenLymphknotenmetastasen assoziiert ist und dass einehohe Podoplaninexpression zu einer massiven Progno-severschlechterung der Patienten führt. Abbildung 13zeigt ein orales Platten epithelkarzinom mit hoher Po-doplaninexpression.39,44 Die 5-Jahres-Überlebensratefiel von 80 % bei Patienten mit Podoplanin-negativenTumoren auf 15 % bei Patienten mit starker Podopla-ninexpression im Primärtumor (Abb. 14).39 Zudemzeigte sich, dass Patienten mit einer hohen Podo -planinexpression in der prätherapeutischen Biopsiesignifikant schlechter auf eine neoadjuvante Radio-chemotherapie ansprachen als Patienten mit Podopla-nin-negativen Tumoren oder schwacher Expression imPrimärtumor (p = 0,013).39 Orale Plattenepithelkarzi-nome besitzen eine heterogene Struktur und setzensich aus verschiedenen Zelltypen zusammen. Eine dieser Gruppen sind die Krebsstammzellen (englisch:Cancer Stem Cells, CSC), die im Gegensatz zu anderenZellformationen eine signifikant höhere Regenera-tionsrate aufweisen.2,28,65 Krebsstammzellen haben imGegensatz zu anderen Tumorzellen ein höheres Inva-sionspotenzial und zeigen eine ausgeprägte Resistenzgegenüber Bestrahlung und verschiedenen Chemo-therapeutika.64 Die Erkennung und Elimination dieserZellen könnte in Zukunft eine effektive Möglichkeit inder Malignomtherapie darstellen. Da Podoplanin alsMarker für Krebsstammzellen beschrieben worden ist,könnte dies erklären, warum Patienten mit einer hohenPodoplaninexpression in der prätherapeutischen Biop-sie signifikant schlechter auf die neoadjuvante Radio-chemotherapie ansprechen.4,65
Wie für Mammakarzinome und kolorektale Karzinomewird auch in Zukunft für orale Plattenepithelkarzi-nome die Berücksichtigung molekularer Faktoren fürdie Klassifizierung und Therapieentscheidung we-sentlich sein. Denn die Aggressivität und der Prozessder Kanzerogenese maligner Tumoren wird wenigerdurch die anatomische Ausdehnung des Tumors zumZeitpunkt der Diagnosestellung beeinflusst, sondernmehr durch den Ausprägungsgrad verschie-dener molekularer Faktoren, wie beispiels-weise die Expression von Podoplanin.11,47n
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Dr. med. Dr. med. dent. Matthias Kreppel Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und PlastischeGesichtschirurgie und interdisziplinäre Poliklinik fürOrale Chirurgie und Implantologie der Universität KölnKerpener Straße 6250931 KölnTel.: 0221 478-96594Fax: 0221 478-7360E-Mail: [email protected]
15ORALCHIRURGIE JOURNAL 3/2012
Special
Abb. 14: Überleben in Abhängigkeit von der Podoplaninexpression.
