Der Zeitfaktor.

H A N D B U C H D E R M E D I Z I N I S C H E N R A D I O L O G I E

E N C Y C L O P E D I A O F M E D I C A L R A D I O L O G Y

H E R A U S G E G E B E N V O N · E D I T E D BY

L. D I E T H E L M O. O L S S O N F. S T R N A D M A I N Z L U N D F R A N K F U R T / M .

H . V I E T E N A. Z U P P I N G E R D U S S E L D O R F B E R N

B A N D / V O L U M E II

T E I L / P A R T 1

S P R I N G E R - V E R L A G · B E R L I N · H E I D E L B E R G · N E W Y O R K · 1966

S T R A H L E N B I O L O G I E

T E I L 1

R A D I A T I O N B I O L O G Y

P A R T I

V O N · B Y

P. A L E X A N D E R · W . M . D A L E · W . D 1 T T R I C H

Ο. H U G · Α. K E L L E R E R · W . M I N D E R

J . S . M I T C H E L L · Η. B. N E W C O M B E · A . Z U P P I N G E R

R E D I G I E R T V O N · E D I T E D B Y

Α. Z U P P I N G E R B E R N

M I T 183 A B B I L D U N G E N

W I T H 183 F I G U R E S

S P R I N G E R - V E R L A G · B E R L I N · H E I D E L B E R G · N E W Y O R K · 1966

Preface

F r o m a b r a n c h of research i n w h i c h b u t a few decades ago o n l y rad io therap i s t s a n d bio logists were engaged, Radiobiology has developed i n t o a f i e l d of a c t i v i t y w h i c h m u s t n o w a d a y s in teres t t h e who le med i ca l w o r l d a n d bio logists genera l ly . W i t h i n the f i e ld of r a d i o l o g y , r a d i o b i o l o g y is f u r t h e r e d b y t w o d i f f e r e n t sc ient i f i c t r e n d s . O n t h e one h a n d — a n d t h i s is where t h e o r i g i n of t h i s science is l o ca ted — c l in i ca l observat i on presents a c e r t a i n set of prob lems t h a t experts t r y t o solve b y w a y of e x p e r i m e n t s . On t h e o ther h a n d , a special t e a m of b io logists analyse t h e i r p rob l ems la rge ly us ing i on i s ing rays as t h e i r i n s t r u m e n t . B o t h research f ields are closely r e l a t e d a n d shou ld s t i m u l a t e each o ther a good deal . T h e y can b o t h , even i f i n t e g r a t e d i n t h e same person, produce t h e i r p r a c t i c a l ef fect . A t f i r s t , r a d i o b i o l o g y t r i e d t o e luc idate i t s m a n i f o l d p rob l ems e m p i r i c a l l y . W i t h a n increasing i m p r o v e m e n t i n methods r a d i o b i o l o g y w i l l g a i n more a n d more i m p o r t a n c e f o r r a d i o t h e r a p y , so t h a t one m a y feel t e m p t e d t o express t h e hope t h a t rad iob io l ogy w i l l be cal led u p o n t o t rans fer r a d i o t h e r a p e u t i c s f r o m a m a i n l y e m p i r i c a l sphere i n t o a n exac t d isc ip l ine . T o a s t i l l greater e x t e n t has t h e s i t u a t i o n changed i n t h e f i e ld of r a d i o -diagnost ics . N o w a d a y s w i t h o u t a sound r a d i o b i o l o g i c a l knowledge t h e use of i on i s ing r a d i a t i o n f or e x a m i n a t i o n purposes is no longer j u s t i f i a b l e . I t is nuc lear medic ine t h a t , o n i t s rad iob io l og i ca l sector combines a l l t h e r e q u i r e m e n t s of r a d i o t h e r a p y a n d r a d i o -diagnost ics . T h i s b r a n c h s i m u l t a n e o u s l y const i tutes t h e l i n k be tween t h e e x p e r i m e n t a l a n d t h e techn i ca l a p p l i c a t i o n of i o n i z i n g rays , especial ly i n t h e f o r m of isotopes, t h a t , w i t h o u t rad iob io l og i ca l knowledge , w o u l d have caused severe a n d i r reparab le damage. T h e whole of b i o l ogy has a l ready d e r i v e d great benef i t f r o m t h e a p p l i c a t i o n of i on i z ing r a d i a t i o n a n d w i l l v e r y p r o b a b l y o b t a i n more f i n d i n g s , because i n i o n i z i n g r a d i a t i o n we possess an i n s t r u m e n t w h i c h is b io l og i ca l ly v e r y ac t ive a n d p o w e r f u l a n d whose w o r k i n g m e c h a n i s m has a l ready been q u i t e e x a c t l y c la r i f i ed o n i t s phys ica l side.

Despi te t h e shor t span of t i m e t h a t has elapsed since t h e sys temat i c fur therance of t h i s branch of i n v e s t i g a t i o n , knowledge i n t h e f i e l d of r a d i o b i o l o g y has assumed such p r o p o r t i o n s t h a t even for those chie f ly engaged i n r a d i o b i o l o g y i t is a l m o s t impossible t o s u r v e y t h e who le f i e l d . A survey w i l l be m u c h more d i f f i c u l t f or those t o w h o m r a d i o -b i o l ogy is i m p o r t a n t or w o r t h k n o w i n g for a d i f f e r e n t m a i n b r a n c h of research.

I n t h i s p a r t of t h e encyclopedia we have t r i e d t o convey t h e present state of our knowledge w h i l e be ing f u l l y aware of t h e fa c t t h a t t h e subjects can scarcely be deal t w i t h e x h a u s t i v e l y i n t h i s shor t p resenta t i on . Nevertheless we have t r i e d t o ind icate a n i n s t r u c t i v e a n d useful m e t h o d b y g i v i n g h i n t s on l i t e r a t u r e t o those m o r e deeply interested i n t h e m a t t e r . T h o u g h we have t r i e d t o c u t t h e i n d i v i d u a l subjects as shor t as possible, t h e size of t h e sub jec t as a whole r e q u i r e d a s u b d i v i s i o n i n t o se\ reral vo lumes .

A . Z U P P I N G E R

Inhaltsverzeichnis von Bd. I I / l Seite

A. Direct and indirect effects of ionizing radiations. B y W . M . D A L E . W i t h 15 f igures 1 I . I i i s t o r y 1

P r i m a r y phys i ca l steps 2 I I . T h e d i rec t a c t i o n t h e o r y 3

1. S igmoid-shape s u r v i v a l curves 4 2. Genetic effect caused b y single h i t s i n genes 6 3. E s t i m a t e of target sizes 6 4. Associated v o l u m e - m e t h o d m o d i f i e d for very large targets a n d soft Roentgen r a y s . . 8

a) F u r t h e r factors i n v o l v e d i n t h e e s t i m a t i o n of target-sizes 8 b) E x t e n s i o n of e x p e r i m e n t s w i t h d r y substances 9 c) S u m m a r y 11

I I I . A co η t rast i n g ρ ο i η t ο f ν i ew 11 I V . T h e i n d i r e c t a c t i on t h e o r y 12

1. T h e f o r m a t i o n of radica ls i n w a t e r b y i r r a d i a t i o n 13 2. C r i t e r i o n of the i n d i r e c t a c t i o n : t h e " d i l u t i o n e f f e c t " 14 3. The p r o t e c t i o n effect 16 4. F u r t h e r y i e ld dose r e l a t i o n s h i p s 17 5. The y i e l d - c o n c e n t r a t i o n dependence for the d e a m i n a t i o n of a m i n o acids 17 6. The p r o t e c t i o n effect as a n a n a l y t i c a l t o o l 18 7. N o t e on r a d i a t i o n ' ' Y i e l d " 19 8. I n t e r r e l a t i o n be tween d i rec t a n d ind i re c t mode of a c t i o n of r a d i a t i o n 20 9. T h e oxygen effect 20

10. The effect of iner t gases a n d of n i t r i c ox ide ( N O ) i n r e l a t i o n to the o x y g e n effect . . 22 11. W a t e r content as a m o d i f y i n g fa c to r of r a d i a t i o n s e n s i t i v i t y 24 12. Phase effect " 27 13. R a d i a t i o n effects in p o l y m e r s 28 14. The s igni f icance of m i c r o w a v e spectroscopy (electron spin resonance) 29

V. Cl inical app l i ca t i ons 31 V I . Conc lud ing r e m a r k s 33

R e f e r e n c e s 34

B. Strahlenchemie des Wassers, wäßriger Lösungen und einfacher organischer Verbindungen. Von W . M I N D E R . M i t 34 A b b i l d u n g e n . . . . 39

T. Al lgemeine G e s i c h t s p u n k t e der D a r s t e l l u n g s trahlenchemischer Ergebnisse 40 1. B e g r i f f u n d Z ie l der S t rah lenchemie 40 2. Strahlenchemische A u s b e u t e 42 3. Dos imetr i sche G r u n d l a g e n 43 4. Chemische Nachweis v e r f a h r e n 47

a) Μ a no met rie 48 b) Viscositätsmessung 48 c) C h r o m a t o g r a p h i e u n d E l e k t r o p h o r e s e 49 d) T i t r a t i o n . 49 e) C o l o n m e t r i e u n d S pek t r a l pho torn e t r i e 50 f) ρ I I - M e s s u n g u n d ΙΟ) η d u k to rn et r i e 50

g) Radio isotopennac lrweis 51 h) D ie paramagnet i sche Resonanzabsorpt ion 51 i) Massenspektrometr ie 55

I I . S trahlenchemie anorganischer wäßriger Systeme 57 1. Strahlenchemie des Wassers 57

a) E i n l e i t u n g u n d Al lgemeines 57 b) Strahlenchemische Primärreaktionen des Wassers 65

a) Hoch ion is ierende S t r a h l u n g e n 70 ß) S t r a h l u n g e n m i t ger inger spezif ischer I o n i s a t i o n 72

V I I I I n h a l t s v e r z e i c h n i s v o n B d . I I / l Seite

74

78 78 78 80

d) Phänomenolog ie der E i s e n ( I I ) - S t r a h l e n o x y d a t i o n 82 84 85

g) S t r a h l u n g e n m i t verschiedener spezif ischer Energ ieabgabe 86 92 92 96

100 104

Strah lenchemie e infacher organischer V e r b i n d u n g e n 109 109 110 110 111 115 117 119 121 121

124 126 127 129

f) Cycl ische Kohlenwassersto f fe 139 141 142 145 146 147 147 147 149

Strah lenchemie -wäßriger Lösungen e infacher organischer Stof fe 152

154 155

158 161 161

164 165 168

10. E i n i g e organische Synthesen 170

L i t e r a t u r 171

I n h a l t s Verzeichnis v o n B d . I I / l I X Soitc

('. Changes in macromolccules produced by ionizing radiations. B y P. A L E X A N D E R . W i t h 32 f igures 183 I . Macromolecules as t h e site for t h e i n i t i a l chemica l lesion 183

I I . T h e d i f f e r e n t types of effects produced i n macromolecules 184 1. I n f l u e n c e of e x t e r n a l factors on r a d i a t i o n effects i n macromolecules 185

a) O x y g e n 186 b) P r o t e c t i o n b y added substances 186

I I I . C r o s s l i n k i n g and d e g r a d a t i o n of s y n t h e t i c p o l y m e r s 189 1. D e g r a d a t i o n 189 2. I n t e r - m o l e c u l a r c r o s s l i n k i n g 191 3. I n t r a - m o l e c u l a r c r o s s l i n k i n g 191 4. R e l a t i o n be tween s t r u c t u r e a n d r a d i a t i o n response 192

a) D i r e c t a c t i o n 192 b) I n d i r e c t a c t i o n 194

5. I n t r a - m o l e c u l a r energy t rans fer a n d e l e c t ron s p i n resonance of t r a p p e d radica ls . . . 194 I V . E f f e c t of r a d i a t i o n on t h e s t r u c t u r e of p r o t e i n s 196

1. i n d i r e c t a c t i o n 196 a) O x y g e n effect 198 b ) D i f f e rence between i r r a d i a t i o n w i t h α-particles a n d w i t h R o e n t g e n r a y s 198

2. D i r e c t a c t i o n 199 O x y g e n effect , p r o t e c t i o n a n d e.s.r. signals 202

Y. E f f e c t of r a d i a t i o n i n nucleic acids a n d nuc leopro te ins 203 1. I n d i r e c t a c t i o n 203

a) Changes i n size and shape 203 b) C h e m i c a l changes 205 c) Changes p r o d u c e d i n ce l lu lar nuc leopro te ins 206

2. D i r e c t a c t i o n 207 a) E f f e c t on n u c l e o p r o t e i n 208 b) A c t i o n of p o l o n i u m α-particles 208 c) T r a p p e d rad i ca l a n d p r o t e c t i o n b y added substances 208

V I . Changes p r o d u c e d i n polysaccharides 210 V I I . B i o l og i ca l i m p l i c a t i o n s 210 R e f e r e n c e s 211

D. Irradiation effects on enzymes ( in vitro) . B y W . M . D A L E . W i t h 5 f igures 214 1. I n t r o d u c t i o n 214 2. Ear l i e r l i t e r a t u r e 214

I . D e n a t u r a t i o n of p ro te ins and enzymes 215 1. S H enzymes 216 2. T h e ' ' m i x e d d i s u l p h i d e " hypothes i s 218 3. Ν o n - S I I groups i n p r o t e i n molecules af fected b y r a d i a t i o n 219

I I . I n a c t i v a t i o n of enzymes i n aqueous so lut ions 219 1. R a d i a t i o n y ie lds 219 2. Surface f i l m s of enzymes 221 3. W h i c h of t h e p r i m a r y or secondary r a d i a t i o n p r o d u c t s f r o m w a t e r are t h e a c t i v e agents

of r a d i a t i o n effects ? 223 4. T h e effect of dense ly - i on iz ing r a d i a t i o n s on enzymes (α-radiation) 226 5. C o n j u g a t e d enzymes 227

I I I . M o d i f i c a t i o n of e n z y m i c character is t i cs 228 1. Change of t h e Micheal i s constant 228 2. B i f u n c t i o n a l enzymes 228 3. A f ter -e f f e c t s . 229

I V . I r r a d i a t i o n of i n t e r r e l a t e d enzyme systems 229 V . C o n c l u d i n g r e m a r k s 232

R e f e r e n c e s 232

£.Einfluß der Strahlenqualität auf die Strahlenwirkung. V o n W . D I T T R I C I I . M i t 4 A b b i l d u n g e n . 236 I . E i n l e i t u n g 236

I I . D e r l ineare Energ i e t rans fe r ( L E T ) 238 I I I . D i e Abhängigkei t phys ika l i s cher u n d chemischer S t r a h l e n w i r k u n g e n v o n der S t r a h l e n

qualität * 242

X I n h a l t s v e r z e i c h n i s v o n B d . I I / 1 Sei to

I V . D i e Abhängigkeit biologischer S t r a h l e n w i r k u n g e n v o n der Sirahlenqualität 24S 1. Biologische E l e m e n t a r e i n h e i t e n 248 2. Zelle u n d Z e l l t e i l u n g 251 3. Organe u n d Gewebe 253 4. L e t a l e f f e k t e u n d W a c h s t u m s h e m m u n g bei höheren Organ i smen 255 5. Früh- u n d Spätreaktionen 258 6. Nebenbed ingungen 259

V . Die b iophys ika l i s che D e u t u n g 260 V I . D i e R B W ionis ierender S t r a h l e n a r t e n i n S t r a h l e n t h e r a p i e u n d Strah lenschutz 262


F. Der Zeitfaktor. V o n 0 . H U G , Α . K E L L E R E R u n d A . Z Ü P P I N G E R . M i t 35 A b b i l d u n g e n 271

I . E i n l e i t u n g 271 1. Histor isches 271 2. Erläuterungen einiger Begr i f f e 273

I I . Theoret ischer T e i l 273 1. Voraussetzungen für das Z u s t a n d e k o m m e n eines Z e i t f a k t o r s 274 2. A l l g e m e i n e r m a t h e m a t i s c h e r A n s a t z 278

a) D i e K i n e t i k der S t r a h l e n w i r k u n g 278 b) Berücksichtigung des Z e i t f a k t o r s i m m a t h e m a t i s c h e n M o d e l l 279 c) D i e revers ib le u n d die i r revers ib l e K o m p o n e n t e der S t r a h l e n w i r k u n g 281 d) D ie verschiedenen W i r k u n g s s t u f e n , auf denen es z u e inem Z e i t f a k t o r k o m m e n k a n n 282 e) Berücksichtigung der spontanen phys io log ischen Abläufe 282

3. M a t h e m a t i s c h e .Modelle für k o m p l e x e r e S t r a h l e n r e a k t i o n e n 284 I I I . E x p e r i m e n t e l l e r T e i l 285

1. Celluläre S t r a h l e n w i r k u n g e n 285 a) Celluläre S o f o r t r e a k t i o n e n 2#6 b) Mitosestörungen 290

α) M i t o s e h e m m u n g 290 αα) K o n t i n u i e r l i c h e B e s t r a h l u n g 290 ßß) F r a k t i o n i e r u n g 291

c) Z e l l t o d 1 292 d) U l t r a f r a k t i o n i e r u n g 292 e) Neuere Z e i t f a k t o r s t u d i e n an Z e l l - u n d G e w e b e k u l t u r e n 293 f) Z e i t f a k t o r u n d R B W bei cellulären S t r a h l e n w i r k u n g e n 295

2. Der Z e i t f a k t o r be i gewebl iehen S t r a h l e n w i r k u n g e n 295 a) Mausergewebe 296

α) B l u t b i l d e n d e Organe u n d per ipheres B l u t 296 αα) K o n t i n u i e r l i c h e B e s t r a h l u n g 296 ßß) F r a k t i o n i e r u n g 29S

ß) Schleimhäute . 299 γ) Gonaden 299

αα) H o d e n 299 ßß) O v a r 301

b) Nervensys tem 302 α) F u n k t i o n e l l e Störungen 302 ß) M o r p h o l o g i s c h faßbare Veränderungen 303 γ) Das zentralnervöse S y n d r o m be i sehr hohen Strahlendosen 304

3. D i e a k u t e Strahlenmortalität 304 a) D ie E r h o l u n g bei T o t a l b e s t r a h l u n g ( F r a k t i o n i e r u n g s v e r s u c h e ) 305 b) P r o t r a h i e r u n g 306

4. Störungen der E m b r y o n a l e n t w i c k l u n g 309 5. Wachstumsstörungen des Skeletsy stems 310 6. Strahlenspät schaden u n t e r besonderer Berücksichtigung des Strahlenkrebses 311

a) Der S t r a h l e n k r e b s 312 b) S t r a h l e n k a t a r a k t 313 c) A n d e r e degenerat ive Strahlenspätschäden, Lebensverkürzung u n d vorze i t ige A l t e r u n g 314

7. S t rah lengenet ik 315 a) P u n k t m u t a t i o n e n 315 b) Chromosomenaberra t i onen 317

8. Z e i t f a k t o r s t u d i e n an T i e r t u m o r e n 319

Inha l t sverze i chn i s v o n B d . I I / l X I Seite

I V . K l i n i s c h e r T e i l 322 1. E i n l e i t u n g 322 2. ( ' b l i che M e t h o d e n der P r o t r a h i e r u n g u n d F r a k t i o n i e r u n g 322 3. F o r m a l e s zur graphischen D a r s t e l l u n g äquivalenter Röntgendosen 324 4. Der Z e i t f a k t o r bei der S t r a h l e n e i n w i r k u n g auf H a u t u n d T u m o r e n u n d seine B e d e u t u n g

für die S t r a h l e n t h e r a p i e 326 a) H a u t 326

α) P r o t r a h i e r u n g , F r a k t i o n i e r u n g m i t veränderter a k t u e l l e r Dos is le i s tung 327 ß) Z e i t f a k t o r be i F r a k t i o n i e r u n g 329

b) A n d e r e Z e i t f a k t o r b e o b a c h t u n g e n 332 c) R B W u n d Z e i t f a k t o r . . . 333 d) K l i n i s c h e B e o b a c h t u n g e n über den Z e i t f a k t o r a n T u m o r e n 334 e) K r i t i k der k l in i s chen Z e i t f a k t o r b e t r a c h t u n g e n 335

5. Verschiedene F r a k t i o n i e r u n g s v e r f a h r e n 339


G. Some aspects of the effects of radiations on the metabolism of tissues and tumours. B y J . S. M I T C H E L L . W i t h 1 f i g u r e 355 Basic mechanisms 359

1. Ef fec ts of r a d i a t i o n s on m e t a b o l i c processes i n r e l a t i o n t o rad iosens i t i v i t y 359 a) I n t r o d u c t o r y discussion 359 b) H i g h l y rad iosens i t ive b i o c h e m i c a l changes: observed a f ter s m a l l doses u p t o a b o u t

1 0 0 - 1 5 0 rads " 367 a) Ef fec ts on the m e t a b o l i s m of organic phosphates a n d r e l a t e d b i o c h e m i c a l changes 367

αα) Increase of organic ac id-soluble phosphorus c o n t e n t of l eukocytes a n d e r y t h r o cytes 367

ßß) Increase i n ae id -hydro lysab le phosphate i n Phycomyees Blakesleeanus . . . . 368 γγ) Decrease of m i t o c h o n d r i a l p h o s p h o r y l a t i o n a n d r e l a t e d b i o chemica l changes,

i n c l u d i n g loss of N A D ( D F N ) . . . ' 368 δ δ) I n h i b i t i o n of nuc lear p h o s p h o r y l a t i o n 371

β) Loss of s o d i u m a n d p o t a s s i u m f r o m cell nuc le i a f ter i r r a d i a t i o n i n v i v o and i n v i t r o 372 γ) Ef fects on nucleic acid m e t a b o l i s m a n d associated changes 372

αα) I n h i b i t i o n of the i n c o r p o r a t i o n of precursors i n t o t h e D N A of h i g h l y r a d i o sensit ive cells 372

β β) Radiosensi t i v i t y of t h e synthesis of f rac t i ons of t h e nuc lear R N A a n d re la ted observat ions of f u n d a m e n t a l b iochemical interest 376

γγ) A c c u m u l a t i o n of nucleot ides and R N A 380 d ö ) Changes i n nuc leoprote ins and related c o m p o u n d s d e m o n s t r a b l e b y f luorescence

microscopy 380 ε ε) Decrease of c o n c e n t r a t i o n of cy top lasmic solids of l y m p h o c y t e s a f ter i r r a d i a t i o n 381 ζζ) L a b i l i z a t i o n of deoxyr ibonuc l eopro te ins a n d effects on the n u c l e o p r o t e i n sys tem

of the nucleus a f ter i r r a d i a t i o n i n v i v o 381 ηη) E f fec ts of smal l doses of r a d i a t i o n on p r e p a r a t i o n s of d e o x y r i b o n u c l e o p r o t e i n s

i n v i t r o 384 δ) H i g h l y rad iosens i t ive changes i n t h e m a t r i x of connect ive tissues 385 ε) T e m p o r a r y oedema af ter i r r a d i a t i o n 386 ζ) Increase i n t h e a c t i v i t y of c e r t a i n enzymes a n d enzyme systems a f ter i r r a d i a t i o n 386

αα) Catheps in 387 β β) A c i d deoxyr ibomic lease 387 γγ) Ribonucleases 387 δ δ) 5 -Nucleot idase 388 fc-ε) A c i d phosphatase a n d ^-g lucuronidase 388 ζζ) D e l t a - a m i n o a e v u l i c ac id dehydrase ( A L A D ) 388

ηη) T r y p t o p h a n e - a u x i n enzyme of a n i m a l tissues 388 M) P l a s m a pept idase 389

a) Transaminase a c t i v i t i e s of serum 389 κκ) Synthesis of ant ibod ies 389 λ λ) Leve l of 17 -hydroxycor t i c o s te ro ids i n p lasma i n m a n 389

η) Decrease i n enzyme a c t i v i t y a f ter i r r a d i a t i o n w i t h s m a l l doses 389 αα) Nuc l ear catalase a n d evidence concern ing i t s r e l a t i o n s h i p t o r a d i o - s e n s i t i v i t y . 390 ßß) Cholinesterase a c t i v i t y of b l o o d a n d s e r u m , a n d some effects o n ace ty l - cho l ine

m e t a b o l i s m 391 ΰ) Increased r a t e of f o r m a t i o n of m e t h a e m o g l o b i n i n m a m m a l i a n r e d b l o o d cells a f t e r

t o t a l b o d y i r r a d i a t i o n w i t h v e r y s m a l l doses 392

X I I I n h a l t s v e r z e i c h n i s v o n B d . I I / 1 Seite

i) Ef fects on i r o n m e t a b o l i s m 392 αα) Depression of t racer i r o n u p t a k e c u r v e i n r a t e r y t h r o c y t e s a f ter t o t a l b o d y

i r r a d i a t i o n w i t h s m a l l doses 392 β β) Ef fects on p lasma i r o n c o n c e n t r a t i o n a f ter t o t a l b o d y i r r a d i a t i o n w i t h s m a l l doses 393

κ) Var ious b iochemica l effects of s m a l l doses of r a d i a t i o n 394 αα) Studies of b l ood cells u s i n g m e t h i o n i n e - 3 5 S 394 β β) D e p l e t i o n of t h e ascorbic ac id c o n t e n t of t h e a d r e n a l g l a n d 394 γγ) B i o chemica l changes i n t h e rad iosens i t i ve m o u l d Phycomyees Blakesleeanus . 395

λ) R e l a t i o n between 5 - h y d r o x y - t r y p t a m i n e (serotonin) a n d t h e effects of i r r a d i a t i o n at low r dose levels 395

μ) U r i n a r y e x c r e t i o n of m e t a b o l i t e s a f ter i r r a d i a t i o n w i t h p a r t i c u l a r reference t o s m a l l doses 397 αα) Increased u r i n a r y e x c r e t i o n of t a u r i n e a n d o ther amino -ac ids , except Β A I B A . 397 ßß) Increased u r i n a r y e x c r e t i o n of b e t a - a m i n o i s o b u t y r i c ac id ( B A I B A ) 398 γγ) Increased u r i n a r y e x c r e t i o n of d e o x y c y t i d i n e 399 δδ) U r i n a r y deoxyribonucleases 400 ε ε) E n d p r o d u c t s of m e t a b o l i s m of 5 - h y d r o x y - t r y p t a m i n e 400 ζζ) Decreased u r i n a r y e x c r e t i o n of 2 - a m i n o e t h a n o l a f ter i r r a d i a t i o n 401

ηη) " C o r t i c o i d - l i k e substances" 401 v) R e l e v a n t e lec tronmicroscop ica l studies observed a f ter s m a l l doses of r a d i a t i o n . 401 ξ) C e r t a i n phys i o l og i ca l a n d b i o p h y s i c a l changes of b i o chemica l in te res t observed a f ter

i r r a d i a t i o n w i t h s m a l l doses 403 αα) Ef fec ts of s m a l l doses of r a d i a t i o n o n t h e nervous sys tem 403 ßß) E f fec ts on v i s u a l f u n c t i o n 404 γγ) Re f l ex - l ike responses of l ower an imals t o i o n i z i n g r a d i a t i o n 405 öÖ) E f fec ts of s m a l l doses of r a d i a t i o n on an e lec t r i ca l p o t e n t i a l di f ference i n t h e

o n i o n r o o t 405 ε ε) I n h i b i t i o n of s a l i v a r y secret ion 405 ζζ) Ef fects on mast cells 406

o) Some r e l e v a n t h i g h l y rad iosens i t ive p h y s i c a l a n d phys i co - chemica l changes . . . . 406 αα) Changes i n t h e ς-potential of co l lo ids a f ter i r r a d i a t i o n a t l o w dose levels . . . 406 ßß) Some o ther studies of t h e effects of r a d i a t i o n on col lo ids 407 γγ) E l e c t r o n spin resonance studies 407

2. T h e role of D N A i n t h e effects of i o n i z i n g r a d i a t i o n s o n the m e t a b o l i s m of n o r m a l tissues a n d m a l i g n a n t t u m o u r s 408 a) Ef fects of r a d i a t i o n on t h e d i v i s i o n evele of p r o l i f e r a t i n g cells a n d on the m e t a b o l i s m

of D N A '. 408 b) F u r t h e r evidence concern ing the p r o b l e m of the a c t i o n of r a d i a t i o n on D N A synthesis 415 c) R e l a t i v e b io log ica l e f f ic iency f or i n h i b i t i o n of D N A synthesis 420 d) F u r t h e r evidence concern ing the b iochemica l effects of i r r a d i a t i o n , i n r e l a t i o n to D N A

synthesis , especially d u r i n g t h e G1 phase 422 e) R e l a t i o n s h i p be tween t h e i n h i b i t i o n of D N A synthesis b y i o n i z i n g r a d i a t i o n a n d t h e

c o n t e n t of N A D ( D P N ) 42S f) Some general cons iderat ions i n c l u d i n g effects of i r r a d i a t i o n i n t h e G 2 phase 431

3. Some aspects of t h e r e l a t i o n s h i p be tween D N A a n d R N A and p r o t e i n synthes is , w i t h special reference t o t h e effects of i r r a d i a t i o n 432

4. Ev idence concern ing the effects of i r r a d i a t i o n i n v i v o on D N A a n d nuc leopro te ins . . 441 5. Ef fects of i r r a d i a t i o n i n v i t r o on D N A and nuc leopro te ins 445 6. T e n t a t i v e conclusions 448

B i b l i o g r a p h y 450

H . Genetic effects of ionizing- rad iat ions . B y Η. B . N E W C O M B E . W i t h 10 p lates a n d 47 f igures . . 4 8 7 I . I n t r o d u c t i o n a n d descr ip t i on of t h e genetic m a t e r i a l s 487

1. Scope 487 2. T h e genetic a p p a r a t u s 488

a) T h e bearers of t h e genetic i n f o r m a t i o n 488 b) Cell d i v i s i o n 489 c) C h r o m o s o m a l genes 490 d) N o n - c h r o m o s o m a l genes 492 e) Meiosis 493 f) Somat i c crossing over 496 g) Sex d e t e r m i n a t i o n 496 h ) Responses t o r a d i a t i o n 497

I n h a l t s v e r z e i c h n i s v o n B d . I I / 1 X I I I Seite

I I . E f fec ts on t h e genetic m a t e r i a l s 499 1. Changes i n t h e f ine s t r u c t u r e 499

a) K i n d s of gene change 499 b) T h e n a t u r e of t h e m u t a t e d gene. K i n d s of evidence 500 c) E v i d e n c e f r o m r e c o m b i n a t i o n 500 d) E v i d e n c e f r o m revers ib le a n d i r revers ib l e m u t a t i o n s 502 e) E v i d e n c e f r o m comparisons of i n d u c e d a n d spontaneous m u t a t i o n s 506 f) Mechanisms of m u t a t i o n . T a r g e t t h e o r y a n d copy error t h e o r y 508 g) E v i d e n c e f r o m t h e t i m e s of c o m p l e t i o n of m u t a t i o n s 509 h ) E v i d e n c e f r o m i r r a d i a t e d viruses 510 i ) E v i d e n c e f r o m chimaeras a n d sectorials 511

k ) T h e c od ing of t h e genetic i n f o r m a t i o n 513 2. Coarse changes 515

a) K i n d s of change i n t h e gene s t r i n g 515 b) Breakage and i t s consequences 518 c) T h e d is tance over w h i c h r e j o i n i n g m a y occur 518 d) T h e p r o p o r t i o n of breaks w h i c h r e s t i t u t e 520 e) T h e t i m e over w h i c h t h e breaks r e m a i n open 521 f) N u m b e r of i o n i z a t i o n s r e q u i r e d t o produce a b r e a k 521

g) I n d u c e d crossing over 522 3. Genet ic consequences of phys i o l og i ca l damage 522

a) M e t h o d s of s t u d y 522 b) Sp ind le effects a n d i n d u c e d p o l y p l o i d y 523 c) Chromosome st ickiness 523 d) D i v i s i o n l a g 523

4. N o n - c h r o m o s o m a l s t r u c t u r e s 525 5. Ef fec ts d u r i n g p r o l o n g e d in terphase 526

I I I . Response i n r e l a t i o n t o dose a n d i t s d i s t r i b u t i o n i n t i m e a n d space 529 1. L i n e a r responses w i t h dose 529

a) Gene m u t a t i o n s 529 b) Single h i t chromosome and c h r o m a t i d a b e r r a t i o n s 534 c) Changes of u n c e r t a i n o r i g i n 535

2. N o n - l i n e a r responses w i t h dose 536 a) T w o - h i t r earrangements 536 b) H i g h dose effects 537

3. Dose r a t e a n d f r a c t i o n a t i o n effects 538 4. I o n dens i ty effects 540

I V . S e n s i t i v i t y , resistance a n d t h e m o d i f i c a t i o n of genet ic damage 513 1. S e n s i t i v i t y of t h e nucleus a n d c y t o p l a s m 543

a) M i c r o beam e x p e r i m e n t s 543 b) O t h e r tests 543

2. N a t u r a l v a r i a t i o n s i n s e n s i t i v i t y 544 a) Chromosome n u m b e r a n d size 544 b) P o l y p l o i d y 544 c) Stages i n t h e m i t o t i c cycle 547 d) D i f f u s e centromeres 548

3. M u t a t i o n s t o radiores istance 550 4. A i t i f i c i a l m o d i f i c a t i o n of t h e effects 556

a) O x y g e n a n d o ther gases 556 b) T e m p e r a t u r e , i n f r a - r e d a n d u l t r a v i o l e t 563 c) O t h e r m o d i f y i n g agents 565

5. E x t e n t of t h e o p p o r t u n i t y for p o s t - i r r a d i a t i o n repa i r of genetic damage 566 Y. R a d i o m i m e t i c effects 567

1. U l t r a v i o l e t a n d photoreversa l 567 2. M u s t a r d gas a n d o ther organic chemicals 569 3. In.organic agents 570 4. M u t a g e n i c i t y a n d carc inogen i c i ty 572

V I . Ef fec ts i n i n d i v i d u a l s , p o p u l a t i o n s , m a m m a l s a n d m a n 573 1. H e r i t a b l e effects i n i n d i v i d u a l s 574

a) D o m i n a n t l e t h a l changes 574 b) H e r e d i t a r y p a r t i a l s t e r i l i t y 576 c) D o m i n a n t s t e r i l i t y 577 d) D o m i n a n t gene m u t a t i o n s 577 e) Recessive l e t h a l a n d deleterious m u t a t i o n s 577

X I V I n h a l t s v e r z e i c h n i s v o n B d . I I / 1 Seite

1) Sex l i n k e d m u t a t i o n s 579 g) Rate d o u b l i n g dose 579 Ii ) C o n t i n u o u s l y v a r i a b l e characters 530 i) D e t r i m e n t versus benef i t 533

k ) I n d u c e d as c ompared w i t h n a t u r a l m u t a t i o n s 583 2. Ef fects i n p o p u l a t i o n s 584 3. Ef fects i n somat ic cells 586

a) Causes of cell d e s t r u c t i o n 586 b) T u m o u r i n d u c t i o n 587 c) Cell p o p u l a t i o n d y n a m i c s 590 d) A g i n g of exposed i n d i v i d u a l s 590

4. M a m m a l i a n studies r e l a t i n g t o hazards 590 a) C h r o m o s o m a l effects 590 b) Specific locus m u t a t i o n s 591 c) I n d u c e d m u t a t i o n rates 591 d) Dose-rate effects 592 e) Male a n d female s e n s i t i v i t y 592 f) T h e p o s s i b i l i t y of recovery 593 g) H e r i t a b l e effects on l o n g e v i t y 593 h) O t h e r q u a n t i t a t i v e characters 594 i ) Somat i c m u t a t i o n s 594

k ) A p p l i c a t i o n s t o m a n 594 5. H u m a n studies 594

a) Congen i ta l a b n o r m a l i t i e s 595 b) Ef fec ts on t h e sex r a t i o 596 c) Somat i c m u t a t i o n 599

6. Q u a n t i t a t i v e assessments of hazards 599 a) Frequencies of h e r e d i t a r y diseases 600 b) M u t a t i o n versus selection 607 c) D o u b l i n g dose for m a n 60S d) Ca lcu lat ions based on t h e prevalence of h e r e d i t a r y disease 611 e) Ca l cu la t i ons based on t o t a l " g e n e t i c d e a t h s " 612 f) Ca lcu lat ions based on consanguineous m a r r i a g e d a t a 613 g) Q u a n t i t a t i v e characters 615 h) Incompleteness of present i n f o r m a t i o n a n d m e t h o d s of s t u d y 615

7. Prob l ems of permiss ib le exposures 616

B i b l i o g r a p h y 618

N a m e n v e r z e i c h n i s — A u t h o r - I n d e x 633

S a c h v e r z e i c h n i s * 671

S u b j e c t I n d e x 699

F . D e r Zeit faktor V o n

0 . H u g , Α . K e l l e r e r u n d A . Z u p p i n g e r M i t 35 A b b i l d u n g e n

I . Einleitung 1. Historisches

D i e R a d i o t h e r a p e u t e n h a t t e n s i ch z w a r v o n A n f a n g a n G e d a n k e n über d ie zweckmäßigste ze i t l i che D o s i e r u n g der Röntgenstrahlen g e m a c h t u n d v e r s u c h t , au f empir i scher Bas is d u r c h V a r i a t i o n der Strahlenintensität u n d F r a k t i o n i e r u n g der Dosis i h r e t h e r a p e u t i s c h e n Ergebnisse z u verbessern, aber erst i m z w e i t e n J a h r z e h n t der mediz in i s chen R a d i o l o g i e setzten E x p e r i m e n t e z u m P r o b l e m des Z e i t f a k t o r s e i n . D e r A r b e i t v o n R E G A U D u n d N O G I E R über d ie erhöhte W i r k s a m k e i t einer f r a k t i o n i e r t e n Röntgenbestrahlung auf d e n t i e r i s chen H o d e n be i g le ichzei t iger stärkerer Schonung der Nachbargewebe f o l g t e n b is A n f a n g der dreißiger J a h r e zahlre iche U n t e r s u c h u n g e n , v o n denen insbesondere z u n e n n e n s i n d we i tere A r b e i t e n v o n R E G A U D u n d seinen M i t a r b e i t e r n ( 1 9 2 2 , 1 9 2 7 , 1 9 2 9 ) u n d v o n S C H I N Z u n d S L O T O P O L S K I a m H o d e n , v o n M A R K O V I T S , v o n C R O W T I I E R U . a. a n E i n z e l l e r n u n d v o n H O L T H U S E N ( 1 9 2 1 ) , v o n D O G N O N , v o n Z U P P I N G E R ( 1 9 2 8 ) u n d v o n L I E C H T I a n Ascar ise iern , v o n J Ü N G L I N G ( 1 9 2 0 ) , v o n G L O C K E R U . M i t a r b . ( 1 9 3 1 ) , v o n M A R T I U S u n d v o n M A T O N I a n p f l a n z l i c h e n O b j e k t e n u n d v o n R A D O S u n d S C H I N Z sowie A L B E R T I u n d P O L I T Z E R ( 1 9 2 3 / 2 4 ) a m H o r n h a u t e p i t h e l v o n W i r b e l t i e r e n , v o n L A S E R , sowie S P E A R u n d C A N T I a n G e w e b e k u l t u r e n , u n d v o n W O O D u n d P R I M E , v o n N A T H E R u n d S C H I N Z , v o n S A M S S O N O W , v o n M O T T R A M U . M i t a r b . sowie v o n J U U L a n T u m o r geweben u n d -zel len. Diese tas tenden Versuche a n versch iedenart igen O b j e k t e n ergaben, z u s a m m e n m i t den v o n K R Ö N I G u n d F R I E D R I C H 1 9 1 8 e ingele i teten systemat ischen k l i n i schen Z e i t f a k t o r s t u d i e n a n der H a u t , t r o t z der damals begrenzten technischen Mögl ichk e i t e n u n d m a n c h e r , a u c h r e t r o s p e k t i v n i c h t ganz erklärbarer Widersprüche einzelner Ergebnisse , doch schon einige w i c h t i g e , grundsätzliche E i n s i c h t e n , w i e sie v o r a l l e m i n zusammenfassenden D a r s t e l l u n g e n v o n H O L T H U S E N ( 1 9 2 6 , 1 9 3 1 , 1 9 3 3 ) n iedergelegt s ind . B e i m a n c h e n O b j e k t e n , v o r a l l e m i n natürlicher oder künstlicher Sto f fwechselruhe , h a t t e n s i ch b e s t i m m t e S t r a h l e n w i r k u n g e n als unabhängig v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g erwiesen, so be i r u h e n d e n Pf lanzensamen oder be i Ascar ise iern i m a n o x y b i o t i s c h e n Z u s t a n d , aber a u c h a m O v a r . Insbesondere ze igten die inzwischen angelaufenen genet i s c h e n S t r a h l e n s t u d i e n , daß die A u s b e u t e a n P u n k t m u t a t i o n e n p r o p o r t i o n a l z u r Dosis u n d unabhängig v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g i s t . I n n e r h a l b der geprüften Grenzen g a l t also i n diesen Fällen das Bunsen-Roskoesche Gesetz v o n der K o n s t a n z des P r o d u k t s aus Dos i s l e i s tung u n d Z e i t .

Meistens aber, so be i der A b t ö t u n g v o n E i n z e l l e r n , der Strahlenschädigung der H a u t , der Schleimhäute, des Bindegewebes oder v o n Ascar ise iern u n t e r phys io log ischen Sauers to f f Verhältnissen, n a h m die W i r k u n g einer Strahlendosis m i t der Verlängerung der Gesamtbes t rah lungsze i t ab , oder — anders ausgedrückt — zur E r z i e l u n g des gle ichen E f f e k t s w a r e n be i größeren Bes t rah lungsze i t en höhere Dosen n o t w e n d i g . E i n e K o r r e k t u r n a c h d e m Schwarzschi ldschen Gesetz (s. S. 2 8 5 ) schien i n e in igen Fällen d e m Z e i t f a k t o r be f r i ed igend R e c h n u n g z u t r a g e n ; H O L T H U S E N h a t t e aber schon e r k a n n t , daß d a m i t ke ine generel l be fr iedigende I n t e r p r e t a t i o n gegeben sei. D i e Erklärung dieses Z e i t f a k t o r s

2 7 2 0 . H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

w u r d e au f biologischer Ebene gesucht u n d i n der Erholungsfähigkeit lebender O b j e k t e ge funden , die ihrerse i ts aufs engste m i t der Sto f f Wechselaktivität zusammenzuhängen schien . Über i h r e N a t u r her r s ch t U n k l a r h e i t ; m a n zog, w ie schon K I N G E R γ 1920, E n t gi ftungsprozesse u n d m i t d e m Bausto f fwechse l verknüpfte Reparat ionsvorgänge i n E r wägung. Für eine q u a n t i t a t i v e A n a l y s e w a r w o h l die B io log ie als solche damals n o c h n i c h t re i f .

D e r u m g e k e h r t e E f f e k t , nämlich die W i r k u n g s s t e i g e r u n g be i F r a k t i o n i e r u n g oder P r o t r a h i e r u n g der Dosis , wie er a n Keimdrüsen, a n t i e r i s chen D e c k e p i t h e l i e n , be i T u m o r i m p l a n t a t e n u n d ge legent l i ch a u c h a n E i z e l l e n sowie a n wachsenden Pf lanzengeweben beobachtet w o r d e n w a r , h a t t e zunächst w e s e n t l i c h größere p r a k t i s c h e B e d e u t u n g i n der S t r a h l e n t h e r a p i e gewonnen. E r w u r d e d a m i t erklärt, daß eine über e inen größeren Z e i t r a u m ausgedehnte B e s t r a h l u n g eine größere Z a h l v o n Ze l len i n einer besonders s t r a h l e n e m p f i n d l i c h e n Tei lungsphase t r e f f e n k a n n , während eine e i n m a l i g u n d i n k u r z e r Z e i t zugeführte Dosis die Ze l len ungeschädigt läßt, d ie s ich gerade i n einer s t rah lenres i s tenten Phase be f inden . Ferner wußte m a n , daß die B e s t r a h l u n g selbst i n Geweben m i t hoher Teilungsaktivität phasenförmige Änderungen der S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t h e r v o r r u f e n k a n n .

Rückbl i ckend k a n n m a n v i e l l e i c h t sagen, daß das Z e i t f a k t o r p r o b l e m i n diesen J a h r e n v o r a l l e m deshalb n i c h t recht vorwärts k a m , w e i l m a n d a z u ne igte , aus E inze lversuchen a n wen igen O b j e k t e n m i t t e l s einer b e s t i m m t e n T e s t r e a k t i o n u n d be i V a r i a t i o n der z e i t l i c h e n D o s i s v e r t e i l u n g i n n e r h a l b enger Grenzen general is ierende Schlußfolgerungen z u ziehen. D e n ersten systemat ischen k l i n i s c h e n S t u d i e n über den Z e i t f a k t o r v o n S E I T Z u n d W I N T Z , K R Ö N I G u n d F R I E D R I C H , S C H W A R Z ( 1 9 2 5 ) , S T E N S T R Ö M u n d M A T T I C K f o l g t e n

i n den dreißiger J a h r e n wei tere S t u d i e n v o n R E I S N E R ( 1 9 3 0 ) , M I E S C H E R ( 1 9 3 0 ) , P A P E

( 1 9 3 1 , 1 9 3 2 ) u n d v o r a l l em v o n H O L T H U S E N u n d B R A U N , i n denen über w e i t e Bere iche der Dosen u n d Dosis le istungen für charakter i s t i s che S t r a h l e n r e a k t i o n e n der H a u t i m H i n b l i c k auf deren Schonung bei der T u m o r t h e r a p i e der Z e i t f a k t o r e r m i t t e l t w u r d e .

I n z w i s c h e n h a t t e die Tre f f e r theor i e den G r u n d für eine I n t e r p r e t a t i o n der Dos is w i r k u n g s b e z i e h u n g e n gelegt u n d sich v o r a l l em bei der D e u t u n g der genetischen S t r a h l e n w i r k u n g e n als f r u c h t b a r erwiesen. I h r e m m a t h e m a t i s c h - b i o p h y s i k a l i s c h e n M o d e l l lagen einige zunächst durchaus berecht igte V e r e i n f a c h u n g e n z u g r u n d e . So w u r d e das lebende O b j e k t m e h r oder weniger als r u h e n d b e t r a c h t e t , d . h . m a n g i n g d a v o n aus, daß sich die E igenschaf ten des O b j e k t s u n t e r der B e s t r a h l u n g u n d bis zur M a n i f e s t a t i o n des E f f e k t s n u r d u r c h die S t r a h l e n w i r k u n g selbst, aber n i c h t aus anderen Gründen änderten. F e r n e r n a h m m a n zunächst a n , daß jeder Tre f f e r i n den e m p f i n d l i c h e n Bere i chen i r r e v e r sible Veränderungen schaffe u n d m i t d e m E i n t r e t e n des jewei ls l e t z t e n n o t w e n d i g e n Tref fers die W i r k u n g d e t e r m i n i e r t sei. W i e i m theoret i s chen T e i l gezeigt w i r d , w u r d e erst später versucht , i n dieses stat ische M o d e l l Ergänzungen einzufügen, u m wenigstens eine A r t des Z e i t f a k t o r s berücksichtigen z u können.

I n a l l den J a h r e n haben diese be iden versch iedenart igen A s p e k t e des Z e i t f a k t o r s — der klinisch-phänomenologische, der zu einer D e u t u n g d u r c h biologische E r h o l u n g s vorgänge g e k o m m e n w a r , u n d der b i ophys ika l i s che , der den Z e i t f a k t o r aus der ze i t l i chen A b f o l g e mehrerer Tre f f e r i n n e r h a l b eines e m p f i n d l i c h e n V o l u m e n s deutete — nie ganz z u s a m m e n g e f u n d e n ; aber beide G e s i c h t s p u n k t e schlugen s ich i n der U n t e r s c h e i d u n g eines „b io l og i s chen" u n d eines „phys ikal i schen" Z e i t f a k t o r s n ieder . M a n dachte dabei d a r a n , daß jener m e h r v o n der Gesamtbestrahlungsze i t , dieser m e h r v o n der a k t u e l l e n Dos is l e i s tung abhänge.

E r s t i n l e t z t e r Z e i t zeichnet s ich die Möglichkeit ab , allmählich e in geschlossenes B i l d der Vorgänge z u gewinnen , d ie für das Z u s t a n d e k o m m e n eines Z e i t f a k t o r s b e s t i m m e n d s i n d . I n Übereinstimmung m i t einer a l lgemeinen Tendenz der m o d e r n e n B io l og i e zur k ine t i s chen Betrachtungsweise v e r l e g t s ich a u c h das strahlenbio log ische Interesse auf das S t u d i u m ze i t l i cher Abläufe s t r a h l e n i n d u z i e r t e r Störungen. Insbesondere d u r c h die m i t r a d i o a k t i v e n I n d i c a t o r e n gewonnenen E i n b l i c k e i n d ie z u m T e i l m i t e r s t a u n -

Theoret i s cher T e i l 2 7 3

l i c h e r G e s c h w i n d i g k e i t ab lau fenden m o l e k u l a r e n u n d cellulären Umsätze eines O r g a n i s m u s i s t es uns bewußt geworden , daß das Lebende i m m e r n u r als e in f u n k t i o n e l l e s S y s t e m g e d a c h t w e r d e n k a n n , u n d daß deshalb bei jeder S t r a h l e n w i r k u n g u n d i h r e r Erklärung v o n A n f a n g a n die inhärente, physio logische K i n e t i k u n d der ze i t l i che A b l a u f der S t r a h l e n w i r k u n g mitberücksichtigt w e r d e n müssen. N u r i n Grenzfällen m a g es e i n m a l e r l a u b t se in , a u f d ie stat ische Betrachtungswe ise zurückzugreifen. D a m i t i s t der Z e i t f a k t o r n i c h t m e h r n u r e in die D o s i s w i r k u n g s b e z i e h u n g modi f iz ierendes Geschehen, sondern die i h m z u g r u n d e l iegenden Vorgänge s i n d e in essentielles M o m e n t jeder b io log ischen S t r a h l e n w i r k u n g .

I m theore t i s chen T e i l w i r d v e r s u c h t , diese neueren A s p e k t e z u v e r t i e f e n . B e i der B e s p r e c h u n g des u n t e r ganz anderen Umständen gewonnenen e x p e r i m e n t e l l e n M a t e r i a l s dagegen w i r d es unmögl ich sein, diese neue L i n i e konsequent d u r c h z u h a l t e n . M a n w i r d dabe i o f t n o c h m i t überholten B e g r i f f e n a r b e i t e n müssen, v o r a l l e m , w e n n m a n s i ch a n die Schlußfolgerungen früherer A r b e i t e n h a l t e n w i l l . So s i n d w i r uns k l a r , daß es n i c h t zulässig i s t , die Abhängigkeit einer W i r k u n g v o n der z e i t l i c h e n D o s i s v e r t e i l u n g d u r c h e inen e inzigen F a k t o r z u kennze i chnen . D e r B e g r i f f Z e i t f a k t o r u n d seine a u c h heute n o c h übliche D e f i n i t i o n s t a m m e n aus einer Ze i t , da m a n g l a u b t e , daß e in i n e i n e m E x p e r i m e n t e r m i t t e l t e r W e r t a u c h i n anderen Bere ichen der Dosis u n d Dos i s l e i s tung a n w e n d b a r sein oder gar e inem Gewebe oder einer Gewebegruppe als C h a r a k t e r i s t i c u m zugeordnet w e r d e n könne. E i n i n der Z u k u n f t liegendes Z i e l m u ß es sein, n i c h t n u r für jedes O b j e k t u n d jede S t r a h l e n w i r k u n g die F u n k t i o n z u e r k e n n e n , n a c h der sich d ie k r i t i s c h e Dosis m i t der V a r i a t i o n der ze i t l i chen Dosis V e r t e i l u n g ändert, sondern a u c h q u a n t i t a t i v aus i h r die Z e i t k o n s t a n t e n der Prozesse abzu le i t en , die jewei ls für den Z e i t f a k t o r v e r a n t w o r t l i c h s i n d .

D e r j ewei l ige S t a n d des Z e i t f a k t o r p r o b l e m s i s t i n den vergangenen J a h r z e h n t e n m e h r f a c h zusammenfassend dargeste l l t w o r d e n , so v o n L I E C H T I , H O L T H U S E N ( 1 9 2 6 , 1 9 3 1 ,

1 9 3 3 ) , W A C H S M A N N ( 1 9 4 3 ) , B A U E R , G R A Y U . M i t a r b . , C H A O U L U . M i t a r b . , L E A , D U S A U L T

( 1 9 5 6 ) u n d i n l e t z t e r Z e i t v o n H U G ( 1 9 5 7 ) , F O W L E R u n d S T E R N u n d v o n M O L E ( 1 9 6 3 ) .

2. Erläuterungen einiger Begriffe D e r „Zeitfaktor" w i r d üblicherweise d e f i n i e r t als das Verhältnis einer L a n g z e i t d o s i s "

z u einer , , K u r z z e i t d o s i s " , die beide den gleichen bio logischen E f f e k t h e r v o r r u f e n . I s t also e i n E f f e k t unabhängig v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g , so i s t der Z e i t f a k t o r g le i ch 1 ; m u ß die Dosis bei der Verlängerung der Gesamtbestrah lungsze i t erhöht w e r d e n , so i s t der Z e i t f a k t o r größer als 1 ; e r n i e d r i g t sie s ich dabe i , so i s t der Z e i t f a k t o r k l e i n e r als 1 .

Dieser F a k t o r k a n n also n u r dazu d ienen , die W i r k s a m k e i t zweier B e s t r a h l u n g e n m i t untersch ied l i cher ze i t l i cher V e r t e i l u n g bei sonst k o n s t a n t e n Verhältnissen z u verg le i chen . Es i s t n i c h t zu e r w a r t e n , daß i h m eine generellere B e d e u t u n g z u k o m m t .

U n t e r „aktueller Dosisleistung" verstehen w i r die Dos is le i s tung während des e igent l i c h e n B e s t r a h l u n g s a k t e s ; „mittlere Dosisleistung" nennen w i r d ie Gesamtdosis d i v i d i e r t d u r c h die Gesamtbestrah lungsze i t (einschließlich der bes trah lungs f re ien Pausen) .

A l l e d u r c h e in Primärteilchen d i r e k t oder i n d i r e k t ausgelösten I o n i s a t i o n e n u n d A n regungen können als g le i chze i t ig angesehen w e r d e n u n d w e r d e n i n dieser A r b e i t als ein Absorptionsereignis bezeichnet .

I I . Theoretischer Teil Es i s t n i c h t z u e r w a r t e n , daß sich die Fülle außerordentlich i n h o m o g e n e n e x p e r i

m e n t e l l e n u n d k l i n i s c h e n E r f a h r u n g s g u t e s z u m Z e i t f a k t o r p r o b l e m i n e i n e inhe i t l i ches , m a t h e m a t i s c h , b i o p h y s i k a l i s c h u n d m e d i z i n i s c h konsistentes M o d e l l e i n o r d n e n läßt ; w i r versuchen aber, e in möglichst viele Phänomene umfassendes Schema aufzuste l l en , das als L e i t f a d e n be i der D u r c h s i c h t des e x p e r i m e n t e l l e n M a t e r i a l s d ienen k a n n u n d v i e l l e i c h t a u c h einen heur is t i s chen W e r t bei künftigen e x p e r i m e n t e l l e n u n d k l i n i s c h e n A r b e i t e n h a t .

Handbuch der med. Radiologie, Bd . I I / l

274 0 . H U G , Α . Κ E L L E H E R u n d Α . Zur iMNGEK: D e r Z e i t f a k t o r

1. Voraussetzungen für das Zustandekommen eines Zeitfaktors

D i e W i r k s a m k e i t einer Strahlendosis ändert s ich d a n n n i c h t m i t der ze i t l i chen V e r t e i l u n g , w e n n die e inzelnen Absorpt ionsereignisse unabhängig vone inander z u m E f f e k t b e i t r a g e n , u n d w e n n sich außerdem die S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t des Systems höchstens m i t der Dosis , aber n i c h t aus anderen Gründen ändert. B e i v i e l en S t r a h l e n r e a k t i o n e n aber k o m m t es z u einer W e c h s e l w i r k u n g der d u r c h die e inzelnen Absorpt ionsereignisse ausgelösten Zustandsänderungen. E i n e solche W e c h s e l w i r k u n g i s t a u f jeder der W i r k u n g s s t u f e n mögl ich, die v o n der E n e r g i e a b s o r p t i o n bis z u m mani f e s t en E f f e k t führen. E i n v o n eins abweichender Z e i t f a k t o r k a n n d a n n a u f t r e t e n , w e n n die s t r a h l e n i n d u z i e r t e n Zustandsänderungen auf einer der S t u f e n z e i t l i c h begrenzt s i n d u n d deshalb , z . B . be i der k l e ineren der be iden verg l i chenen Dos is le i s tungen, stärker regener ier t oder r e s t i t u i e r t w e r d e n , bevor die W e c h s e l w i r k u n g e i n t r i t t . D i e S t r a h l e n w i r k u n g k a n n d a n n i n k o m plexer Weise sowohl v o n der ze i t l i chen als a u c h v o n der räumlichen D i c h t e der A b s o r p tionsereignisse abhängen. Häufig w i r d d ie W i r k u n g m i t steigender ze i t l i cher D i c h t e der Absorpt ionsereignisse zunehmen , da d a n n rückläufige Prozesse weniger zur G e l t u n g k o m m e n . Es k a n n aber a u c h eine A r t , , ze i t l i cher Sätt igungseffekt" d a d u r c h e i n t r e t e n , daß e t w a bei hoher Dos is le i s tung die ents tehenden f re ien R a d i k a l e s ich gegenseitig löschen u n d d a d u r c h unschädlich g e m a c h t werden , oder daß bei k u r z e n B e s t r a h l u n g s ze i ten n u r der T e i l einer P o p u l a t i o n geschädigt w i r d , der s ich gerade i n e inem e m p f i n d l i c h e n S t a d i u m be f indet . A u f der primären phys ika l i s ch - chemischen Stufe der S t r a h l e n w i r k u n g i s t es also möglich, daß die W i r k u n g n i c h t d u r c h die Gesamtzahl der s t r a h l e n i n d u z i e r t e n „akt iven Z e n t r e n " gegeben i s t , sondern d u r c h den ze i t l i chen V e r l a u f i h r e r K o n z e n t r a t i o n . A u c h auf den w e i t e r e n W i r k u n g s s t u f e n k a n n es für das Z u s t a n d e k o m m e n des E f f e k t s nötig sein, daß e in gewisser Schwe l l enwer t m o m e n t a n e r Störung er re i ch t w i r d , so daß es n i c h t ausschließlich au f das ze i t l i che I n t e g r a l dieser Veränderung a n k o m m t . Das e n t s p r i c h t der W i r k u n g s w e i s e eines sog. , , K o n z e n t r a t i o n s g i f t e s " i m Gegensatz zu e inem „Summat ionsg i f t " .

M a c h e n w i r uns zunächst e in schematisches B i l d der zeitlichen Abfolge der s t r a h l e n i n d u z i e r t e n Veränderungen bis z u m m ani f e s t en E f f e k t . Die i n i t i a l e n p h y s i k a l i s c h e n Störungen führen me is t i n n e r h a l b v o n weniger als 10~~6 sec zu m o l e k u l a r e n Veränderungen u n d insbesondere zur B i l d u n g freier R a d i k a l e . Diese ihrerse i ts verursachen bio logisch bedeutsame chemische Veränderungen. D a b e i beträgt die Lebensdauer der meisten f re i en R a d i k a l e i m wäßrigen M i l i e u n u r B r u c h t e i l e einer Sekunde , w e n n auch Messungen der E lektronensp inresonanz n o c h nach M i n u t e n u n d S t u n d e n i n t r o c k e n e r Substanz fre ie R a d i k a l e nachweisen. Selbst an sich i r revers ib le m o l e k u l a r e Veränderungen, die i n W e c h s e l w i r k u n g z u r w e i t e r e n E n t w i c k l u n g des Schadens be i t ragen , können d u r c h A u s scheidungsvorgänge oder i m Zuge physio log ischer Umsätze bese i t igt u n d die d u r c h sie hervorgeru fenen sekundären Störungen des Stoffwechsels k o m p e n s i e r t w e r d e n . A u c h phys iko -chemische Zustandsänderungen m a k r o m o l e k u l a r e r K o m p l e x e , w ie e t w a Per meabilitätsstörungen, können, wie neuere E x p e r i m e n t e v e r m u t e n lassen, i n n e r h a l b v o n M i n u t e n bis S t u n d e n r e p a r i e r t oder k o m p e n s i e r t w e r d e n . Chromosomenbrüche können aushei len, w o b e i die R e s t i t u t i o n s z e i t e n i n der gle ichen Größenordnung l iegen. A u c h für P u n k t m u t a t i o n e n n i m m t m a n i n l e t z t e r Z e i t e in prämutatives , erholungsfähiges S t a d i u m a n . Insgesamt k a n n m a n auf G r u n d zahlre icher cyto logischer E x p e r i m e n t e schließen, daß die me is ten dieser intracellulären ErholungsVorgänge spätestens i n n e r h a l b eines Tages abgeschlossen s ind . Dagegen können sich die W e c h s e l w i r k u n g e n der d u r c h z e i t l i c h ge t rennte Absorpt ionsereignisse hervorgeru fenen Störungen auf gewebl icher oder gar organismischer Ebene , v o r a l l em bei der A u s b i l d u n g v o n Strahlenspätschäden, über W o c h e n , M o n a t e u n d v ie le J a h r e h inz i ehen .

A l l e s t r a h l e n i n d u z i e r t e n Zustandsänderungen auf den verschiedenen W i r k u n g s s t u f e n v o r d e m l e t z t e n d e t e r m i n i e r e n d e n S c h r i t t haben o f fenbar b e s t i m m t e „ A u f b a u z e i t e n " u n d „Abkl ingze i ten" , die beide i m a l lgemeinen v o n der g le ichen Größenordnung s i n d .

Voraussetzungen für das Z u s t a n d e k o m m e n eines Z e i t f a k t o r s 275

Jeder Zustandsänderung k a n n m a n vere in fachend eine „charakteristische D a u e r " z u schre iben ; eine W e c h s e l w i r k u n g der v o n verschiedenen Absorpt ionsere ignissen ausgelösten Zustandsänderungen k o m m t n u r i n Frage , w e n n der ze i t l i che A b s t a n d der A b s o r p t i o n s ereignisse n i c h t größer i s t als die charakter i s t i s che D a u e r der be tre f f enden Z u s t a n d s änderung.

E i n e we i t e re wesent l i che Vorausse tzung für die W e c h s e l w i r k u n g der v o n verschie denen Absorpt ionsere ign issen ausgelösten Zustandsänderung i s t , daß s ich a u c h die Volumina, i n denen sie w i r k s a m w e r d e n , überlappen. Das schränkt die Möglichkeit eines „physikal ischen Z e i t f a k t o r s " e rheb l i ch e i n , d a u n m i t t e l b a r e r E n e r g i e t r a n s p o r t n u r über e t w a 100 Ä erfo lgen u n d a u c h der Großteil der für die S t r a h l e n w i r k u n g v e r a n t w o r t l i c h e n f r e i en R a d i k a l e i n n e r h a l b der Zel le n i c h t w e i t e r als über B r u c h t e i l e eines μ d i f f u n d i e r e n k a n n . D a s bedeute t , daß n i c h t n u r für d i c h t ionisierende S t r a h l u n g (bei der j a d i e e inze lnen B a h n s p u r e n a n s ich schon w e i t e r v o n e i n a n d e r e n t f e r n t s i n d ) , sondern a u c h für locker ionisierende S t r a h l u n g sehr hohe Dosen nötig s i n d , d a m i t s ich die Beiträge aus verschiedenen Absorpt ionsere ign issen so nahe k o m m e n , daß e in primärer Z e i t f a k t o r mögl i ch i s t . Z u r V e r a n s c h a u l i c h u n g dieser Verhältnisse i s t i n A b b . 1 der m i t t l e r e A b s t a n d einer be l iebigen I o n i s a t i o n v o n der nächstgelegenen I o n i s a t i o n eines anderen Absorp t i onsere ig nisses i n Abhängigkeit v o n der Dosis darges te l l t , u n d zwar für eine d i c h t u n d eine l ocker i o n i sierende S t r a h l e n a r t . D a m i t i s t zug le i ch die D i s t a n z gegeben, über die sich die W i r k u n g eines Absorpt ionsereignisses ausbre i t en m u ß , d a m i t es überhaupt zu einer W e c h s e l w i r k u n g k o m m e n k a n n . Es s i n d n u r grob abgeschätzte W e r t e wiedergegeben, die s ich i m wesent l i c h e n au f Messungen v o n R o s s i u . M i t a r b . über die V e r t e i l u n g der l o k a l e n D i c h t e der a b s o r b i e r t e n Energ i e stützen. E r s t i m B e r e i c h hoher Dosen also i s t eine W e c h s e l w i r k u n g so k u r z e r R e i c h w e i t e mögl ich, w i e sie für e inen p h y s i k a l i s c h e n Z e i t f a k t o r i n Frage k o m m t .

So k a n n m a n e t w a der A b b . 1 e n t n e h m e n , daß be i einer W e c h s e l w i r k u n g s - R e i c h w e i t e v o n b e i spielsweise 1000 Ä u n d einer c h a r a k t e r i s t i s c h e n D a u e r v o n B r u c h t e i l e n e iner Sekunde ( z . B . 1 0 - 2 sec) d ie nöt ige Mindes tdos i s e t w a 1000 r a d für locker ionis ierende S t r a h l u n g , e t w a 100000 r a d für d i c h t ion is ierende S t r a h l u n g beträgt u n d die Dos i s l e i s tung v o n der Größenordnung 10 5 b z w . 10 7 rad/sec sein m ü ß t e . N a c h A b b . 1 m u ß nämlich die Dosis e t w a 1000 b z w . 100000 r a d sein, d a m i t e in nennenswert e r T e i l der Absorpt ionsere ignisse u m weniger als 1000 Ä vone inander e n t f e r n t i s t , d . h . i n die R e i c h w e i t e der gegenseit igen W e c h s e l w i r k u n g fällt. E i n e charakter i s t i s che D a u e r v o n 1 0 - 2 sec bedeute t , daß die W e c h s e l w i r k u n g i n n e r h a l b v o n 10~ 2 sec nach A b s o r p t i o n er fo lgen m u ß ; d a m i t aber i n n e r h a l b v o n 1 0 - 2 sec 1000 b z w . 100000 r a d e r re i ch t w e r d e n , m u ß die Dos i s l e i s tung 10 5 b z w . 10 7 rad/sec sein. T r i t t b e i k l e i n e r e n Dosen u n d Dos is le i s tungen e in Z e i t f a k t o r auf , so i s t er, w e n n n i c h t schon i n k o m p lexeren b io log ischen Vorgängen, so a l lenfa l l s i n einer W e c h s e l w i r k u n g r e l a t i v lang leb iger fre ier R a d i k a l e z u suchen, oder m a n m u ß a n synergist ische Funktionsstörungen i n größeren s u b m i k r o skopischen S t r u k t u r e l e m e n t e n denken . N u r w e n n , w i e e t w a be i d e n U n t e r s u c h u n g e n v o n H U B E R u n d Β R A S C H et a l . , w i r k l i c h m i t höchsten Dosen u n d Dos is le is tungen gearbe i t e t w i r d , so l l te m a n v o n e inem p h y s i k a l i s c h e n Z e i t f a k t o r sprechen. A u c h z u m P r o b l e m der U l t r a f r a k t i o n i e r u n g k a n n m a n au f diese Weise einige H i n w e i s e gewinnen . Gre i fen w i r e in R e s u l t a t aus neueren U n t e r s u c h u n g e n v o n O B E R H E U S E R U . K Ü N K E L heraus . B e i A b t ö t u n g v o n 6 S t d a l t e n D r o s o p h i l a e m b r y o n e n d u r c h u l t r a f r a k t i o n i e r t e 15 M e V - E l e k t r o n e n w a r b e i einer m i t t l e r e n D o s i s l e i s t u n g v o n 25 r a d / m i n eine B e s t r a h l u n g m i t 50 H z w i r k s a m e r als eine solche m i t 25 H z . Das b e d e u t e t n a c h A b b . 1 , da die E i n z e l -

18*

Dosis p ad A b b . 1. Mit t lerer Abstand einer Ionisat ion vom nächstgelegenen anderen Absorptionsereignis. Die K u r v e für konventionelle Röntgenstrahlung zur Tiefentherapie fällt prakt isch m i t der für 6 0 Co-Gammastrahlung zusammen. Für Strahlung niederer Energie verschiebt sich die K u r v e etwas nach oben, l iegt aber nahe der K u r v e für f > 0 Co-Gammastrahlung ( s. dazu O . H U G und A. K E L L E R E R , Stochastik der Strahlenwirkung. Berlin-Heidelberg-New Y o r k :

Springer 1966)

276 0 . H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

impulsdos is ger inger als 0,02 r a d i s t , daß sich d ie für diese untersch ied l i che W i r k u n g v e r a n t w o r t l i c h e W e c h s e l w i r k u n g über mehrere μ ausbre i t en m u ß , u n d z w a r i n weniger als 0,04 sec. D a die N a t u r einer solchen W e c h s e l w i r k u n g u n b e k a n n t i s t (freie R a d i k a l e können k a u m über einige μ i n der Zelle w a n d e r n ) , z iehen w i r der B e z e i c h n u n g „physikal ischer Z e i t f a k t o r " i m üblichen Sinne den weniger v e r p f l i c h t e n d e n B e g r i f f „pr imärer Z e i t f a k t o r " v o r .

Diese Überlegungen zur Ro l l e der räumlichen u n d ze i t l i chen D i c h t e der A b s o r p t i o n s ereignisse e r lauben , wenigstens be i e infacheren F o r m e n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g , gewisse Rückschlüsse au f die N a t u r der für den Z e i t f a k t o r v e r a n t w o r t l i c h e n rückläufigen Prozesse. K o m p l i z i e r t e r e A r t e n der D o s i s v e r t e i l i m g e r f o r d e r n aber eine d e t a i l l i e r t e A n a lyse. D i e D u r c h s i c h t des e x p e r i m e n t e l l e n M a t e r i a l s ze igt m i t a l ler D e u t l i c h k e i t , daß es me is t eine vergebl iche Mühe i s t , d i e r e l a t i v e W i r k s a m k e i t zweier z e i t l i c h verschiedener B e s t r a h l u n g s a r t e n auf die Änderung eines Parameters , w i e Gesamtbestrah lungsze i t , a k t u e l l e oder m i t t l e r e Dos is le i s tung , Größe u n d Z a h l der F r a k t i o n e n oder der bestrahlungs fre ien I n t e r v a l l e , zurückzuführen. Das folgende Schema so l l zeigen, daß die W i r k s a m k e i t der Strahlendosis tatsächlich eine F u n k t i o n des gesamten S p e k t r u m s der z e i t l i c h e n Abstände zwischen a l l en Absorpt ionsere ignissen i s t . M a n k a n n das jewei l ige M u s t e r der ze i t l i chen Dos i sver te i lung d u r c h d ie W a h r s c h e i n l i c h k e i t s v e r t e i l u n g der ze i t l i chen Abstände zweier zufällig aus der Gesamtdosis herausgegri f fener Absorpt ionsere ignisse charakter i s i e ren , d . h . d u r c h die F u n k t i o n F ( t ) , d i e a n g i b t , m i t welcher W a h r s c h e i n l i c h k e i t zwei A b s o r p tionsereignisse e inen ze i t l i chen A b s t a n d haben , der β n i c h t überschreitet. D-F(t) i s t d a n n der T e i l der Gesamtdosis , der d u r c h Absorpt ionsereignisse zustande k o m m t , die vone inander höchstens den ze i t l i chen A b s t a n d τ haben , d . h . der jenige Dos i sbetrag , der für eine W e c h s e l w i r k u n g der c h a r a k t e r i s t i s c h e n D a u e r β i n Frage k o m m t u n d den m a n „Konf luenzdos i s " nennen k a n n . A n H a n d der A b b . 1 k a n n geprüft w e r d e n , ob die der Konf luenzdos i s entsprechenden räumlichen Abstände der e inzelnen Absorpt ionsereignisse tatsächlich eine W e c h s e l w i r k u n g au f der entsprechenden Stufe e r lauben .

D i e der V e r t e i l u n g s f u n k t i o n F(τ) zugeordnete W a h r s c h e i n l i c h k e i t s d i c h t e / (β) errechnet sich n a c h der F o r m e l :

τ / ( β ) = A / I(t)-I(t+r)dt

b wobei sich das I n t e g r a l über die gesamte Bes t rah lungsze i t e r s t re ck t u n d I(t) die Dosisl e i s tung i n Abhängigkeit v o n der Z e i t u n d D d ie Gesamtdosis i s t .

Es sei auf eine q u a n t i t a t i v e B e h a n d l u n g v e r z i c h t e t u n d s t a t t dessen l ed ig l i ch eine V e r a n s c h a u l i c h u n g gegeben, i n d e m w i r die F u n k t i o n e n D - F ( t ) a n je e inem Beisp ie l für die gebräuchlichsten A r t e n der ze i t l i chen Dosis V e r t e i l u n g angeben.

I n A b b . 2 i s t für verschiedene F o r m e n der P r o t r a h i e r u n g u n d F r a k t i o n i e r u n g einer gewissen Gesamtdosis — h ier 1000 r a d v e r t e i l t über 10 Tage — die V e r t e i l u n g s f u n k t i o n F ( r ) darges te l l t . M a n k a n n daraus also ablesen, w i e h o c h für eine W e c h s e l w i r k u n g b e s t i m m t e r charakter i s t i s cher D a u e r die jewei l ige Konf luenzdos i s D · F ( t ) i s t .

K u r v e a bezieht s ich auf k o n t i n u i e r l i c h e B e s t r a h l u n g . O f f ens i ch t l i ch i s t i n diesem F a l l ke ine W e c h s e l w i r k u n g m i t kürzerer charakter i s t i s cher D a u e r als einige S t u n d e n möglich, da d a n n die Konf luenzdos i s p r a k t i s c h v e r s c h w i n d e t ; alle rückläufigen Prozesse m i t einer D a u e r v o n weniger als e in igen S t u n d e n , also alle primären u n d intracellulären ErholungsVorgänge, k o m m e n v o l l zur W i r k u n g .

A n d e r s für f r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g : K u r v e b e n t s p r i c h t einer B e s t r a h l u n g m i t zehn E i n z e l f r a k t i o n e n u n d einer a k t u e l l e n Dos is le i s tung v o n 1 0 0 r a d / m i n . H i e r i s t die K o n fluenzdosis für W e c h s e l w i r k u n g e n der charakter i s t i s chen D a u e r zwischen einer M i n u t e u n d e in igen S t u n d e n g le i ch 100 r a d u n d d a m i t n i c h t m e h r z u vernachlässigen. Bezüglich langsamer Erholungsprozesse i m B e r e i c h v o n T a g e n e n t s p r i c h t K u r v e b der K u r v e a.

N o c h d e u t l i c h e r w i r d der Einfluß der F r a k t i o n i e r u n g a n der K u r v e c, die einer B e s t r a h l u n g i n zwei E i n z e l f r a k t i o n e n e n t s p r i c h t . Für diese B e s t r a h l u n g s a r t i s t die K o n fluenzdosis für W e c h s e l w i r k u n g e n der charakter i s t i s chen D a u e r v o n M i n u t e n bis z u

Voraussetzungen für das Z u s t a n d e k o m m e n eines Z e i t f a k t o r s 2 7 7

S t u n d e n g le i ch 500 r a d . D a m i t i s t der Einfluß der rückläufigen Prozesse m i t D a u e r n zwischen M i n u t e n u n d S t u n d e n wesent l i ch eingeschränkt.

D i e K u r v e n d u n d e schließlich entsprechen den K u r v e n b u n d c b is au f d ie a k t u e l l e Dos i s l e i s tung , die n u n m i t 10 4 r a d / m i n angesetzt i s t . Für diese Fälle i s t die K o n f l u e n z dosis für W e c h s e l w i r k u n g e n i n n e r h a l b v o n B r u c h t e i l e n einer Sekunde bereits g le i ch 100 b z w . 500 r a d . D i e Erhöhung der a k t u e l l e n Dosis le is tung führt also d a z u , daß schon

Primäre Rekombinationsprozesse

Zeiiuiäre Erholung Gewebl. Restitu-- iionsprozesse

/sec /min I n t

TO Öa

Bestrahlungsschema:

1=0,07 rad/min ,· kont

I

/. 5. 70. Ja^

1=700 rad/min / Ν =70

1= 700 rod/ min ; N=2

J L 1=70* r a d / m i n ; Ν =70

1= 704 r a d / m i n ; N=2

A b b . 2. F(r) für verschiedene zeitliche Vertei lung einer Dosis von 1000 r a d innerhalb v o n 10 Tagen (berechnet nach der Def in i t i on auf S. 276)

sehr schnelle rückläufige Prozesse m e h r oder m i n d e r s t a r k ausgeschaltet w e r d e n . Für charakter i s t i s che D a u e r n v o n m e h r als e in igen M i n u t e n s i n d d ie K u r v e n aber unabhängig v o n der a k t u e l l e n Dos is le i s tung . D e r Verg l e i ch der K u r v e n d u n d c zeigt insbesondere, daß , w e n n n i c h t sehr schnelle rückläufige Prozesse entsche idend s i n d , bei gleicher Gesamtbestrahlungsze i t eine F r a k t i o n i e r u n g m i t geringerer a k t u e l l e r Dos i s l e i s tung durchaus w i r k samer als eine F r a k t i o n i e r u n g m i t höherer a k t u e l l e r Dos i s l e i s tung u n d größerer Z a h l der E i n z e l f r a k t i o n e n sein k a n n . I n diesem F a l l w i r k t also die B e s t r a h l u n g m i t geringerer a k t u e l l e r Dos is le i s tung , als sei sie z e i t l i c h k o n z e n t r i e r t e r . Dies i s t w i c h t i g für die B e u r t e i l u n g m a n c h e r exper imente l l e r U n t e r s u c h u n g e n .

E i n e zwei te al lgemeine Fes ts te l lung k a n n a n H a n d dieser K u r v e n gemacht w e r d e n . M i t zunehmender Z a h l der F r a k t i o n e n w i r d ganz a l lgemein d ie B e d e u t u n g der a k t u e l l e n

2 7 8 0 . H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

Dosis le i s tung a b n e h m e n , w e i l dabe i die Kon f luenzdos i s für charakter i s t i s che D a u e r n β, die gegen die Gesamtdauer der B e s t r a h l u n g k l e i n s i n d , a b n i m m t . So m a g für e in bes t i m m t e s Dosisleistungsverhältnis be i E i n z e i t b e s t r a h l u n g e i n Z e i t f a k t o r a u f t r e t e n , währ e n d bei A u f s p a l t u n g der Einze ldosen i n mehrere ge t rennte P o r t i o n e n die a k t u e l l e Dos is l e i s t u n g ke ine Ro l l e m e h r sp ie l t . Dies i s t der G r u n d dafür, daß bei den heute i n der T h e r a p i e üblichen, h o c h f r a k t i o n i e r t e n B e s t r a h l u n g e n die P r o t r a h i e r u n g v o n u n t e r g e o r d neter B e d e u t u n g i s t , u n d m a n daher i m wesent l i chen n u r den F r a k t i o n i e r u n g s f a k t o r z u d i s k u t i e r e n b r a u c h t (s. k l in i s cher T e i l ) .

2· Allgemeiner mathematischer Ansatz

a) Die Kinetik der Strahlenwirkung

W i e bere i ts e i n l e i t e n d erwähnt, g i n g die Tre f f e r theor i e anfangs v o n der v e r e i n fachenden A n n a h m e aus, daß eine T e s t r e a k t i o n d a n n e i n t r i t t , w e n n e in oder mehrere i r r evers ibe l w i r k e n d e Trefferereignisse i n den e m p f i n d l i c h e n Bere i chen der bio logischen E i n h e i t e r f o lg t s i n d ; die v i t a l e n Systeme w u r d e n zunächst als r u h e n d b e t r a c h t e t . E s bere i tete d a n n erhebl iche S c h w i e r i g k e i t e n , nachträglich den Z e i t f a k t o r i n den t r e f f e r theoret i s chen F o r m a l i s m u s e inzubauen . Während es lange Z e i t als gesichert ge l ten k o n n t e , daß S t r a h l e n w i r k u n g e n , die n a c h einer E x p o n e n t i a l f u n k t i o n v e r l a u f e n u n d als E i n t r e f f e r vorgänge gedeutet w u r d e n , ke iner l e i Abhängigkeit v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g aufweisen, w u r d e es b a l d n o t w e n d i g a n z u n e h m e n , daß bei Mehrtreffervorgängen d ie einzelnen Trefferereignisse — solange das i r revers ib l e l e t z te n o c h n i c h t e ingetre ten i s t — revers ibe l s ind . S W A N N u n d D E L R O S A R I O behande l t en m a t h e m a t i s c h den F a l l eines Zwe i t re f f e rvorgangs u n d n a h m e n a n , daß die W i r k u n g des ersten Tref fers v o r E i n t r i t t des z w e i t e n Tref fers a b k l i n g e n k a n n , w o b e i die A b k l i n g z e i t e n e x p o n e n t i e l l v e r t e i l t s i n d .

Sie ge langten z u fo lgender G le i chung für den B r u c h t e i l Γ7 der be i der Dosis D U b e r -

l ebenden :

JV ( a ~ b ) (b + i ) (e-«'-b)t _ e - C + t ) « \ • a = = a D + 2

•V* 2 / / / , " Τ \ " Γ α - b a ;·/, J' " ° , < Μ · ;, , ('' •>) ö = ( « Z ) A + 4 j

α formales kr i t i s ches V o l u m e n , λ E r h o l u n g s k o n s t a n t e , t Bes t rah lungsze i t . Diese Bez i ehung i s t t r o t z der sehr speziellen Voraussetzungen so k o m p l i z i e r t , d a ß

sie k a u m zu h a n d h a b e n i s t . A u s diesem G r u n d e n a h m e n R A J E W S K Y u n d D Ä N Z E R v e r e in fachend a n , daß der Teste f f ekt genau d a n n e i n t r i t t , w e n n η Tre f f e r i n n e r h a l b eines b e s t i m m t e n Ze i t raumes τ er fo lgen, w e i l die W i r k u n g eines j eden Einze l t re f f ers n u r für diese scharf begrenzte Z e i t bestehen b l e i b t . I h r e F o r m e l für den F a l l η = 2 l a u t e t :

* = 1 - β - « " Λ 0

ι + « π + Σ ψ ( ι - ( , · - . υ ; J

D i e S u m m a t i o n e r f o lg t dabei über alle r>l m i t 1 — ( r — 1) - | - > 0 .

D I T T R I C H l e i te te d a n n die Lösung für beliebiges η ab . M i t d e m Z i e l , be i der I n t e r p r e t a t i o n der Dos i swirkungsbez iehungen die den v i t a l e n

O b j e k t e n innewohnende K i n e t i k u n d die K i n e t i k s t r a h l e n i n d u z i e r t e r Vorgänge v o n A n f a n g a n z u berücksichtigen, h a b e n H U G u n d K E L L E R E R u n d K E L L E R E R u n d H U G einen genere l len F o r m a l i s m u s vorgeschlagen, der gerade für die Er fassung des Z e i t f a k t o r s b r a u c h b a r z u sein scheint . B e i einer Zel le , als e inem bewegten Sys tem, k a n n al lenfal ls i n der R u h e des Fließgleichgewichtes eine stat ische B e h a n d l u n g e r l a u b t sein. Das Verständnis e iner v o n außen gesetzten Störung des A b l a u f s aber i s t n u r mögl ich be i K e n n t n i s der i n n e w o h n e n d e n Prozesse. W i l l m a n also die S t r a h l e n w i r k u n g auf e in solches S y s t e m

A l l g e m e i n e r m a t h e m a t i s c h e r Ansatz 2 7 9

beschreiben, so e r f o r d e r t das eine Reihe v o n Gle ichungen, d ie sowohl die phys io log ischen als a u c h die s t r a h l e n i n d u z i e r t e n Abläufe wiedergeben. M a n k a n n den physio log ischen u n d d e n s t r a h l e n i n d u z i e r t e n Zuständen der E i n h e i t e n einer P o p u l a t i o n e in N e t z v o n Z u s t a n d s p u n k t e n z u o r d n e n . J e d e m dieser P u n k t e e n t s p r i c h t eine Besetzungszahl , die a n g i b t , m i t welcher W a h r s c h e i n l i c h k e i t eine E i n h e i t sich gerade i n diesem Z u s t a n d b e f i n d e t , oder anders gesagt, welcher Prozentsatz einer P o p u l a t i o n i n diesem Z u s t a n d i s t . B e s t i m m t w e r d e n diese Besetzungszahlen d u r c h d ie Übergangs Wahrscheinl i c h k e i t e n zwischen den einzelnen P u n k t e n . W i r bauen dabe i das P u n k t e n e t z so auf , daß die h o r i z o n t a l e n Übergänge den phys io log ischen Zustandsänderungen ( m o l e k u l a r e n oder cellulären Umsätzen) entsprechen, die v e r t i k a l e n den d u r c h d ie B e s t r a h l u n g erz w u n g e n e n Zustandsänderungen ( A b b . 3a).

Wählen w i r als einfachstes Be isp ie l u n d u m den Anschluß a n die Tre f f e r theor i e z u w a h r e n , den sog. M e h r t r e f f e r a n s a t z , so ste l len die Zustände m i t b e s t i m m t e n Tre f f e r zahlen eine K e t t e übereinanderliegender P u n k t e dar . V o m u n t e r s t e n P u n k t , d e m A u s gangszustand , gehen die E i n h e i t e n i n den darüberliegenden Z u s t a n d , , 1 - T r e f f e r " über, w e n n sie z u m ersten M a l ge tro f f en w e r d e n . V o n da können sie d a n n d u r c h wei tere Trefferereignisse schließlich den Z u s t a n d „n -Tre f fer " erre ichen, der d e m E i n t r i t t der T e s t r e a k t i o n e n t s p r i c h t ( A b b . 3 b ) .

α έ i s t dabe i der auf die Dosise inh e i t bezogene Übergangskoeffizient v o n P u n k t z u P u n k t .

D i e Abhängigkeit der Besetzungszahlen x{ v o n der Z e i t u n d — bei festgehaltener oder i n i h r e m ze i t l i chen V e r l a u f b e k a n n t e r Dos is le i s tung / — v o n der Dosis b e s t i m m t die e n t sprechende D o s i s e f f e k t k u r v e .

A n a l y t i s c h w i r d ein solcher V o r gang d u r c h e in Sys tem l inearer D i f f e r e n t i a l g l e i c h u n g e n beschrieben. Anschau l i cher , bequemer n i ederzu schreiben u n d le i chter i n die Sprache a u t o m a t i s c h e r Rechner z u übersetzen i s t die R e c h n u n g , w e n n m a n die Matr ixs chre ibwe i se b e n u t z t . Über die Größe der einzelnen Übergangswahrscheinlichkeiten k a n n m a n v o n v o r n h e r e i n ke ine Aussagen m a c h e n ; n u r w e n n m a n sie e inander gle ichsetzt , erhält m a n die sog. M e h r t r e f f e r k u r v e n n a c h B L A U u n d A L T E N B U R G E R . Ähnl ich spezielle A n n a h m e n führen zu d e n sog. M e h r b e r e i c h s k u r v e n .

b) Berücksichtigung des Zeitlaktors im mathematischen Modell

I s t d ie Schädigung auf i rgendeiner Stufe der z u m E n d e f f e k t führenden U r s a c h e n k e t t e revers ibe l , so v e r r i n g e r t s ich die W i r k u n g einer Strahlendos is m i t Verlängerung der Bes t rah lungsze i t . RekombinationsVorgänge können i n d e m graph is chen Schema d u r c h nach u n t e n ger i chtete Pfei le s y m b o l i s i e r t u n d durch, entsprechende Übergangskoeffizienten i n die m a t h e m a t i s c h e A n a l y s e eingeschlossen w e r d e n .

M a n k a n n auf die ana lyt i s che Lösung der zugeordneten Gle i chungen v e r z i c h t e n u n d das graphische Schema eines bel iebigen Ansatzes i n das Schal tschema eines A n a l o g rechners übersetzen. A l s Beispie l sei die E r w e i t e r u n g des Ansatzes v o n S W A N N u n d D E L R O S A R I O auf einen D r e i t r e f f e r v o r g a n g gewählt. Das graphische Schema dafür i s t i n der A b b . 3c dargeste l l t . D i e Zwischenstadien der Schädigung s i n d r e v e r s i b e l ; die

Physiologische Flüsse

X2 o

cc2I

cCfl

A b b . 3. a Allgemeines Schema zur Darstel lung strahleninduzierter und physiologischer Abläufe, b Schema eines Mehr-treffervorgangcs, unter Vernachlässigung der physiologischen Abläufe, c Schema eines 3-Treffervorganges unter Berück

sichtigung rückläufiger Prozesse

2 8 0 Ο. H U G , Α . K E L L E R E I * u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

R e k o m b i n a t i o n s k o n s t a n t e i s t m i t λ bezeichnet. D i e entsprechende M a t r i x g l e i c h i m g für diesen F a l l h a t die F o r m

i m d die D o s i s w i r k u n g s k u r v e n lassen s ich u n m i t t e l b a r v o m Ana logrechner aufze ichnen. D i e h a l b l o g a r i t h m i s c h e D a r s t e l l u n g dieser K u r v e n i n x A b b . 4 ze igt , daß s ich die Dos is

w i r k u n g s k u r v e n n a c h einer anfänglichen , , S c h u l t e r " einer E x p o n e n t i a l f u n k t i o n a n schmiegen, u n d daß s ich m i t abnehmender Dos i s l e i s tung die Schu l ter u n d d a m i t d ie . , E x t r a p o l a t i o n s n u m m e r " 1 v e r r i n g e r t be i g le ichzeit iger V e r f l a c h u n g des gesamten K u r v e n ver laufs . Dies i s t a u c h der F a l l be i U n g l e i c h h e i t der Übergangskoeffizienten oder R e -

Dosis

A b b . 4 A b b . 5

Abb . 4. Dosiswirkungskurven für einen 3-Treffer-Vorgang unter Berücksichtigung rückläufiger Prozesse (nach dem Schema der Abb . 3c, mitte ls des Analogrechners gewonnene K u r v e n ; die K u r v e n gehören von nuten

nach oben zu den W e r t e n : . α ί = oo, 1,0.32,0.15,0.075,0.032,0.015,0.0075). ( K E L L E R E R und H u e ) Λ

Abb. 5. Vor allem aus strahlencytologischen Studien abgeleitetes Schema des Zeitfaktors bei locker und bei d icht ionisierenden Strahlen. (Nach Report of the R B E Committee to the In ternat i ona l Commissions on

Radiological Protection and on Radiological U n i t s and Measurements, p . 357—384)

k o m b i n a t i o n s k o n s t a n t e n . Es besteht also die Möglichkeit , daß manche der als E i n -t r e f f e r k u r v e n i n t e r p r e t i e r t e n , exponent i e l l en D o s i s w i r k u n g s k u r v e n i n W i r k l i c h k e i t auf einer d u r c h rückläufige Prozesse g e h e m m t e n K u m u l a t i o n der W i r k u n g mehrerer T r e f f e r ereignisse beruhen .

D e r spezielle F a l l , daß sich exponent ie l l e D o s i s w i r k u n g s k u r v e n ergeben, w e n n d ie E r h o l u n g s z e i t k l e i n gegenüber d e m m i t t l e r e n ze i t l i chen A b s t a n d zweier Tre f f e r i s t , w u r d e bereits v o n D T T T R I C H u n d v o n S O M M E R M E Y E R d i s k u t i e r t .

E r m i t t e l t m a n die Lösungskurven für einige spezielle Fälle des oben angegebenen Ansatzes, so zeigt s ich auch ohne Einschluß des Z e i t f a k t o r s , daß scheinbare M e h r t r e f f e r k u r v e n u n d M e h r b e r e i c h s k u r v e n auf m a n n i g f a l t i g e Weise zustande k o m m e n können ; u m so weniger k a n n m a n , w e n n m a n a u c h n o c h den k o m p l i z i e r e n d e n Z e i t f a k t o r berücks i c h t i g t , aus e inem K u r v e n v e r l a u f au f den I n a k t i v i e r u n g s m o d u s schließen.

A u s A b b . 4 können die Z e i t f a k t o r e n i n Abhängigkeit v o n der Dos is le i s tung u n d der Geschwind igk e i t der rückläufigen Prozesse abgelesen w e r d e n . Es e r g i b t sich dabe i , daß

1 Verlängert m a n d e n gerad l in igen E n d t e i l einer h a l b l o g a r i t h r a i s c h e n D o s i s w i r k u n g s k u r v e bis zur O r d i n a t e , so g i b t der S c h n i t t p u n k t m i t dieser die E x t r a p o l a t i o n s n u m m e r a n ; sie w u r d e früher m i t der Z a h l der Tre f ferbere i che gleichgesetzt .

A l l g e m e i n e r m a t h e m a t i s c h e r Ansatz 281

der Z e i t f a k t o r n i c h t n u r v o n α Ι/λ, sondern auch v o m G r a d des E f f ek tes abhängt . T a t sächlich i s t diese Abhängigkeit me i s t ausgeprägter, als es aus der A b b . 4 h e r v o r g e h t . Dies erklärt s ich d a d u r c h , daß bisher alle Schädigungsschritte v o r d e m E n d z u s t a n d als revers ibe l angesehen w u r d e n . E i n e i r revers ib le K o m p o n e n t e der S t r a h l e n w i r k u n g , wie sie i n v i e l e n E x p e r i m e n t e n zutage t r i t t , b e s t i m m t v o r a l l em d e n V e r l a u f des Anfangste i l s der D o s i s w i r k u n g s k u r v e n . D i e K o m b i n a t i o n revers ib ler u n d i r r e v e r s i b l e r Veränderungen läßt sich a m besten vers tehen , w e n n m a n zunächst v o n der cellulären W i r k u n g d i c h t ionis ierender S t r a h l e n avisgeht, be i der die i r revers ib le K o m p o n e n t e b e s t i m m e n d i s t .

c) Die reversible u n d die i rrevers ib le K o m p o n e n t e der S t r a h l e n w i r k u n g

Vie le celluläre Strah lene f f ekte , die be i E i n w i r k u n g locker ionis ierender S t r a h l e n eine s igmoide Dosisbeziehung aufweisen, gehorchen be i d i c h t i on is ierenden S t r a h l e n einer E x p o n e n t i a l f u n k t i o n ( B A R E N D S E N U . B E U S K E R ; B A R E N D S E N et al . ) u n d s i n d n i c h t oder w e n i g v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g abhängig ( A b b . 5). Dies e r g i b t s ich i m theoret i schen M o d e l l , w e n n m a n berücksichtigt, daß b e s t i m m t e E f f e k t e , d ie be i l ocker ionis ierender S t r a h l u n g erst n a c h d e m Z u s a m m e n w i r k e n mehrerer z e i t l i c h g e t r e n n t e r A b s o r p t i o n s ereignisse zustande k o m m e n , schon d u r c h den D u r c h g a n g eines einzelnen d i c h t i o n i s ierenden Tei lchens ausgelöst w e r d e n können. I n der M a t r i x f o r m u l i e r u n g drückt sich dies d a d u r c h aus, daß w e i t e r u n t e r h a l b der D i a g o n a l e n stehende Übergangskoeffizienten a u f t r e t e n . G r a p h i s c h läßt es s ich d u r c h aufwärtsgerichtete V e r b i n d u n g s l i n i e n dars te l l en , die w e i t e r vone inander e n t f e r n t e Z u s t a n d s p u n k t e v e r b i n d e n . D i e revers ib len Zwischens c h r i t t e werden dabe i also übersprungen u n d der d u r c h sie bed ingte Z e i t f a k t o r w i r d ausgeschaltet .

D i e Lösungskurven e r h a l t e n d a n n eine F o r m , die k l e ineren Tre f f e rzah len e n t s p r i c h t als bei l ocker ionis ierender S t r a h l u n g . N a c h den klassischen M e h r t r e f f e r - u n d M e h r bereichsansätzen geht die W i r k s a m k e i t der S t r a h l u n g sowohl für sehr k le ine Dosen als auch für sehr k le ine Dos is le is tungen gegen N u l l . I m E x p e r i m e n t j edoch , beispielsweise bei der I n a k t i v i e r u n g v o n Z e l l k u l t u r e n , beg innen auch D o s i s w i r k u n g s k u r v e n für locker ionisierende S t rah len häufig m i t einer end l i chen N e i g u n g (s. A b b . 5). Dies k a n n n u n m e h r d a d u r c h erklärt w e r d e n , daß e in T e i l der G e s a m t w i r k u n g d u r c h Eintre f ferere ignisse zustande k o m m t . M a n h a t dabei insbesondere a n die W i r k u n g der d i c h t ionis ierenden D e l t a s t r a h l e n zu d e n k e n . Schließt m a n i n die der j ewei l igen S t r a h l e n a r t entsprechende Übergangsmatrix auch rückläufige Gl ieder e in , so zeigt s i ch , daß die D o s i s w i r k u n g s k u r v e n sich i m E i n k l a n g m i t der E r f a h r u n g bei P r o t r a h i e r u n g oder F r a k t i o n i e r u n g der E x p o n e n t i a l f u n k t i o n annähern, die sie i m A n f a n g s p u n k t t a n g i e r t .

S t a t t v o n E i n t r e f f e r - oder M e h r t r e f f e r a n t e i l der S t r a h l e n w i r k u n g z u sprechen, k a n n m a n d a n n auch r e i n f o r m a l v o n einer revers ib len u n d i r r e v e r s i b l e n K o m p o n e n t e des Strahlenschadens sprechen, wobe i jene bei locker ion is ierenden, diese bei d i c h t i on is ierenden S t r a h l e n überwiegt. D i e i r revers ib le K o m p o n e n t e i s t für die exponent ie l l e F o r m oder den exponent i e l l en A n f a n g s t e i l der D o s i s w i r k u n g s k u r v e v e r a n t w o r t l i c h , während die reversible K o m p o n e n t e die s igmoide F o r m der D o s i s w i r k u n g s k u r v e b e d i n g t . D i e s igmoide F o r m der D o s i s w i r k u n g s k u r v e i s t j a A u s d r u c k einer allmählich a k k u m u l i e r t e n Schädi gung , u n d n u r i n diesem F a l l können rückläufige Prozesse eine Ro l l e spielen. D e r rever sible A n t e i l k a n n d u r c h V e r r i n g e r u n g der Dos is le is tung bzw . Verlängerung der B e s t r a h lungsze i t be l ieb ig v e r k l e i n e r t w e r d e n . D e r i r revers ib le A n t e i l ze igt i m a l lgemeinen k e i n e n Einfluß des Z e i t f a k t o r s . Schematisch w e r d e n diese Verhältnisse d u r c h A b b . 5 wieder gegeben, die den ger ingeren Einfluß des Z e i t f a k t o r s be i d i c h t i on is ierenden S t r a h l e n d e m ausgeprägten Z e i t f a k t o r be i locker ionis ierender S t r a h l u n g gegenüberstellt. D e r obige A n s a t z bezieht sich au f einfache P r o t r a h i e r u n g . I m F a l l p r o t r a h i e r t - f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g k o m p l i z i e r t s ich das B i l d , w ie auf S. 277 beschrieben. D o r t w i r d auch erläutert, u n t e r we lchen Umständen die P r o t r a h i e r u n g v o n B e d e u t u n g sein k a n n .

2 8 2 Ο. Π ύ ο , Α. K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

d) Die verschiedenen W i r k u n g s s t u f e n , auf denen es zu e ine in Z e i t f a k t o r k o m m e n k a n n

E n t s p r e c h e n d d e m i n A b s c h n i t t I Gesagten k a n n auf den verschiedenen kausa l h i n t e r e inander l iegenden S t u f e n s t r a h l e n i n d u z i e r t e r Störungen eine W e c h s e l w i r k u n g s t a t t f i n d e n , d ie e inen Z e i t f a k t o r bed ingt . M a n p f l e g t d a n n z w a r v o n e inem „Mehrtre f fervorgang" z u sprechen, sol l te aber l ieber , w e n n m a n sich n i c h t ausdrücklich au f die q u a n t e n h a f t e N a t u r der E n e r g i e a b s o r p t i o n bezieht , die al lgemeinere Beze i chnung „ R e a k t i o n höherer O r d n u n g " benützen. Das f o rmale Schema i s t auf den verschiedenen S t u f e n g le i ch g u t a n w e n d b a r .

E i n e R e a k t i o n hängt u m so stärker v o n der K o n z e n t r a t i o n der R e a k t a n t e n (ζ. B . der f re ien R a d i k a l e ) ab , je höher i h r e O r d n u n g i s t . Es i s t d a n n zu e r w a r t e n , daß der Z e i t f a k t o r m i t abnehmender Dos is le i s tung anste igt . J e d o c h k a n n dieser Z e i t f a k t o r überd e c k t w e r d e n , w e n n a u c h die gegenläufigen Prozesse v o n höherer O r d n u n g s i n d .

Solche gegenläufigen Prozesse höherer O r d n u n g spielen v o r a l l e m bei höchster Dosis l e i s t u n g eine R o l l e , w e n n nämlich, gemäß den Ausführungen auf S. 275, d i r e k t e Wechse l w i r k u n g e n zwischen p h y s i k a l i s c h angeregten Zuständen oder zwischen den primären f r e i en R a d i k a l e n z u r gegenseitigen Löschung führen können. D e m e n t s p r e c h e n d i s t für höchste Dosis le is tungen e in u m g e k e h r t e r Z e i t f a k t o r z u e r w a r t e n , u n d er i s t auch t a t sächlich beobachtet w o r d e n .

So s te igt au f G r u n d der gegenseitigen R e a k t i o n der s t r a k l e n i n d u z i e r t e n f re ien R a d i k a l e die H 2 0 2 -K o n z e n t r a t i o n i n b e s t r a h l t e m Wasser n i c h t p r o p o r t i o n a l der Dos i s l e i s tung a n ( G I I O R M L E Y ) . Analoges g i l t sicher für andere anorganische R a d i k a l e , u n d entsprechende Vorgänge s ind selbst für so r e l a t i v k o m p l e x e Vorgänge w i e die P o l y m e r i s a t i o n v o n V i n y l - M o n o m e r e n nachgewiesen w o r d e n ( D A I N T O N ) . E i n V i n y l - M o n o m e r e s reag ier t m i t e inem f re i en R a d i k a l u n d w i r d d a d u r c h befähigt , m i t w e i t e r e n M o n o m e r e n zu reagieren u n d so z u p o l y m e r i s i e r e n . Diese K e t t e n r e a k t i o n w i r d aber d u r c h das A u f -t r e f f e n auf e in anderes freies R a d i k a l beendet , so daß der Z e i t f a k t o r m i t steigender Dos i s l e i s tung wächst . E i n e wesent l i che Ro l le k a n n be i e x t r e m e r Dos i s l e i s tung auch die Tatsache spielen, daß d ie d a n n a u f t r e t e n d e Sauerstof f V e r a r m u n g den S t r a h l e n e f f e k t v e r r i n g e r t .

I I Ü B E R I i . Β R A S C H et a l . k o n n t e n u n t e r a n d e r e m nachweisen , daß die S t r a h l e n w i r k u n g auf E r g o -s t e r i n , Casein, E i a l b u m i n , B u t a n u n d H e p t a n , S t y r a n , Ricinusöl , Tungö l , Holzö l , A c e t o n , H ä m o g l o b i n u n d p f l a n z l i c h e Gewebe be i hoher Dos i s l e i s tung s t a r k abfällt .

D i e sehr speziellen B e d i n g u n g e n der räumlichen u n d ze i t l i chen D i c h t e der A b s o r p tionsereignisse, die für eine W e c h s e l w i r k u n g auf primärer phys iko - chemischer Ebene gegeben sein müssen, w u r d e n bereits besprochen. Für strahlenchemische R e a k t i o n e n sche int e in Z e i t f a k t o r d e m n a c h v o r a l l em v o n B e d e u t u n g zu sein, w e n n entweder die Dosen u n d Dosis le is tungen e x t r e m h o c h s i n d oder die Lebensdauer der für die W i r k u n g v e r a n t w o r t l i c h e n f re ien R a d i k a l e als sehr groß a n g e n o m m e n w e r d e n d a r f ( L O T Z , H Ö F E R T ) .

B e i den meis ten Z e i t f a k t o r e x p e r i m e n t e n z u r b io logischen S t r a h l e n w i r k u n g s i n d dagegen die Dosen u n d Dosis le istungen so ger ing , daß die besprochenen k o m p l i z i e r t e n Wechse l w i r k u n g e n verschiedener Absorpt ionsereignisse auf der phys iko - chemischen Ebene z u vernachlässigen s i n d . Z u den oben besprochenen Rekombinationsvorgängen phys ika l i s cher u n d chemischer A r t , die m a n sich a u c h i n e inem t o t e n S y s t e m denken k a n n , k o m m e n solche m e h r biologischer A r t a n strahlengeschädigten k o m p l e x e r e n S t r u k t u r e n u n d F u n k t i o n e n . A u c h das läßt sich i m graphischen Schema symbo l i s i e ren u n d z w a r d u r c h ab wärtsgerichtete Übergänge. D a z u aber k o m m t die Restitution geschädigter E i n h e i t e n i m Zuge m o l e k u l a r e r u n d cellulärer Umsätze .

e) Berücksichtigung der spontanen physiologischen Abläufe

D e r physio logische Fluß m o l e k u l a r e r oder cellulärer E i n h e i t e n i n e inem Organ ismus läßt s ich i n unserem Schema d u r c h h o r i z o n t a l angeordnete R e i h e n v o n Z u s t a n d s p u n k t e n m i t den zugehörigen Übergangs Wahrsche in l i chke i ten beschreiben. D a b e i entsprechen die Z u s t a n d s p u n k t e i n n e r h a l b einer Sto f fwechse lkette den A n f a n g s - , Zwis chen - u n d E n d p r o d u k t e n , bei einer Z e l l p o p u l a t i o n den verschiedenen S t a d i e n des Mitoseab laufs oder be i e inem Mausergewebe den Di f f e renz ierungss tad ien u n d Z e l l a r t e n , v o n denen eine

A l l g e m e i n e r m a t h e m a t i s c h e r A nsatz 2 8 3

aus der anderen h e r v o r g e h t . A u c h Rückkopplungs Vorgänge u n d Rege lmechanismen lassen s ich i n solchen zwe id imens iona len Flußsystemen dars te l l en .

Insbesondere e r g i b t s ich i n e inem solchen M o d e l l u n m i t t e l b a r , daß i m m e r d a n n , w e n n die b e s t r a h l t e n O b j e k t e eine Reihe verschieden e m p f i n d l i c h e r Phasen d u r c h l a u f e n , e i n b e s t i m m t e s O p t i m u m der ze i t l i chen V e r t e i l u n g der Dosis r e s u l t i e r t , so daß be i U n t e r s c h r e i t u n g einer gewissen Bes t rah lungsze i t die W i r k s a m k e i t e iner Strahlendos is a b n i m m t , w i e dies den a l t e n B e o b a c h t u n g e n a n Mausergeweben e n t s p r i c h t .

A b b . 6. Verlauf der Luminescenz von Leuchtbakterienkolonien (Bact. phosphorescens) bei wiederholter Bestrahlung m i t 16000 R / m i n . Ab fa l l der Lichtintensität unter 1, 2 und 3 m i n langer Bestrahlung (4 - t ) his auf ca. 45% des Ausgangswertes u n d partielle Erholung i n den Pausen m i t Einstel lung eines jeweils niedrigeren

stationären Zustandes. ( H U G , unveröffentlicht)

KQ\GAP-Dehydrogenase\ ftJDPtVÜ-Oxydase} foUac/Terose] • \DPNH\ ^ -Lichtemission

[FMN\

A b b . 7. Reaktionsschema der Bioluminescenz (Leuchtbakterien). GAP = Glycerinaldehydphosphat; DPN' = Diphosphorpyr id innuc leot id ; FMΝ = Flavinmononucleot id = Luc i f e r in ; K0, Kl9 K29 K3 Geschwindigkeits

konstanten der entsprechenden Fermentreaktionen. ( K E L L E R E R u n d H U G )

r r - L/ch fem iss ion

Abb . 8 a . Vereinfachtes Schema der Enzymkette der Bioluminescenz. κ.> — [ D P N H ] , κ 3 = [ F M N H , ] , kx = C\ · [ G A P - D e h y d r . ] · [ D P N ] , kz = C 3 · [ D P N H - O x y d . ] • [ F M N J , k6 = C\ · [ 0 2 ] · [ R C H O j · [Luciferäsc],

Ca , Geschwindigkeitskonstanten

cco'l

* 3 kre-ßs-D Lichtemission

Α Dosisleistung DsDosis

A b b . 8b . Das der Abb . 8a entsprechende Schema unter Berücksichtigung der Strahlenwirkung

E i n Be isp ie l für die S t r a h l e n w i r k u n g au f e in kinet isches S y s t e m s i n d die v o n H U G u n d W O L F u n d H A R D E R u n d H U G durchgeführten S t u d i e n a n L e u c h t b a k t e r i e n . W i e A b b . 6 ze igt , fällt u n t e r B e s t r a h l u n g die Lichtintensität ab . N a c h E n d e der B e s t r a h l u n g s te ig t sie wieder a n , doch i s t n u r e in T e i l der Schädigung revers ibe l . D e r n a c h Abschluß der E r h o l u n g erre ichte stationäre Z u s t a n d l i eg t t i e fer als der ursprüngliche. M a n k a n n diese Vorgänge au f G r u n d des Schemas der zugrunde l iegenden E n z y m k e t t e ( A b b . 7 ) vers tehen .

Das Reakt i onsschema v e r e i n f a c h t s ich, w e n n m a n berücksichtigt , daß sowoh l [ D P N ] groß i s t gegen [ D P N H ] als auch [ F M N ] gegen [ F M N H 2 ] . D e r W e g des reduz ierenden Wasserstof fs i n der chemischen R e a k t i o n s k e t t e i s t d a n n d u r c h das graphische Schema der A b b . 8 a dargeste l l t . Dieser A n s a t z e n t s p r i c h t d e m F a l l des stationären Gle i chgewichts .


D i e gemessene Lichtintensität i s t p r o p o r t i o n a l der Größe k5xs. U m einen a l lgemeinen Ansatz für das V e r h a l t e n des Systems u n t e r B e s t r a h l u n g zu gewinnen , k a n n m a n a n nehmen , daß sowohl die die R e a k t i o n s k o n s t a n t e n b e s t i m m e n d e n F e r m e n t e als auch die Substrate s ich u n t e r B e s t r a h l u n g n a c h e inem E i n t r e f f er Vorgang v e r m i n d e r n . D a n n n i m m t das graphische Schema d ie i n A b b . 8 b dargeste l l te F o r m a n . D e m e n t s p r i c h t die M a t r i x g l e i c h u n g :

0 0 0

kx · e-ßi'D -oc2 · I-k2 · e-ßi'D-k3 · e-ß^D 0 0 Jfc3 · e-ß*'D -ocz -I-k4- e-ßi'D-k5. e-ß*'D

die — e inem Analogrechner zugeführt — K u r v e n ver lau fe e r g i b t , die m i t den e x p e r i m e n te l l en B e o b a c h t u n g e n übereinstimmen. D a b e i e n t s p r i c h t der i r r e v e r s i b l e n Schädigung die V e r m i n d e r u n g der die R e a k t i o n s k o n s t a n t e n b e s t i m m e n d e n F e r m e n t e , während die reversible K o m p o n e n t e des Schadens der V e r m i n d e r u n g der Subst ra te e n t s p r i c h t .

D e r A n s a t z enthält z u viele Fre ihe i t sgrade , als daß bisher m i t S icherhe i t die E m p f i n d l i c h k e i t der einzelnen K o m p o n e n t e n e r m i t t e l t w e r d e n k o n n t e . I n den vere in fachenden Ansätzen v o n H U G u n d W O L F u n d H A R D E R u n d H U G , die Spezialfällen der obigen G l e i chung entsprechen, w u r d e jedoch a u c h eine numer ische B e h a n d l u n g des Prob l ems gegeben.

3. Mathematische Modelle für komplexere Strahlenreaktionen D e r V e r l a u f der E r h o l u n g w i r d i m al lgemeinen d a d u r c h getestet , daß m a n Tiere m i t

einer s u b k r i t i s c h e n Dosis b e s t r a h l t u n d i n verschiedenen Z e i t p u n k t e n n a c h B e s t r a h l u n g b e s t i m m t , u m welchen B e t r a g die Dosis , d ie n u n m e h r n o c h nötig i s t , u m den Teste f f ekt zu erre ichen, geringer i s t als ohne V o r b e s t r a h l u n g . Diese Di f f e renz k a n n m a n „Residualdosis" nennen , w o b e i m a n sich v o r s t e l l t , daß Erholungsvorgänge so w i r k e n , als ob n u r noch dieser T e i l b e t r a g der Vorbestrahlungsdos is zu diesem Z e i t p u n k t , , v o r h a n d e n " sei. Selbstverständlich g i l t das n u r i n bezug auf den j ewe i l i gen getesteten E f f e k t . Bez ieht m a n sich aber konsequent auf e inen b e s t i m m t e n E f f e k t , so i s t der B e g r i f f der R e s i d u a l dosis eine nützliche Hilfsgröße für q u a n t i t a t i v e Überlegungen über den ze i t l i chen V e r l a u f der E r h o l u n g . Diesen theoret i schen Überlegungen e n t s p r i c h t die , ,Sätt igungsmethode" nach K I N C E R Y u n d P F A H L E R .

B e o b a c h t u n g e n a n t o t a l b e s t r a h l t e n T ieren verschiedener Species legen die A n n a h m e nahe, daß das A b k l i n g e n der Schädigung bzw. der Residualdosis für jede T i e r a r t i n charakter i s t i s cher Weise er fo lg t . Es i s t z w a r i m a l lgemeinen n u r i n grober Näherung möglich, diese e x p e r i m e n t e l l b e s t i m m t e n K u r v e n d u r c h einfache m a t h e m a t i s c h e F u n k t i o n e n auszudrücken; m a n p f l eg t aber für p r a k t i s c h e Berechnungen solche Vere in fachungen zu wählen. A u s den E r h o l u n g s k u r v e n k a n n auf den B e t r a g der Residualdosis während u n d nach z e i t l i c h ausgedehnter B e s t r a h l u n g geschlossen w e r d e n . Dafür w i r d vere in fachend angenommen, daß die F o r m der E r h o l u n g s k u r v e unabhängig v o n der H ö h e der A n f a n g s dosis sei. W e g e n dieser A n n a h m e p f l e g t m a n diesen A n s a t z u n d die daraus abgele i teten F o r m e l n als , , l ineares M o d e l l " z u bezeichnen. D a r a u s f o l g t , daß die zur Z e i t t w i r k s a m e Residualdosis g le i ch D · Φ(ί) i s t , w e n n zur Z e i t t = o d ie Dosis D zugeführt w u r d e . Φ(ί) bezeichnet i n diesem A u s d r u c k die . . E r h o l u n g s f u n k t i o n " oder „ Impuls funkt ion" , w ie sie S A C H E R n e n n t . M i t der Z u s a t z a n n a h m e , daß sich die w i r k s a m e n Dosen, die v o n den einzelnen Z e i t p u n k t e n der B e s t r a h l u n g herrühren, e in fach add ieren , e r h a l t e n w i r für die gesamte zur Z e i t t a k k u m u l i e r t e Dosis d e n A u s d r u c k :

t Dk = / Ι(τ)-Φ(ί — τ)άτ, Ι(τ) Dos is le i s tung zur Z e i t β.

ο Diese F o r m e l g i l t für beliebige ze i t l i che V e r t e i l u n g der Dosis . P r a k t i s c h w i c h t i g i s t aber v o r a l l em der F a l l k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g ; d a n n v e r e i n f a c h t s ich die F o r m e l z u :

Dk = l}0(r)dr. ο

Celluläre S t r a h l e n w i r k u n g e n 285

D i e F u n k t i o n / Φ ( τ ) ά τ w u r d e ebenfalls e x p e r i m e n t e l l b e s t i m m t ( S A C H E R 1958) u n d w i r d ο

als K u m u l a t i o n s f u n k t i o n bezeichnet. Sie i s t das I n t e g r a l der I m p u l s f u n k t i o n . D i e vo rs tehenden Überlegungen ermöglichen das Verständnis des aus der Photochemie

s t a m m e n d e n Schwarzschi ldschen Ansatzes . H i s t o r i s c h k a m m a n auf diesen A n s a t z , i n d e m m a n , u m den Z e i t f a k t o r zu berücksichtigen, das e infache Bunsen-Roskoesche Gesetz, n a c h d e m die w i r k s a m e Dosis d u r c h Dk = It gegeben i s t , d u r c h die Bez iehung Dk = I · t* (0 < χ < 1) ersetzte.

H a t m a n es m i t f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g z u t u n u n d ersetzt m a n i n der Schwarz schi ldschen F o r m e l die Z e i t t d u r c h die A n z a h l der Tage, d ie zwischen der ersten u n d der l e t z t e n B e s t r a h l u n g l iegen, so erhält m a n die F o r m e l , d ie der i n I I I , 1 u n d i m k l i n i schen T e i l ausführlicher besprochenen „ S t r a n d q u i s t - G e r a d e n " e n t s p r i c h t . D i e d e m Schwarzsch i ldschen A n s a t z entsprechende E r h o l u n g s f u n k t i o n h a t die F o r m φ ( ί ) = ο ί κ " 1 . Sie w i r d also u n e n d l i c h , w e n n t gegen N u l l geht , u n d das führt z u Widersprüchen, die s i ch beispielsweise i n der S t r a n d q u i s t - D a r s t e l l u n g d a r i n ausdrücken, daß der P u n k t für die E i n z e i t b e s t r a h l u n g willkürlich auf 8 S t d festgelegt w e r d e n m u ß .

W e g e n dieser I n k o n s i s t e n z des Schwarzschi ldschen Ansatzes w i r d i m a l lgemeinen, u n d insbesondere be i Mortalitätsuntersuchungen, der sog. B la i rsche A n s a t z vorgezogen.

W i e i n I I , 2, c erwähnt, k a n n die S t r a h l e n w i r k u n g f o r m a l i n eine revers ib le u n d eine i r r e v e r s i b l e K o m p o n e n t e aufgespalten w e r d e n . D e r Bla irsche A n s a t z besteht d a n n d a r i n , daß die E r h o l u n g s g e s c h w i n d i g k e i t i n j e d e m M o m e n t der revers ib l en K o m p o n e n t e der k u m u l i e r t e n Dosis p r o p o r t i o n a l i s t . M i t anderen W o r t e n , d ie B la i rsche F o r m der E r h o l u n g s k u r v e i s t e x p o n e n t i e l l u n t e r Berücksichtigung einer i r r e v e r s i b l e n K o m p o n e n t e :

Φ (t) = a r e v · β-*" + «ι™,..

D a b e i i s t β die E r h o l u n g s k o n s t a n t e , a r e v e in Maß für den revers ib l en u n d ^ i r r c v e in Maß

für den i r r e v e r s i b l e n A n t e i l des Schadens, u n d die K u m u l a t i o n s f u n k t i o n h a t d e m e n t sprechend die F o r m :

Dk(t) = I}φ(τ)dx = a r o v · \ (1 - β " " ) + α , Γ Γ β ν · / -t.

Das heißt insbesondere, daß s ich u n t e r B e s t r a h l u n g e in s teady s t a t e " der Schädigung e inste l len k a n n , solange die i r revers ib le Schädigung vernachlässigbar i s t . Sp ie l t die i r revers ib l e K o m p o n e n t e eine R o l l e , so trägt sie n a c h einer gewissen Z e i t a l l e i n zur E r höhung der k u m u l i e r t e n Dosis be i .

M a n m u ß sich bewußt sein, daß das beschriebene l ineare M o d e l l n u r i n e inem gewissen Dosis - u n d Dosis le istungsbereich b e d i n g t a n w e n d b a r i s t . W i e i m e x p e r i m e n t e l l e n T e i l gezeigt, we i chen die beobachteten Erholungsvorgänge o f t e r h e b l i c h v o n d e m Bla i r s chen oder Schwarzschi ldschen A n s a t z ab. Darüber h inaus zeigt s ich i m m e r wieder , daß auch die E r h o l u n g s k o n s t a n t e v o n der H ö h e der Dosis abhängt ( S T O R E R 1961), u n d daß sich das Verhältnis v o n revers ib ler Schädigungskomponente z u i r revers ib l e r m i t wachsender Dosis verändert , w ie dies j a a u c h n a c h d e m i n I I , 2 Gesagten z u e r w a r t e n i s t .

D i e b isher igen U n t e r s u c h u n g e n s i n d aber n o c h so lückenhaft , daß a u c h übermäßig v ere in fac hte Ansätze e inen gewissen heur is t i schen W e r t h a b e n .

I I I . Experimenteller Teil 1. Celluläre Strahlenwirkungen

B e i der S t r a h l e n w i r k u n g au f die Zel le k a n n , außer d e m primären Z e i t f a k t o r , der a u c h i n e inem r u h e n d e n S y s t e m v o r s t e l l b a r i s t , eine Reihe v i t a l e r Prozesse die Abhängig k e i t v o n der ze i t l i chen Dosis Ver te i lung bedingen. Energ i e - u n d S to f fumsatz , W a c h s t u m u n d T e i l u n g der Zelle s i n d s t rah lenempf ind l i che Vorgänge , u n d sowohl d ie A u s b i l d u n g eines Strahlenschadens als a u c h die Erholungsfähigkeit der Zel le s i n d a n diese Vorgänge


gekoppel t . So h a t jede B e h a n d l u n g der cellulären S t r a h l e n w i r k u n g v o n A n f a n g a n die D y n a m i k des Lebend igen einzuschließen, u n d d a m i t umfaßt jede Diskuss ion der S t r a h l e n w i r k u n g stets auch das Z e i t f a k t o r p r o b l e m .

Es würde den R a h m e n dieses Referats sprengen, w e n n m a n die außerordentl ich w i c h t i g e n m i k r o b i o l o g i s c h e n A r b e i t e n einbeziehen würde, d ie i n den l e t z t e n J a h r z e h n t e n unsere s trahlenbio log ischen G r u n d v o r s t e l l u n g e n e r w e i t e r t u n d a u c h z u m P r o b l e m der E r h o l u n g u n d des Z e i t f a k t o r s Wesent l i ches beigetragen h a b e n ; auf zusammenfassende D a r s t e l l u n g e n der l e t z t e n Z e i t , w ie die v o n S T A P L E T O N e t a l . , sei verwiesen. A u c h auf die Besprechung strahlenchemischer R e a k t i o n e n k o n n t e n u r k u r z i m theore t i s chen T e i l eingegangen w e r d e n ; das m a g u m so eher e r l a u b t sein, als die Brücke zwischen diesen u n d den biologischen E n d e f f e k t e n a u c h be i der D e u t u n g des Z e i t f a k t o r s n o c h außero r d e n t l i c h s c h m a l i s t .

a) Celluläre Sofortreakt ionen

Es i s t keineswegs so selbstverständlich, daß die Strahlendosis stets die zweckmäßigste phys ikal i sche Größe i s t , z u der m a n den E f f e k t i n B e z i e h u n g setzt , u n d daß i h r e ze i t l i che V e r t e i l u n g n u r e i n m e h r oder weniger mod i f i z i e render P a k t o r i s t . E i n e Re ihe s t r a h l e n i n d u z i e r t e r S o f o r t r e a k t i o n e n , also i n n e r h a l b v o n Sekunden u n d M i n u t e n a u f t r e t e n d e u n d meist revers ib le Funktionsstörungen v o n Ze l l en , Organen u n d p f l a n z l i c h e n u n d t i e r i s chen Organismen i m ganzen, denen die Strahlenb io log ie erst i n l e tz ter Z e i t stärkere A u f m e r k s a m k e i t geschenkt h a t , we is t d a r a u f h i n , daß ionisierende S t r a h l e n — d u r c h a u s i m Gegensatz zu bisher igen L e h r b u c h m e i n u n g e n — als e i n S t i m u l u s i m S i n n der Re iz physio log ie w i r k e n können u n d daß dabe i , w i e be i anderen A g e n t i e n , die Reizintensität u n d deren ze i t l i cher G r a d i e n t entscheidender s i n d als die Reizmenge. Das schon v o n B R A N D E S u n d v o n R Ö N T G E N beobachtete , später v o n B O R N S C H E I N e t a l . u n t e r s u c h t e

„ R ö n t g e n p h o s p h ä n " , eine L i c h t w a h r n e h m u n g be i B e s t r a h l u n g des Auges, u n d seine e lektr ischen Begle i terscheinungen i n der R e t i n a u n d i n e inzelnen opt ischen N e u r o n e n h a t , wie bei jeder E r r e g u n g opt ischer Receptoren zu e r w a r t e n , eine ausgeprägte Abhängigkeit v o n der Reizintensität. L I P E T Z f a n d für die E n t l a d u n g eines einzelnen N e u r o n s des Froschopt i cus bei Röntgenbestrahlung e inen Schwel l enwert der Dos is le is tung v o n 0 , 2 R/sec, wobei die m i n d e s t n o t w e n d i g e E x p o s i t i o n s z e i t 2 sec b e t r u g . W i e bei s i c h t b a r e m L i c h t n i m m t oberhalb der Scl iwel lendosis le istung das P r o d u k t aus Dos is le i s tung u n d m i n d e s t nötiger Bes t rah lungsze i t m i t steigender Dos is le i s tung zunächst ab u n d erre i cht d a n n einen k o n s t a n t e n W e r t . W i e V E N I N G A a n der F r o s c h r e t i n a k o n n t e N A C H T I G A L L a m d u n k e l a d a p t i e r t e n O m n a t i d e n a u g e der Schmeißfliege Calliphora u n d anderer I n s e k t e n d u r c h Röntgenstrahlenimpulse charakter i s t i s che P o t e n t i a l s c h w a n k u n g e n h e r v o r r u f e n , die i n i h r e m A b l a u f durchaus d e m E l e k t r o r e t i n o g r a m m bei gepulster B e l i c h t u n g entsprechen , wobe i n u r die längere L a t e n z z e i t be i Röntgenbestrahlung au f e inen anderen W i r k u n g s mechanismus h i n w e i s t . Zwischen 0 , 1 u n d 1 0 0 k R / m i n n i m m t m i t steigender Dos is le i s tung die A m p l i t u d e des , , E i n e f f e k t s i e z u , die , , G i p f e l z e i t " zwischen Re i zbeg inn u n d A m p l i t u d e n m a x i m u m ab . B e i B e s t r a h l u n g m i t gleicher Dos is le i s tung n i m m t die A m p l i t u d e des E i n e f f e k t s bis z u 1 0 msec Bes t rah lungsdauer z u u n d b l e i b t d a n n k o n s t a n t . B e i B e s t r a h l u n g e n m i t k o n s t a n t e r Dosis u n d v a r i i e r t e r Dos is le i s tung n i m m t die Größe des Eine f f ek t s zwischen 5 0 u n d 0 , 5 k R / m i n ab , während der A u s e f f e k t k o n s t a n t b l e i b t ( A b b . 9 ) . D e r Schwe l l enwer t der w i r k s a m e n Dos is le i s tung läßt sich d u r c h E x t r a p o l a t i o n für eine Re ihe v o n u n t e r s u c h t e n T a g f a l t e r n auf ca. 1,7 R/sec, für N a c h t f a l t e r auf e inen v i e l l e i ch t u m das 1 Of ache n iedr igeren W e r t schätzen.

Zahlre i che niedere T i e r e , w ie Schnecken, A c t i n i e n , M u s c h e l n , W ü r m e r u n d Crustaceen reagieren r e f l e x a r t i g auf B e s t r a h l u n g , i n d e m sie i n n e r h a l b v o n Sekunden n a c h B e s t r a h lungsbeg inn Sinnes- u n d Bewegungsorgane einziehen, spontane r h y t h m i s c h e Bewegungen ze i twe i l i g e inste l len , u n t e r Zeichen motor i s cher U n r u h e aus d e m B e s t r a h l u n g s f e l d e n t weichen oder sonstige Verhaltensstörungen zeigen ( H U G 1 9 5 8 , 1 9 6 0 a) . D e r Schwel len w e r t der Dos is le i s tung z u r Auslösung dieser R e a k t i o n e n v a r i i e r t ganz e r h e b l i c h ; er l i eg t

Cellul ä re S t r a h 1 enwi r k u n g e n 287

für den besonders e m p f i n d l i c h e n Seeigel bei 0,4 R/sec, für die e m p f i n d l i c h s t e Schneckenart be i 1,5 R/sec u n d für die r e l a t i v u n e m p f i n d l i c h e Weinbergschnecke bei 15 R/sec. Für einige dieser R e a k t i o n e n k o n n t e eine h y p e r b e l a r t i g e Bez iehung zwischen der Dos is le i s tung u n d der z u r Auslösung der R e a k t i o n n o t w e n d i g e n Mindestbes t rah lungsze i t nachgewiesen werden ,

50 25 10 5 2,5 [kr /min]

2 f- 10 20 W[msec ]

-Λ Λ ^ Λ Λ _ - / - v ^ .

(kr/min]

A b b . 9 . Elektroret inogramme von zwei Exemplaren von Calliphora unter Röntgenstrahlenimpulsen. Dosis pro Impuls 1 ,67 R. Dosisleistungen von l inks nach rechts: 5 0 , 2 5 , 1 0 , 5 und 2 ,5 k R / m i n , die entsprechenden Bestrahlungszeiten: 2 , 4 , 1 0 , 2 0 u n d 4 0 msec. Die Ampl i tude des „Eineffektes" n i m m t m i t fallender Dosis

leistung ab. (Originalkurve nach N A C H T I G A L L )

60

I 30

I 20

5 70 ν

\

Schwellenwert d. DL

0 0,5 7,0 7,5 2,0 tlindesfbestrah/ungszeit ats Weffaches der „Kennzeit"

Abb. 1 0 . Die Abhängigkeit der Mindestexpositionszeit von der Dosisleistung für die Fühlerretraktion von Avion empiricorum O , die Füßchenretraktion des Seeigels • , u n d die K o n t r a k t i o n des Kaninchendarms A. Schwellenwert der Dosisleistung und , ,Kennze i t " (Mindestbestrahlungszeit beim Doppelten des Schwellenwertes der Dosisleistung) sind für die \^erschiedenen Testreaktionen auf 1 normiert . Dabei gruppieren sich

die Meßwerte u m eine Hyperbe l . ( H U G 1 9 6 0 )

die an die b e k a n n t e n R e i z z e i t s p a n n u n g s k u r v e n der E l e k t r o p h y s i o l o g i e e r i n n e r t , wobe i der „ R h e o b a s e " der Schwel l enwert der Dos is le is tung e n t s p r i c h t u n d die Mindes texpos i t i ons zeit b e i m D o p p e l t e n dieses W e r t e s als „ C h r o n a x i e " oder „ K e n n z e i t " bezeichnet w e r d e n k a n n ( A b b . 10). U n m i t t e l b a r e s E insetzen der R e a k t i o n m i t einer jewei ls c h a r a k t e r i s t i schen L a t e n z z e i t b e i m Schwel lenwert der Dos is le is tung , Verkürzung der L a t e n z z e i t m i t zunehmender Dos is le is tung bis zu e inem n i c h t m e h r u n t e r s c h r e i t b a r e n M i n i m a l w e r t , die

288 O. H U G , Α. K E L L E H E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

ge legent l i ch ganz ausgeprägte Refraktärzeit u n d die Gewöhnung a n den Reiz bei wieder h o l t e r B e s t r a h l u n g , alles das s ind C h a r a k t e r i s t i k a , welche die s t r a h l e n i n d u z i e r t e n So fo r t r e a k t i o n e n als echte R e i z a n t w o r t e n ausweisen. D a b e i i s t es n o c h n i c h t geklärt, ob al le oder e in T e i l dieser R e a k t i o n e n au f E r r e g u n g v o n P h o t o r e c e p t o r e n b e r u h e n ; ebensogut k a n n die E r r e g u n g über Chemoreceptoren oder sogar d u r c h eine d i r e k t e Bee in f lussung nervöser E l e m e n t e erfo lgen.

B e i einer Re ihe anderer S o f o r t r e a k t i o n e n i so l ier ter Ze l l en u n d Gewebe k a n n die R o l l e spezifischer Pho torecep to ren ausgeschlossen w e r d e n ( H U G u n d S C H L I E P ) . D i e spontane

A b b . 1 1 . Strahleninduzierte K o n t r a k t u r von Muskelpräparaten des Blutegels unter zwei verschiedenen Dosisleistungen. Unter Bestrahlung m i t 5 9 4 R / m i n stel lt sich der Tonus nach flachem Anstieg auf einen stat io nären Zustand ein und kehrt nach Bestrahlung zum Ausgangs wert zurück. U n t e r der anschließenden Bestrahlung m i t 4 0 0 0 R / m i n steigt der Tonus m i t kürzerer Latenzzeit steiler auf einen höheren W e r t an. f Beginn,

4- Ende der Bestrahlung. 1 cm = 1 0 m i n . ( H U G u n d S C H L I E P )

50 , ,

0 20 40 00 80 700 720 740 760 780

A b b . 1 2 . Die strahleninduzierte K o n t r a k t u r von Muskelpräparaten des Blutegels i n % der Ausgangslänge nach Ausschaltung der Relaxationsfähigkeit. ( H U G u n d S C H L I E P )

Motilität v o n Nerv-Muskelpräparaten niederer T iere oder des i so l i e r ten K a n i n c h e n d a r m s ( H U G 1960a; N o V Ä K ) w i r d d u r c h Röntgenstrahlung gestört, w o b e i w i e d e r u m e in Schwel len w e r t der Dos is le i s tung besteht , die R e a k t i o n i n n e r h a l b v o n Sekunden n a c h B e s t r a h l u n g e insetzt , o f t aber selbst be i fortgesetzter B e s t r a h l u n g n a c h der i n i t i a l e n Störung der physio logische Ausgangszustand wiederhergeste l l t w i r d . D e r iso l ierte M u s k e l der B a u c h w a n d v o n B l u t e g e l n u n d Regenwürmern reag ier t auf B e s t r a h l u n g m i t einer K o n t r a k t u r , die u n m i t t e l b a r n a c h Bes t rah lungsbeg inn e insetzt u n d s ich i n n e r h a l b v o n M i n u t e n n a c h Aussetzen der B e s t r a h l u n g wieder löst ( A b b . 11). I n f o l g e dieser E r h o l u n g , die schon u n t e r B e s t r a h l u n g einsetzen k a n n , w i r d die W i r k u n g k l e iner Dos is le is tungen te i lweise oder schließlich völl ig k o m p e n s i e r t , so daß sich u n t e r B e s t r a h l u n g e in quasi-stationärer Z u s t a n d der K o n t r a k t u r e instel len k a n n u n d s ich n u r in fo lge einer i r r e v e r s i b l e n Schädi g u n g , die s ich erst bei sehr v i e l höheren Dosen b e m e r k b a r m a c h t , eine allmähliche V e r schiebung dieses Gle ichgewichts e r g i b t . A b e r auch w e n n m a n die Relaxationsfähigkeit

Celluläre St r a l i l e m v i r k u n g e n 289

des bestrahlten Muskels, z . B . durch Säuerung des Außenmediums oder durch D i n i t r o -phenol aufhebt, besteht noch eine Abhängigkeit der dann irreversiblen K o n t r a k t u r von der Dosisleistung (Abb. 12). Zahlreiche andere in letzter Zeit beobachtete strahleninduzierte Sofortreaktionen haben einen sehr ähnlichen Charakter, der an sich schon auf eine starke Abhängigkeit von der Dosisleistung hinweist, auch wenn diese nicht eindeutig durch Versuche m i t variierter Dosisleistung nachgewiesen ist. Unmitte lbar bei Bestrahlung einsetzende temporäre Störungen des Wachstums von Pilzfäden ( F O R S S B E R G ) , der rhythmischen Potentialschwankungen wachsender Pflanzenwurzeln ( H E E D E ) , des Elektrolytaustausches von Pflanzenzellen ( T A N A D A ) sowie strahleninduzierte reversible F u n k tionsstörungen von Nervenzellen ( B A C H O F E R und G A U T E R E A U X ) und polysynaptischen Systemen höherer Organismen (s. Internationale Symposien Wien 1962 — I A E A — und Chicago 1960 — H A L E Y und S N I D E R — sowie S . 302ff.) können als Indizien dafür angesehen werden, daß auch hierbei die Dosisleistung der determinierende Faktor ist, während für die irreversiblen Schädigungen die Dosis entscheidender ist. Insbesondere dann, wenn sich das System nach einer initialen Störung trotz fortgesetzter Bestrahlung weitgehend wieder erholt, kann die Dosis nicht die für den Effekt ausschlaggebende Größe sein.

I n einer Übersicht über solche biologische Sofortreaktionen ( H U G 1960b) wurde bereits die Vermutung ausgesprochen, daß ein großer Teil dieser Phänomene erklärt werden kann durch eine temporäre Änderung der Zellpermeabilität, deren Grad von der Dosisleistung abhängt, und die entsprechend ihrer Dauer zu Verschiebungen der E lektro ly t gleichgewichte und Störungen der bioelektrischen Vorgänge führt. Neuere Studien haben weitere Belege für diese Ansicht gebracht ( H U G und M I L T E N B U R G E R ; H U G et a l . ; E S C H et al.). Mimosen und andere ,,sensitive £ £ Pflanzen, die zu rasch ablaufenden reaktiven Bewegungen befähigt sind, reagieren auf Röntgenstrahlung m i t hohen Dosisleistungen innerhalb von Sekunden m i t „Radionastien" (in Anlehnung an Begriffe, wie Seismonastie, Geonastie oder Nyktinastie gewählte Bezeichnung für strahleninduzierte Turgorbewegungen sensitiver Pflanzen). Der Schwellenwert der Dosisleistung lag für Mimosa pudica bei 4500 R/min . M i t Erhöhung der Dosisleistung über diesen Schwellenwert verkürzt sich die Latenzzeit. Elektrophysiologische Messungen an Mimosen und Einzelzellen der Süßwasseralge Nitella zeigten, daß unter Bestrahlung unmittelbar nach Bestrahlungsbeginn das Ruhepotent ia l der Zellen sinkt, und zwar um so steiler, je höher die Dosisleistung ist, daß nach E r reichen eines Potentialminimums infolge kompensatorischer Prozesse eine Repolarisation z . T . über den Ausgangswert hinaus erfolgt — z . T . sogar noch unter anhaltender Bestrahlung —, und daß sich dann i m Laufe von Stunden i n Form einer gedämpften Schwingung a l l mählich das Ausgangspotential wiederherstellt. Erfolgt die strahleninduzierte Depolarisation bei genügend hoher Dosisleistung schnell genug, so w i rd innerhalb von Sekunden nach Bestrahlungsbeginn ein charakteristisches Aktionspotential ausgelöst. Der zeitliche Verlauf der langsamen Depolarisation von Pflanzenzellen i n seiner Abhängigkeit von der Dosisleistung einerseits und dem physiologischen Zustand der Zelle andererseits ist dadurch charakterisiert, daß unmittelbar unter Bestrahlung die Depolarisation einsetzt, sehr schnell aber gegensinnig wirkende kompensatorische Mechanismen ausgelöst werden, so daß bei kleinen Dosisleistungen oft nur noch die hyperpolarisierende W i r k u n g registrierbar w i r d und schließlich jede Änderung des Ruhepotentials unterbleibt. Strahleninduzierte Störungen des Elektropotentials der Froschhaut ( T R O T T ) haben eine auffallend ähnliche Dynamik. Dies und die Analogien zu den strahleninduzierten Tonusänderungen der Muskulatur niederer Tiere und glattmuskulärer Organe berechtigen zu der Annahme, daß ionisierende Strahlen imstande sind, prinzipiell i n allen Zellen ähnlich verlaufende temporäre Funktionsstörungen hervorzurufen, und daß sich die verschiedenen Zelltypen nur quanti tat iv durch ihre Fähigkeit, den initialen Strahleneffekt zu kompensieren, unterscheiden. Die den Zellmembran Veränderungen zugrunde liegenden Mechanismen sind unbekannt. Es ist aber zu erwarten, daß sich ähnliche Vorgänge nicht nur an der Lipoproteiddoppelschicht der Zellwandung sondern auch an identisch gebauten i n t r a -cellulären Strukturen abspielen. W i r müssen also damit rechnen, daß eine Reihe cellulärer

Handbuch der med. Radiologie, Bd . I I / l 1 9

290 Ο . l l u ( i , Α . K E L L E K E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

Strahlenveränderungen, die w i r i m a l lgemeinen auf i r revers ib le chemische Veränderungen zurückführen, F o l g e n temporärer phys iko - chemischer Zustandsänderungen m a k r o m o l e k u l a r e r S t r u k t u r e l e m e n t e dars te l l en , für die w i r eine s tarke Abhängigkeit v o n der Dosisl e i s t u n g pos tu l i e ren .

b) Mitosestörungen

D e r Mechanismus der s t r a h l e n i n d u z i e r t e n Mitosestörungen i s t we i tgehend u n b e k a n n t . V ie le i m fo lgenden beschriebene Phänomene sprechen dafür, daß i h n e n n i c h t i m m e r eine u n m i t t e l b a r e chemische Schädigung der a n der K e r n t e i l u n g be te i l i g t en Substanzen zugrunde l i eg t , sondern daß sie möglicherweise, ähnlich w i e die i m v o r i g e n A b s c h n i t t besprochenen S o f o r t r e a k t i o n e n , auf temporären Funktionsstörungen m a k r o m o l e k u l a r e r K o m p l e x e beruhen .

Seit den ersten A r b e i t e n v o n G L O C K E R et a l . ( 1 9 2 3 ) a n \ 7 i c ia faba , v o n A L B E R T I u n d P O L I T Z E R ( 1 9 2 3 / 2 4 ) a m Cornea lep i the l v o n U r o d e l e n l a r v e n u n d v o n C A N T I u n d S P E A R a n G e w e b e k u l t u r e n v e r s u c h t e n zahlreiche A u t o r e n bis heute a n den gle ichen u n d a n anderen O b j e k t e n , die Abhängigkeit der Mitosestörungen u n d v e r w a n d t e r Phänomene , des mi tosegekoppe l ten Zel l todes u n d der Strahlenschädigung t e i l u n g s a k t i v e r Gewebe v o n der Strahlenintensität u n d der Bes t rah lungsdauer z u erfassen. Außer den primären p h y s i k a l i s c h e n u n d chemischen Prozessen u n d den intrazellulären Erholungsvorgängen können i n einer s ich v e r m e h r e n d e n Z e l l p o p u l a t i o n zusätzlich noch folgende Umstände für eine Abhängigkeit der W i r k u n g v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g v e r a n t w o r t l i c h se in : 1 . I n n e r h a l b des Mitosecyc lus s ind b e s t i m m t e Phasen besonders s t r a h l e n e m p f i n d l i c h , so daß bei V a r i a t i o n der Bes t rah lungsze i t e in u n t e r s c h i e d l i c h großer A n t e i l der Gesamtdosis i n die k r i t i s c h e Phase fällt u n d w i r k s a m w i r d . Das k a n n z u einer o p t i m a l w i r k samen Dosis Ver te i lung führen — e inem seit J a h r z e h n t e n b e k a n n t e n Phänomen. 2 . E i n e E i n z e i t b e s t r a h l u n g löst e inen phasenförmigen A b l a u f der Mitoseaktivität einer Z e l l p o p u l a t i o n aus, i n d e m einer temporären H e m m u n g der T e i l u n g der i n k r i t i s c h e r Phase get ro f f enen Ze l len eine Erho lungsphase , z . T . m i t überschießenden W e r t e n , aber auch m i t a n o r m a l e n M i t o s e n u n d degenerat iven Z e l l f o r m e n f o l g t . Es m u ß a n g e n o m m e n werden , daß diese ze i t l i chen Abläufe m i t Änderungen der S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t v e r b u n d e n s i n d ( L A N G E N D O R F F 1 9 4 3 ; L U T H E R 1 9 3 9 ) . S o m i t w i r d s ich u n t e r entsprechend langer B e s t r a h l u n g die E m p f i n d l i c h k e i t des Systems l a u f e n d a n d e r n . D a r a u s e r g i b t sich, e in zwe i ter G r u n d für e in O p t i m u m der W i r k s a m k e i t bei b e s t i m m t e r Dosis le istung oder bei e inem b e s t i m m t e n F r a k t i o n i e r u n g s p l a n i n Abhängigkeit v o n Gesamtbestrahlungsze i t , Höhe der Einze ldosen u n d Pausendauer .

ol) Mitosehemmung

chol) Kontinuierliche Bestrahlung

H E N S H A W h a t t e 1 9 3 2 u n d 1 9 4 0 zeigen können, daß B e s t r a h l u n g v o n Spermien u n d E i e r n des Seeigels die D a u e r der ersten T e i l u n g n a c h B e f r u c h t u n g , u n d zwar insbesondere der Prophase, i n e inem m i t der Dosis zunehmenden Maße verlängert, u n d daß bei genügend l a n g e m I n t e r v a l l zwischen B e s t r a h l u n g u n d B e f r u c h t u n g die E i e r eine erhebl iche , die Spermien aber p r a k t i s c h ke ine Erholungsfähigkeit haben , was auf die K o p p e l u n g v o n Erholungsprozessen a n die i m E i l ebha f teren Sto f f Wechsel Vorgänge h i n w e i s t . E i n e Ver r i n g e r u n g der Dos is le i s tung auf e in A c h t e l setzte die t e i lungshemmende W i r k u n g be i E i e r n erheb l i ch , be i Spermien überhaupt n i c h t herab ( H E N S H A W u n d F R A N C I S ) . N a c h K O L L E R ( 1 9 5 3 ) n i m m t a u c h die d u r c h 2 0 0 R hervorgerufene Verzögerung der Mi tose i n Tradescant iapo l l en bei Verlängerung der Bes t rah lungsze i t v o n 4 auf 4 0 0 m i n ab u n d b l e i b t be i einer Bes t rah lungsdauer v o n 8 0 0 u n d 2 0 0 0 m i n ganz aus.

C A N T I u n d S P E A R zählten i n Hühnerfibroblastenkulturen die M i t o s e n 8 0 m i n n a c h einer G a m m a b e s t r a h l u n g m i t verschiedenen Dos is le i s tungen aus. D i e n o t w e n d i g e Dosis z u r R e d u k t i o n der M i t o s e n auf 5 0 % der K o n t r o l l e n w a r über 2 0 R / m i n unabhängig v o n der Dos i s l e i s tung , n a h m aber m i t n iedr igeren Dos is le is tungen z u . S P E A R u n d G R I M -

Celluläre S t r a i l l e n w i r k u n g e n 2 9 1

M E T T , welche die Dos i s l e i s tung zwischen 4 u n d 20 R / m i n v a r i i e r t e n , f a n d e n e i n W i r k u n g s -m a x i m u m u m 8,7 R / m i n . L A S N I T S K I beobachtete keine Abhängigkei t der m i t o s e v e r m i n d e r n d e n W i r k u n g v o n 100 R au f Z e l l k u l t u r e n v o n der Dos i s le i s tung zwischen ca. 10 u n d 100 R / m i n , sondern n u r eine schnellere E r h o l u n g bei höheren Dos is le i s tungen . B e i 2500 R j e d o c h f a n d e n s ich n a c h 24 S t d be i einer Dos is le i s tung v o n ca. 1.00 R / m i n 0 % M i t o s e n , be i 30 R / m i n 0 , 4 % , bei 10 R / m i n 1 % gegenüber 2 — 8 % i n d e n K o n t r o l l e n . F R I E D E N W A L D u n d Sic E L M A N s t u d i e r t e n den Einfluß ionis ierender S t r a h l e n auf die Zellteilungsaktivität i m Cornea lep i the l der R a t t e u n d f a n d e n zwischen 6,5 R / m i n u n d 430 R / m i n keine s i g n i f i k a n t e Abhängigkeit des E f f e k t s v o n der Dos is le is tung . C A R L S O N , der diese früheren A r b e i t e n 1954 zusammenfassend beschrieb, wies d a r a u f h i n , daß die R e s u l t a t e schwer i n t e r p r e t i e r b a r s i n d , w e n n n u r zu e inem einzigen festgehaltenen Z e i t p u n k t n a c h B e s t r a h lungsende die M i t o s e n z a h l e r m i t t e l t w i r d , da d a n n , besonders be i d e n k l e i n e n Dos i s l e i s tungen , längst Erholungsprozesse abgelaufen sein können. I n eigenen E x p e r i m e n t e n a n N e u r o b l a s t e n k u l t u r e n v o n Heuschrecken bezog er seine i n 20minütigen Abständen gemessenen M i t o s e w e r t e auf den M i t t e l p u n k t der Bes t rah lungsze i t u n d f a n d dabe i k e i n e s i g n i f i k a n t verschiedenen K u r v e n ver lau fe für die W i r k s a m k e i t v o n 8 bzw. 64 R be i 2 u n d 32 R / m i n . A u c h Dosen v o n 128 bzw. 256 R b e w i r k t e n be i be iden Dos is le i s tungen e inen g le i ch s t a r k e n u n d g le ich langen M i t o s e s t o p ; j edoch ver l i e f d ie Rückkehr z u m N o r m a l w e r t be i der hohen Dos is le i s tung langsamer. C A R L S O N et a l . (1949) h a b e n deshalb die S u m m e al ler Mi tosezah len während einer b e s t i m m t e n Nachbes t rah lungsper i ode be i verschiedenen Dos is le i s tungen gemessen. D i e d u r c h 8, 32 u n d 63 R G a m m a s t r a h l u n g hervorgerufene V e r m i n d e r u n g der während einer 7 Std -Per iode i n P r o - , M e t a - u n d A n a phasestadien b e f i n d l i c h e n Ze l len w a r annähernd die gleiche be i 2 u n d 32 R / m i n ; be i höherer Dosis (218—256 R ) w a r j edoch die höhere Dos i s le i s tung w i r k s a m e r . B e i n i c h t zu h o h e n Dos is le i s tungen k a n n sich sogar n a c h e inem i n i t i a l e n M i t o s e a b f a l l u n t e r der B e s t r a h l u n g e in neuer stationärer Z u s t a n d der m i t o t i s c h e n Akt iv i tät e inste l len , w ie das C A R L S O N et a l . 1953 w i e d e r u m an N e u r o b l a s t e n u n t e r 0,8 R / h beobachte t haben . A u f dieses Phänomen der „ A d a p t a t i o n " der Z e l l k i n e t i k werden, w i r be i Besprechung der S t r a h l e n w i r k u n g e n auf Mausergewebe zurückkommen.

ßß) Fraktionierung

D i e me is ten älteren A r b e i t e n befassen sich m i t der W i r k u n g f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g au f t e i l u n g s a k t i v e Gewebe, w e r d e n aber deswegen erst j e t z t besprochen, w e i l h ier die Verhältnisse n o c h k o m p l i z i e r t e r s i n d als be i k o n t i n u i e r l i c h e m Dosiszuf luß; d e n n der E f f e k t k a n n v o n der Gesamtdosis , der Gesamtbes t rah lungsze i t , der Größe der Einzeldosis u n d der Länge der I n t e r v a l l e abhängen, u n d diese P a r a m e t e r können bei j e d e m O b j e k t wechselnde W i r k s a m k e i t bed ingen . A L B E R T I u n d P O L I T Z E R (1923/24) h a t t e n a n der Cornea v o n U r o d e l e n l a r v e n u n d J Ü N G L I N G u n d L A N G E N D O R F F (1932) a n V i c i a f a b a - W u r z e l n festgestel l t , daß w i e d e r h o l t e B e s t r a h l u n g n i c h t i n j e d e m Z e i t i n t e r v a l l n a c h der vorhergehenden B e s t r a h l u n g g le i ch w i r k s a m i s t , s ondern v o n den d u r c h die E r s t b e s t r a h l u n g ausgelösten M i t o s e m a x i m a u n d - m i n i m a abhängt . B e i geeigneter F r a k t i o n i e r u n g — nämlich, w e n n die Tei ldosis jewei ls i n e in M i t o s e m a x i m u m fällt — k a n n der E f f e k t 2 — 3 m a l größer sein als be i einer E i n z e i t b e s t r a h l u n g . J Ü N G L I N G u n d L A N G E N D O R F F s t e l l t e n be i Gesamtdosen v o n 80—-350 R u n d A u f t e i l u n g i n zwei F r a k t i o n e n fest , daß h i n s i c h t l i c h der M i t o s e v e r m i n d e r u n g be i I n t e r v a l l e n v o n weniger als 1 S t d einfache S u m m a t i o n s t a t t f i n d e t , da das Sys tem i n dieser Z e i t n o c h n i c h t au f die E r s t b e s t r a h l u n g reag ier t h a t ; be i größeren I n t e r v a l l e n k o m m t es zu einer S te igerung des E f f e k t s gegenüber der E i n z e i t b e s t r a h l u n g . B e i I n t e r v a l l e n v o n m e h r als 200 S t d a d d i e r t s ich die (geringere) W i r k u n g der Einze ldosen . Spätere S t u d i e n a n Pf lanzenze l len bestätigten i m m e r wieder diesen F r a k t i o n i e r u n g s e f f e k t . Diese B e o b a c h t u n g e n , z u s a m m e n m i t solchen a n Säuget iergeweben , v o r a l l e m a n der H a u t , s i n d eine wesentl iche Stütze für die E n t w i c k l u n g der heute n o c h üblichen Fraktionierungspläne gewesen. D i e besonders e i n d r u c k s v o l l e n

19*

292 0 . H u e , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : Der Z e i l l a k t o r

E x p e r i m e n t e v o n S P E A R a n F i b r o b l a s t e n k u l t u r e n ergaben ebenfalls eine Abhängigkeit der E f f e k t e gleicher Einze ldosen v o n der I n t e r v a l l d a u e r . S P E A R u n d G L Ü C K S M A N N f a n d e n 1941 ähnliche Verhältnisse a n A u g e n - u n d H i r n z e l l e n v o n e m b r y o n a l e n K a u l q u a p p e n , ebenso L A S N I T S K I a n Hühnerfibroblasten, be i denen die A u f t e i l u n g v o n 2500 R i n zwei F r a k t i o n e n m i t 5stündigem I n t e r v a l l w i r k s a m e r w a r als die E i n z e i t b e s t r a h l u n g . W i e früher a n V i c i a faba , s te l l te L A N G E N D O R F F 1943 a m Cornea lep i the l v o n S a l a m a n d e r n fest , daß die A u f t e i l u n g einer Dosis i n z w e i m a l 150 R i n i h r e r W i r k s a m k e i t v o n der Intervallänge abhängt . E i n e i n den W i e d e r a n s t i e g der M i t o s e k u r v e fa l lende B e s t r a h l u n g i s t w i r k s a m e r als eine i n der m i t o s e a r m e n Z e i t der E r s t b e s t r a h l u n g .

c) Ze l l t od

Bere i t s i n e inem T e i l der bisher r e f e r i e r t e n A r b e i t e n w u r d e n außer der M i t o s e h e m m u n g a u c h die m i t der Z e l l t e i l u n g gekoppe l ten degenerat iven Zellveränderungen bis z u m Z e l l t o d erfaßt. I m fo lgenden so l l zunächst über solche A r b e i t e n b e r i c h t e t w e r d e n , be i denen der Z e l l t o d selbst, d . h . i n den me i s ten Fällen die Unfähigkeit einer b e s t r a h l t e n Zel le z u r Z e l l t e i l u n g u n d i h r schließliches A b s t e r b e n , als T e s t r e a k t i o n zur Er fassung des Z e i t f a k t o r s v e r w e n d e t w u r d e . Zahlre i che s trahlenbio log ische U n t e r s u c h u n g e n seit den z w a n ziger J a h r e n bis h e u t e bed ienten s ich dabe i der E i e r v o n A s c a r i d e n u n d I n s e k t e n , w ie D r o s o p h i l a oder d e m Seidenspinner. Grundlegende E i n s i c h t e n h a t t e bereits H O L T H U S E N (1921) g e w o n n e n ; später f o l g t e n n i c h t i m m e r i n i h r e n Ergebnissen übereinstimmende S t u d i e n v o n D O G N O N , K A H L S T O R F (1928), Z U P P I N G E R (1928) u n d L I E C H T I a n A s c a r i d e n -e iern , v o n L A M A R Q U E u n d B E T O U L L I E R E S a n E i e r n v o n B o m b y x m o r i , v o n P A C K A R D , S I E V E R T u n d F O R S S B E R G , R O E S L E R u n d H E N S H A W , L A N G E N D O R F F u n d S O M M E R M E Y E R a n

D r o s o p h i l a e i e r n bzw . - e m b r y o n e n . I m P r i n z i p h a b e n die berei ts v o n H O L T H U S E N z u sammengefaßten Rege ln i h r e Gültigkeit b e w a h r t . D e r biologische Z e i t f a k t o r , w i e er i n d e n früheren A r b e i t e n fast ausschließlich erfaßt w u r d e , i s t eine Folge der cellulären ErholungsVorgänge. Diese b e w i r k e n u n t e r phys io log ischen Verhältnissen eine geringere W i r k u n g p r o t r a h i e r t e r oder f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g . N i c h t n u r die S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t , sondern a u c h die Zeitabhängigkeit des E f f e k t s v a r i i e r t m i t d e m E n t w i c k l u n g s s t a d i u m der E i e r (vor a l l e m bei D r o s o p h i l a ) . Dies k a n n bei günstiger ze i t l i cher Dosis v e r t e i l u n g zu einer größeren W i r k u n g k l e i n e r Dos is le is tungen führen. D e r Z e i t f a k t o r äußert s ich n i c h t i n a l l en Bere i chen der Dos i s l e i s tung bzw. der Bes t rah lungsze i t en , sondern erst d a n n , w e n n die Gesamtbestrahlungsze i t genügend verlängert w i r d . D e r E r h o l u n g s v o r g a n g u n d d a m i t der Z e i t f a k t o r i s t d u r c h Änderung der Stoffwechselverhältnisse der O b j e k t e beeinflußbar. D e r ausgeprägte Z e i t f a k t o r v e r s c h w i n d e t , w e n n die Ze l len während der B e s t r a h l u n g u n d i n der Nachbes t rah lungsze i t u n t e r anox ischen B e d i n g u n g e n geha l ten w e r d e n , völlig oder i s t sehr ger ing .

,rd) Ultrafraktionierung I m fo lgenden sol len einige neuere A r b e i t e n besprochen w e r d e n , be i denen die g le ichen

O b j e k t e b e n u t z t w u r d e n , u m die W i r k u n g u l t r a f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g z u s t u d i e r e n , v o n der w i r sprechen, w e n n der ze i t l i che A b s t a n d zwischen zwe i B e s t r a h l u n g s i m p u l s e n n u r B r u c h t e i l e v o n Sekunden beträgt. D e r Einfluß der zahlre i chen P a r a m e t e r , die be i u l t r a f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g den E f f e k t m i t b e s t i m m e n , i s t a l lerd ings n o c h so w e n i g geklärt, daß die vor l i egenden Ergebnisse n u r A n h a l t s p u n k t e geben. A B E L E k o n n t e a n D r o s o p h i l a e i e r n k e i n e n U n t e r s c h i e d zwischen einer k o n t i n u i e r l i c h e n B e s t r a h l u n g u n d einer gepulsten B e s t r a h l u n g , deren I n t e r v a l l e zwischen 7 1 3 u n d 1j2 sec v a r i i e r t w u r d e n , f es ts te l l en ; die Abtötungsrate be i 150 R w a r stets die gleiche. A n d e r e U n t e r s u c h e r s t e l l t e n e inen d e u t l i c h e n U n t e r s c h i e d i n der W i r k u n g u l t r a f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g gegenüber k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g fest. H O F M A N N u n d M Ü L L E R b e s t r a h l t e n Ascariseier m i t B e t a s t r a h l e n des R a d i u m . D i e u l t r a f r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g führte zu einer ger ingeren Abtötungsrate als die k o n t i n u i e r l i c h e B e s t r a h l u n g . Für jedes Impuls-Pausenverhältnis

Neuere Z e i t f a k t o r s t u d i e n an Z e l l - u n d G e w e b e k u l t u r e n 293

e r g i b t s ich eine charakter i s t i s che , m a x i m a l w i r k s a m e F r e q u e n z . Das M a x i m u m w a n d e r t z u höheren F r e q u e n z e n , w e n n die Pause gegenüber der B e s t r a h l u n g s z e i t vergrößert w i r d . D iese lben A u t o r e n w i e d e r h o l t e n die Versuche an D r o s o p h i l a e i e r n u n d f a n d e n a u c h dabe i al le g e n a n n t e n E f f e k t e . H O F M A N N s t u d i e r t e m i t K E P P u n d M Ü L L E R a n D r o s o p h i l a e i e r n d e n Einfluß der P r o t r a h i e r u n g be i u l t r a f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g . D i e I m p u l s f r e q u e n z w u r d e fes tgehal ten , das Impuls-Pausenverhältnis aber so v a r i i e r t , daß be i Veränderung der Dos i s l e i s tung die Gesamtbestrah lungsze i t k o n s t a n t b l i eb . Für die B e t a s t r a h l u n g d e s 9 0 S r ergaben s i ch P r o t r a h i e r u n g s f a k t o r e n k l e iner als 1. I m F a l l der Röntgenstrahlen l iegen d ie P r o t r a h i e r u n g s f a k t o r e n über 1. H O F M A N N u n d K E P P s t e l l t e n be i verg le i chender V e r w e n d u n g k o n t i n u i e r l i c h e r u n d u l t r a f r a k t i o n i e r t e r R ö n t g e n - u n d B e t a s t r a h l u n g a u f Mäuseimpftumoren fest , daß die U l t r a f r a k t i o n i e r u n g b e i 9 0 S r - B e t a s t r a h l e n z u einer g l e i c h s i n n i g e n Versch iebung der T u m o r - u n d H a u t w i r k u n g führt, während be i we i chen R ö n t g e n s t r a h l e n d ie U l t r a f r a k t i o n i e r u n g eine größere Tumorelektivität h a t . V o r k u r z e m h a b e n a u c h Κ U N K E L u n d O B E R H E U S E R Drosophi lae ier u l t r a f r a k t i o n i e r t m i t einer M i k r o s e k u n d e P u l s d a u e r u n d 2, 25 u n d 50 Pulsen p r o Sekunde m i t 15 M e V - E l e k t r o n e n b e s t r a h l t . Sie e r h i e l t e n dabe i schulterförmige Dosis W i r k u n g s k u r v e n , deren S t e i l h e i t m i t der P u l s f requenz z u n a h m , aber be i 50 H z i m m e r n o c h geringfügig u n t e r der W i r k u n g einer k o n t i n u i e r l i c h e n G a m m a b e s t r a h l u n g l ag . D a b e i b e t r u g i n a l l e n Fällen die m i t t l e r e Dos is l e i s t u n g 17 r a d / m i n . A u c h be i einer k o n s t a n t e n Pulsdosis v o n 1 4 0 m r a d , d . h . also be i einer B e s t r a h l u n g , be i der die Gesamtexpos i t ionsze i t r e z i p r o k zur Puls f requenz z u n a h m , w a r e n d ie höheren Frequenzen w i r k s a m e r ; die Gesamtexpos i t i onsze i t v a r i i e r t e i n d e n V e r s u c h e n zwischen 0,25 u n d 35 m i n . D i e kürzesten I n t e r v a l l e b e t r u g e n dabei 20 msec. J O H A N S E N f a n d ebenfalls a n D r o s o p h i l a e m b r y o n e n bei Verkürzung der I n t e r v a l l e au f 40 msec k e i n e n U n t e r s c h i e d z u einer k o n t i n u i e r l i c h e n B e s t r a h l u n g , aber eine geringe Ä n d e r u n g der W i r k s a m k e i t be i \ 7 a r i a t i o n der Dos is le i s tung zwischen 25 u n d 470 R / m i n ; dabe i n a h m die E x t r a p o l a t i o n s n u m m e r (s. S. 280) der S c h u l t e r k u r v e n v o n 14 au f 3 ab .

e) Neuere Zeitfaktorstudien an Zell- und Gewebekulturen A u f d ie Besprechung zahlre icher , a n verschiedensten Z e l l t y p e n angeste l l ten S t u d i e n ,

d ie wegen der U n v e r g l e i c h b a r k e i t der Versuchsbed ingungen ke ine sicheren Schlüsse auf den Z e i t f a k t o r e r lauben , k a n n u m so eher v e r z i c h t e t w e r d e n , als l ins neuere Z e i t f a k t o r s t u d i e n a n Z e l l k u l t u r e n n a c h den we i tgehend s t a n d a r d i s i e r t e n M e t h o d e n v o n P U C K et a l . u n d E L K I N D u n d S U T T O N entscheidende E i n s i c h t e n gebracht h a b e n . A l l e bisher n a c h dieser M e t h o d e u n t e r s u c h t e n Zel len n o r m a l e r u n d m a l i g n e r Säugetiergewebe ergeben be i B e s t r a h l u n g m i t locker ionis ierenden S t r a h l e n g l e i char t ige , i n h a l b l o g a r i t h -mischer D a r s t e l l u n g „schulter förmige" D o s i s w i r k u n g s k u r v e n ( A b b . 13). D i e N e i g u n g der

K u r v e a n j e d e m P u n k t d^jy i s t e in Maß für die W i r k s a m k e i t der S t r a h l u n g oder die

„ R e a k t i v i t ä t " ( H U G u n d K E L L E R E R ) . Diese n i m m t also m i t der Dosis z u , bis die K u r v e i n den e x p o n e n t i e l l e n T e i l übergeht. E L K I N D u n d S U T T O N (1960) k o n n t e n n u n d u r c h f r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g m i t verschieden langen bes trah lungs f re ien I n t e r v a l l e n nachweisen, daß die n a c h e inem b e s t i m m t e n Dos isbetrag n o c h überlebenden Ze l len eine ausgeprägte E r h o l u n g zeigen, die aus d e m K u r v e n v e i i a u f n a c h d e m bestrah lungs f re ien I n t e r v a l l ablesbar i s t . M i t Verlängerung des I n t e r v a l l s b i l d e t s ich m e h r u n d m e h r wieder eine „ S c h u l t e r " aus. D i e E r h o l u n g s k u r v e h a t e inen osci l l ierenden V e r l a u f . N a c h e t w a 16 S t d h a t s ich, gemessen a n der Reaktiv i tät , die überlebende Z e l l p o p u l a t i o n völl ig e r h o l t , d .h . n a c h e inem I n t e r v a l l v o n 16 S t d oder m e h r b e g i n n t die D o s i s e f f e k t k u r v e w ieder m i t derselben Schul ter w i e be i der E r s t b e s t r a h l u n g ( N e b e n k u r v e n der A b b . 13). M a n k a n n die Schul ter dieser D o s i s w i r k u n g s k u r v e als A u s d r u c k einer Kompensationsfähigkeit der Ze l len ansehen, die s ich m i t zunehmender Dosis erschöpft. Das beschriebene E lk ind -Phänomen bedeutet also, daß sich die ursprüngliche Kompensationsfähigkeit der Zel le i n n e r h a l b v o n spätestens 24 S t d wiederhers te l l en k a n n . B e i B e s t r a h l u n g i n I n t e r v a l l e n v o n m e h r als 24 S t d D a u e r w i r k t jede Einzeldos is unabhängig v o n der anderen. Trägt m a n die Überlebensquote für eine


A n z a h l v o n Einzeldosen h a l b l o g a r i t h m i s c h gegen die a k k u m u l i e r t e Dosis auf , so ergeben s ich Gerade, die u m so f lacher v e r l a u f e n , je k l e iner die Einzeldos is i s t . B e i sehr k l e i n e n E i n z e l dosen aber, die noch i m l inearen A n f a n g s t e i l der Schu l ter l iegen, e r g i b t s ich schließlich eine f l a ch ver laufende Gerade, deren N e i g u n g s ich d u r c h we i tere U n t e r t e i l u n g der Dosis n i c h t m e h r ändert. D i e Ste igung einer j eden dieser Geraden i s t e in Maß für die W i r k s a m k e i t der S t r a h l u n g be i der j ewe i l i gen F r a k t i o n i e r u n g s a r t . A u s der Ste igung k a n n m a n den F a k t o r errechnen, m i t d e m die Gesamtdosis z u m u l t i p l i z i e r e n i s t , w e n n sie s t a t t i n einer einzigen P o r t i o n i n mehreren F r a k t i o n e n m i t mindestens 24 S t d A b s t a n d v e r a b r e i c h t w i r d . D e r V e r l a u f dieses D o s i s m u l t i p l i k a t i o n s f a k t o r s , w i e er s ich e r g i b t , w e n n n u r

I

1

10,0

5,2

1,0

0,1

0,01

i 0,001

0,0001

Dosis 0,6 0,8

Dosis

Abb . 13a u . b . Inakt iv ierungskurven für isolierte Säugetierzellen (aus Lungengewebe des chinesischen H a m sters) i n v i t r o . ( E L K I N D u n d S U T T O N 1960.) a N i c h t f rakt ionierte u n d einmal frakt ionierte Bestrahlung,

b Schema für mehrfach frakt ionierte Bestrahlung m i t Erho lung während der Pausen

das E l k i n d s c h e Phänomen z e i t f a k t o r b e s t i m m e n d i s t , i s t d u r c h A b b . 19 ( S . 321) darges te l l t , wobe i eine D o s i s e f f e k t k u r v e w ie i n A b b . 13 z u g r u n d e gelegt w u r d e .

U n t e r den Z e l l k u l t u r b e d i n g u n g e n h a b e n die überlebenden Ze l l en n a c h einer v o n der Dosis abhängigen M i t o s e h e m m u n g eine p r a k t i s c h ungestörte W a c h s t u m s p o t e n z ( E L K I N D u n d S U T T O N 1960) ( A b b . 14). A u s d e m Nachwachsen der Überlebenden einer b e s t r a h l t e n Z e l l p o p u l a t i o n r e s u l t i e r t s o m i t eine zwei te A r t v o n Z e i t f a k t o r . U n t e r B e s t r a h l u n g m i t k o n s t a n t e r Dos is le i s tung e r g i b t s ich die Änderung der Z e l l z a h l aus der Di f ferenz der dosisleistungsabhängigen Abtötungsrate u n d der natürlichen W a c h s t u m s r a t e . W i r h a b e n h i e r i n also e in ideales M o d e l l , a n d e m i n geeigneten E x p e r i m e n t e n die Z e l l k i n e t i k u n t e r versch iedenart ig z e i t l i c h v e r t e i l t e r B e s t r a h l u n g s t u d i e r t w e r d e n k a n n . W e n n bei f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g d ie I n t e r v a l l e zwischen den E i n z e l b e s t r a h l u n g e n so groß s i n d , daß die s t r a h l e n b e d i n g t e n Ver lus te i m m e r wieder i n n e n n e n s w e r t e m Maße au fgeho l t werden , so w i r d d ie Gesamtdosis , d ie z u m gle ichen E n d e f f e k t führen so l l , m i t der Länge der I n t e r v a l l e oder der Gesamtbestrah lungsze i t z u n e h m e n . D e r B e r e c h n u n g des Z e i t f a k t o r s s i n d d a n n die K u r v e n der A b b . 14 zugrunde z u legen. I s t dagegen die Gesamt -bestrahlungsper iode so k u r z , daß das Nachwachsen der Ze l len vernachlässigt w e r d e n k a n n , so b e r u h t , w i e oben gezeigt, der F r a k t i o n i e r u n g s f a k t o r a l l e i n auf d e m E l k i n d s c h e n Erholungsphänomen u n d i s t b e s t i m m t d u r c h die H ö h e der Einzeldos is (s. auch S . 321).

D e r Z e i t f a k t o r bei gewebl i chen S t r a h l e n w i r k u n g e n 295

f ) Z e i t f a k t o r u n d R B W bei cellulären S t r a h l e n w i r k u n g e n I n Genera l i s ierung zahlre icher B e o b a c h t u n g e n a n den verschiedensten Z e l l t y p e n k a n n

m a n sagen, daß bei d i c h t ion is ierenden S t r a h l e n eine wesent l i ch geringere Abhängigkeit des cellulären E f f e k t s v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g besteht als be i locker i o n i s ierenden S t r a h l e n ( A b b . 5 ) . G R A Y u n d R E A D b e s t r a h l t e n die Mer i s temze l l en der W u r z e l sp i tze v o n V i c i a faba . W ä h r e n d s ich für h a r t e Röntgenstrahlen bei Verlängerung der E x p o s i t i onsze i t v o n 8 m i n auf 1 2 S t d e in deut l i cher Z e i t f a k t o r ergab, t r a t dieser be i A l p h a s t r a h l e n a u c h d a n n n i c h t auf , w e n n die Bes t rah lungsze i t au f 2 4 S t d erhöht w u r d e .

G Ä R T N E R ( 1 9 6 1 ) h a t Hühnerherzfibroblasten u n d H e L a - Z e l l e n i n K u l t u r m i t schnel len E l e k t r o n e n u n d Röntgenstrahlen b e s t r a h l t u n d dabe i a u c h die A b hängigkeit v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g s t u d i e r t . F ü r F i b r o b l a s t e n k u l t u r e n w u r d e s o w o h l bei B e s t r a h l u n g m i t schnel len E l e k t r o n e n als a u c h be i Röntgenbestrahlung k e i n P r o t r a h i e r u n g s f a k t o r b e i m Übergang v o n 4 0 R / m i n z u 1 0 0 0 R / m i n d e u t l i c h (Dosen 2 5 0 — 2 0 0 0 R ) . K r e b s z e l l e n dagegen wiesen i m B e r e i c h höherer Dosen einer Röntgenbestrahlung d e n größeren E f f e k t be i 1 0 0 0 R / m i n auf , während be i E l e k t r o n e n b e s t r a h l u n g der größere E f f e k t be i 4 0 R / m i n erz ie l t w u r d e . Diese B e f u n d e s i n d schwer z u d e u t e n u n d bedürfen n o c h der w e i t e r e n d e t a i l l i e r t e n U n t e r s u c h u n g . A u f die untersch ied l i che W i r k u n g einer U l t r a f r a k t i o n i e r u n g bei B e t a - u n d Röntgenstrahlen w u r d e bereits h ingewiesen.

Insbesondere i n den S t u d i e n a n Z e l l k u l t u r e n w i r d d ie B e z i e h u n g zwischen Z e i t f a k t o r u n d R B W , die au f G r u n d b iophys ika l i s cher Überlegungen zu e r w a r t e n i s t , d e u t l i c h . B A R E N D S E N k o n n t e be i A l p h a b e s t r a h l u n g v o n Säugetierzellen i n v i t r o keine E r h o l u n g u n d eine völlige S u m m a t i o n f r a k t i o n i e r t e r Dosen festste l len . A u c h der bekannte Sauerstof f -e f f ek t , der bei f r a k t i o n i e r t e r Röntgenbestrahlung ausgeprägt i s t , t r i t t be i A l p h a s t r a h l e n n i c h t auf . A l l e i n die Tatsache , daß bei d i c h t ionis ierenden A l p h a s t r a h l e n u n d N e u t r o n e n die D o s i s e f f e k t k u r v e n v o n Zel l k u l t u r e n e inen exponent i e l l en V e r l a u f h a b e n , we i s t d a r a u f h i n , daß das E l k i n d s c h e P h ä n o m e n i n diesen Fällen n i c h t zur W i r k u n g k o m m e n k a n n . W i r müssen uns vors te l l en , daß — entsprechend d e m M o d e l l i m theoret i s chen T e i l — die l oka le E n e r g i e d i c h t e i n der Zelle oder i h r e m e m p f i n d l i c h e n B e r e i c h , v e r m u t l i c h d e m Z e l l k e r n , schon b e i m D u r c h g a n g eines e inzigen d i c h t ion is ierenden Tei lchens so h o c h i s t , daß die z u m T o d e führende Veränderung i r revers ibe l i s t 1 .

2. Der Zeitfaktor bei geweblichen Strahlenwirkungen W e n n w i r v o n der B e t r a c h t u n g r e i n cellulärer Z e i t f a k t o r p r o b l e m e übergehen z u solchen,

die be i Strahlenveränderungen vie lze l l iger gemischter Gewebe a u f t r e t e n , so können w i r e r w a r t e n , daß zwar die z e i t f a k t o r b e s t i m m e n d e n Prozesse der n iedr igeren Organ isa t i ons stufe i h r e B e d e u t u n g b e h a l t e n , aber M o d i f i k a t i o n e n unter l i egen u n d überlagert w e r d e n

1 W e i t e r e D a t e n über den Z e i t f a k t o r be i cellulären S t r a h l e n w i r k u n g e n f i n d e n sich i n den eben erschienenen Proceedings of t h e Conference o n Mechanisms of t h e Dose R a t e E f f e c t of R a d i a t i o n at t h e Genet ic a n d Cel lu lar Leve ls (The Genetics Society of J a p a n , 1965, S u p p l . t o t h e J a p . J . of Genetics V o l . 40) .

0 70 20 30 40 SO 60 70 Std nach Bestrahlung

Abb . 14. Verlauf der Zellzahlen von während der exponentiellen Wachstumsphasc bestrahlten K u l t u r e n i n Abhängigkeit von der Zeit nach Bestrahlung für verschiedene Strahlendosen. Ausgezogene L i n i e n : Tat sächlich beobachtete Zellzahlen nach Meßwerten von E L K I N D u n d S U T T O N . Gestrichelte L i n i e n : Extrapol ierte Werte . Punktierte L i n i e n : Zahl der vermehrungsfähigen

Zellen

296 Ο . I I LH;, Λ . Κ E L L E H E κ und Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i l i a k l o r

v o n k o m p l e x e r e n Sachverha l ten . A l l e früheren Versuche, die Strahlenreagibilität u n d den Z e i t f a k t o r der Gewebe ausschließlich n a c h i h r e r cellulären m i t o t i s c h e n Akt iv i tä t z u g r u p p i e r e n , wären n u r d a n n b e r e c h t i g t , w e n n alle anderen E igenscha f ten des Gewebes, die z u m Z e i t f a k t o r be i t ragen , zu vernachlässigen oder k o n s t a n t wären, was sicher n i c h t der F a l l i s t .

a) Mausergewebe D i e sog. Mausergewebe, wie H a u t , Schleimhäute, b l u t b i l d e n d e Organe, Keimdrüsen ,

s ind d u r c h e inen jewei ls charakter i s t i s chen Cyelus der Ze l l e rneuerung u n d -d i f f e renz i e rung gekennzeichnet , be i d e m sich u n t e r phys io log ischen Verhältnissen e in über lange Z e i t als k o n s t a n t z u b e t r a c h t e n d e r W e r t der Ze l l zah len e r g i b t — b e d i n g t d u r c h das G l e i c h g e w i c h t zwischen N e u b i l d u n g u n d A b b a u . W i r h a b e n also Fließgleichgewichte v o r uns , die s ich i n unserem M o d e l l auf S. 279 d u r c h h o r i z o n t a l ger i chte te Pfei le zwischen d e n Z u s t a n d s p u n k t e n beschreiben lassen. Z u a l l en bereits besprochenen cellulären Z e i t f a k t o r e n k o m m e n also be i B e s t r a h l u n g v o n Mausergeweben die Besonderhe i ten i h r e r Z e l l k i n e t i k , die G r a d u n d A b l a u f des Schadens bei untersch ied l i cher D o s i s v e r t e i l u n g bes t i m m e n können.

Es k a n n n i c h t A u f g a b e des Referats sein, aus der U n z a h l v o n S t u d i e n über die S t r a h l e n r e a k t i o n dieser Gewebe alle F a k t e n herauszulesen, die i n i rgende iner Weise W i r k u n g s unterschiede bei untersch ied l i cher ze i t l i cher D o s i s v e r t e i l u n g belegen; w i r können n u r Beispiele für das Wechselspie l v o n Z e i t f a k t o r u n d Z e l l k i n e t i k geben. W i r stützen uns dabe i v o r w i e g e n d au f jüngere A r b e i t e n ; denn erst i n l e t z t e r Z e i t h a t sich u n t e r H e r a n z i e h u n g v o n I n d i c a t o r m e t h o d e n ( z . B . 3 H - T h y m i d i n - M a r k i e r u n g ) unsere K e n n t n i s der Z e l l k i n e t i k verbessert, u n d d a m i t bürgert s ich a u c h erst allmählich die k ine t i s che Bet rachtungswe i se i n der S t r a h l e n p a t h o l o g i e e in . Gegenüber diesen ersten Ergebnissen n e h m e n sich die früheren A r b e i t e n , i n denen die W i r k u n g s u n t e r s c h i e d e z e i t l i c h u n t e r s c h i e d l i c h v e r t e i l ter Dosen auf Mausergewebe u n t e r s u c h t w u r d e n , w ie M o m e n t a u f n a h m e n gegenüber e i n e m F i l m aus.

D e r Z e i t f a k t o r der H a u t w i r d , da die me i s ten u n d w i c h t i g s t e n Ergebnisse i m k l i n i s c h e n E x p e r i m e n t gewonnen w u r d e n , i m Z u s a m m e n h a n g m i t den übrigen k l i n i s c h e n P r o b l e m e n besprochen (s. S. 326 f f . ) .

α ) Blutbildende Organe und peripheres Blut

B e i den besonders s t r a h l e n e m p f i n d l i c h e n Geweben, d e m K n o c h e n m a r k u n d d e m l y m p h a t ischen Sys tem, i s t d ie Ausprägung des Strahlenschadens u n d seine Spiegelung i m p e r i pheren B l u t a n s ich schon b e s t i m m t d u r c h die jeder Ze l l re ihe eigentümliche K i n e t i k . M i t o s e h e m m u n g u n d U n t e r g a n g s t r a h l e n e m p f i n d l i c h e r S t a m m z e l l e n führen i n e inem jeweils charakter i s t i s chen ze i t l i chen V e r l a u f z u einer V e r m i n d e r u n g der Ze l l zahlen . D i e Geschwind igke i t des Einsetzens u n d V e r l a u f s der Regenerat i on b e s t i m m t den z e i t l i c h e n A b l a u f des Strahlenschadens. S o m i t t r i t t z u den r e i n cellulären Erholungsvorgängen der Z e i t f a k t o r , der d u r c h den E r s a t z untergegangener Ze l le lemente aus den e r h a l t e n e n S t a m m z e l l e n zustande k o m m t .

D e n A r b e i t e n v o n P E T E R S , der schon 1 9 1 0 / 1 1 die W i r k u n g l oka l i s i e r te r , i n I n t e r v a l l e n erfolgender Röntgenbestrahlung auf b l u t b i l d e n d e Organe u n d B l u t u n d außerdem a u f N i e r e n u n d H o d e n u n t e r s u c h t h a t t e , f o l g t e n v ie le andere , die B A U E R 1 9 4 0 k r i t i s c h besprochen h a t . I n eigenen S t u d i e n v e r g l i c h er die W i r k u n g e inmal iger , p r o t r a h i e r t e r , f r a k t i o n i e r t e r u n d p r o t r a h i e r t - f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g au f die K n o c h e n m a r k h i s t o l o g i e u n d das per iphere B l u t m i t der W i r k u n g z e i t l i c h ähnlich v e r t e i l t e r Dosen auf die K a -n i n c h e n h a u t , u m z u zeigen, daß e in t e i l u n g s a k t i v e s Gewebe, wie das K n o c h e n m a r k ( u n d Geschwülste) , e inen anderen Z e i t f a k t o r au fwe i s t als die H a u t .

olol) Kontinuierliche Bestrahlung Schon aus den A r b e i t e n v o n L A N G E N D O R F F (1938) u n d M A R D E R S T E I G g i n g h e r v o r ,

daß eine B e s t r a h l u n g m i t geringerer Dos is le i s tung u n d längerer D a u e r eine stärkere

D e r Z e i t f a k t o r bei gewebl ie l ien S t r a h l e m v i r k u n g e n 297

W i r k u n g au f die R e t i c u l o c y t e n w e r t e der Maus bzw. des K a n i n c h e n s haben k a n n als K u r z z e i t b e s t r a h l u n g m i t höherer Dos is le i s tung . B A U E R beobachtete bei E i n z e i t b e s t r a h l u n g m i t Dosen v o n 5 0 — 9 0 0 0 R (Dosis le istung 5 2 R / m i n ) e inen wellenförmigen V e r l a u f der B l u t z e l l z a h l e n , r e s u l t i e r e n d aus der In te r f e renz v o n Schädigungs- u n d R e p a r a t ionsprozessen. B e i 1 0 0 0 u n d 2 0 0 0 R h a t t e n Dosis le istungen v o n 7 , 5 R / m i n u n d 1 5 3 R / m i n ke ine w e s e n t l i c h verschiedene W i r k u n g ; j edoch zeigte sich be i f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g , w o b e i d ie E i n z e l f r a k t i o n e n m i t diesen be iden Dos is le is tungen v e r a b r e i c h t w u r d e n , daß h i n s i c h t l i c h des Ausmaßes der Schädigung während oder a m E n d e der B e s t r a h l u n g s periode u n d h i n s i c h t l i c h der Reparationsfähigkeit die hohen Dos is le i s tungen w i r k s a m e r w a r e n . N a c h 3 M o n a t e n aber h a t t e s ich der U n t e r s c h i e d w e i t g e h e n d ausgeglichen.

I n den übrigen, außerordentlich zahlre i chen A r b e i t e n , i n denen — meis t n a c h Ganzkörperbestrahlung — die R e a k t i o n des per ipheren B l u t s , des K n o c h e n m a r k s oder der l y m p h a t i s c h e n Gewebe i n Abhängigkeit v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g s t u d i e r t w u r d e , beobachtete m a n me i s t eine geringere W i r k u n g bei größerer ze i t l i cher S t r e c k u n g der Dosis . D i e ze i t l i che D o s i s v e r t e i l u n g w u r d e dabei aber gewöhnl ich so v a r i i e r t , daß n u r eine A u s w i r k u n g biologischer Erholungsvorgänge zu e r w a r t e n w a r . N u r aus U l t r a -f r a k t i o n i e r u n g s v e r s u c h e n v o n H E E R E N , der bei gepulster B e s t r a h l u n g m i t 9 Pulsen/sec u n d e inem Impuls-Pausenverhältnis v o n 1 : 2 e inen etwas ger ingeren R e t i c u l o c y t e n a b f a l l f a n d als bei k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g m i t gleicher m i t t l e r e r Dos is le i s tung , k a n n m a n f o lgern , daß a u c h für den Zel lschaden des hämopoietischen Systems e in primärer Z e i t f a k t o r eine R o l l e spielen könnte .

O b w o h l uns die älteren A r b e i t e n schon wesentl iche Aufschlüsse über den Z e i t f a k t o r der S t r a h l e n w i r k u n g au f die Hämopoiese gegeben h a t t e n , beg innen s ich unsere V o r s te l lungen erst z u konso l id i e ren , se i tdem v e r s u c h t w i r d , u n t e r ze l lk inet i s chen A s p e k t e n u n d u n t e r E i n s a t z neuerer cyto logischer T e c h n i k e n den A b l a u f des Strahlenschadens bei verschiedener ze i t l i cher D o s i s v e r t e i l u n g zu erfassen. D a b e i s i n d besonders die A r b e i t e n v o n L A M E R T O N et a l . ( I 9 6 0 ) z u nennen . Sie b e s t r a h l t e n Mäuse k o n t i n u i e r l i c h m i t den G a m m a s t r a h l e n einer 5 3 7 C s - Q u e l l e m i t 1 6 , 5 0 , 8 4 , 1 7 6 u n d 4 1 5 r a d / T a g , w o b e i die T iere , entsprechend der H ö h e der Tagesdosis, 3 2 0 — 1 2 Tage l e b t e n . B e i Dosisl e i s tungen v o n 8 4 r a d / T a g u n d weniger k a m es unter B e s t r a h l u n g n a c h e inem i n i t i a l e n A b f a l l der p e r i p h e r e n B l u t z e l l z a h l zu einer E r h o l u n g der L e u k o c y t e n u n d Blutplättchen nach ca. 2 0 Tagen . Diese i s t bei 8 4 r a d / T a g passager, e r r e i c h t aber selbst noch bei 5 0 r a d / T a g nahezu n o r m a l e , für lange Z e i t au f rechterha l tene W e r t e . D e r m i t o t i s c h e I n d e x des K n o c h e n m a r k s fällt be i 5 0 r a d / T a g n u r anfangs u n d s te igt i n 2 0 — 3 0 Tagen über den N o r m a l w e r t a n . D a b e i i s t aber die Z a h l der k e r n h a l t i g e n Ze l len i m K n o c h e n m a r k v e r r i n g e r t . D e r i n i t i a l e A b f a l l der Ze l l zah l i s t auf M i t o s e h e m m u n g , Z e l l t o d oder Verlängerung der Regenerat ionszei t zurückzuführen. D i e Depress ion der Z e l l p r o d u k t i o n r u f t aber o f fenbar Regu la t i onsmechanismen hervor , die z u r E i n s t e l l u n g eines neuen Gle ichgewichts führen. D i e M i l z scheint dabe i eine entscheidende R o l l e z u spielen. Während be i 8 4 r a d / T a g u n d höheren Dosis le istungen die T ie re frühzeitig m i t einer hämorrhagischen Diathese in fo lge Plättchen V e r a r m u n g s terben , b e r u h t die lebens verkürzende W i r k u n g k le inerer Dosis le is tungen sicher auf e inem anderen , n i c h t hämatogenen L e t a l m e c h a n i s m u s .

Diese A r t der A d a p t a t i o n auch gegenüber r e l a t i v h o h e n Dos is le i s tungen in fo lge übergeordneter Regu la t i onsmechan i smen , die zu einer A k k u m u l a t i o n des V ie l f a chen der l e ta len K u r z z e i t d o s i s führt (bis zu 1 0 0 0 0 r a d bei 5 0 r a d / T a g ) , i s t außerordentlich e i n d r u c k s v o l l . B e i lebenslänglicher B e s t r a h l u n g m i t sehr v i e l k l e i n e r e n Dos is le is tungen w a r die E i n s t e l l u n g eines l a n g a n h a l t e n d e n Gle ichgewichtszustandes des hämopoietischen Sy stems schon früher beobachtet w o r d e n . C L E M E D S O N u n d N E L S O N h a b e n i n e inem größeren s t rah lenpatho log i s chen R e f e r a t die A r b e i t e n über die W i r k u n g e inzei t iger , f r a k t i o n i e r t e r oder jahre langer täglicher oder k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g v e r g l i c h e n . D e m n a c h r u f e n z .B. e inzeit ige , k u r z z e i t i g gegebene Dosen v o n 2 5 — 1 0 0 R i n den meis ten Tierspecies schon e inen temporären A b f a l l der L e u k o c y t e n wer te h e r v o r , während u n t e r 0 , 2 5 R / a g

298 0 . H U G , Λ . K E L L E R E R u n d A . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

für 1 J a h r bei der R a t t e keine Veränderungen i n K n o c h e n m a r k u n d p e r i p h e r e m B l u t a u f t r e t e n u n d eine vorübergehende r e a k t i v e G e w i c h t s z u n a h m e v o n M i l z u n d T h y m u s a u f eine kompensator i sche ex t ramye lo i s che Hämopoiese h i n w e i s t . A u c h N E A R ν e t a l . u n d M O L E ( 1 9 5 5 ) h a b e n bereits die E i n s t e l l u n g eines l a n g a n h a l t e n d e n stationären Z u -standes des hämopoiet ischen Systems bei k l e i n e n Tagesdosen beobachtet .

ßß) Fraktionierung

B A U E R s te l l te i n der bereits z i t i e r t e n S tud ie fest , daß k le ine tägliche E inze ldosen v o n 30 χ 50 R oder 20 χ 100 R a m E n d e der Bes t rah lungsper iode eine geringere Schädigung des K n o c h e n m a r k s u n d des per ipheren B l u t s b e w i r k e n als g le i ch große E i n z e i t d o s e n , daß j edoch die anschließende E r h o l u n g langsamer verläuft u n d deshalb i m E n d r e s u l t a t i m h isto log ischen u n d i m D i f f e r e n t i a l b l u t b i l d die f r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g w i r k s a m e r i s t ; h i s to log isch f i e l die stärkere M a r k s k l e r o s i e r u n g auf . B e i größeren Einze ldosen ( 3 0 X 2 0 0 R , 3 0 x 3 0 0 R ) besteht eine n o c h stärkere Störung der Regenerationsfähigkeit i m Verg le i ch z u r E i n z e i t b e s t r a h l u n g , so daß eine , , S t e r i l i s i e r u n g " des K n o c h e n m a r k s a u f t r i t t , die be i e inmal iger K u r z z e i t b e s t r a h l u n g selbst m i t 9000 R n i c h t z u erre ichen i s t . M i t den gle ichen M e t h o d e n wie be i k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g h a b e n P O N T T F E X u n d L A M E R T O N die Z e l l k i n e t i k des K n o c h e n m a r k s be i V e r a b r e i c h u n g gete i l ter Dosen u n t e r s u c h t .

W e i t e r e größere A r b e i t e n über die Z e l l k i n e t i k des hämopoiet ischen Systems i m a l l gemeinen , seine ers taunl i che E r h o l u n g s - u n d Anpassungsfähigkeit , aber a u c h über den i r r e v e r s i b l e n Restschaden u n d den daraus resu l t i e renden Z e i t f a k t o r s t a m m e n v o n L A N G E N D O R F F (1942), P A P E (1951), P E A R S E et a l . , R U G H u n d C L U G S T O N , M A I S I N e t a l . , B A U M et a l . , S M I T H et a l . , T H O M A S et a l . , M O R C Z E K u n d B U T T E N B E R G , S O K O L O V u n d insbesondere v o n F L I E D N E R sowie F L I E D N E R u n d S T O D T M E I S T E R , die v o r a l l e m a u c h die D N S - S y n t h e s e des hämopoietischen S y s t e m s u n d den ze i t l i chen A b l a u f der Strahlenschädigung b e h a n d e l n .

E i n e Reihe v o n A u t o r e n h a t bereits v e r s u c h t , den hämatologischen Strahlenschaden u n d den d a m i t v e r b u n d e n e n S t r a h l e n t o d au f der Basis der neueren s t rah lencyto log i s chen i n v i t r o - S t u d i e n zu erklären, auch i n bezug auf den dabe i beobachteten Z e i t f a k t o r . T I L L u n d M C C U L L O C H s t u d i e r t e n die Akt iv i tät des hämopoietischen Gewebes der M a u s be i fraktionierter e oCo-Gammabestrahlung i n v i v o . Sie fanden eine rasche Erholung v o n der Erstdos is während des ersten Tages m i t e inem phasenförmigen \ 7 er lauf , ähnlich d e m v o n E L K I N D u n d S U T T O N i n v i t r o beobachteten , u n d e inen langsam v e r l a u f e n d e n Erholungsprozeß, der i m L a u f e v o n Tagen u n d W o c h e n , möglicherweise in fo lge der Ze l lnach l i e f e rung , zustande k o m m t . So k e h r t d ie Z a h l der zur K o l o n i e n b i l d u n g fähigen Ze l l en der M i l z i n n e r h a l b v o n ca. 10 T a g e n n a c h B e s t r a h l u n g zur N o r m zurück. A u c h K A L L M A N u n d S I L I N I sehen i m A b l a u f des Strahlenschadens be i f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g eine auffällige A n a l o g i e zwischen d e m V e r h a l t e n v o n Ze l len i n v i t r o , K n o c h e n m a r k z e l l e n i n v i v o , spontanen Mäusetumoren u n d der Letalität t o t a l b e s t r a h l t e r T iere (s. a u c h M O L E 1963). I n a l l diesen Fällen besteht inso fern e in gemeinsamer cellulärer Mechan ismus , als während der ersten 48 S t d eine phasische Änderung der S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t n a c h der ersten Dosis e i n t r i t t .

D i e g le ichzeit ige Er fassung der L y m p h o c y t e n z a h l e n i n m a n c h e r der z i t i e r t e n A r b e i t e n zeigte schon, daß — w e n n a u c h m i t anderen Z e i t k o n s t a n t e n — i m P r i n z i p die g le ichen z e i t f a k t o r b e s t i m m e n d e n Prozesse wie i m K n o c h e n m a r k a u c h i m l y m p h a t i s c h e n Gewebe w i r k e n . M i t den E r h o l u n g s V o r g ä n g e n u n d d e m Z e i t f a k t o r des l y m p h a t i s c h e n Systems h a b e n s ich L A N G E N D O R F F (1938, 1942), L A N G E N D O R F F u n d S A U R B O R N , H A R R I S , P A P E u n d P I R I N G E R - K U C H I N K A , K U R N I C K u n d N O K A Y , D E B R U Y N u n d T O R N O V A - S V E H L I K be faßt . A u c h h ie rbe i w u r d e m e h r f a c h , w ie v o n L A N G E N D O R F F , d ie außerordentlich hohe Anpassungsfähigkeit des Gewebes n a c h i n i t i a l e n Schadenszeichen u n t e r fortgesetzter B e s t r a h l u n g selbst be i Tagesdosen v o n 5 u n d 10 R u n d be i E r r e i c h e n v o n Gesamtdosen v o n e in igen h u n d e r t R beobachtet .

D e r Z e i t f a k t o r bei gewebl i c l i en S t r a h l e n w i r k u n g e n 299

β) Schleimhäute

F R I E D M A N N h a t 1 9 4 5 die E i n w i r k u n g der S t r a h l u n g auf R e i f u n g u n d D i f f e r e n z i e r u n g des Dünndarmepithels s t u d i e r t , B L O O M sogar eine gel inde A d a p t a t i o n gegenüber wieder h o l t e r B e s t r a h l u n g m i t 6 0 — 8 0 R / T a g ge funden , u n d C Z E R W E N K A et a l . h a b e n die T e i l u n g s akt iv i tät des D a r m e p i t h e l s v o n A l b i n o r a t t e n u n d i h r e Ro l l e b e i den Erholungsprozessen n a c h Röntgenbestrahlung beschrieben. E i n e der e i n d r u c k s v o l l s t e n ze l lk inet i s chen S t u d i e n , be i der s i ch gerade ionis ierende S t r a h l u n g als hervorragendes I n s t r u m e n t zur Aufklärung der phys io log i s chen u n d patho log i schen Mechan i smen erwies u n d wenigstens einige der z e i t f a k t o r b e s t i m m e n d e n Prozesse aufgeklärt w e r d e n k o n n t e n , s t a m m t v o n Q U A S T L E R et a l . Sie b e s t r a h l t e n d e n R a t t e n d a r m k o n t i n u i e r l i c h m i t 8 4 — 4 1 5 R / T a g u n d v e r g l i c h e n seine R e a k t i o n m i t d e m E f f e k t der gle ichen Dosis , die i n wenigen M i n u t e n v e r a b r e i c h t w u r d e . D a s Dünndarmepithe l b e f i n d e t s ich i n einer k o n t i n u i e r l i c h e n Z e l l e r n e u e r u n g , d ie v o n den Lieberkühnschen K r y p t e n ausgeht . D e r Mitosecyc lus d a u e r t ca. 3 6 S t d ; die neugeb i ldeten Ze l l en w a n d e r n u n t e r g le ichzei t iger D i f f e r e n z i e r u n g zur Spitze der Z o t t e n , w o sie schließl i c h abgestoßen w e r d e n . E i n z e i t b e s t r a h l u n g e n m i t Dosen über 1 0 0 0 R führen be i zunächst ungestörtem W e i t e r w a n d e r n der Ze l len in fo lge M i t o s e h e m m u n g u n d Z e l l u n t e r g a n g i n den K r y p t e n zur völl igen Entb lößung der D a r m w a n d u n d d a m i t i n n e r h a l b v o n ca. 3 — 5 Tagen z u m i n t e s t i n a l e n S t r a h l e n t o d . Schon eine Verlängerung der B e s t r a h l u n g s z e i t au f 2 4 S t d erhöht die Schwellendosis des i n t e s t i n a l e n Todes auf 1 5 0 0 r a d ( C O R P u n d N E A L ) . K l e i n e r e Dosen b e w i r k e n n u r eine R e d u k t i o n der Ze l l zah l . B e i Dos is le is tungen v o n 8 4 — 1 7 6 r a d / T a g , z e i t w e i l i g sogar n o c h be i 4 1 5 r a d / T a g , s t e l l t s i ch , n a c h e i n e m anfänglichen A b f a l l der Z e l l z a h l e n i n den K r y p t e n i n den ersten 5 Tagen , e in stationärer Z u s t a n d e i n , der u m so n i e d r i g e r l i e g t , j e höher die Tagesdosis i s t . D i e Z a h l der abgestorbenen Ze l len n i m m t i n d e n ersten S t u n d e n s t a r k z u , w i r d d a n n aber wieder ger inger . A u c h die Z a h l der Z e l l t e i l u n g e n zeigt n a c h e inem ste i len A b f a l l i n den ersten T a g e n eine p a r t i e l l e E r h o l u n g u n t e r f o r tgesetz ter B e s t r a h l u n g , selbst be i 1 1 5 r a d / T a g . I m stationären Z u s t a n d i s t die D N S - S y n t h e s e der Ze l len erhöht , was als eine A r t A d a p t a t i o n u n d Erhöhung der S t r a h l e n resistenz angesehen w e r d e n k a n n .

N a c h M O L E u n d T E M P L E i s t der D N S - P h o s p h o r der Dünndarmschle imhaut bei Mäusen 1 2 S t d n a c h einer E i n z e i t b e s t r a h l u n g v e r r i n g e r t . D i e E r h o l u n g i s t n a c h 1 0 0 0 R ex-p o n e n t i e l l ; n a c h k l e ineren Dosen w e i c h t die E r h o l u n g s k u r v e v o n einer E x p o n e n t i a l f u n k t i o n ab . B e i D a u e r b e s t r a h l u n g m i t wöchentl ichen Dosen v o n 1 0 0 u n d 1 1 0 R f ü r 1 0 — 1 9 W o c h e n t r e t e n n u r e in mäßiger G e w i c h t s v e r l u s t des D a r m s u n d eine f rag l i che bis mäßige A b n a h m e der D N S - K o n z e n t r a t i o n auf . A u c h h ier also sp ie l t s ich u n t e r chronischer B e s t r a h l u n g das S y s t e m m i t einer A r t Anpassung auf die D a u e r b e s t r a h l u n g e in . Es i s t verständlich, daß dieser d u r c h die Ze l l e rneuerung gegebene Z e i t f a k t o r a u c h altersabhängig i s t , da die E r n e u e r u n g s g e s c h w i n d i g k e i t m i t d e m A l t e r a b n i m m t . W e i t e r e S t u d i e n über die Z e l l k i n e t i k des Dünndarmepithels v o n R a t t e n u n t e r k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g s t a m m e n v o n W I M B E R u n d L A M E R T O N . A n g a b e n über Strahlenschäden u n d R e p a r a t i o n i m G a s t r o -i n t e s t i n a l t r a k t n a c h supra le ta len Dosen f i n d e n s ich auch be i H A G E R et a l . Über den Z e i t f a k t o r be i der Schädigung der übrigen D a r m w a n d u n g u n d der anderen Tei le des M a g e n d a r m k a n a l s , die wesent l i ch s trahlenres is tenter s ind als die Dünndarmschle imhaut , l iegen m e h r k l in i s che als exper imente l l e E r f a h r u n g e n v o r .

γ) Gonaden

aa) Hoden

A u c h b e i m t ier i s chen H o d e n , d e m ersten O b j e k t für Z e i t f a k t o r s t u d i e n a n e inem Mausergewebe, erklärt s ich der Z e i t f a k t o r w e i t g e h e n d aus d e m charakter i s t i s chen Z e l l -cyclus des K e i m e p i t h e l s u n d der m i t seinen Phasen wechselnden S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t der Ze l l en .

Protrahierung. B e i insgesamt k u r z e n Bes t rah lungsze i t en ergaben die bisher d u r c h geführten Versuche m i t V a r i a t i o n der Dos is le i s tung zwischen ca. 0 , 1 R u n d 1 0 0 R / m i n

300 0 . H u e , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N U J E R : D e r Ze i t l'ak t o r

ke ine W i r k u n g s u n t e r s c h i e d e h i n s i c h t l i c h der H i s t o p a t h o l o g i c des Hodens , der A b n a h m e des H o d e n g e w i c h t s oder der Fertilität. K I R C H H O F F u n d K E L B L I N G erzie lten bei f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g des K a n i n c h e n h o d e n s m i t 2 0 0 — 1 8 0 0 R , a u f g e t e i l t i n 1 — 1 0 Tagesp o r t i o n e n , den gle ichen E f f e k t m i t a k t u e l l e n Dos is le is tungen v o n 2 bzw. 7 3 R / m i n . K O H X u n d K A L L M A N ( 1 9 5 4 , 1 9 5 5 ) . die das H o d e n g e w i c h t z u einer A r t biologischer D o s i m e t r i e a u s n u t z t e n u n d den K u r v e n v e r l a u f n a c h B e s t r a h l u n g aus der jewei ls e x p o n e n t i e l l m i t der Dosis z u n e h m e n d e n Schädigung zweier u n t e r s c h i e d l i c h s t r a h l e n e m p f i n d l i c h e r Z e l l t y p e n erklärten, f i n d e n keine Unters ch iede bei Dos is le i s tungen v o n 1,6 u n d 6 4 R / m i n . Sie f o l gern daraus , daß die Z e l l i n a k t i v i e r u n g i m K e i m e p i t h e l auf e inem einzigen ce l lu lären Absorpt ionsere ign is b e r u h t .

B e i stärkerer P r o t r a h i e r u n g k a n n s ich der v o n R E G A U D 1 9 2 2 e r s t m a l i g a m W i d d e r h o d e n beobachtete E f f e k t ergeben, daß s ich das K e i m e p i t h e l be i P r o t r a h i e r u n g m i t k l e i n e r e n Dosen oder bei gleicher Dosis u n t e r besserer Schonung des umgebenden Gewebes i n a k t i v i e r e n läßt als be i K u r z z e i t b e s t r a h l u n g .

I n den Dauerbes t rah lungsversuchen a n Mäusen v o n L O R E N Z et a l . ( 1 9 4 7 ) u n d E S C H E N B R E N N E R et a l . , i n denen die Mäuse während des ganzen Lebens m i t 0 , 1 b is 8 , 8 R / T a g b e s t r a h l t w u r d e n , b l ieb der H o d e n selbst be i 1 , 1 R / T a g über 1 6 M o n a t e u n verändert . B e i 4 , 4 R / T a g t r a t e in stärkerer G e w i c h t s a b f a l l n u r i n den ersten 2 M o n a t e n u n d e in wesent l i ch langsamerer i n den fo lgenden Bes t rah lungsze i t en auf . D i e Fertil ität b l i e b be i B e s t r a h l u n g m i t 4 , 4 R / T a g bis z u einer Gesamtdosis v o n 1 1 0 0 R ungestört . E r s t be i 8 , 8 R / T a g m a c h t e die gleiche Dosis e inen größeren E f f e k t u n d führte z u z e i t we i l i ge r V e r k l e i n e r u n g der W u r f große , u n d erst n a c h E r r e i c h e n einer Dosis v o n 1 7 6 0 R k a m es z u monate langer Sterilität. His to log i sche U n t e r s u c h u n g e n ze igten a n diesem O r g a n w i e d e r u m , daß s ich die Z a h l der Ze l len i m K e i m g e w e b e auf e inen stationären Z u s t a n d e ins te l l t , dessen Höhe v o n der Dos is le i s tung abhängt . Es k o m m t dabei z u e iner Versch iebung der r e l a t i v e n Z a h l der verschiedenen Z e l l t y p e n .

L A N G E N D O R F F ( 1 9 5 2 ) f a n d bei 3 2 0 Tage langer B e s t r a h l u n g männlicher Mäuse m i t 2 , 5 R / T a g bis zu 8 0 0 R u n d anschließender P a a r u n g ke ine Veränderung der Z a h l der Wür fe . V o n 3 0 0 — 4 0 0 R a n n a h m das Verhältnis v o n W u r f z a h l u n d Paarungszah l ab . D i e Wurfgröße b l i eb g le ich . C A R T E R et a l . b e s t r a h l t e n Mäuse m i t ca. 1 ,6 , 8 oder 3 3 R / W o c h e , wobe i die m i t t l e r e der b e n u t z t e n Dosis le is tungen die stärkere ster i l is ierende W i r k u n g h a t t e . W i r h a b e n h ier also wieder e in Be isp ie l für e i n W i r k u n g s o p t i m u m be i e iner b e s t i m m t e n ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g . N a c h E L Y et a l . scheint b e i m R a t t e n h o d e n sogar eine A r t Dosisleistungsschwelle z u bestehen, da bei chronischer täglicher B e s t r a h l u n g m i t 0 , 1 — 1 0 R / T a g n u r die höchsten Tagesdosen e inen m e r k l i c h e n E f f e k t z e i t i g t e n . (Das alles bez ieht s ich natürlich n i c h t auf die hereditäre S t r a h l e n w i r k u n g . )

N a c h C A S A R E T T u n d C A S A R E T T w a r eine Dosis v o n 3 2 5 R bei chronischer B e s t r a h l u n g m i t 3 , 2 5 R / T a g z w e i m a l so w i r k s a m w i e eine k u r z e E i n z e i t b e s t r a h l u n g h i n s i c h t l i c h der V e r m i n d e r u n g der Präspermatocyten v o r Wiedere insetzen der E r h o l u n g s p h a s e ; d ie E r h o l u n g w a r ebenfal ls stärker g e h e m m t . B e i K a n i n c h e n erz ie l ten M E T C A L F et a l . be i f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g p e r m a n e n t e Sterilität n u r be i Dos is le i s tungen v o n 1 0 R / T a g n a c h E r r e i c h e n v o n 3 1 0 0 R , n i c h t aber be i k l e i n e r e n Dos is le is tungen bis herab zu 0 , 1 R / T a g .

F r a k t i o n i e r u n g . D i e F r a k t i o n i e r υ ngs versuche v o n R E G A U D u n d F E R R O U X u n d v o n S C H I N Z u n d S L O T O P O L S K I a n AVidderhoden beeinflußten die S t r a h l e n t h e r a p i e entsche idend (s. S. 2 7 1 ) , da m a n die B e o b a c h t u n g einer stärkeren W i r k u n g geeigneter F r a k t i o n i e r u n g gegenüber einer E i n z e i t b e s t r a h l u n g au f die Reakt ionsweise anderer t e i l u n g s a k t i v e r Gewebe u n d insbesondere m a l i g n e r T u m o r e n übertrug. Spätere U n t e r s u c h u n g e n v o n S A R T O R Υ et a l . u n d F E R R O U X et a l . ze igten, daß es o f fenbar e in günstigstes F r a k t i o n i e r u n g s -schema g i b t , daß aber bei größerer ze i t l i cher U n t e r t e i l u n g , k l e i n e r e n Einzeldosen u n d langen I n t e r v a l l e n die W i r k u n g wieder a b n i m m t . K O H N u n d K A L L M A N ( 1 9 5 5 ) s t e l l t e n a n H a n d des Hodengewichtes fest, daß eine A u f t e i l u n g v o n Dosen zwischen 8 0 u n d 2 4 0 R i n 2 — 3 über 1 — 4 Tage v e r t e i l t e F r a k t i o n e n den E f f e k t n i c h t beeinflußt, dagegen stärkere F r a k t i o n i e r u n g zu einer V e r m i n d e r u n g des Schadens führt. Neuere A r b e i t e n

D e r Z e i t f a k t o r bei gewebl ichen S t r a h l e n w i r k u n g e n 3 0 1

v o n T R A U T M A N N et a l . s i n d inso fern interessant , als eine 80—100 Tage lange V o r b e s t r a h l u n g m i t */ 4 R / T a g die L e t a l w i r k u n g u n d die histologische W i r k u n g einer anschließenden m a s s i v e n Dosis v o n 600—3000 R auf das K e i m e p i t h e l herabsetz t .

S o m i t läßt s ich sagen, daß eine V a r i a t i o n der Dos is le i s tung i m Bere i ch v o n 0,1 bis ca. 100 R / m i n keine wesentl iche Änderung der W i r k s a m k e i t b e d i n g t , daß F r a k t i o n i e r u n g oder P r o t r a h i e r u n g über Tage u n d W o c h e n i m ganzen gesehen den E f f e k t in fo lge b i o l o gischer Erholungsvorgänge v e r r i n g e r t , daß aber wegen der m i t B e s t r a h l u n g s b e g i n n e i n setzenden Störungen des Ze l l cyc lus u n d phasischen Versch iebungen der S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t u n t e r b e s t i m m t e n B e d i n g u n g e n eine F r a k t i o n i e r u n g a u c h e inen größeren E f f e k t als eine E i n z e i t b e s t r a h l u n g haben k a n n . A u c h b e i m Hodengewebe erklärt s ich die unters ch ied l i che W i r k s a m k e i t z e i t l i c h verschieden v e r t e i l t e r Dosen w e i t g e h e n d aus der organspezi f ischen Z e l l k i n e t i k , u n d deshalb können auch d ie B e o b a c h t u n g e n a n diesem O r g a n n i c h t , w ie das früher a n g e n o m m e n w u r d e , generel l für al le Mausergewebe ge l ten .

ββ) Ovar

W e n n a u c h das O v a r des erwachsenen Organismus n u r b e d i n g t als Mausergewebe angesprochen w e r d e n k a n n , sei es doch i m Anschluß a n d e n H o d e n d i s k u t i e r t .

D i e E ize l le des erwachsenen Weibchens n i m m t inso fern eine Sonders te l lung u n t e r d e n verschiedenen Z e l l t y p e n des Säugetierorganismus e in , als sie s i ch n i c h t m e h r t e i l t , der Z e l l t o d v o r einer B e f r u c h t u n g also sicher n i c h t m i t Mitoseabläufen g e k o p p e l t i s t u n d der u n r e i f e O o c y t dennoch eine hohe S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t h a t u n d rasch n a c h B e s t r a h l u n g der D e g e n e r a t i o n anheimfällt.

W I N T Z h a t t e schon 1931 i m T i e r e x p e r i m e n t bei f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g ( 1 x 3 4 % H E D , 2 x 1 7 % H E D i n viertägigen I n t e r v a l l e n ) eine A b n a h m e der W i r k u n g auf die Graafschen F o l l i k e l , aber eine vo l l e A k k u m u l a t i o n h i n s i c h t l i c h der Schädigung der P r i m o r d i a l f o l l i k e l festgeste l l t . L A N G E N D O R F F u n d L A N G E N D O R F F (1957) b e s t r a h l t e n w e i b l i che Mäuse 40 Tage l a n g m i t 2,5 R / T a g u n d fanden k e i n e n U n t e r s c h i e d gegenüber E i n z e i t b e s t r a h l u n g e n bei Dosen zwischen 50 u n d 450 R h i n s i c h t l i c h des Prozentsatzes s ter i l er T i e r e . D i e Wurfgröße w a r bis zu 200 R i m F a l l a k u t e r u n d chronischer B e s t r a h l u n g unverändert . D i e sorgfältigsten u n d ausführlichsten S t u d i e n s t a m m e n v o n L . B . R U S S E L L e t a l . (1959). D i e A u t o r e n b e s t r a h l t e n we ib l i che Mäuse, b e g i n n e n d i m A l t e r v o n 6 Wochen , k u r z z e i t i g , f r a k t i o n i e r t u n d k o n t i n u i e r l i c h , setzten n a c h E n d e der Bes t rah lungsper i ode die T iere für das we i tere L e b e n so for t m i t Männchen zusammen u n d b e s t i m m t e n über die ganze weitere Lebenszei t i n 3 -Wochen-Per ioden den Prozentsatz der W e i b c h e n , die i n dieser Per iode wenigstens e inen W u r f h a t t e n , sowie die G e s a m t z a h l der J u n g e n p r o W e i b c h e n . I n f o l g e der größeren S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t der u n r e i f e n O o c y t e n u n d der während der E i r e i f u n g abnehmenden S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t setzten Sterilität u n d Veränderung der G e b u r t e n z a h l erst n a c h einer gewissen L a t e n z z e i t e in . M i t dieser T e s t m e t h o d e k o n n t e gezeigt w e r d e n , daß 1. f r a k t i o n i e r t e Röntgenbestrahlung über W o c h e n weniger w i r k s a m i s t als eine e inzeit ige B e s t r a h l u n g , 2. 2 χ 25 R / W o c h e w i r k s a m e r w a r e n als 5 x 1 0 R / W o c h e , 3. l angdauernde k o n t i n u i e r l i c h e G a m m a b e s t r a h -l u n g wen iger w i r k s a m w a r als eine E i n z e i t b e s t r a h l u n g , 4. d ie W i r k u n g k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g be i gleicher insgesamt a k k u m u l i e r t e r Dosis m i t der Dos is le i s tung zwischen 88,2 R / W o c h e u n d 10,1 R / W o c h e a b n a h m . D i e A u t o r e n g l a u b e n m i t e inem gewissen R e c h t , d ie Widersprüche z u älteren A r b e i t e n u n d dieser A r b e i t e n u n t e r e i n a n d e r fo lgenderweise erklären z u können : 1. w u r d e n o f t n u r die Fertilität u n d Wur fgröße k u r z n a c h A p p l i k a t i o n getestet , während sie die Fertilität über das ganze we i tere L e b e n v e r f o l g t e n , 2. w u r d e die Änderung der S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t während längerer E x p o s i t i o n s z e i t e n in fo lge des Heranwachsens der T ie re n i c h t genügend berücksichtigt , 3. k a n n be i großen U n t e r schieden der Bes t rah lungsper i oden a) die m i t d e m A l t e r s ich ändernde S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t m i t s p i e l e n u n d können b ) be i k u r z e n B e s t r a h l u n g s p e r i o d e n z . T . n u r die i m u n e m p f i n d l i c h e n re i f en S t a d i u m b e s t r a h l t e n E i e r zur O v u l a t i o n k o m m e n , be i längeren solche, die n o c h i m s t r a h l e n e m p f i n d l i c h e n unre i f en S t a d i u m einen T e i l der Strahlendos is a b b e k o m m e n


h a b e n . D i e Abhängigkeit v o n der ze i t l i chen Dosis V e r t e i l u n g w i r d m i t der erheb l i chen Erholungsfähigkeit der Oocy ten erklärt. Z u bedenken i s t a l l erd ings , daß a l l diese Überlegungen auf der h is to log isch begründeten, aber n i c h t abso lut sicheren A n n a h m e a u f b a u e n , daß es s ich be i den beschriebenen E f f e k t e n u m eine re ine D i r e k t w i r k u n g auf d ie Eize l le h a n d e l t . Es i s t j edoch b e k a n n t , daß das O v a r h i n s i c h t l i c h sowohl a k u t e r als a u c h chronischer Schäden a u c h i n d i r e k t d u r c h die Allgemeinschädigung des Organ is m u s i n M i t l e i d e n s c h a f t gezogen w e r d e n k a n n . Gerade b e i m O v a r bestehen außerordentl i che Speciesunterschiede der S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t , so daß es sehr s chwier ig i s t , v o n d e n T i e r e x p e r i m e n t e n Rückschlüsse au f die mensch l i chen Verhältnisse zu ziehen.

A u c h die cellulären E f f e k t e s i n d i m O v a r bei d i c h t i on is ierenden S t r a h l e n weniger v o n der Dos is le i s tung abhängig als bei locker i on is ierenden S t r a h l e n . R X J G H ( 1 9 5 4 ) , L . B . R U S S E L L et a l . ( 1 9 5 9 ) u n d K I T A E V A h a b e n we i tere L i t e r a t u r zur Dosis le is tungsabhängigkeit der Ovarschädigungen ausführlich besprochen.

b) Nervensystem

Das lange Z e i t — v o r w i e g e n d v o m morpho log i s chen S t a n d p u n k t aus — für sehr s t rah lenres i s tent angesehene Z N S i s t aus m e h r e r e n Gründen i n den l e t z t e n J a h r e n stärker i n den V o r d e r g r u n d des s trahlenbio log ischen Interesses gerückt . Ers tens zeigt sich be i genügend langer B e o b a c h t u n g u n d m i t neueren U n t e r s u c h u n g s m e t h o d e n , daß a u c h morpholog ische Schäden schon bei E inze i tdosen u n t e r 2 0 0 0 R a u f t r e t e n , zweitens übern immt das Z N S be i sehr h o h e n Strahlendosen die führende Ro l l e für den a k u t e n S t r a h l e n t o d , u n d d r i t t e n s w u r d e n i n den l e t z t e n J a h r e n m e h r u n d m e h r f u n k t i o n e l l e Störungen des Nervensys tems aufgedeckt , die z . T . schon bei sehr k l e i n e n Strahlendosen u n d sehr frühzeitig — z . T . schon u n t e r der B e s t r a h l u n g — einsetzen. Gerade diese beanspruchen h i n s i c h t l i c h des Z e i t f a k t o r p r o b l e m s , entsprechend den Ausführungen i m A b s c h n i t t I I I , 1 . a, besonderes Interesse .

ol) Funktionelle Störungen

E i n e ganze Reihe v o n M o m e n t a n r e a k t i o n e n höherer Organ ismen auf ionis ierende S t r a h l e n , die i n l e t z ter Ze i t beschrieben w u r d e n , erwecken den V e r d a c h t , daß da bei die Dos is le i s tung eine w i c h t i g e , w e n n n i c h t die entscheidende Ro l l e sp ie l t . Es s i n d dies, außer den bereits erwähnten B e o b a c h t u n g e n an n iederen T i e r e n ( H U G ) , V e r h a l t e n s -störungen v o n Säugetieren, wie sie insbesondere v o n G A R C I A et a l . u n d O V E R A L L e t a l . beschrieben w u r d e n , Veränderungen b e d i n g t e r u n d u n b e d i n g t e r Ref lexe , w ie sie v o r a l l e m i m russischen S c h r i f t t u m behande l t w u r d e n ( L E B E D I N S K X Y u n d N A K H I L ' N I T S K A Y A ) u n d s t r a h l e n i n d u z i e r t e e lektrophys io log ische Veränderungen. D i e w i c h t i g s t e n Ergebnisse f i n d e n s ich i n d e n B e r i c h t e n i n t e r n a t i o n a l e r Sympos ien über die S t r a h l e n w i r k u n g auf das N e r v e n s y s t e m ( W i e n 1 9 6 2 — I A E A ; Chicago 1 9 6 0 — H A L E Y u n d S N I D E R ; L O S Angeles 1 9 6 2 — H A L E Y ) u n d i n Übersichten v o n F U R C H T G O T T sowie H U G ( 1 9 6 0 ) .

D e r V e r d a c h t au f eine ausgeprägte Dosisleistungsabhängigkeit i s t i m m e r d a n n gegeben, w e n n die Veränderungen u n m i t t e l b a r be i B e s t r a h l u n g s b e g i n n einsetzen, u n t e r for tgesetzter B e s t r a h l u n g keine wei tere Ste igerung des E f f e k t s er fo lg t u n d die s t r a h l e n i n d u z i e r t e Veränderung sehr rasch n a c h B e s t r a h l u n g wieder z u m Ausgangswer t zurückk e h r t . I n e in igen Fällen w u r d e die Dosisleistungsabhängigkeit bereits geprüft. So h a b e n charakter i s t i s che „Arousa l 4 ' -Reakt ionen i m E l e k t r o e n c e p h a l o g r a m m eine Dos is le is tungsabhängigkeit ( L I V A N O V ) . A u f einige A r b e i t e n , die a u c h be i den Funktionsstörungen des p e r i p h e r e n Nervensys tems eine s tarke Dosisleistungsabhängigkeit v e r m u t e n lassen, w u r d e bereits h ingewiesen. A u c h S o f o r t r e a k t i o n e n des v e g e t a t i v e n Nervensys tems scheinen z . T . ähnlichen B e d i n g u n g e n zu unter l i egen . W i e be i i s o l i e r ten Nerv-Muskelpräparaten niederer T iere (s. S. 2 8 8 ) , ändern sich a u c h T o n u s u n d Motil ität glattmuskulärer, v e g e t a t i v i n n e r v i e r t e r Organe der W i r b e l t i e r e u n t e r B e s t r a h l u n g . Zahlre i che ältere u n d neuere B e o b a c h t u n g e n über so fort u n t e r B e s t r a h l u n g a u f t r e t e n d e Störungen der F u n k t i o n des

N e r v e n s y s t e m 303

Herzens , der L u n g e , des M a g e n d a r m k a n a l s , des U t e r u s s o l l t e n genauer als bisher auf d ie Dosisleistungsabhängigkeit geprüft w e r d e n . So i s t d u r c h a u s z u e r w a r t e n , daß die Verzögerung der M a g e n e n t l e e r u n g , die n a c h H Ü L S E bei R a t t e n schon be i Dosen u m 2 0 R a u f t r i t t , ebenfal ls dosisleistungsabhängig i s t . D i e Schwel le der Dos i s l e i s tung für solche f u n k t i o n e l l e n Störungen k a n n sehr w o h l gerade i n d e m B e r e i c h l iegen, der ü b l i cherweise bei therapeut i s cher S t r a h l e n a p p l i k a t i o n v e r w e n d e t w i r d .

E i n T e i l dieser Veränderungen w i r d möglicherweise d u r c h eine u n m i t t e l b a r e Änderung der Zellpermeabil ität v e r u r s a c h t , v e r b u n d e n m i t Potentialänderungen u n d E l e k t r o l y t versch iebungen , die au f S. 2 8 9 beschrieben s i n d , u n d für die H U G et a l . bereits eine s t a r k e Abhängigkei t v o n der Dos is le i s tung e r m i t t e l t e n . Es i s t durchaus mögl ich, daß diese f u n k t i o n e l l e n Störungen z u m S y m p t o m e n k o m p l e x der a k u t e n S t r a h l e n k r a n k h e i t be i t r a g e n , u n d daß dabe i Änderungen der Dos is le i s tung , die üblicherweise ke ine E f f e k t änderungen bed ingen ( z . B . zwischen 1 0 u n d 1 0 0 R / m i n ) , v o n B e d e u t u n g s i n d . N o c h i s t es verfrüht, eine Brücke zwischen temporären Funktionsstörungen u n d i r r e v e r s i b l e n S t r a h l e n schaden herzuste l l en , außer bei außerordentlich h o h e n Strahlendosen , be i denen die schwere Störung des Z N S u n m i t t e l b a r e Todesursache w i r d . Es e rhebt s ich die Frage , ob die f u n k t i o n e l l e n Störungen auf cellulärer u n d k o m p l e x e r e r Ebene n i c h t be i der sog. Entzündungsbestrahlung u n d sog. Schwachbes t rah lung , be i den i n i t i a l e n Störungen der Gefäßfunktion, be i der F r e i s e t z u n g tox ischer Substanzen selbst aus n i c h t abgetöteten aber geschädigten Ze l l en eine R o l l e spielen, u n d ob n i c h t i n diesen Fällen die Dos is le i s tung e i n entscheidender F a k t o r i s t .

β) Morphologisch faßbare Vereine! er uvge?i

V o m s t r a h l e n t h e r a p e u t i s c h e n S t a n d p u n k t aus s tud ie r t e B O D E N die Abhängigkeit der Strahlenschäden des Gehirns v o n der ze i t l i chen Dosis V e r t e i l u n g u n d f a n d be i täglicher F r a k t i o n i e r u n g , daß sich die Toleranzdosen des H i r n s t a m m e s i m r e l a t i v engen geprüften Bere i ch n a c h einer S t r a n d q u i s t - G e r a d e n (s. S. 3 2 5 ) a u f t r a g e n lassen. A u c h B E R G u n d L I N DG H E X haben s ich bei i h r e n S t u d i e n a n das Strandquis t s che K o n z e p t ange lehnt u n d die Ze i t -Dos i se f f ek t -Bez i ehung für die Strahlenschädigung des Hirngewebes u n d der H a u t bei E i n z e i t - u n d f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g behande l t . D i e Dosen für b e s t i m m t e S t u f e n m o r p h i s c h e r Schäden des Hirngewebes lagen — i n der Stranc lquistschen A r t au fge t ragen — auf para l le len Geraden, ebenso die für H a u t r e a k t i o n e n . M a n sol l te aber diese Tatsache n i c h t überbewerten, schon i m H i n b l i c k darau f , daß die S t r e u b r e i t e der E r g e b nisse außerordentl ich groß i s t u n d l e i c h t z u einer scheinbaren Übereinst immung führt. Außerdem w a r e n die Beobachtungsze i ten r e l a t i v k u r z ( 3 0 u n d 4 2 W o c h e n ) , so daß der k l i n i s c h w i c h t i g e Spätzustand n i c h t oder n u r unvollständig erfaßt w u r d e . E R N S T bes t r a h l t e 1 9 5 9 m i t e inem 3 1 M e V - B e t a t r o n f r a k t i o n i e r t die K ö p f e v o n sechs K a n i n c h e n , u n d z w a r m i t 1 2 0 0 0 — 1 5 0 0 0 R u n d Einze ldosen v o n 2 5 0 R . E r f a n d , daß das Ausmaß des Schadens be i diesen Dosen u n d F r a k t i o n i e r u n g s a r t e n i n das S t r a n d q u i s t - S c h e m a paßt . M C L A U R I N et a l . s t e l l t e n fest, daß der Früheffekt auf das Rückenmark v o n A f f e n s t a r k dosisleistungsabhängig i s t .

E i n e A r b e i t s g r u p p e u m S C H O L Z ( S C H O L Z et a l . , B R E I T 1 9 5 8 ) b e s t r a h l t e das T h o r a k a l -m a r k v o n K a n i n c h e n m i t 2 5 0 R / T a g , w o b e i Dosen v o n 3 0 0 0 — 1 1 0 0 0 R i n n e r h a l b v o n 1 2 — 4 0 T a g e n v e r a b r e i c h t w u r d e n . Neurolog ische Zeichen der Schädigung t r a t e n n a c h 6^2—-33 W o c h e n auf . B e i E i n z e i t b e s t r a h l u n g des syr ischen Go ldhamsters e n t w i c k e l t e s i ch der a k u t e Strahlenschaden n a c h 2 0 — 3 0 R i n n e r h a l b v o n 7 T a g e n . Verlängerung der B e s t r a h l u n g s z e i t verzögerte den E i n t r i t t der Nekrose . B R E I T ( 1 9 6 4 ) h a t i n einer größeren A r b e i t , i n F o r t s e t z u n g dieser S t u d i e n a m R ü c k e n m a r k des K a n i n c h e n s , das A u f t r e t e n v o n Parap leg i en i n Abhängigkeit v o n der Dosis u n d d e m F r a k t i o n i e r u n g s -schema u n t e r s u c h t u n d dabe i die Beobachtungsze i t en au f über 4 J a h r e ausgedehnt . D a b e i zeigte s ich, daß die Z a h l der Parap leg ien m i t l e t a l e m A u s g a n g m i t der Dosis , aber a u c h m i t der D a u e r der Beobachtungsze i t z u n i m m t u n d der E f f e k t be i g le ichen Dosen i m ganzen bei einer F r a k t i o n i e r u n g m i t 2 χ 5 0 0 R / W o c h e häufiger i s t u n d

Ο. H U G , Α . K E I X K R E R u n d Α. Z U P P I N G E R : Der Z e i t f a k t o r

früher e insetzt als m i t 5 x 2 0 0 R /Woche . Die höhere Einze ldos is s che int also eine stärkere W i r k u n g zu h a b e n . Dies g i l t s owohl für die Gesamtzah l der Lähmungen wie für i h r zeit l iches A u f t r e t e n . Ana loge Verhältnisse ergaben s ich bei i so l i er ter B e s t r a h l u n g des Rückenmarks v o m H u n d . D i e Dosen, bei denen noch Strahlenspätschäden i n 20—30 % der T iere beobachtet w u r d e n , l iegen wesent l i ch n iedr iger , als m a n früher auf G r u n d kürzerer Beobachtungsze i t en für E i n z e i t b e s t r a h l u n g a n n a h m , u n d s i cher l i ch n iedr iger , als m a n bei A b l e i t u n g aus einer fälschlicherweise genera l i s ier ten S t r a n d q u i s t - F u n k t i o n a n n e h m e n würde. Es sei ferner au f die h i s topatho log i s chen S t u d i e n v o n H I C K S u n d W R I G H T u n d H I C K S et a l . h ingewiesen, die den Z e i t f a k t o r be i der Strahlenschädigung des R a t t e n h i r n s d u r c h 250 kV-Röntgenstrahlen u n d hochenergetische R ö n t g e n - u n d E l e k -t r o n e n s t r a h l e n a u c h be i sehr h o h e n Dosen u n d Dos is le i s tungen beschreiben.

N a c h H I C K S et a l . i s t die a k u t e Granu!osazel lnekrose des K l e i n h i r n s v o n Mäusen n a c h B e s t r a h l u n g m i t 10000 R ausgeprägter, w e n n die Dos is le i s tung v o n 100 R auf 2000 R erhöht w i r d .

γ) Das zentralnervöse Syndrom bei sehr hohen Strahlendosen D e r a k u t e zent ra l nervöse T o d u n d die d a m i t v e r b u n d e n e n morpho log i s chen u n d

e lektroencephalographischen Veränderungen scheinen bei insgesamt k u r z e n B e s t r a h l u n g s ze i ten v o n S t u n d e n u n d weniger eine erhebl iche Abhängigkeit v o n der Dos is le i s tung z u haben , w e n n a u c h die verschiedenen A r b e i t e n schwer verg le i chbar s i n d , w e i l gerade i n dieser H i n s i c h t große Speciesunterschiede bestehen. W ä h r e n d bei k l e i n e n L a b o r a t o r i u m s t i e r e n der zentralnervöse T o d erst v o n 10000 R a n das K r a n k h e i t s b i l d beherrscht , erz ie l ten K U H N u n d B R O W N sowie R U S T be i Ese ln schon m i t über 200 r a d leta le cerebrale Veränderungen u n d beobachte ten eine s t a r k e Abhängigkeit v o n der ze i t l i chen Dosis v e r t e i l u n g . K U H N u n d B R O W N schließen aus anderen u n d i h r e n eigenen E x p e r i m e n t e n be i K o p f b e s t r a h l u n g a n E s e l n m i t N e u t r o n e n - G a m m a s t r a h l u n g , daß der cerebrale Frühtod bei diesen T i e r e n d u r c h r e l a t i v n iedr ige Gesamtdosen h e r v o r g e r u f e n werden k a n n , vo raus gesetzt, daß die Dos i s le i s tung genügend h o c h i s t . Es k a n n m i t z ieml i cher S i cherhe i t a n g e n o m m e n w e r d e n , daß die d u r c h hohe Dosen u n d m i t sehr hohen Dos is le is tungen erz ie l ten schwersten zentralnervösen Veränderungen m i t e lektroencephalographischen Störungen u n d Beeinträchtigungen des gesamten v e g e t a t i v e n Nervensys tems , w i e sie v o n R A J E W S K Y et a l . , B R O O K S , M o o s et a l . u . a . beschrieben w u r d e n , ganz entsche idend v o n der Dos is le i s tung abhängen, i n d e m m i t abnehmender Dos i s le i s tung die Überlebenszeit i m m e r länger w i r d u n d schließlich die zentralnervösen S y m p t o m e überhaupt zurücktreten.

R U G H u n d C L U G S T O N beobachteten , daß u n t e r einer Dos i s le i s tung v o n 1500 R / m i n der T o d v o n Mäusen i n e t w a 85 m i n , also n a c h E r r e i c h e n einer Dosis v o n 125 000 R , e i n t r i t t , während die T i e r e bei 365 R / m i n n a c h e t w a 3 S t d s terben , w e n n erst eine Dosis v o n 66000 R e r r e i c h t w u r d e . W i r d diese Dosis m i t der höheren Dos i s l e i s tung , also i n e t w a 44 m i n , v e r a b r e i c h t , so leben die T iere e t w a 7 S t d länger. D i e A u t o r e n schließen aus dieser B e o b a c h t u n g , daß es h i n s i c h t l i c h des a k u t e n zentralnervösen Todes eine w i r k samste Dos is le i s tung g i b t , was Adelleicht d a r a u f h i n w e i s t , daß u n t e r der B e s t r a h l u n g i m Z e n t r a l n e r v e n s y s t e m verschiedenart ige patholog ische Prozesse m i t unters ch ied l i chen Z e i t k o n s t a n t e n a b l a u f e n , v o n denen e in früher z u m Tode führender bei ger ingerer Dosis l e i s t u n g das Geschehen b e s t i m m t .

3. Die akute Strahlenmortalität D i e K o m p l e x i t ä t der Vorgänge, die d u r c h Ganzkörperbestrahlung i n höheren O r g a

n i s m e n ausgelöst w e r d e n , d ie M a n n i g f a l t i g k e i t der primären A n g r i f f sorte u n d der s t r a h l e n -sensiblen E l e m e n t a r e i n h e i t e n , die Überschneidung u n d V e r z w e i g u n g zahlre icher U r s a c h e n k e t t e n bis z u m m a n i f e s t e n Schaden, das E i n g r e i f e n v o n R e g u l a t i o n e n u n d Gegenregul a t i o n e n , K o m p e n s a t i o n e n u n d Überkompensat ionen lassen n i c h t e r w a r t e n , daß sich e inhe i t l i che , für den Z e i t f a k t o r entscheidende P r i n z i p i e n herausschälen lassen, u n d w i r müssen uns deshalb sehr o f t au f das Phänomenologische beschränken.

Die a k u t e Strahlenmortalität 305

a) Die E r h o l u n g bei Tota lbes trah lung (Frakt io i i i erungsversuche)

D i e (jlroßzahl der A r b e i t e n befaßt s ich m i t d e m Verg le i ch k u r z z e i t i g e r E i n z e i t b e s t r a h l u n g u n d k o n t i n u i e r l i c h oder f r a k t i o n i e r t über S t u n d e n , Tage oder W o c h e n ausgedehnter Ganzkörperbestrahlung, m e i s t be i k l e i n e n L a b o r a t o r i u m s t i e r e n u n d i n d e m Dosisbere ich der L D 5 0 , i n d e m der hämopoiet isch bed ingte S t r a h l e n t o d i m V o r d e r g r u n d s t eh t . I n a l l en diesen Versuchen k o m m t die ausgeprägte Erholungsfähigkeit des Organ ismus d a d u r c h z u m A u s d r u c k , daß der G r a d der Strahlenschädigung, die L a t e n z z e i t bis z u m E i n t r e t e n einer b e s t i m m t e n A l l g e m e i n r e a k t i o n u n d des Strahlentodes , die Z a h l der Todesfälle oder die A b s t e r b e o r d n u n g i m a l lgemeinen einen m i t der Z u n a h m e der Bes t rah lungsdauer a b n e h m e n d e n E f f e k t e r k e n n e n lassen. Mehrere S t u d i e n d i e n t e n speziell d e m Z i e l , diese Erholungsfähigkeit q u a n t i t a t i v z u erfassen.

Seit H A G E N U . S I M M O N S besteht die gebräuchlichste M e t h o d e d a r i n , daß die T i e r e zunächst eine Dosis e r h a l t e n , d ie u n t e r der L D 5 0 für eine E i n z e i t b e s t r a h l u n g l i e g t , u n d daß z u verschiedenen Z e i t p u n k t e n n a c h dieser E r s t b e s t r a h l u n g e r m i t t e l t w i r d , welche zusätzliche Dosis n o t w e n d i g i s t , u m 5 0 % der T iere i n n e r h a l b eines festgelegten Z e i t r a u m s abzutöten (s. d a z u S. 2 8 4 ) . Vieles wies zunächst auf eine annähernd e x p o n e n t i e l l ver lau fende E r h o l u n g h i n . D i e H a l b w e r t s z e i t dieser E r h o l u n g i s t abhängig v o n der Tierspecies u n d i n n e r h a l b der g le ichen T i e r a r t v o m S t a m m , zeigt aber a u c h erhebl iche V a r i a t i o n e n m i t d e m Geschlecht, d e m A l t e r der T iere u n d schließlich a u c h d e m Sto f f wechse lzustand . Z u s a m m e n s t e l l u n g e n über die H a l b w e r t s z e i t e n der E r h o l u n g be i v e r schiedenen T i e r e n f i n d e n s ich bei B R A U E R et a l . , K O H N u n d K A L L M A N ( 1 9 5 7 ) , H U G ( 1 9 5 9 ) , M I C H A E L S O N u n d Ö D L A N D , K R E B S u n d B R A U E R u n d bei L E O N G et a l . Sie beträgt z . B . i n den E x p e r i m e n t e n verschiedener A u t o r e n bei der Maus 1 , 6 — 7 , 4 Tage , b e i m H a m s t e r 6 Tage, be i der R a t t e 5 — 9 Tage, b e i m H u n d 7 — 1 4 Tage, b e i m A f f e n 4 , 8 Tage , b e i m Esel 2 0 — 2 8 Tage . M I C H A E L S O N u n d Ö D L A N D g l a u b t e n , daß i m großen u n d ganzen die H a l b w e r t s z e i t u m g e k e h r t p r o p o r t i o n a l z u m L o g a r i t h m u s des Grundumsatzes der bet re f f enden Tierspecies i s t . W e n n diese Regel al lgemeine Gültigkeit hätte , müßte m a n a n n e h m e n , daß die H a l b w e r t s z e i t der E r h o l u n g v o m a k u t e n a l lgemeinen Strahlenschaden b e i m Menschen zwischen 1 5 u n d 2 2 Tagen l i eg t . N a c h L E O N G et a l . haben große T ie re , w ie Esel , Schafe, Z iegen, eine wesent l i ch längere, nämlich bis auf 6 0 Tage ausgedehnte H a l b wer tsze i t der E r h o l u n g als k le ine L a b o r a t o r i u m st iere . D i e E r h o l u n g s k u r v e n des p e r i p h e r e n B l u t e s weisen au f eine speciesverschiedene Regenerationsfähigkeit des K n o c h e n m a r k s h i n . D i e Gra ixu locy tenzah len v o n Eseln u n d Schafen erreichen ein M i n i m u m erst 1 7 0 — 2 0 0 Tage n a c h B e s t r a h l u n g , u n d a u c h die mononuc learen Ze l len s i n d n o c h n a c h 2 0 0 — 3 0 0 T a g e n v e r m i n d e r t . H i e r l iegen die ersten Versuche v o r , den artspezi f ischen Z e i t f a k t o r , w ie er s ich bei der Ganzkörperbestrahlung m a n i f e s t i e r t , m i t der Z e l l k i n e t i k des j ewe i l i gen k r i t i schen Organs i n B e z i e h u n g z u setzen.

D e t a i l l i e r t e U n t e r s u c h u n g e n h a b e n a l lerd ings gezeigt, daß die beschriebene e x p o n e n -t ie l l e E r h o l u n g n u r d e m A b l a u f i n großen Zügen e n t s p r i c h t , u n d daß eine ganze Re ihe v o n Besonderhe i t en besteht . Zunächst e i n m a l w u r d e festgestel l t , daß i n den ersten 6 S t d be i v i e l e n T i e r e n eine sehr r a p i d e E r h o l u n g er fo lgt ( M O L E 1 9 5 6 , 1 9 5 7 ; H U R S H u n d C A S A R E T T ) , u n d daß e i n phasenförmiger V e r l a u f den E r h o l u n g s v o r g a n g besser beschre ibt als eine einfache E x p o n e n t i a l f u n k t i o n ( S A C H E R , S T O R E R 1 9 6 4 ) . E i n e phasenförmige E r h o l u n g w i r d a u c h v o n K A L L M A N u n d S I L I N I u n d v o n L E O N G et a l . erwähnt. A U R A N D h a t t e schon v o r h e r m i t größeren Gesamtdosen ( 1 2 0 0 R ) d u r c h A u f s p l i t t e r u n g i n zwei Te i ldosen v o n 3 5 0 u n d 8 5 0 R , die i n verschiedenen I n t e r v a l l e n gegeben w u r d e n , zeigen können , daß n a c h der E r s t b e s t r a h l u n g eine phasenförmig wechselnde E m p f i n d l i c h k e i t der M a u s gegenüber der zwe i ten B e s t r a h l u n g besteht . A u c h zeigte s i ch , daß die E r h o l u n g s g e s c h w i n d i g k e i t v o n der Dosis abhängt . N a c h S T O R E R ( 1 9 6 1 ) so l l die E r h o l u n g s k o n s t a n t e u m g e k e h r t p r o p o r t i o n a l z u m Q u a d r a t der Dosis sein. D i e A n gaben darüber s i n d j edoch n i c h t e i n h e i t l i c h ; so beträgt u m g e k e h r t n a c h S P A L D I N G e t a l . die H a l b w e r t s z e i t der E r h o l u n g v o n w e i b l i c h e n Mäusen bei 2 0 5 R 1 8 1 S t d (bei e inem

Handbuch der med. Radiologie, B d . ΙΙ/1 2 0

306 0 . H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i l f a k t o r

insgesamt l inearen A b f a l l ) u n d bei 600 R 161 S t d ( m i t e inem e x p o n e n t i e l l e n A b f a l l ) . B e i sechs w e i t e r e n , m i t 205—692 R b e s t r a h l t e n Mäusegruppen bes tand ke ine wesent l i che Abhängigkeit v o n der H ö h e der Ers tdos i s , u n d die H a l b w e r t s z e i t b e t r u g stets ca. 7 Tage. M O L E ( 1 9 5 7 ) bes t rah l t e CBA-Mäuse fünfmal wöchentl ich m i t täglich 25,5 u n d 100 u n d 200 R u n d b e s t i m m t e die Todesfälle u n d die j ewei l ige L D 5 0 i n n e r h a l b v o n 30 T a g e n n a c h Bestrahlungsende . D a b e i st ieg die L D 5 0 v o n 1 4 4 4 be i täglich 200 R i n e iner W o c h e a u f 3600 bei täglich 25 R i n 29 W o c h e n , u n d u n t e r A n n a h m e einer e x p o n e n t i e l l e n E r h o l u n g sank die entsprechende E r h o l u n g s k o n s t a n t e v o n 1 2 % auf 2 ,5% ab . N a c h C L A U S n i m m t die E r h o l u n g s k o n s t a n t e be i höheren Testdosen zwischen der L D 5 0 u n d der L D 8 4

z u . A u c h h ier scheinen z u k le ine Einze ldosen die übergeordneten r e g u l a t o r i s c h e n Prozesse, d ie für die E r h o l u n g v e r a n t w o r t l i c h s i n d , n i c h t genügend s t a r k anzuregen . W i e n a c h a l l e n sonstigen s trahlenbio log ischen E r f a h r u n g e n z u e r w a r t e n , i s t die Erholungsfähigkeit be i N e u t r o n e n b e s t r a h l u n g u n d anderen d i c h t ion is ierenden S t r a h l e n w e s e n t l i c h ger inger u n d der Res idualschaden, getestet d u r c h erneute B e s t r a h l u n g e n , größer ( S T O R E R 1959).

b) Protrahierung B e i k e i n e m der uns b e k a n n t gewordenen E x p e r i m e n t e zur E r m i t t l u n g des Z e i t f a k t o r s

b e i m a k u t e n S t r a h l e n t o d w u r d e m i t so h o h e n Dos is le is tungen gearbe i te t , daß e i n primärer Z e i t f a k t o r hätte aufgedeckt w e r d e n können.

A m ehesten wäre n o c h be i den Versuchen v o n L I N D O P u n d R O T B L A T d a m i t Z U r e c h n e n gewesen. Sie f a n d e n aber, daß be i einer gepuls ten E l e k t r o n e n b e s t r a h l u n g (400 H z u n d 1,5 msec Pausendauer ) , selbst be i e iner V a r i a t i o n der m i t t l e r e n Dos i s l e i s tung zwischen 1,3 u n d 2600 rad/sec, die L D 5 0 v o n Mäusen s ich u m n i c h t m e h r als 1 0 % änderte .

B e i a l l en anderen , ebenfalls a n Mäusen durchgeführten Versuchen k o m m t der o f f enbar a u f die b io logischen Erholungsvorgänge zurückzuführende Z e i t f a k t o r erst h i n r e i c h e n d z u r G e l t u n g , w e n n sich die p r o t r a h i e r t e B e s t r a h l u n g über m e h r als eine S t u n d e e r s t r e c k t .

D i e e x p e r i m e n t e l l e n Resu l ta te zeigen weitgehende Übereinst immung, w e n n m a n be rücksichtigt, daß i n m a n c h e n Versuchen die Dos is le i s tung z u geringfügig v a r i i e r t w u r d e , als daß sich e in d e u t l i c h e r E f f e k t hätte b e m e r k b a r m a c h e n können. D i e m e i s t als T e s t größe verwendete L D 5 0 oder die m i t t l e r e Überlebenszeit n a c h L e t a l d o s e n n a h m be i Mäusen n u r w e n i g ab , w e n n die Dos is le i s tung i m Bere i ch zwischen ca. 10 u n d 100 R / m i n sogar u m den F a k t o r 5—10 erhöht w u r d e ( B R O W N et a l . , D A C Q U I S T O u n d B L A C K B U R N , F O W L E R u n d L A W R E Y , L E I T C H ) . E r s t b e i m Übergang z u k l e ineren Dos i s l e i s tungen bis z u 1 R / m i n — also be i p r o t r a h i e r t e r B e s t r a h l u n g während m e h r als 1 S t d — w u r d e der Z e i t f a k t o r ausgeprägter; so bei Versuchen v o n M A U R E R u n d M I N D E R , die zwischen Dos is l e i s tungen v o n 50 u n d 500 R / m i n n o c h ke ine , bei 5 R / m i n j edoch eine d e u t l i c h e W i r k u n g s a b n a h m e — gemessen a n der Überlebenszeit der Mäuse — sahen. N a c h C O R P u n d N E A L erhöht s ich die L D 5 0 , d ie be i K u r z z e i t b e s t r a h l u n g e r m i t t e l t w u r d e , be i e iner über 24 S t d p r o t r a h i e r t e n B e s t r a h l u n g schon u m den F a k t o r 1,66. E i n e n Z e i t f a k t o r > 1 b e o b a c h t e t e n a u c h T H O M S O N u n d T O U R T E L L O T T E be i Mäusen, w e n n die B e s t r a h l u n g s z e i t v o n 0,3 a u f 3,3 S t d oder gar auf 576 S t d erhöht w u r d e .

B e i P r o t r a h i e r u n g über Tage u n d W o c h e n schließlich w e r d e n , selbst w e n n die Tagesdosen schon erhebl iche B r u c h t e i l e der L D 5 0 ausmachen, außerordentlich hohe Dosen a k k u m u l i e r t , bevor der T o d e i n t r i t t . N a c h L A M E R T O N et a l . beträgt die b e i 4 1 5 R / T a g während zehntägiger Überlebenszeit der Mäuse a k k u m u l i e r t e Dosis 4 1 5 0 R , b e i 176 R / T a g während 20tägiger Überlebenszeit 3520 R . D i e geringere D o s i s a k k u m u l a t i o n be i k l e i n e r e r Dos is le i s tung erklärt s ich w o h l d a d u r c h , daß be i den höheren Dos i s l e i s tungen e i n größerer T e i l der Gesamtdosis v o r E i n t r i t t des Todes „vers chwendet " w i r d .

Vergle ichende S t u d i e n zeigen, daß der Z e i t f a k t o r der a k u t e n S t r a h l e n k r a n k h e i t au f G r u n d der unters ch ied l i chen E r h o l u n g s k o n s t a n t e n speciescharakter ist isch i s t . S T E A R N E R u n d T Y L E R verg l i chen die Zeitfaktorabhängigkeit der a k u t e n L D 5 0 be i d r e i Vogelspecies u n d Mäusen zwischen 7 u n d 30 Tagen . B e i k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g n a h m die L D 5 0

D i e a k u t e Stralilenmortalität 3 0 7

i n a l l en v i e r Species be i Verlängerung der Bestrah lungsze i t v o n 10 m i n au f 6 S t d d e u t l i c h , b e i Verlängerung v o n 6 auf 24—25 S t d n u r n o c h w e n i g z u . Diese s tarke Änderung der L D 5 0 be i P r o t r a h i e r u n g auf 6 S t d i s t n a c h M O L E ( 1 9 6 3 ) als e i n generelles Phänomen zu bet r a c h t e n u n d s t e h t möglicherweise i n e inem gewissen Z u s a m m e n h a n g m i t d e m E l k i n d s c h e n Erho lungsphänomen der Ze l len i m k r i t i s c h e n Gewebe, z . B . i m K n o c h e n m a r k . D e r i n den ers ten 2 T a g e n be i K ü k e n z u beobachtende kre i s lau fbed ingte T o d h a t eine wesent l i ch größere Dosisleistungsabhängigkeit als die i n späteren Z e i t e n n a c h B e s t r a h l u n g auf t r e t e n d e n Todesfälle, w e i l dieser p e r a k u t e Schaden o f fenbar einer k o m p l e t t e n u n d schnel leren E r h o l u n g u n t e r l i e g t .

D i e v o n S T E A R N E R U . T Y L E R durchgeführten m a t h e m a t i s c h e n A n a l y s e n i h r e r R e s u l t a t e s te l len den ersten er fo lgre i chen V e r s u c h d a r , d i e s u m m a r i s c h e B e h a n d l u n g des Z e i t f a k t o r s b e i m a k u t e n S t r a h l e n t o d d u r c h eine E i n s i c h t i n d ie E r h o lungsprozesse z u ersetzen, d ie für den Z e i t f a k t o r der verschiedenen p a t h o g e n e t i schen M e c h a n i s m e n e n t sche idend s i n d . A u f die u n tersch ied l i chen Z e i t f a k t o r e n b e i m g a s t r o i n t e s t i n a l e n u n d b e i m zentralnervösen S t r a h -l e n s y n d r o m w u r d e berei ts i n d e n be tre f f enden K a p i t e l n h ingewiesen . D a r a u s f o l g t , daß der Z e i t f a k t o r auch v o n der Größe der Dosis abhängt , w e i l i n d e n verschiedenen Dosisbereichen ganz u n t e r schiedl iche L e t a l m e c h a n i s m e n d e t e r m i n i e r e n d s i n d .

S o m i t i s t also sowohl be i P r o t r a h i e r u n g s - als a u c h b e i F r a k t i o n i e r u n g s v e r s u c h e n , m i t t e l s derer die Erholungsvorgänge s t u d i e r t w u r d e n , i m großen u n d ganzen der Z e i t f a k t o r d u r c h specieseigentümliche, aber a u c h für d ie verschiedenen L e t a l m e c h a n i s m e n u n t e r s c h i e d l i c h e n Erholungsprozesse z u erklären. A l l e r d i n g s können a u c h be i gleichen Gesamtbes trah lungsze i ten Untersch iede zwischen F r a k t i o n i e r u n g u n d P r o t r a h i e r u n g bestehen, w i e das theore t i s ch n a c h d e m Schema auf S. 277 zu p o s t u l i e r e n i s t . Sie w e r d e n i n der P r a x i s r e c h t verschieden gedeutet . M e i s t w i r d beobachtet , daß die F r a k t i o n i e r u n g u m so stärker gegenüber der k o n t i n u i e r l i c h e n B e s t r a h l u n g w i r k t , j e höher die Dosis der E i n z e l f r a k t i o n i e r u n g e n i s t . Gelegent l i ch — so i n der z i t i e r t e n S t u d i e v o n S T E A R N E R u n d T Y L E R a n K ü k e n — w u r d e auch eine stärkere W i r k u n g der k o n t i n u i e r l i c h e n B e s t r a h l u n g beschrieben.

B e i sehr s t a r k p r o t r a h i e r t e r k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g k a n n es schließlich soweit k o m m e n , daß in fo lge der versch iedenart igs ten Erholungsprozesse überhaupt k e i n akutes S t r a h l e n s y n d r o m u n d k e i n a k u t e r S t r a h l e n t o d n a c h den üblichen M e c h a n i s m e n e i n t r e t e n , sondern daß sich m i t der Z e i t i n bezug auf die einzelnen geschädigten Systeme w i e d e r u m — wie bereits m e h r f a c h gezeigt — e in stationärer Z u s t a n d e inste l len k a n n . Dies g i l t h i n s i c h t l i c h der Z a h l der weißen B l u t z e l l e n , der Organgewichte , der Fertilität der männ-

20*

rad/mln ^ Abb . 1 5 . Die L D 5 0 von Mäusen u n d Ratten in Abhängigkeit von der Dosisleistung. Zusammenstellung von B A T E M A N et a l . ( 1 9 6 2 ) nach Daten von T H O M S O N und T O U R T E L L O T T E O , L O G I E et a l . © , N E A L 3 , B R O W N et a l . ·, V O G E L et a l . V , H E N S H A W et a l . ( 1 9 4 7 ) • , u n d D A C Q U I S T O u n d B L A C K B U R N Δ und Zum Vergleich einige Werte V O Ü M A C C O M B

u n d Q U I M B Y • über die Strahlenreaktion der menschlichen H a u t

3 0 8 0. H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

l i e h e n Maus u n d verschiedener anderer T e s t r e a k t i o n e n . Diese Veränderungen können w e i t g e h e n d d u r c h die celluläre S t r a h l e n r e a k t i o n b e s t i m m t e r e m p f i n d l i c h e r Organe erklärt w e r d e n . B e i sehr k le iner m i t t l e r e r Tagesdosis w i r d schließlich jeg l iche F o r m der a k u t e n S t r a h l e n k r a n k h e i t u n d des a k u t e n Strah lentodes ausble iben , u n d die T iere w e r d e n m i t m e h r oder weniger langen L a t e n z z e i t e n a n chronischen Strahlenschäden s terben .

V o r k u r z e m h a b e n B A T E M A N et a l . ( 1 9 6 2 ) d ie w i c h t i g s t e n A r b e i t e n z u m P r o b l e m des Z e i t f a k t o r s bei der a k u t e n Strahlenmortalität zusammengeste l l t , w o b e i es s ich me is t u m k o n t i n u i e r l i c h e R ö n t g e n - u n d G a m m a b e s t r a h l u n g a n Mäusen oder R a t t e n u n d u m einzelne S t u d i e n m i t f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g h a n d e l t . I n der i h r e r A r b e i t e n t n o m m e n e n A b b . 1 5 i s t die L D 5 0 gegen die rez iproke d r i t t e W u r z e l der Dos is le i s tung aufgetragen . D a b e i

l iegen die Meßwerte au f einer d u r c h fo lgende F o r m e l beschriebenen G e r a d e n :

E D 6 0 ( / ) = E D M ( o o ) ( l + J f . / - i )

E D - 0 ( 7 ) - E D 5 0 be i Dos is le i s t u n g E D 5 0 (oo) == au f u n e n d l i c h große Dos i s le i s tung e x t r a p o l i e r t e E D 5 0 , Κ = K o n s t a n t e , i n den meis ten Versuchen bei 0 , 9 5 , w e n n I i n r a d / m i n gemessen i s t .

T r a n s f o r m i e r t m a n die K u r v e n , i n d e m m a n die Dosen i n P r o z e n t der bei 1 R / m i n e r m i t t e l t e n L D 5 0 a n g i b t , so l iegen al le W e r t e annähernd auf einer Ger a d e n u n d fächern n u r gegen sehr hohe Dos is le is tungen h i n auf . B e i 0 , 1 R / m i n beträgt d a n n d ie L D 5 0 e t w a 1 5 0 % ,be i 1 0 0 0 0 R / m i n e t w a 6 0 % der L D 5 0 bei 1 R / m i n . D i e A u t o r e n verg l i chen die R e

s u l t a t e bzw. die F o r m e l n anderer A u t o r e n , i n denen bisher eine Abhängigkeit der E f f e k t d o s i s v o n der Dos is le i s tung bzw. Gesamtbestrah lungsze i t dargeste l l t w u r d e , m i t i h r e n eigenen u n d f a n d e n , daß vie le exper imente l l e Ergebnisse ganz g u t auf i h r e n K u r v e n l iegen, aber die E x t r a p o l a t i o n e n z u k l e i n e n u n d großen Dosis le is tungen z .T . grundsätzlich d i f f e r i e ren .

L E R O Y h a t für die P r a x i s der S t r a h l e n m e d i z i n , z .B . für den F a l l e iner nuc learen K a t a s t r o p h e , F a u s t r e g e l n für den Z e i t f a k t o r be i w i e d e r h o l t e r oder p r o t r a h i e r t e r B e s t r a h l u n g u n d e in igen t y p i s c h e n K o m b i n a t i o n e n beider, w ie sie be i K e r n e x p l o s i o n e n w a h r sche in l i ch s i n d , aufgeste l l t . E r geht v o n einer Reihe vere in fachender A n n a h m e n aus , d a r u n t e r f o lgenden : 1 . 1 0 % der W i r k u n g einer Dosis s i n d i r r e p a r a b e l u n d a k k u m u l i e r e n s ich ohne Abhängigkeit v o n der ze i t l i chen V e r t e i l u n g . 2 . V o n den res t l i chen 9 0 % der W i r k u n g e r h o l t s ich der Körper m e i n e m M o n a t z u r Hälfte u n d i n ca. 3 M o n a t e n völ l ig . 3 . Diese E r h o l u n g i s t e i n k o n t i n u i e r l i c h e r Prozeß u n d k a n n a u c h g le i chze i t ig m i t der A d d i t i o n we i te rer S t r a h l e n w i r k u n g e n v e r l a u f e n . 4 . D i e E r h o l u n g s r a t e i n d e n ersten 4 T a g e n k a n n außer acht gelassen w e r d e n .

L E R O Y führt, entsprechend d e m B l a i r s c h e n A n s a t z (s. S. 2 8 5 ) , den B e g r i f f der äqui v a l e n t e n Residualdosis ( E R D ) e in , s t e l l t g raph i s ch i h r e n V e r l a u f n a c h einer sub le ta len E i n z e i t b e s t r a h l u n g dar u n d e r m i t t e l t M u l t i p l i k a t i o n s f a k t o r e n für p r o t r a h i e r t e B e s t r a h l u n g bis z u 4 0 0 T a g e n u n d den V e r l a u f der E R D n a c h einer E i n z e i t b e s t r a h l u n g m i t 2 5 b is 2 0 0 R , w e n n anschließend eine tägliche B e s t r a h l u n g m i t 1 — 1 0 R / T a g i m L a u f v o n 1 J a h r

15 30 60 90 120 180 Tage 360

A b b . 1 6 . Äquivalente Dosis ( E R D ) für Zeiten bis zu einem Jahr nach kombinierter Kurzze i t - u n d Dauerbestrahlung. Es ist dabei angenommen, daß die Kurzzeitbestrahlung am Ende des 4. Tages abgeschlossen is t , und daß dann die E R D gleich der zugeführten

' Dosis ist . Die K u r v e n zeigen den Einfluß der Erho lung von der anfänglichen kurzzeitigen Bestrahlung und der kontinuier l ichen

Bestrahlung m i t konstanter täglicher Dosis. (Nach L E R O Y )

Störungen der E m b i y o n a l e n t w i c k l u n g 309

er fo lgen würde . D a r a u s läßt s ich ablesen ( A b b . 1 6 ) , daß z .B . die E R D einer 2 0 0 R -E i n z e i t b e s t r a h l u n g d u r c h eine tägliche Dos is le i s tung v o n 3 R m i t mäßigen F l u k t u a t i o n e n ungefähr 1 J a h r l a n g a u f r e c h t e r h a l t e n w i r d , d ie jenige v o n 5 0 R d u r c h eine Tagesdosis v o n 1 R . D e r zusätzl iche Schaden m a c h t s ich erst n a c h e t w a 3 M o n a t e n al lmählich bem e r k b a r .

W i r können h ier die Zeit faktorabhängigkeit zahlre icher einzelner, be i Ganzkörperb e s t r a h l u n g geschädigter F u n k t i o n e n n i c h t angeben, verweisen aber n o c h e i n m a l darau f , daß für d ie versch iedenart igs ten S t rah len schaden ke ine g l e i c h a r t i g e n E r h o l u n g s k o n s t a n t e n u n d d a m i t Z e i t f a k t o r e n z u e r w a r t e n s i n d .

4 . Störungen der Embryonalentwicklung

B e k a n n t l i c h hängen die A r t der i n t r a u t e r i n e n Strahlenschädigung, i h r e Schwere u n d die W a h r s c h e i n l i c h k e i t ihres A u f t r e t e n s ganz entscheidend v o n d e m E n t w i c k l u n g s s t a d i u m des K e i m s z u m Z e i t p u n k t der B e s t r a h l u n g ab , u n d zwar so. daß i n den A n f a n g s s t a d i e n die A b t ö t u n g des K e i m s i m V o r d e r g r u n d s t e h t u n d später, v o m B e g i n n der Organogenese a n , Mißbi ldungen b e s t i m m t e r Gewebe- u n d Organsysteme z .T . überhaupt n u r i n einer s chmalen , o f t auf S t u n d e n begrenzten Ze i tspanne h e r v o r g e r u f e n w e r d e n können. D a d u r c h muß zwangsläufig eine Abhängigkeit v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g a u f t r e t e n , e in fach deshalb , w e i l es ganz d a r a u f a n k o m m t , welche k r i t i s c h e n Phasen b e t r o f f e n w e r d e n u n d welcher B e t r a g der Gesamtdosis be i einer b e s t i m m t e n Z e i t v e r t e i l u n g i n diese fällt. U n t e r schiedl iche ze i t l i che D o s i s v e r t e i l u n g k a n n also q u a l i t a t i v w i e q u a n t i t a t i v verschiedene W i r k u n g e n h a b e n . D a m a n voraussetzen k a n n , daß sowohl die Ke imabtö tung als auch die E n t s t e h u n g v o n Mißbildungen zustande k o m m e n , w e n n eine b e s t i m m t e k r i t i s c h e Z a h l v o n Ze l l en a b s t i r b t oder m u t i e r t , muß m a n a n n e h m e n , daß alle bereits besprochenen intracellulären Vorgänge , welche z e i t f a k t o r b e s t i m m e n d sein können, a u c h bei der S t r a h l e n w i r k u n g au f den E m b r y o m i t s p i e l e n . Das e m b r y o n a l e Gewebe h a t aber eine erhebl iche Fähigkeit zur R e p a r a t i o n , Regenerat ion u n d R e s t i t u t i o n , i n d e m Zelluntergänge d u r c h v e r m e h r t e Z e l l t e i l u n g g le i chart iger Ze l len u n d d u r c h das E i n s p r i n g e n und i f f e renz ier ter , p l u r i p o t e n t e r Ze l l t y p e n k o m p e n s i e r t w e r d e n können. A u c h diese K o m p e n s a t i o n muß sich n a c h A r t u n d G r a d während der K e i m e n t w i c k l u n g ändern.

M a n k a n n also untersche iden zwischen Versuchen , bei denen die Dos is le i s tung i n n e r h a l b v o n Zeiträumen v a r i i e r t w u r d e , die insgesamt sehr k l e i n s i n d gegenüber den k r i t i schen Phasen der K e i m e n t w i c k l u n g u n d solchen, bei denen die Dosis über größere Z e i t räume v e r t e i l t i s t .

N u r wenige U n t e r s u c h e r haben sich u m die Er fassung der Dosisleistungsabhängigkeit bei insgesamt k l e i n e n Bes t rah lungsze i t en bemüht . N a c h B O L A N D w u r d e n 6 Tage a l te Hühnerembryonen (bei denen die me is ten Organe berei ts angelegt s ind) d u r c h 8 8 7 R zu 5 0 % i n 6 S t d u n d d u r c h 7 1 7 R zu 5 0 % i n n e r h a l b v o n 1 0 T a g e n abgetötet ; eine E r höhung der Dos is le i s tung v o n 3 6 auf 1 5 1 R / m i n erhöhte die S t e r b l i c h k e i t n u r u m e t w a 9 % . A U E R B A C H zeigte, daß be i B e s t r a h l u n g v o n 9V 2 Tage a l t e n Mäuseembryonen die T e i l u n g einer Gesamtdosis i n d r e i F r a k t i o n e n m i t 3 0 m i n - I n t e r v a l l e n die Häufigkeit der Spina b i f i d a - B i l d u n g erhöht u n d erklärte dies d u r c h die cycl ische W i e d e r k e h r sensibler Phasen, z . B . der Mi tose . D i e meis ten anderen A u t o r e n u n t e r s u c h t e n die W i r k u n g einer P r o t r a h i e r u n g u n d F r a k t i o n i e r u n g über wesent l i ch größere Zeiträume, u n d s te l l ten dabe i , wie S I K O V u n d L O F S T R O M , eine geringere W i r k u n g bei stärkerer ze i t l i cher S t r e c k u n g der Dosis fest . N a c h R U G H ( I 9 6 0 ) erzeugen 5 0 R be i Mäuseembryonen sowohl 2 , 5 Tage nach K o n z e p t i o n (wenn sich die K e i m e n o c h i m S t a d i u m der G a s t r u l a t i o n bef inden) als a u c h 8 , 5 Tage n a c h K o n z e p t i o n (während die Ze l len des s ich e n t w i c k e l n d e n Gehirns als N e u r o b l a s t e n vor l iegen) Fälle v o n Exencepha l i e , während 2 5 R z u e inem der beiden Z e i t p u n k t e ke ine drast i schen E f f e k t e h e r v o r r u f e n . W i r d j e d o c h eine Dosis v o n 5 0 R i n zwei F r a k t i o n e n v o n 2 5 R a n diesen be iden Tagen gegeben, so t r e t e n schwerere V e r änderungen auf . Diese B e o b a c h t u n g e n sprechen gegen d ie übliche scharfe A b g r e n z u n g


k r i t i s c h e r Phasen für ganz spezifische Mißbildungen u n d weisen au f eine Z u s a m m e n w i r k u n g v o n Strahlenschäden der F r u c h t i n den verschiedenen E n t w i c k l u n g s s t a d i e n h i n . D i e ausführlichste S t u d i e über die W i r k u n g a k u t e r k o n t i n u i e r l i c h e r u n d f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g während der E m b r y o n a l e n t w i c k l u n g w u r d e v o n L . B . R U S S E L L e t a l . (1960) vorge legt . Sie v e r g l i c h e n be i Mäusen die W i r k u n g v o n e t w a 200 R i n den ersten 2 W o c h e n der pränatalen E n t w i c k l u n g a) bei einer k o n t i n u i e r l i c h e n G a m m a b e s t r a h l u n g während dieser 2 W o c h e n m i t 8,6 m R / m i n , b ) be i einer K u r z z e i t b e s t r a h l u n g z u sieben verschiedenen Z e i t p u n k t e n der g le ichen Per iode u n d c) be i einer täglich f r a k t i o n i e r t e n B e s t r a h l u n g i n diesen 2 W o c h e n , wobe i die Einzeldos is m i t 83 R / m i n v e r a b r e i c h t w u r d e . Sie erfaßten dabe i die Mortal i tät v o r , be i u n d n a c h G e b u r t , das G e w i c h t bei G e b u r t u n d n a c h 36 Tagen , die Ferti l i tät u n d morpho log ische Veränderungen. K u r z z e i t b e s t r a h l u n g r i e f die b e k a n n t e n Mißbi ldungen, entsprechend den verschiedenen S t a d i e n der S t r a h lensensibilität, h e r v o r . K o n t i n u i e r l i c h e B e s t r a h l u n g u n d täglich f r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g e n erzeugten ke ine Mißbi ldungen, sondern h a t t e n n u r eine W i r k u n g au f d ie spätere Fertil ität der geborenen W e i b c h e n . Z u beachten i s t , daß die A u f t e i l u n g i n Tagesp o r t i o n e n a u c h ke ine sonst igen Veränderungen i m E m b r y o h e r v o r r i e f , o b w o h l die a k t u e l l e Dos i s l e i s tung d a b e i e t w a 350mal größer w a r als be i k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g . D i e A u t o r e n n e h m e n a n , daß die Dosen, die be i k o n t i n u i e r l i c h e r u n d f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g jewei ls i n d ie k r i t i s c h e n Phasen f ie len , z u ger ing w a r e n , u m überhaupt einen E f f e k t h e r v o r z u r u f e n , so daß die mögl ichen W i r k u n g s u n t e r s c h i e d e verschiedener a k t u e l l e r Dos is le i s tungen n i c h t er faßt w e r d e n k o n n t e n . D i e Schlußfolgerung i s t , daß z w a r schon Dosen v o n 25 R u n d möglicherweise a u c h d a r u n t e r , i n den k r i t i s c h e n Z e i t p u n k t e n der E m b r y o n a l e n t w i c k l u n g gegeben, d u r c h a u s i m s t a n d e s i n d , e inen erheb l i chen Prozentsatz v o n Mißbi ldungen h e r v o r z u r u f e n , daß aber selbst Dosen v o n 200 R , über größere Zeiträume der Gestat ionsper iode v e r t e i l t , m i t der E n t w i c k l u n g n o r m a l e r Früchte ver e inbar s ind .

5. Wachstumsstörungen des Skeletsystems Über die u n t e r s c h i e d l i c h e n Zeitfaktorverhältnisse des j u g e n d l i c h e n gegenüber dem

erwachsenen O r g a n i s m u s i s t sehr w e n i g b e k a n n t . M a n k a n n n u r v e r m u t e n , daß die u n t e r schiedliche Sto f fwechse l - u n d Zellaktivität n i c h t ohne Einfluß au f den Z e i t f a k t o r b l e i b t , ohne daß w i r dafür e indeut ige exper imente l l e oder k l in i s che Bestätigungen haben . A u s t h e r a p e u t i s c h e m Interesse w u r d e n einige S t u d i e n über den Z e i t f a k t o r be i der Schädig u n g des wachsenden K n o c h e n s u n t e r n o m m e n . A n f a n g s g l a u b t e m a n , daß B e s t r a h l u n g des wachsenden K n o c h e n s m i t w i e d e r h o l t e n k l e i n e n Dosen das W a c h s t u m fördere. S C H W A R Z h a t 1914 gezeigt , daß die Knochenschädigung bei U n t e r t e i l u n g der Dosis ger inger i s t , u n d e m p f a h l deshalb eine Therap ie m i t k le ineren Tagesdosen, w e n n Te i l e des Skeletsystems i m Strahlenkege l l iegen. A u c h D A H L (1935) s te l l te fest, daß eine U n t e r t e i l u n g der Bestrahlungsdosen eine schwächere W i r k u n g auf das K n o c h e n w a c h s t u m h a t . N a c h M O N T A G r u f e n berei ts H e r d d o s e n v o n 420—440 R a m wachsenden menschl i chen K n o c h e n H e m m u n g e n oder Verzögerungen des W a c h s t u m s h e r v o r , während H e r d d o s e n v o n 225—300 R auch bei w i e d e r h o l t e r V e r a b r e i c h u n g ohne W i r k u n g b le iben . C A N E G H E M u n d S C H I R R E N haben 1956 a m wenige Tage a l t e n Hahnenküken den Einfluß der F r a k t i o n i e r u n g a u f die Störung der W a c h s t u m s z o n e n i m Tarsometatarsa lge lenk u n t e r s u c h t . B e i K u r z z e i t b e s t r a h l u n g t r a t e n erst v o n 1200 R a n deut l i che Schädigungen des W a c h s t u m s auf . B e i einer Gesamtdosis v o n 2000 R u n d täglicher B e s t r a h l u n g m a c h t e eine A u f t e i l u n g i n v i e r P o r t i o n e n e inen wesent l i ch ger ingeren E f f e k t als E i n z e i t b e s t r a h l u n g , während die W i r k u n g v o n 8 x 5 0 0 R überhaupt n i c h t m e h r erfaßt w e r d e n k o n n t e . G A U W E R K Y h a t i n e iner großen Stud ie be i j u g e n d l i c h e n R a t t e n , beg innend i m A l t e r v o n 20 Tagen , das re chte K n i e m i t einer a k t u e l l e n Dos is le i s tung v o n 125 R / m i n e i n m a l i g oder f r a k t i o n i e r t b e s t r a h l t u n d i n der Nachbes t rah lungsper iode das Längenwachst u m v o n F e m u r u n d T i b i a i m Verg l e i ch z u m u n b e s t r a h l t e n B e i n gemessen. E inze i tdosen v o n 700—2500 R w u r d e n m i t verschiedenen F r a k t i o n i e r u n g s a r t e n verg l i chen , die i n

Strahlenspätschäden u n t e r besonderer Berücksichtigung des Strahlenkrebses 3 1 1

A n l e h n u n g a n das S t randqu is t s che Schema aufgeste l l t w o r d e n w a r e n . D i e bei langen B e s t r a h l u n g s z e i t e n a u f t r e t e n d e n a l t e r sbed ingten Sensibilitätsänderungen w u r d e n bei e n t sprechenden Versuchen berücksichtigt. Für jede Dosis der E i n z e i t b e s t r a h l u n g w u r d e e in F r a k t i o n i e r u n g s v e r s u c h m i t 2 — 4 0 T a g e s f r a k t i o n e n angelegt , be i d e m m i t d e m Grade der F r a k t i o n i e r u n g , i n A n l e h n u n g a n S T R A N D Q U I S T , die Dosis erhöht w u r d e , also z . B . v o n 7 0 0 R bis auf 1 9 6 0 R oder v o n 2 5 0 0 R bis auf 7 0 4 0 R . D e r A u t o r g i n g dabei zunächst d a v o n aus, daß das S t r a n d q u i s t - S c h e m a auch für d ie Störung des K n o c h e n w a c h s t u m s ge l ten könne. D i e so gewählten F r a k t i o n i e r u n g s f a k t o r e n w a r e n aber n i c h t groß genug , u m a u c h a m K n o c h e n gleiche Schädigungen w i e be i E i n z e i t b e s t r a h l u n g e n h e r v o r z u r u f e n . D i e K u r v e n der g le i ch w i r k s a m e n Dosen v e r l a u f e n stei ler als die S t r a n d q u i s t - G e r a d e u n d w e r d e n be i stärkerer F r a k t i o n i e r u n g i m m e r ste i ler (s. A b b . 1 7 ) . Sie l a u f e n i m ganzen u n d besonders gegen E n d e u m so steiler, j e höher die E inze i tdos i s i s t , v o n der ausgegangen w u r d e , u n d z w a r i n u m g e k e h r t e m S i n n w i e n a c h W A C H S M A N N ( 1 9 4 3 ) be i H a u t t u m o r e n . M a n k a n n a n n e h m e n , daß es s ich h i e r b e i u m e inen K o m p e n sat ionsmechanismus h a n d e l t , der — ähnlich w i e bei der S t r a h l e n w i r k u n g au f das K n o c h e n m a r k (s. S. 2 9 7 ) — u m so w i r k s a m e r wird, j e größer der An fangsschaden u n d die Gesamtbes t rah lungsze i t s i n d . A u ß e r d e m läßt s ich aus den K u r v e n ablesen, daß bei w a c h sendem Gewebe schließlich bei sehr k l e i n e n Einze ldosen die p r o Z e i t e i n h e i t gesetzte Schädigung des W a c h s t u m s völlig k o m pens ier t w i r d . Es sei dies verg l i chen m i t der A b w e i c h u n g v o n der S t r a n d q u i s t - G e r a d e n n a c h u n t e n , w ie sie e t w a v o n Z U P P I N G E R für Spätschäden der H a u t ( v g l . A b b . 2 7 ) festgeste l l t w u r d e . Be ide Möglichkeiten liegen i n der A r t des j e w e i l i g e n Gewebes begründet : I m ersten F a l l k e i n Res idualschaden, völlige Erholungsfähigkeit u n d eine Schwelle für die H ö h e der E inze ldos i s ; i m anderen F a l l e in revers ib ler Schaden, der be i Verlängerung der B e s t r a h l u n g s z e i t i m m e r weniger zur A u s w i r k u n g k o m m t u n d schließlich ganz u n b e m e r k t b l e i b t , aber außerdem e in n i c h t erholungsfähiger Schaden, der v o l l a k k u m u l i e r t w i r d u n d i m B e r e i c h sehr großer Bes t rah lungsze i ten schließlich eine k o n s t a n t e W i r k s a m k e i t , unabhängig v o n der F r a k t i o n i e r u n g , e r g i b t .

6. Strahlenspätschäden unter besonderer Berücksichtigung des Strahlenkrebses

Ganz generel l k a n n m a n sagen, daß a u c h Strahlenspätschäden. eine wesent l i ch größere Abhängigkei t v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g haben , als m a n früher a n n a h m , v o r a l l e m u n t e r der V o r s t e l l u n g , daß z . B . der S t rah lenkrebs auf somatische M u t a t i o n e n zurückzuführen i s t , u n d diese, n a c h klassischen V o r s t e l l u n g e n , unabhängig v o n der Dosis l e i s t u n g sein sol len. Z w e i F o r m e n v o n Spätschäden können schemat isch untersch ieden w e r d e n : die chronischen F o l g e n einer schweren a k u t e n Strahlenschädigung u n d die F o l g e n l a t e n t e r „ E n g r a m m e " i n Ze l len u n d Gew reben, die a u c h be i Dosen u n d Dosis l e i s tungen a u f t r e t e n können, die zu ke iner l e i a k u t e n , l o k a l e n oder general i s ier ten Schädig u n g e n führen. D e m e n t s p r e c h e n d h a b e n w i r a u c h verschiedene Möglichkeiten einer Z e i t faktorabhängigkeit . E r s t e r e so l l ten , w ie die a k u t e n Schäden selbst , eine ausgeprägte Dosisleistungsabhängigkeit h a b e n ; aber a u c h be i der z w e i t e n F o r m i s t n a c h den c y t o -logischen Überlegungen, die i n diesem R e f e r a t bereits angeste l l t w u r d e n , eine Abhängigkeit

Es besteht also eine Dosisabhängigkeit des Z e i t f a k t o r s ,

* ' i : ; i ι il ; ΠΊ

1 2 3 4 5 0 7 8 9 70 20 30 40 Zah/ der Fraktionen

A b b . 17. Dosismult ipl ikat ionsfaktor für verschieden schwere Schädigung des Längenwachstums der R a t t e n t i b i a bei täglicher Bestrahlung bezogen auf Einzeitdosen von 1000—2000 R. Z u m Vergleich die

Strandquist-Gerade. (G A U W E R K Υ 1956)

312 0 . H U G , Λ . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g mögl ich. Zusammenfassend k a n n m a n m i t O D E L L e t a l . sagen, daß hohe Dosen i n bezug auf die me i s ten Spätfolgen, w i e Lebens Verkürzung ( B L A I R ) , Leukämieinduktionen ( M O L E 1958), K a t a r a k t b i l d u n g ( M E R R I M A N u n d F O C H T ) , ca. 2 — 5 m a l w i r k s a m e r s ind , w e n n sie i n einer e i n m a l i g e n k u r z e n E x p o s i t i o n gegeben w e r d e n , als w e n n sie i n aufe inander fo lgenden k l e i n e n I n k r e m e n t e n über eine Per i ode v o n W o c h e n oder M o n a t e n v e r a b r e i c h t w e r d e n .

a) Der Strahlenkrebs

B e i der E n t w i c k l u n g des Strahlenkrebses scheint eine außerordentlich v e r w i c k e l t e Z e i t - E f f e k t b e z i e h u n g z u bestehen. Sehr k u r z e E x p o s i t i o n s z e i t e n s i n d s i cher l i ch w i r k samer als eine P r o t r a h i e r u n g über M o n a t e oder J a h r e oder eine F r a k t i o n i e r u n g über solche Z e i t e n m i t k l e i n e n Einze ldosen. Dagegen g i b t es eine Re ihe v o n U n t e r s u c h u n g e n , n a c h denen eine A u f t e i l u n g der großen Dosis i n wenige Einze ldosen , d ie über Tage u n d W o c h e n v e r t e i l t s i n d , die W i r k u n g gegenüber einer E i n z e i t b e s t r a h l u n g erhöhen. Das g i l t besonders für die s t r a h l e n i n d u z i e r t e Leukämie, w o b e i a l lerd ings fast n u r Mäuse u n t e r s u c h t w u r d e n . N a c h B R U E S et a l . s i n d 400 R Ganzkörperbestrahlung leukämogener, w e n n sie f r a k t i o n i e r t i n n e r h a l b v o n 10 T a g e n gegeben w e r d e n , als be i E i n z e i t b e s t r a h l u n g oder F r a k t i o n i e r u n g über 40 Tage. N a c h C O L E et a l . i s t eine f r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g m i t 85 R alle 8 Tage bis z u 680 R w i r k s a m e r als die gleiche Dosis e inze i t ig oder i n 2 bzw. 4 F r a k t i o n e n i n n e r h a l b v o n 4 W o c h e n gegeben. Z u nennen s i n d die S t u d i e n v o n K A P L A X u n d B R O W N u n d v o n M O L E (1958, 1959) über das Mäuse lymphom, i n denen e i n o p t i m a l w i r k s a m e r F r a k -t i o n i e r u n g s m o d u s nachgewiesen w u r d e . D i e I n d u k t i o n der Leukämie i n der Maus v a r i i e r t n i c h t n u r m i t der Dosis sondern a u c h m i t der Dos is le i s tung u n d der A r t der F r a k t i o n i e r u n g . A l l es , Avas i m s t a n d e i s t , die a k u t e S t r a h l e n w i r k u n g herabzusetzen, m i n d e r t a u c h die Häufigkeit der L y m p h o m i n d u k t i o n . D i e U n t e r t e i l u n g der Tagesdosis i s t d a b e i r e l a t i v w e n i g w i r k s a m . I n t e r v a l l e v o n 4—8 Tagen sol len eine höhere I n c i d e n z geben u n d eine kürzere Latenzper i ode b e w i r k e n . B e i I n t e r v a l l e n über 16 Tage i s t der E f f e k t wieder v e r r i n g e r t . K R Ö N I N G u n d S I G M U N D b e s t r a h l t e n Mäuse (C57-Black) a) wie K A P L A N u n d B R O W N m i t 5 χ 160 R i n zweitägigem A b s t a n d ; b) i n 322 Tagen m i t 7 9 x 5 0 R = 3950 R u n d c) i m gleichen Z e i t r a u m m i t 8 χ 500 R . D i e I n c i d e n z l y m p h a t i s c h e r T u m o r e n b e t r u g bei a) 9 5 % , bei b ) 6 2 % , bei c) 4 0 % . N u r be i b) t r a t e n außerdem i n 3 5 % der T iere n i c h t l y m p h a t i s c h e , n i c h t e p i t h e l i a l e T u m o r e n auf . A u c h bei lebenslanger B e s t r a h l u n g m i t 6 0 C o - G a m m a s t r a h l e n besteht für die leukämogene W i r k u n g eine o p t i m a l e m i t t l e r e Dos is le i s tung ( L E S H E R et a l . ) . I n einer ausführlichen S t u d i e u n t e r s u c h t e M O L E 1959 die Ro l l e der Dos is le i s tung u n d der Bes t rah lungsze i t für d ie lebensverkürzende u n d tumorerzeugende W i r k u n g verschiedener S t r a h l e n a r t e n an Mäusen. A u c h h i e rbe i zeigte s ich, daß eine Verlängerung der Gesamtexpos i t ionsze i t d ie W i r k s a m k e i t einer Strahlendosis erhöhen u n d die a k t u e l l e Dos is le i s tung ebenfalls eine R o l l e spielen k a n n . U P T O N e t a l . s t e l l t en fest , daß die I n c i d e n z der myelo i schen Leukämie be i Mäusen n a c h K u r z z e i t b e s t r a h l u n g sigmoiclförmig m i t der Dosis bis zu e inem M a x i m u m v o n 4 0 % bei 300 R anste ig t , u m bei höheren Dosen abzu fa l l en . F r a k t i o n i e r u n g m i t großen Einze ldosen , die über M o n a t e v e r t e i l t s i n d , v e r r i n g e r t den E f f e k t . D i e D o s i s e f f e k t k u r v e für k o n t i n u i e r l i c h e B e s t r a h l u n g m i t 15 R / T a g verläuft w e s e n t l i c h f lacher , u n d die für 3 R / T a g h e b t s ich k a u m m e h r v o n der Spontan inc idenz ab . A u c h für andere T u m o r e n scheint zu ge l ten , daß die carcinogene W i r k u n g m i t sehr s t a r k e r P r o t r a h i e r u n g u n d F r a k t i o n i e r u n g der Dosis a b n i m m t , daß aber bei A u f t e i l u n g der Dosis über wenige Tage u n d e v e n t u e l l W o c h e n auch e i n m a l eine stärkere W i r k u n g gegenüber einer E i n z e i t b e s t r a h l u n g erz ie l t w e r d e n k a n n .

N a c h H E N S H A W et a l . besteht für die I n d u k t i o n v o n verschiedenen T y p e n v o n H a u t t u m o r e n d u r c h d ie B e t a s t r a h l e n v o n 3 2 P i n R a t t e n n i c h t n u r eine o p t i m a l e Dosis i m B e r e i c h v o n 4000—6000 R sondern a u c h eine o p t i m a l e F r a k t i o n i e r u n g m i t der höchsten A u s b e u t e be i 59 R / T a g . Z u erwähnen s i n d i n diesem Z u s a m m e n h a n g auch die A r b e i t e n

Strahlenspätschäden u n t e r besonderer Berücksichtigung des Strahlenkrebses 313

v o n S C H U B E R T et a l . , die bei I m p l a n t a t i o n v o n 9 0 S r - P e r l e n be i R a t t e n f es ts te l l t en , daß die T u m o r r a t e p r o p o r t i o n a l z u m L o g a r i t h m u s der Aktivität u n d die L a t e n z p e r i o d e u m g e k e h r t p r o p o r t i o n a l zur Akt iv i tät w a r e n . A l l e r d i n g s i s t bei den meis ten dieser Versuche, d ie m i t D a u e r b e s t r a h l u n g angeste l l t w u r d e n , inso fern keine e indeut ige Aussage mögl ich, als meistens n i c h t n a c h E r r e i c h u n g einer b e s t i m m t e n Gesamtdosis m i t verschiedenen Dos is le i s tungen u n d F r a k t i o n i e r u n g s a r t e n die B e s t r a h l u n g abgebrochen w u r d e , so daß die A u f s t e l l u n g echter D o s i s w i r k u n g s k u r v e n für die verschiedenen Dos is le i s tungen n i c h t mögl ich i s t . S T U T Z et a l . b e s t r a h l t e n R a t t e n m i t einer Gesamtdosis v o n 900 R , beg innend a m 100. Lebens tag , w robei i n einer Serie wöchentl ich 6 m a l u n d insgesamt 9 0 m a l 10 R , u n d i n einer anderen i n e t w a m o n a t l i c h e n Abständen 3 m a l 300 R a p p l i z i e r t w u r d e n . Während die m i t t l e r e Lebensze i t d u r c h die größeren Einze ldosen stärker verkürzt w u r d e , w a r der A n f a l l v o n ben ignen u n d m a l i g n e n T u m o r e n , einschließlich Leukämien, be i be iden F r a k t i o n i e r u n g s a r t e n p r a k t i s c h g le ich . A m R a t t e n s c h w a n z k o n n t e v o n S T U T Z u n d B L Ü T H G E N n u r d a n n e in C a r c i n o m erzeugt werden , w e n n die F r a k t i o n i e r u n g so gewählt w u r d e , daß es z u E r y t h e m u n d Entzündung k a m u n d d a n n w e i t e r b e s t r a h l t w u r d e — eine A n a l o g i e z u m U V - K r e b s der H a u t .

Besonders k o m p l i z i e r t e Zeit-Dosis-Effekt-Verhältnisse bestehen be i der carcinogenen W i r k u n g i n k o r p o r i e r t e r r a d i o a k t i v e r N u c l i d e . S i n d schon die B e r e c h n u n g e n der m i t t l e r e n , i n e inem O r g a n zustande k o m m e n d e n Dosen außerordentlich s chwier ig , so i s t es n o c h schwier iger festzuste l len , w ie s ich diese Dosis z e i t l i c h au f d ie verschiedenen, für d ie carcinogene W i r k u n g v e r a n t w o r t l i c h e n Gewebe u n d Ze l l en , z . B . i m K n o c h e n auf die Osteoblasten, v e r t e i l t . B E N S T E D e t a l . führten R a t t e n e i n m a l i g u n d w i e d e r h o l t Dosen v o n 3 2 P z u , b e s t i m m t e n die Dosen u n d Dosis le is tungen i n verschiedenen Gewebearealen u n d s t u d i e r t e n das A u f t r e t e n v o n histo log ischen Veränderungen u n d v o n K n o c h e n t u m o r e n . D i e Einze ldosen b e t r u g e n 0,25—-3 μοί/g Körpergewicht . D i e w i e d e r h o l t e n Dosen e r s t r e c k t e n s ich über m e h r als 1 J a h r . D i e S c h w i e r i g k e i t e n l iegen d a r i n , daß schon bei einer e i n m a l i g e n Z u f u h r info lge der B e w e g u n g der 3 2 P - D e p o t s i n n e r h a l b des K n o c h e n s während des W a c h s t u m s w a n d e r n d e Zonen unters ch ied l i ch s t a r k e r S t r a h l e n b e l a s t u n g a u f t r e t e n u n d dieses B i l d bei w i e d e r h o l t e r I n j e k t i o n noch k o m p l i z i e r t e r w i r d . D a be i der höchsten Einzeldos is eine r e l a t i v hohe, d u r c h die Schädigung des K n o c h e n m a r k s bedingte Mortalität besteht , i s t natürlich die Ausbeute an T u m o r e n bei a u f g e s p l i t t e r t e n Dosen größer. I m histologischen B i l d s i n d bei wiederholten Dosen die a k u t e n Veränder u n g e n ger inger u n d v o n frühzeitig einsetzenden regenerat iven Prozessen überlagert. I m ganzen aber s ind bei w i e d e r h o l t e r I n j e k t i o n die T u m o r i n c i d e n z u n d die a l lgemeinen histo log ischen Schäden größer als bei e inmal iger I n j e k t i o n . W i e d e r h o l t e Dosen erzeugen p r a k t i s c h ke ine Wachstumsstörungen, w e r d e n aber i n e inem größeren K n o c h e n b e r e i c h abgelagert , so daß die m a x i m a l e n Dos is le is tungen u n d die i n e inem b e s t i m m t e n Gewebs-v o l u m e n m a x i m a l a k k u m u l i e r t e Dosis k l e iner , das insgesamt b e s t r a h l t e V o l u m e n aber größer s i n d . S o m i t r e s u l t i e r t eine größere Z a h l s u b l e t a l b e s t r a h l t e r Ze l l en , u n d es i s t sehr w o h l mögl ich, daß die Ursache der größeren T u m o r i n c i d e n z d a r i n z u suchen i s t . I n einer A r b e i t v o n B L A C K E T T w u r d e die B e z i e h u n g zwischen ze i t l i cher P r o g r a m m i e r u n g der I s o t o p e n z u f u h r u n d d e m E f f e k t n o c h d e t a i l l i e r t e r u n t e r s u c h t . Es läßt sich aus der A r b e i t n o c h k e i n q u a n t i t a t i v e s M o d e l l der Zeitfaktorverhältnisse be i I s o t o p e n i n k o r p o r a t i o n a b l e i t e n ; sie weis t aber auf einige re levante F a k t o r e n h i n . F I N K E L u n d B I S K L S zeigten be i Mäusen, daß wiederho l t e I n j e k t i o n e n v o n 9 0 S r ke ine größere W i r k u n g haben als e inmal ige . D i s k u t i e r t w i r d noch , ob be i der sarkomogenen W i r k u n g osteotroper N u c l i d e die Gesamtdosis oder die H ö h e der i n i t i a l e n Dos i s le i s tung entsche idend i s t .

b) Strahlenkatarakt

D e r Z e i t f a k t o r der k a t a r a k t o g e n e n S t r a h l e n w i r k u n g w u r d e u n t e r anderem v o n R O H R S C H N E I D E R u n d G L A U N E R , M O S E S et a l . , M E R R I M A N u n d F O C H T , F A V R E u n d Z U P P I N G E R , R I L E Υ et a l . u n d E V A N S et a l . u n t e r s u c h t . S u m m a r i s c h k a n n m a n aus diesen A r b e i t e n

314 0 . H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : Der Z e i t f a k t o r

a b l e i t e n , daß bei locker ionis ierenden S t r a h l e n bei genügender ze i t l i cher S t r e c k u n g der Dosis die k a r a t a k t o g e n e W i r k u n g a b n i m m t , u n d zwar sowohl be i P r o t r a h i e r u n g wie bei F r a k t i o n i e r u n g der Dosis . Demgegenüber besteht bei d i c h t i on is ierenden S t r a h l e n , v o r a l l e m N e u t r o n e n , eine sehr geringe oder ke ine Abhängigkeit v o n der ze i t l i chen Dos isver t e i l u n g , wie aus den verg le ichenden A r b e i t e n v o n R i L E Y e t a l . , E V A N S et a l . , B R O W N et a l . , U P T O N et a l . u n d B A T E M A N et a l . ( 1 9 6 4 ) h e r v o r g e h t . Das bestätigt wieder die i m theore t i s c h e n T e i l vorge legten Regeln über den Z u s a m m e n h a n g v o n R B W u n d Z e i t f a k t o r (s. A b b . 5 ) . P r a k t i s c h bedeutet es, daß m a n be i beru f l i cher S t r a h l e n b e l a s t u n g m i t r e l a t i v ger ingen Einze ldosen u n d Dosis le is tungen locker ionis ierender S t r a h l e n das A u g e n i c h t als kr i t i s ches O r g a n anzusehen b r a u c h t , bei N e u t r o n e n b e s t r a h l u n g aber stets an eine S u m m a t i o n der k a t a r a k t o g e n e n S t r a h l e n w i r k u n g zu d e n k e n i s t .

c) Andere degenerative Strahlenspätsehäden, Lebensverkürzung und vorzeitige Alterung Sehr w e n i g i s t b e k a n n t über die Zeitabhängigkeit anderer degenerat iver S t r a h l e n -

spätschäden. Nephrosklerose t r i t t be i Mäusen n a c h e inmal iger B e s t r a h l u n g m i t 6 9 0 R häufiger auf als be i F r a k t i o n i e r u n g über 8 W o c h e n ( C O L E et a l . ) .

Zahlre i che S t u d i e n h a t t e n j edoch gezeigt, daß a u c h n a c h A b z u g der a k u t e n Mortalität s o w o h l E i n z e i t - w ie chronische B e s t r a h l u n g e n eine V e r r i n g e r u n g der m i t t l e r e n Lebense r w a r t u n g bed ingen , te i ls i m Gefolge der besprochenen m a l i g n e n N e u b i l d u n g e n , te i ls au f G r u n d einer unspezi f ischen Schädigung m i t der E n t w i c k l u n g degenerat iver E r k r a n k u n g e n u n d erhöhter Anfälligkeit gegenüber i n t e r k u r r e n t e n K r a n k h e i t e n , so daß m a n v o n einer v o r z e i t i g e n A l t e r u n g d u r c h ionis ierende S t r a h l e n s p r i c h t . B L A I R sowie S A C H E R h a b e n s ich i n den bereits u n t e r I I , 3 z i t i e r t e n A r b e i t e n bemüht , d ie Lebensverkürzung u n d d e n G r a d des chronischen Strahlenschadens m a t h e m a t i s c h z u fassen, i n d e m sie e inerseits Erholungsfähigkeit des Organismus , andererseits e inen i r r e v e r s i b l e n Restschaden a n n e h m e n (s. auch B R U E S u n d S A C H E R ) . N a c h S A C H E R sowie G O W E N u n d S T A D L E R n i m m t die lebensverkürzende W i r k u n g m e h r als l inear m i t der Dosis z u . F r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g e n weisen d a r a u f h i n , daß s ich diese K u r v e aus e inem f l a ch v e r l a u f e n d e n , l inear m i t der Dosis ansteigenden A n t e i l u n d einer K o m p o n e n t e zusammensetzt , die annähernd m i t d e m Q u a d r a t der Dosis z u n i m m t . I m k l e i n e n Dosisbereich scheint der l ineare A n t e i l zu überwiegen. Es i s t a n z u n e h m e n , daß dieser n u r w e n i g d u r c h V a r i a t i o n der Dos is le is tung beeinflußt w i r d . D e r annähernd q u a d r a t i s c h m i t der Dosis ansteigende E f f e k t a n t e i l , der i m höheren Dosisbereich b e s t i m m e n d w i r d , scheint e rheb l i ch v o n der Dos is le i s tung abhängig z u sein u n d m i t abnehmender Dos is le i s tung m e h r u n d m e h r z u v e r s c h w i n d e n . B e i d i c h t ionis ierenden S t r a h l e n , insbesondere bei N e u t r o n e n , i s t die A V i r k u n g wesent l i ch weniger abhängig v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g . I m fo lgenden seien einige A r b e i t e n , die dieses generelle Schema bestätigen, z i t i e r t .

N a c h H U R S H beträgt bei R a t t e n die lebensverkürzende W i r k u n g v o n 1 0 0 0 R Röntgen -oder G a m m a s t r a h l u n g be i E i n z e i t b e s t r a h l u n g 2 5 — 5 0 % , be i chronischer B e s t r a h l u n g ca. 1 0 % . L I N D O P u n d R O T B L A T s t u d i e r t e n a m gleichen T i e r m a t e r i a l , a n d e m sie die Dosisleistungsabhängigkeit der a k u t e n L D 5 0 u n t e r s u c h t e n , die Lebensverkürzung bei den T i e r e n , welche die a k u t e Phase überlebt h a t t e n , u n d lasen aus den Ergebnissen eine Abhängigkeit des E f f e k t s v o n der m i t t l e r e n Dos is le i s tung ab . B O O N E u n d R I V E R A u n t e r s u c h t e n ebenfalls die lebensverkürzende W i r k u n g , u n d z w a r v o n 1 5 0 0 R Gesamtdosis a) be i täglicher Röntgenbestrahlung m i t 5 0 R / m i n , b ) be i 2 1 Tage dauernder k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g m i t 0 , 0 5 R / m i n u n d c) bei f r a k t i o n i e r t e r G a m m a b e s t r a h l u n g m i t 1 3 r a d / m i n u n d d re i S i t zungen i n m o n a t l i c h e m I n t e r v a l l . E i n e n a c h c) f r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g m i t 8 0 0 R b e w i r k t e eine größere Lebensverkürzung als die tägliche u n d k o n t i n u i e r l i c h e B e s t r a h l u n g . L A M S O N et a l . erz ie l ten bei w e i b l i c h e n R a t t e n m i t 1 2 0 , 2 4 0 u n d 4 8 0 R , e inze i t i g gegeben, eine s i g n i f i k a n t e Lebensverkürzung v o n 1 3 % , ca. 2 0 % u n d 3 3 % . F r a k t i o n i e r u n g der Dosen i n d r e i bis sechs g le i ch große P o r t i o n e n m i t 3 , 5 , 7 u n d 1 4 T a g e n I n t e r v a l l h a t t e insgesamt eine geringere lebensverkürzende W i r k u n g ; dabe i w a r eine sechs-

S t r a h l e n g e n e t i k

fac l ie F r a k t i o n i e r u n g weniger lebensverkürzend als eine dre i fache . Schließlich k o m m t die Zeitabhängigkeit der lebensverkürzenden W i r k u n g besonders d e u t l i c h bei den zahlre i chen V e r s u c h e n z u m A u s d r u c k , i n denen die T iere m i t untersch ied l i cher Tagesdosis oder u n t e r sch ied l i cher Dos is le is tung einer k o n t i n u i e r l i c h e n B e s t r a h l u n g über viele M o n a t e u n d z .T. während des ganzen Lebens u n t e r w o r f e n w u r d e n . Es sei a u f die A r b e i t e n v o n B L A I R , S A C H E R , M O L E ( 1 9 5 9 ) , N E A R Y ( 1 9 6 0 ) , V O G E L u n d J O R D A N , H E N S H A W et a l . , L O R E N Z et a l . ( 1 9 4 6 ) , R A J E W S K Y u n d S C H R A U B , B O O N E u n d R I V E R A , C U R T I S u n d G E B H A R D , H A G E N u n d S I M M O N S verwiesen .

D e r Z e i t f a k t o r be i d i c h t ionis ierenden S t r a h l e n i s t auch i n H i n b l i c k auf die lebensverkürzende W i r k u n g w e s e n t l i c h geringer ( V O G E L et a l . ; S T O R E R 1 9 5 8 ) . N i c h t i m m e r aber k o m m t eine höhere R B W v o n N e u t r o n e n be i ger ingerer m i t t l e r e r Dos is le i s tung zus tande . So w a r n a c h C U R T I S u n d G E B H A R D die R B W schnel ler N e u t r o n e n gegenüber l o cker i on is ierenden S t r a h l e n sowohl für die a k u t e w ie für die chronische Letalität i n Mäusen stets 1 ,7 , gleichgültig, ob m i t großen Einze ldosen oder k l e i n e n Dosen m i t 7 — 1 4 t ä g i g e m I n t e r v a l l b e s t r a h l t w u r d e .

D i e G e s a m t h e i t der B e o b a c h t u n g e n u n t e r 6 . können w i r u n t e r Vernachlässigung einiger abwe i chender Fes t s te l lungen folgendermaßen zusammenfassen:

1. D i e i n i t i i e r e n d e carcinogene S t r a h l e n w i r k u n g auf d ie Zelle k a n n , w ie manche anderen cytogenet i schen W i r k u n g e n , dosisleistungsabhängig sein.

2 . Sehr hohe Dos is le is tungen können, w ie z u hohe Dosen, die Z a h l der überlebenden, p o t e n t i e l l m a l i g n e n Ze l l en herabsetzen.

3. Geeignet f r a k t i o n i e r t e oder p r o t r a h i e r t e B e s t r a h l u n g k a n n deshalb eine stärkere W i r k u n g h a b e n , w e i l schon während längerer Bes t rah lungsze i t en regenerat ive Prozesse einsetzen, d u r c h die das Gewebe für den carcinogenen S t r a h l e n i n s u l t empfänglicher w e r d e n k a n n .

4. Es i s t noch ungeklärt, ob bei e x t r e m langen E x p o s i t i o n s z e i t e n die carcinogene S t r a h l e n w i r k u n g generel l a b n i m m t , w e n n auch b e s t i m m t e F o r m e n des Krebses (auf dem B o d e n eines schweren l o k a l e n Strahlenschadens) dabei seltener zu sein scheinen.

5. E s k a n n n o c h n i c h t entschieden w e r d e n , ob a l lgemein oder für gewisse m a l i g n e S t r a h l e n k r a n k h e i t e n e in Schwe l l enwer t der Dosis u n d der Dos is le is tung besteht . A u f G r u n d a l lgemeiner s trahlenbio log ischer Vors te l lungen über die K u m u l a t i o n i r revers ib l e r Strahlenschäden m u ß die Möglichkeit o f fengehalten w e r d e n , daß eine K o m p o n e n t e der carc inogenen S t r a h l e n w i r k u n g unabhängig v o n der m i t t l e r e n Dos is le i s tung i s t .

6 . Solange über die N a t u r degenerat iver lebensverkürzender Strahlenspätschäden n i c h t m e h r b e k a n n t i s t , können auch über die entsprechenden Z e i t f a k t o r e n n u r empir ische A n g a b e n g e m a c h t w e r d e n . So l l t en somatische M u t a t i o n e n dabe i eine Ro l l e spielen ( C U R T I S u n d C R O W L E Y ) , SO wären die bei cytogenet ischen S t r a h l e n w i r k u n g e n a u f t r e t e n d e n Z e i t f a k t o r e n z u beachten .

7. Strahlengenetik

a) Punktmutationen

D i e S t r a h l e n g e n e t i k h a t t e die besten Bestätigungen für d ie K o n z e p t i o n der T r e f f e r theor i e e r b r a c h t , i n d e m sich G e n m u t a t i o n e n zunächst als Eintreffervorgänge erwiesen u n d — w i e z u e r w a r t e n — keine Abhängigkeit v o n den ze i t l i chen Dos is le is tungen ze igten . M U L L E R h a t 1 9 5 4 die älteren A r b e i t e n über die R o l l e der Dos i s l e i s tung bei der m u t a g e n e n S t r a h l e n w i r k u n g zusammengefaßt , be i denen v o r a l l e m rei fe D r o s o p h i l a - S p e r m a t o z o e n u n t e r s u c h t w u r d e n u n d zwischen 0 , 0 0 2 — 2 0 0 0 r a d / m i n k e i n Z e i t f a k t o r nachgewiesen w o r d e n w a r . D e r erste V e r d a c h t gegen die Allgemeingültigkeit dieser Regel erhob s ich auf G r u n d einer A r b e i t v o n C A S P A R I u n d S T E R N , die a l lerd ings n i c h t u n w i d e r s p r o c h e n b l i eb . Sie h a t t e n bei einer 2 1 Tage dauernden täglichen B e s t r a h l u n g m i t 2 , 5 R G a m m a s t r a h l e n , n i c h t w ie be i e inmal iger V e r a b r e i c h u n g v o n 5 2 , 5 R , eine Erhöhung der M u t a t i o n s r a t e


*1(T

I I

2 χ SOOR ( I : 1d)

600 * 000 R if:>75V/0)

Sx200 R (I: 7 Wo) 2x500 R

300 7000 R

i n männlichen D r o s o p h i l a f l iegen ge funden . Zunächst w u r d e dies d u r c h eine u n t e r s c h i e d l i che E m p f i n d l i c h k e i t der Spermien i n den verschiedenen Rei festadien gedeutet .

K I M B A L L , dessen A r b e i t e n a n Paramaecia aurelia entscheidende Aufschlüsse über d ie Erholungsvorgänge be i der A u s b i l d u n g recessiv- letaler M u t a t i o n e n b r a c h t e n , k o n n t e e inen unters ch ied l i chen Z e i t f a k t o r i n den verschiedenen W a c h s t u m s p h a s e n der Pro tozoen fest s te l len . I n der stoffwechselträgen stationären Wachs tumsphase h a t t e die Änderung der Dos is le i s tung einer k o n t i n u i e r l i c h e n B e s t r a h l u n g zwischen 0 , 0 3 u n d 1,7 k R / m i n ke ine

s i g n i f i k a n t verschiedene mutagene W i r k u n g , während die T e i l u n g einer m i t hoher Dos is l e i s t u n g v e r a b r e i c h t e n Dosis i n mehrere , a u f 2 Tage v e r t e i l t e F r a k t i o n e n die m u t a g e n e W i r k u n g der Gesamtdosis herabsetzte . I n der s to f fwechse lakt iven l o g a r i t h m i s c h e n W a c h s tumsphase h a t t e d ie F r a k t i o n i e r u n g e inen ger i n g e r e n E f f e k t ; be i k o n t i n u i e r l i c h e r E i n z e i t b e s t r a h l u n g w a r j edoch die größere Dos i s le i s tung s i g n i f i k a n t w i r k s a m e r . K I M B A L L schloß daraus u n d aus seinen früheren A r b e i t e n auf zwe i Erholungsprozesse , die i m prämitotischen S t a d i u m die endgültige F i x i e r u n g des Schadens v e r h i n d e r n können u n d fo lger te , daß die P u n k t m u t a t i o n e n e in erholungsfähiges S t a d i u m haben .

D i e bedeutsamsten Schlußfolgerungen für unsere V o r s t e l l u n g e n über die genetischen S t r a h l e n w i r k u n g e n w u r d e n aus den V e r s u chen der be iden R U S S E L L S gezogen, die i h r e seit 1 9 5 8 lau fenden B e o b a c h t u n g e n 1 9 6 3 z u sammenfaßten (s. A b b . 1 8 ) . B e i B e s t r a h l u n g v o n Mäusen m i t 3 0 0 — 6 0 0 R i s t die Z a h l der i n d u z i e r t e n M u t a t i o n e n sieben spezifischer L o c i bei einer Dos is le i s tung v o n 0 , 0 0 9 R / m i n ( 9 0 R / W o c h e , e o C o - G a m m a s t r a h l u n g ) u m den F a k t o r 4 ger inger als be i 9 0 R / m i n ( R ö n t genstrahlen) . D i e A u t o r e n k o n n t e n dabe i ausschließen, daß die Ergebnisse d u r c h eine untersch ied l i che W i r k s a m k e i t beider S t r a h l e n -a r t e n b e s t i m m t s ind . E i n e wei tere V e r r i n g e r u n g der Dos is le i s tung auf 0 , 0 0 1 R / m i n h a t t e

ke ine wei tere e f fektreduzierende W i r k u n g . W u r d e eine Dosis v o n 1 0 0 0 R , die — v e r m u t l i c h wegen des stärkeren zelltötenden Ef f ektes — bei E i n z e i t b e s t r a h l u n g eine geringere m u t a gene W i r k u n g h a t als e t w a 6 0 0 R , i n zwei F r a k t i o n e n z u 6 0 0 u n d 4 0 0 R m i t 1 5 W o c h e n A b s t a n d gegeben, so entsprach der m u t a g e n e E f f e k t wieder d e m be i einer l inearen Dos is w i r k u n g s b e z i e h u n g z u e r w a r t e n d e n . E i n e e x t r e m hohe M u t a t i o n s a u s b e u t e r esu l t i e r t e , w e n n 2 χ 5 0 0 R m i t e inem I n t e r v a l l v o n 1 T a g gegeben w u r d e n , so daß bei diesem A b s t a n d die E r s t b e s t r a h l u n g w o h l die Z e l l p o p u l a t i o n i n einen e m p f i n d l i c h e n Z u s t a n d versetzte . N o c h ausgeprägter w a r der Dosis le istungsef fekt be i den O o c y t e n der Maus . Diese E f f e k t e b e t r a f e n A^ersuehe, be i denen K e i m z e l l e n zur B e f r u c h t u n g k a m e n , die während der Bes t rah lungsze i t als Spermatogon ien v o r l a g e n . Demgegenüber w a r be i B e s t r a h l u n g der S p e r m a t o c y t e n keine Dosisleistungsabhängigkeit der M u t a t i o n s r a t e festste l lbar .

I n z w i s c h e n w u r d e , angeregt d u r c h die A r b e i t e n der R U S S E L L S . a u c h a n I n s e k t e n e r n e u t die Dosisabhängigkeit der m u t a g e n e n S t r a h l e n w i r k u n g geprüft , so v o n P U R D O M , v o n T A Z I M A u n d K O N D O ( 1 9 6 3 ) , B A L D W I K sowie M U L L E R et a l . , d ie i h r e Ergebnisse i n e iner v o n S O B E L S herausgegebenen M o n o g r a p h i e veröffentlichten.

600 Oos/'s

A b b . 18. Die Mutat ionen von sieben spezifischen Loc i in den Keimzellen der männlichen Maus i n Abhängigkeit von Dosis und zeitlicher Dosis Verte i lung nach R U S S E L L (19(53). Die eingetragenen Versuchspunkte entsprechen einmaliger oder frakt ionierter Bestrahlung, wobei Dosis und Zahl der Einzel fraktionen und die Dauer der Interval le I angegeben sind. Die eingezeichneten Geraden geben die Dosiswirkungsbeziehungen bei k o n t i nuierlicher Bestrahlung wieder, und zwar die durchgezogene für eine Dosisleistung von 90 R / m i n (Meßp u n k t [ O ] ) , die unterbrochene für 0,009 R / m i n , also ca. 90 R/Woche (Meßpunkt [•] ) und

0,001 R / m i n (Meßpunkt [•] )

S t r a h l e n g e n e t i k 317

P U R D O M u n d M C S H E E H Y ( 1 9 6 1 ) u n d P U R D O M ( 1 9 6 3 ) g l a u b t e n zunächst, a u c h a n u n re i f en männlichen D r o s o p h i l a k e i m z e l l e n eine Dosisleistungsabhängigkeit festste l len z u können , schlössen dies aber bei einer sys temat ischen F o r t s e t z u n g i h r e r S t u d i e n an Sperm a t i d e n u n d S p e r m a t o g o n i e n aus ( P U R D O M u n d M C S H E E H Y 1 9 6 3 ) . E i n e Dosis v o n 8 0 0 r a d 6 0 C o - G a m m a s t r a h l u n g ergab be i 0 , 0 5 , 0 , 5 u n d 5 r a d / m i n die gleiche Z a h l reces-s iver L e t a l m u t a t i o n e n .

Das E r g e b n i s der U n t e r s u c h u n g e n v o n M U L L E R et a l . a n D r o s o p h i l a , v o n T A Z I M A et a l . u n d T A Z I M A u n d K O N D O ( 1 9 6 2 ) a n männlichen Se idenspinnern u n d v o n B A L D W I N a n DaJilbomiiis-Oogonien e r l a u b t bisher entweder keine e i n d e u t i g e n Aussagen über den Z e i t f a k t o r oder läßt s i ch d u r c h stärkere Se lekt i on i m i t i e r t e r Ze l l en be i höheren Dos is l e i s tungen erklären. R U S S E L L et a l . g l a u b e n eine Erklärung d u r c h Ze l l se l ekt i on be i i h r e n Mäuseexperimenten ausschließen z u können. P U R D O M hält a l l e rd ings i n seiner jüngsten Veröf fentl ichung d a r a n fest , daß sich die Russellschen B e o b a c h t u n g e n doch d u r c h Selekt i o n s m e c h a n i s m e n erklären lassen; es sei durchaus mögl ich, daß e in b e s t i m m t e r T e i l der Z e l l p o p u l a t i o n i m K e i m g e w e b e be i höheren Dos is le is tungen b e v o r z u g t abgetötet w r i r d , u n d daß dieser T e i l zugle ich weniger e m p f i n d l i c h für die m u t a g e n e S t r a h l e n w i r k u n g i s t .

N a c h w i e v o r i s t also die Frage n o c h n i c h t e i n d e u t i g entschieden, ob s t r a h l e n i n d u z i e r t e P u n k t m u t a t i o n e n dosisleistungsabhängig s i n d oder n i c h t . D i e erwähnten B e o b a c h t u n g e n , die au f e inen prämutat iven, r e parab le n Schaden schließen lassen, könnten einen Z e i t f a k t o r verständlich m a c h e n . E i n e Übersicht über die bei der genetischen S t r a h l e n w i r k u n g m i t s p i e l e n d e n ErholungsVorgänge gab W O L F F ( 1 9 6 1 ) . Z u beachten i s t , daß es sich be i den z i t i e r t e n A r b e i t e n n o c h u m Einze lbeobachtungen h a n d e l t , so daß aus i h n e n — i n s besondere h i n s i c h t l i c h der B e d e u t u n g dieses Z e i t f a k t o r s für den genetischen S t r a h l e n schaden b e i m Menschen — noch keine b i n d e n d e n Schlüsse gezogen w e r d e n können. N a c h w i e v o r s t e h t i h n e n eine außerordentlich große Z a h l v o n E x p e r i m e n t e n gegenüber, bei denen für die E r z e u g u n g v o n P u n k t m u t a t i o n e n das einfache / χ /-Gesetz gültig i s t , w ie das aus einer großen tabe l lar i schen Z u s a m m e n s t e l l u n g a l ler b isher igen D a t e n über Zeitabhängigkeit v o n M u t a t i o n e n i m 2 . R e p o r t des U n i t e d N a t i o n s Sc ient i f i c C o m m i t t e e on t h e Ef fec t s of A t o m i c R a d i a t i o n h e r v o r g e h t . E r s t wei tere sorgfältige S t u d i e n können dazu führen, das genetische S t r a h l e n r i s i k o des Menschen, das j a i m al lgemeinen aus E x p e r i m e n t e n m i t hohen Dosen u n d Dosis le istungen abgele i tet w u r d e , ger inger als bisher anzusetzen.

b) Chromosomenaberrationen

C h r o m o s o m e n a b e r r a t i o n e n stel len einen der wenigen s t r a h l e n i n d u z i e r t e n Vorgänge da , bei denen die Zeitfaktorabhängigkeit einigermaßen be f r ied igend auf e r k a n n t e biologische Vorgänge zurückführbar i s t . Es k a n n als b e k a n n t vorausgesetzt w e r d e n , daß A b e r r a t i o n e n , d ie au f e inen e inzigen B r u c h zurückgehen, l inear , u n d solche, die zwei u n d m e h r Brüche e r f o r d e r n , annähernd m i t d e m Q u a d r a t der Dosis z u n e h m e n . Seit l a n g e m w a r b e k a n n t , daß le tz tere eine Dosisleistungsabhängigkeit h a b e n , da der i n i t i a l e B r u c h he i len k a n n , bevor der zweite e i n t r i t t . So erklärte S A X au f G r u n d seiner S t u d i e n a n Tradescantia d ie geringere W i r k u n g f r a k t i o n i e r t e r u n d p r o t r a h i e r t e r B e s t r a h l u n g i n diesem Sinne u n d s te l l t e fest , daß sich die R a t e der A u s t a u s c h a b e r r a t i o n e n , die be i h o h e n Dos is le is tungen q u a d r a t i s c h m i t der Dosis z u n e h m e n , e r n i e d r i g t u n d die D o s i s e f f e k t k u r v e n sich e i n e m l i n e a r e n V e r l a u f annähern. E r s te l l te ferner fest , daß be i entsprechenden I n t e r v a l l e n zwischen den D o s i s f r a k t i o n e n die Z a h l der Z w e i t r e f f e r a b e r r a t i o n e n a b n i m m t , die der E i n t r e f f e r a b e r r a t i o n e n dagegen n i c h t . Dies dürfte n a c h neueren U n t e r s u c h u n g e n n u r n o c h b e d i n g t r i c h t i g sein. N E W C O M . B E s te l l te 1 9 4 2 fest, daß al le T y p e n v o n C h r o m o somenaberrat i onen , gleichgültig, ob auf e in oder zwei Brüchen b e r u h e n d , dosisleistungs-abhängig s i n d u n d p o s t u l i e r t e , daß dies au f besonderen Verhältnissen der H e i l u n g s m e c h a n i s m e n ( re j o in ing ) b e r u h t , die — wie s ich später zeigte — n u r be i e r h a l t e n e m A D P -u n d Pro te ins to f fwechse l er fo lgen, u n d die u n t e r phys io log ischen B e d i n g u n g e n e inen gewissen Prozentsatz der i n i t i a l e n Brüche i n n e r h a l b einer begrenzten Z e i t zur H e i l u n g

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318 0. H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

b r i n g e n , die aber m i t zunehmender Dosis u n d Dos is le i s tung geschwächt w e r d e n . Für die E r z e u g u n g einer A r t v o n somatischen M u t a t i o n e n i n Maisp f lanzen — das A u f t r e t e n gelber Stre i f en i n den grünen Blättern n a c h B e s t r a h l u n g der P f l a n z e n e m b r y o n e n — , welche auf einfache Chromosomenbrüche m i t V e r l u s t eines spezifischen Locus zurückzuführen s i n d , h a t H . I I . S M I T H für Dosen zwischen 1 5 0 0 u n d 1 2 0 0 0 r a d eine annähernd l ineare W i r k u n g s b e z i e h u n g e r m i t t e l t u n d dabe i ke ine Änderung der A u s b e u t e erz ie l t , w e n n die Dos is le i s tung zwischen ca. 1 0 u n d 1 8 0 0 r a d v a r i i e r t w u r d e . N a c h W O L F F ( 1 9 5 9 ) fällt die geringere W i r k s a m k e i t f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g h i n s i c h t l i c h der E r zeugung v o n Zw r e i t re f f e raberrat ionen i n V i c i a faba weg , w e n n die Pro te insynthese während der B e s t r a h l u n g s i n t e r v a l l e m i t C h l o r a m p h e n i c o l i n h i b i e r t w i r d . E r p o s t u l i e r t zwei A r t e n v o n Chromosomenbrüchen: r a p i d u n d v e r m u t l i c h über Metall ionenbrücken ausheilende u n d solche, deren R e p a r a t i o n m i t der Pro te insynthese g e k o p p e l t i s t . A u f G r u n d dieser A n n a h m e n , die s ich i n w e i t e r e n S t u d i e n bestätigten, k a n n m a n sich folgende Möglichkeiten für das Z u s t a n d e k o m m e n eines Z e i t f a k t o r s be i der A u s b i l d u n g v o n Chromosomenaberra t i onen v o r s t e l l e n : 1 . D e r V o r g a n g der i n i t i a l e n C h r o m o s o m e n brüche k a n n — z u m i n d e s t be i l ocker ion is ierenden S t r a h l e n — i m Sinne eines primären Z e i t f a k t o r s dosisleistungsabhängig sein, w e n n eine genügend hohe l oka le E n e r g i e d i c h t e erst d u r c h das Z u s a m m e n w i r k e n einer gewissen A n z a h l ionis ierender Te i l chen zustande k o m m t . 2 . A b e r r a t i o n e n , die m e h r als e inen B r u c h e r f o r d e r n , w e r d e n u m so u n w a h r s c h e i n l i c h e r , j e k l e iner die Dosis i s t , müssen aber a u c h m i t der Dos is le i s tung a b n e h m e n , w e n n die Brüche i n n e r h a l b einer begrenzten Z e i t aushei len können. 3 . D i e Z a h l der E i n t r e f f e r a b e r r a t i o n e n könnte auch d a n n abhängig v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g sein, w e n n s ich das Verhältnis zwischen r e s t i t u t i o a d i n t e g r u m u n d pers i s tenten Brüchen m i t der Dos is le is tung verändern würde. Dies k a n n d a d u r c h zustande k o m m e n , daß sich die Schädigung des Hei lungssystems bei K u r z z e i t b e s t r a h l u n g stärker a u s w i r k t als bei p r o t r a h i e r t e r B e s t r a h l u n g . B e i K u r z z e i t b e s t r a h l u n g würden alle Heilungsvorgänge g le i ch s t a r k g e h e m m t , während be i V e r t e i l u n g der Dosis über längere Z e i t die be i B e s t r a h l u n g s beg inn erzeugten Brüche n o c h m i t nahezu ungestörten Mechan i smen aushei len können. Es b r a u c h t n i c h t erwähnt z u werden , daß der aus solchen k o m p l e x e n Vorgängen r e s u l t ierende Z e i t f a k t o r v o n zahlre ichen P a r a m e t e r n , w i e Z e l l a r t , R e i f e s t a d i u m , Stof fwechsel aktivität, 0 2 - O e h a l t , T e m p e r a t u r , abhängt u n d auch d u r c h ar t i f i z i e l l e E i n g r i f f e u n t e r u n d während der B e s t r a h l u n g beeinflußbar i s t . A u c h i n Säugetierzellen w u r d e inzwischen m i t neuen cyto log ischen T e c h n i k e n die Dosisleistungsabhängigkeit v o n Chromosomena b e r r a t i o n e n geprüft , w e n n auch i m m e r n o c h n i c h t so, daß daraus Schlüsse über die W i r k u n g sehr k l e iner Strahlendosen gezogen w e r d e n könnten. B E N D E R u n d G O O C H fanden , daß die Chromosomenbrüche i n K n o c h e n m a r k z e l l e n des chinesischen H a m s t e r s l inear m i t der Dosis z u n e h m e n , daß aber die N e i g u n g der Geraden f lacher w i r d , w e n n das I n t e r v a l l zwischen B e s t r a h l u n g u n d U n t e r s u c h u n g v o n 2 auf 6 S t d verlängert w i r d . B R E W E N bes t rah l te das Cornea lep i the l v o n chinesischen H a m s t e r n m i t 2 , m i t 6 0 u n d m i t 6 0 0 R / m i n u n d f a n d sowohl für Chromosomenbrüche als a u c h für C h r o m a t i d a u s t a u s c h bei jeder Dos is le i s tung eine annähernd l ineare Z u n a h m e m i t der Dosis , j edoch eine u m so steilere Gerade, je höher die Dos is le i s tung w a r . B e i I n a k t i v i e r u n g der Pro te insynthese v e r s c h w a n d dieser Dosis le istungsef fekt . N o W E L L u n d C O L E interess ierten s ich für den Z e i t f a k t o r be i der E n t s t e h u n g pers istenter C h r o m o s o m e n a b e r r a t i o n e n i n K n o c h e n m a r k zellen v o n w e i b l i c h e n LAF-,-Mäusen be i B e s t r a h l u n g i m A l t e r v o n 2 — 3 M o n a t e n . Sie bes t rah l t en a) m i t 3 0 0 r a d Röntgenstrahlen e i n m a l i g bei 3 0 r a d / m i n , b ) m i t 1 0 0 r a d täglich bis 9 0 0 r a d bei 3 0 r a d / m i n u n d c) m i t k o n t i n u i e r l i c h e r 6 0 C o - G a m m a s t r a h l u n g m i t 1 , 4 5 r a d / h bis 9 3 5 oder 9 2 6 r a d . 4 — 7 6 W o c h e n n a c h B e s t r a h l u n g w u r d e n Chromosomenpräpara-t i o n e n hergeste l l t . I n den B l u t z e l l e n der T iere f a n d e n sich me is t n u r e in oder zwei T y p e n v o n A b e r r a t i o n e n , was d a r a u f h i n w e i s t , daß s ich Stämme v o n einzelnen strahlengeschäd i g t e n Ze l len ausb i lden u n d daß diese pers ist ieren. Solche Stämme a b n o r m a l e r , aberr ierender Ze l len k o n n t e n bei a) u n d b ) , j edoch n i c h t i n der G r u p p e der T i e r e , die k o n t i n u i e r l i c h m i t k l e i n e n Dosis le istungen b e s t r a h l t w o r d e n w a r e n , nachgewiesen werden .

Z e i t f a k t o r s t u d i e n an T i e r t u m o r e n 319

H i e r f i n d e n s ich Ansätze für eine systematische Er fassung der Zeitabhängigkeit der C h r o m o s o m e n a b e r r a t i o n e n , die n i c h t n u r genetisch, sondern a u c h i m H i n b l i c k au f s o m a tische Strahlenspätschäden m e h r u n d m e h r a n B e d e u t u n g g e w i n n e n . Über die Dos is leistungsabhängigkeit s t r a h l e n i n d u z i e r t e r numer ischer C h r o m o s o m e n a b e r r a t i o n e n , w i e sie i n den l e t z t e n J a h r e n ebenfal ls wachsende B e d e u t u n g er langen , l iegen n o c h keine U n t e r suchungen v o r .

W i e z u e r w a r t e n , bestehen engste Bez iehungen zwischen R B W , L E T u n d Z e i t f a k t o r , a u c h h i n s i c h t l i c h der verschiedenen genetischen u n d cytogenet ischen S t r a h l e n w i r k u n g e n . Dies g e h t besonders k l a r aus den A r b e i t e n v o n N E A R Y (1962, 1963) a n Tradescantia h e r v o r . Das generelle M o d e l l des theoret i schen Tei ls ( A b b . 5) stützt s ich w e i t g e h e n d auf diese S t u d i e n u n d die A r b e i t e n a n Z e l l k u l t u r e n .

Abschl ießend k a n n festgeste l l t w e r d e n , daß die neueste E n t w i c k l u n g der S t r a h l e n g e n e t i k z u der V e r m u t u n g Anlaß g i b t , daß bei sehr k l e i n e n Dos is le i s tungen, w ie sei be i der natürlichen S t r a h l e n b e l a s t u n g , der derze i t igen F a l l o u t k o n z e n t r a t i o n oder der üblichen b e r u f l i c h e n S t r a h l e n b e l a s t u n g zustande k o m m e n , die gesamte genetische W i r k s a m k e i t der S t r a h l u n g ger inger i s t , als aus E x p e r i m e n t e n m i t h o h e n Dosen u n d Dos i s le i s tungen geschlossen w u r d e 1 .

8. Zeitfaktorstudien an Tiertumoren

O b w o h l e i g e n t l i c h i n den ersten J a h r z e h n t e n das H a u p t a n l i e g e n a l ler s t r a h l e n b i o l o gischen F o r s c h u n g z u m Z e i t f a k t o r p r o b l e m die E r m i t t l u n g eines günstigen B e h a n d l u n g s p lans für m a l i g n e T u m o r e n w a r , w a r e n bis e t w a 1950 d i r e k t e S t u d i e n a n e x p e r i m e n t e l l e n T i e r t u m o r e n r e l a t i v spärlich. A l s N a c h t e i l erwies s ich, daß m a n o f t g l a u b t e , au f G r u n d der U n t e r s u c h u n g e n a n einem O b j e k t d u r c h eine b e s t i m m t e V a r i a t i o n der z e i t l i c h e n D o s i s v e r t e i l u n g generelle Aussagen machen zu können, die s i ch u n m i t t e l b a r au f d ie S t r a h l e n t h e r a p i e übertragen ließen.

D i e früheren A r b e i t e n v o n W O O D u n d P R I M E , N A T H E R u n d S C H I N Z , S A M S S O N O W , L A S E R , J U U L u .a . an so l iden T u m o r e n , E h r l i c h - A s c i t e s t u m o r e n oder T u m o r t r a n s p l a n t a t e n haben zunächst i m m e r wieder eine stärkere W i r k u n g bei einer F r a k t i o n i e r u n g oder P r o t r a h i e r u n g der Dosis über S t u n d e n u n d Tage oder z u m m i n d e s t e n eine bessere e l e k t i v e W i r k u n g au f die T u m o r e n ergeben. Diese u n d andere ältere A r b e i t e n w u r d e n i n den eingangs erwähnten Übersichtsarbeiten z u m Z e i t f a k t o r i m m e r wieder z i t i e r t .

I m fo lgenden seien einige neuere A r b e i t e n besprochen. L U T H E R (1943) bes t rah l t e Ehrlich-Mäusecarcinome m i t je 5 χ 1000 R u n d u n t e r s c h i e d

l i c h l angen Zeitabständen zwischen den F r a k t i o n e n u n d beobachtete die V e r k l e i n e r u n g der Geschwuls t , die M i t o s e z a h l u n d die Z a h l der ungeschädigten Telophasezel len. D i e stärkste Rückb i ldung f a n d er be i e inzeit iger V e r a b r e i c h u n g v o n 5000 R . M i t einer V e r längerung der Pause v o n 12 S t d auf 2 Tage n a h m die W i r k u n g d e u t l i c h u n d m i t e iner w e i t e r e n Verlängerung auf 4 Tage n u r w e n i g ab. B e s t r a h l u n g e n während der M i t o s e -m a x i m a , d ie n a c h den jewei ls vorhergehenden B e s t r a h l u n g e n a u f t r a t e n , h a t t e n ke ine stärkere W i r k u n g . T I M O F E E V S K I J et a l . b e s t r a h l t e n E x p l a n t a t e v o n mensch l i chem F e t t gewebe u n d verschiedenen menschl i chen T u m o r g e w e b e n m i t 1 χ 2000 u n d 3000 R oder täglich 500 R . Sie f a n d e n ke inen s i g n i f i k a n t e n U n t e r s c h i e d zwischen e inmal iger u n d f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g bei N o r m a l g e weben . B e i verschiedenen T u m o r g e w e b e n (Mel a n o b l a s t o m , R u n d z e l l e n s a r k o m , L y m p h o m , F i b r o s a r k o m , Osteosarkom) w a r z w a r die W a c h s t u m s h e m m u n g n a c h e inmal iger u n d f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g u n t e r s c h i e d l i c h s t a r k , aber doch w a r i m ganzen die F r a k t i o n i e r u n g n i c h t w i r k s a m e r . B A R T H et a l . f a n d e n a m r e l a t i v l angsam wachsenden E h r l i c h - C a r c i n o m e in O p t i m u m der W i r k u n g be i 48stün-diger Pausendauer u n d e in ähnliches bei e inem schnel l wachsenden S a r k o m . B e i m S a r k o m w u r d e die Bes t rah lungsdauer k o n s t a n t geha l ten u n d z w e i m a l täglich 150 R , e i n m a l täglich 300 R u n d j eden z w e i t e n T a g 510 R u n d j eden d r i t t e n T a g 675 R m i t e i n a n d e r v e r g l i c h e n .

1 I m übrigen w i r d au f die L i t e r a t u r i n der Fußnote S. 295 verwiesen .

320 0 . H U G , Α . K E L L E L I E U u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

A u c h dabe i h a t t e die B e s t r a h l u n g m i t 48stündigem I n t e r v a l l die günstigsten Er fo lge , w e n n m a n Z a h l der überlebenden T iere u n d R e d u k t i o n des T u m o r v o l u m e n s i n R e l a t i o n setzte .

D U S A U L T ( 1 9 6 2 ) u n d D u S A U i / r e t a l . ( 1 9 5 9 ) b e s t r a h l t e n das spontane M a m m a c a r c i n o m der M a u s m i t 2 0 0 0 R pro W o c h e bis z u 6 0 0 0 R u n d 8 0 0 0 R u n t e r V a r i a t i o n der Sauers t o f f s p a n n u n g , deren Erhöhung stets e inen günstigeren H e i l u n g s e r f o l g h a t . E i n e A u f s p l i t t e r u n g der Wochendos is i n d r e i F r a k t i o n e n w a r dabe i w i r k s a m e r als eine tägliche B e s t r a h l u n g . Sonst aber w a r e n die D o s i s w i r k u n g s k u r v e n be i k o n s t a n t e r Bes t rah lungsze i t für a l le F r a k t i o n i e r u n g s a r t e n z i e m l i c h g l e i c h ; die S t r a n d q u i s t - G e r a d e n (s. S. 3 2 5 ) für die verschiedenen Effektgrößen l i e fen p a r a l l e l .

Schließlich knüpfte s ich a n die v o n E L K I N D e ingele i teten Z e i t f a k t o r s t u d i e n a n K u l t u r e n i so l ier ter Ze l l en (s. A b s c h n i t t A , I I I , 1 , c) eine Re ihe v o n S t u d i e n a n , die sehr ähnliche Vorgänge bei B e s t r a h l u n g m a l i g n e r Ze l len i n v i v o nachwiesen.

K A L L M A N N u n d T A P L E Y k o n n t e n die W i r k u n g e inzei t iger Strahlendosen au f spontane M a m m a t u m o r e n der M a u s u n d i h r e Transplantabil ität m i t der A n n a h m e i n E i n k l a n g b r i n g e n , daß die Z e l l i n a k t i v i e r u n g i n v i v o annähernd n a c h der g le ichen Dosisef fekt r e l a t i o n e r f o l g t w ie i n v i t r o . B e i B e s t r a h l u n g i n zwei F r a k t i o n e n k o n n t e n die A u t o r e n eine phasische E r h o l u n g fests te l len , w e n n a u c h die ze i t l i chen Verhältnisse anders w a r e n als i n v i t r o . D i e N a c h w i r k u n g einer Ers tdos i s v o n 1 1 2 0 R wies — getestet m i t einer z w e i t e n B e s t r a h l u n g — bere i ts a m z w e i t e n T a g e in M i n i m u m auf u n d w a r n a c h 6 Tagen auf d ie Hälfte abgesunken.

B E E R et a l . h a b e n die S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t v o n Mäuseleukämiezellen i n v i t r o i n i h r e r Abhängigkeit v o n verschiedenen M i l i e u b e d i n g u n g e n getestet . Sie e rh ie l t en u n t e r o p t i m a l e n Verhältnissen d ie übliche D o s i s w i r k u n g s k u r v e m i t anfänglicher Schul ter . I n e inem r e d u z i e r t e n Nährmedium erhöhte s ich die S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t e rheb l i ch , u n d die K u r v e n ver l i e fen e x p o n e n t i e l l ; ähnliche Verhältnisse l iegen n a c h B E R R Y u n d A N D R E W S bei der S t r a h l e n w i r k u n g au f d ie l y m p h a t i s c h e Mäuseleukämie v o r , w e n n die Überlebensrate der Ze l l en d u r c h Über impfung getestet w i r d . B e i 1 — 4 f a c h f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g m i t eintägigem I n t e r v a l l r e s u l t i e r t e n exponent ie l l e Dosis W i r k u n g s k u r v e n , die wesent l i ch f lacher ver l i e f en als die S c h u l t e r k u r v e n bei E i n z e i t b e s t r a h l u n g .

E s i s t durchaus mögl ich , daß i m H i n b l i c k auf den a k u t e n cellulären E f f e k t auch bei B e s t r a h l u n g menschl icher T u m o r e n das E l k i n d s c h e Phänomen, für den t h e r a p e u t i s c h auszunutzenden Z e i t f a k t o r maßgebl ich i s t . U n t e r einer Re ihe sehr einengender A n n a h m e n haben E L K I N D sowie W I L S O N versucht , die Brücke v o n den cyto logischen E f f e k t e n zur S t r a h l e n t h e r a p i e m a l i g n e r T u m o r e n z u schlagen. Sie n a h m e n u n t e r anderem a n , daß eine H e i l u n g n u r d a n n e r f o l g t , w e n n auch die le tz te Zelle i m T u m o r abgetötet w i r d , eine V o r s t e l l u n g , die w o h l k a u m m i t den üblichen r a d i o t h e r a p e u t i s c h e n E r f a h r u n g e n über die k u r a t i v e W i r k u n g ionis ierender S t r a h l e n i m E i n k l a n g s teht . L A J T H A , O L I V E R , E L L I S (z i t . bei O L I V E R ) haben s ich i n dieser R i c h t u n g bemüht u n d bei i h r e n K a l k u l a t i o n e n verschiedene F a k t o r e n berücksichtigt , wae die größere Strahlenresistenz der Ze l len i n anoxischen T u m o r b e r e i c h e n oder die untersch ied l i chen R e p r o d u k t i o n s r a t e n n o r m a l e r u n d m a l i g n e r Gewebezellen, die z u e inem Wiederans t i eg der Ze l lzahlen während der B e s t r a h l u n g s i n t e r v a l l e führen können. F O A V L E R u n d S T E R N ( 1 9 6 3 ) haben v e r s u c h t z u prüfen, ob s ich die k l i n i s c h - e m p i r i s c h e n S t r a n d q u i s t - G e r a d e n erklären lassen, w e n n m a n ausschließlich das E l k i n d s c h e celluläre Erholungsphänomen berücksichtigt. Sie verg l i chen theoret ische K u r v e n , die b e i A n n a h m e verschiedener E x t r a p o l a t i o n s n u m m e r n u n d ver schiedener W e r t e der D Q gewonnen w u r d e n , k a m e n aber n u r d a n n z u einer befr iedigenden D e c k u n g m i t den e m p i r i s c h e n S t r a n d q u i s t - G e r a d e n , w e n n außergewöhnlich hohe E x t r a p o l a t i o n s n u m m e r n ( u m 1 0 ) zugrunde gelegt w u r d e n . Das P r i n z i p dieses Vergle ichs i s t i n der A b b . 1 9 dargeste l l t . D i e ausgezogenen K u r v e n geben für verschiedene Überlebensf r a k t i o n e n a n , i n welcher Weise die Gesamtdosis m i t zunehmender Z a h l der F r a k t i o n e n erhöht w e r d e n müßte , w e n n die I n a k t i v i e r u n g der Ze l len n a c h d e m K u r v e n t y p der

Z e i t f a k t o r s t u d i e n an T i e r t u m o r e n 321

A b b . 13 er fo lgen würde u n d n u r das E l k i n d s c h e Erholungsphänomen z e i t f a k t o r b e s t i m m e n d wäre. W e n n auch die m i t t l e r e N e i g u n g dieser K u r v e n einigermaßen der N e i g u n g der S t r a n d q u i s t - G e r a d e n e n t s p r i c h t , so w i r d doch d e u t l i c h , daß n o c h wesent l i ch m e h r e x p e r i m e n t e l l e D a t e n gewonnen w e r d e n müssen, bevor entschieden w e r d e n k a n n , welche ce l lu lären Z e i t f a k t o r e n der S t r a n d q u i s t - F u n k t i o n zugrunde l iegen, u n d ob u n d i n w e l c h e m A u s m a ß z u i h r e r Erklärung Erholungsvorgänge auf gewebl i cher Ebene herangezogen w e r d e n müssen. B U R N S h a t , ausgehend v o n einer cellulären D o s i s e f f e k t k u r v e W I L S O N S , e i n N o m o g r a m m für die äquivalenten therapeut i s chen Dosen i n Abhängigkeit v o n der Größe u n d Z a h l der F r a k t i o n e n angegeben. M a n muß sich j e d o c h a u c h be i diesem V e r such darüber k l a r sein, daß solche h y p o t h e t i s c h e n A n l e i t u n g e n aus e inem der v i e l en ze i t f a k t o r b e s t i m m e n d e n Mecha n i s m e n n u r A n r e g u n g e n z u k l i n i s c h - e m p i r i s c h e n Überprüf u n g e n geben können. Es sei n o c h e i n m a l d a r a u f hingewiesen, daß b e i e i n e m 24stündigen oder längeren I n t e r v a l l zwischen den E i n z e l b e s t r a h l u n g e n der auf d e m E l k i n d s c h e n Phänomen b e r u h e n de F r a k t i o n i e r u n g s f a k t o r ausschließlich v o n der H ö h e der E i n zeldosis abhängt . I n gewissem Gegensatz d a z u hängt aber be i den üblichen therapeut i s chen E r f a h r u n g e n der Z e i t f a k t o r eher v o n der Gesamtbestrah lungsze i t ab u n d i s t auf E r h o l u n g s p r o zesse zurückzuführen, die sich über einen wesent l i ch längeren Z e i t r a u m als 24 S t d ers trecken . Möglicherweise b e r u h t dieser Z e i t f a k t o r auf d e m N a c h w a c h s e n des T u m o r s aus den überlebenden Ze l len .

A u c h die Tatsache , daß die v o n D o s i s w i r k u n g s k u r v e n a n Z e l l k u l t u r e n abge le i te ten K u r v e n ( A b b . 1 9 ) bei ausgedehnter F r a k t i o n i e r u n g f lacher u n d schließlich h o r i z o n t a l werden , l i eg t d a r a n , daß s ich i n der endl i chen A n f a n g s n e i g u n g der D o s i s w i r k u n g s k u r v e eine i r revers ib l e K o m p o n e n t e der Schädigung ausdrückt, die be i genügend ausgedehnter Bes t rah lungsze i t a l l e in den E f f e k t b e s t i m m t . D i e nöt ige Gesamtdosis erhöht sich d a n n n i c h t m e h r b e i we i terer A u s d e h n u n g der B e s t r a h l u n g . Jedoch k a n n die Schädigung d u r c h die be i e x t r e m e r F r a k t i o n i e r u n g sicher w e i t e r l a u f e n d e Z e l l v e r m e h r u n g ausgegl ichen w e r d e n . M a n k a n n a n n e h m e n , daß e in gewisser M i n d e s t w e r t der täglichen Dosis a u c h bei bel iebiger A u s d e h n u n g der B e s t r a h l u n g n o t w e n d i g i s t , u m einen T u m o r i r r e v e r s i b e l z u schädigen. D i e Tatsache aber, daß v o n e iner gewissen A u s d e h n u n g der B e s t r a h l u n g s z e i t ab die tägliche Dosis n i c h t m e h r v e r m i n d e r t w e r d e n k a n n , bedeutet , daß v o n d a ab die Gesamtdosis p r o p o r t i o n a l der B e s t r a h l u n g s z e i t i s t , oder anders ausgedrückt , daß s ich die S t r a n d q u i s t - G e r a d e au f 45° a u f s t e l l t . K o m m e n a u c h aus p r a k t i s chen Gründen n i c h t d e r a r t i g ausgedehnte B e s t r a h l u n g e n i n F r a g e , daß dies tatsächlich der F a l l i s t , so haben d o c h H O L T H U S E N u n d H A M A N N sowie R E I S N E R , w ie i m k l i n i s c h e n T e i l ausführlicher erörtert, gezeigt, daß die F r a k t i o n i e r u n g s f a k t o r e n für höhere A n z a h l der E i n z e l f r a k t i o n e n verstärkt ansteigen.

V o n einer A b l e i t u n g therapeut i scher Bestrahlungspläne aus der K e n n t n i s cellulärer S t r a h l e n w i r k u n g e n s i n d w i r n o c h w e i t e n t f e r n t , u n d w e n n m a n i m A u g e behält , daß a n der s t r a h l e n b e d i n g t e n Tumorregress ion keineswegs n u r der primäre Z e l l u n t e r g a n g , sondern i n äußerst k o m p l i z i e r t e r Weise T u m o r b e t t u n d - s t roma m i t d e m versorgenden Gefäßsystem b e t e i l i g t s ind , w i r d m a n überhaupt bezwei fe ln müssen, ob die celluläre B e t r a c h tungsweise a l l e i n z u m Zie l führt.

Handbuch der med. Radiologie, Bd . IT/1 21

8000 rad

5000

1000

-

H — ί ψ ί ζ = Ν ο - 8

^ ^ ^ ^ ^

^ ^ ^ ^ ^

^ ^ ^ ^ ! 1 ! 1 ! I 3 4 5 10

Zahl der Fraktionen 20 SO 41

A b b . 19. Dosis zur Erreichung eines best immten Zellabtötungs-grades i n Abhängigkeit von der Anzah l der Einzel fraktionen, abgeleitet aus der Dosiswirkungsbeziehung der A b b . 13 nach E L K I N D und S U T T O N . (Gestrichelte K u r v e n : Fraktionierungsschema nach

S T R A N D Q U I S T ) (S. S. 325)

322 0. H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

Dagegen erscheint es auss ichtsre ich , d a n n die r e i n cellulären A s p e k t e i n den V o r d e r g r u n d z u rücken u n d die geweb l i chen F a k t o r e n z u vernachlässigen, w e n n wie e t w a bei der präoperativen T u m o r b e s t r a h l u n g , n u r temporär die Z a h l der v i t a l e n Ze l l en u n d d a m i t die Gefahr i h r e r S t r e u u n g v e r m i n d e r t w e r d e n so l l . H U G ( 1 9 6 4 ) h a t v o r k u r z e m auf die p r o s p e k t i v e B e d e u t u n g dieser S t u d i e n für Dosierungspläne zur präoperativen T u m o r b e h a n d l u n g hingewiesen, also für eine T h e r a p i e , be i der es d a r a u f a n k o m m t , entweder die Operabilität z e i t w e i l i g z u verbessern oder die S t r e u u n g v i t a l e r Ze l l en zu v e r h i n d e r n . H i e r b e i können d u r c h a u s die cellulären Verhältnisse ausschlaggebend sein, während für die k u r a t i v e W i r k u n g v i e l k o m p l e x e r e , den Z e i t f a k t o r b e s t i m m e n d e Prozesse m i t s p i e l e n . Z u bedenken i s t d a b e i i m m e r , daß s ich n i c h t alle Ze l len eines T u m o r s während der Bes t rah lungsze i t i n T e i l u n g be f inden oder s ich zur T e i l u n g anschicken , u n d daß bei I n a k t i v i e r u n g v o n r u h e n d e n Ze l l en , die s i cher l i ch hohe Dosen e r f o r d e r t , e i n ganz anderer Z e i t f a k t o r a u f t r e t e n k a n n . D i e B e d e u t u n g der räumlichen V a r i a t i o n der Sauers to f f spannung i n n e r h a l b einer Geschwuls t für die S t r a h l e n e m p f i n d l i c h k e i t der Geschwuls t zellen i s t v o n G R A Y et a l . ausführlich d i s k u t i e r t w o r d e n . A u c h dabe i bestehen gewisse Zusammenhänge m i t d e m Z e i t f a k t o r p r o b l e m .

IV. Klinischer Teil 1. Einleitung

Seit den Anfängen der S t r a h l e n t h e r a p i e w i r d über den Einfluß des Z e i t f a k t o r s d i s k u t i e r t . Es m a g den p r a k t i s c h tätigen R a d io l og en , der s ich tagtäglich m i t diesem P r o b l e m auseinandersetzen m u ß , e r s taunen , daß t r o t z i n t e n s i v e r A r b e i t n o c h w e n i g K l a r h e i t i n dieser Frage besteht . D e r G r u n d i s t e i n f a c h : W i r besitzen n u r spärliche M e t h o d e n zur B e u r t e i l u n g der b io logischen W i r k u n g au f die mensch l i chen Gewebe, die z u d e m sehr ungenau s i n d .

Unsere K e n n t n i s s e b e r u h e n v o r a l l e m auf Beobachtungen a n der menschl i chen H a u t , wobe i insbesondere das E r y t h e m u n d n u r ausnahmsweise schwerere H a u t r e a k t i o n e n oder Spätveränderungen der B e u r t e i l u n g zug r unde gelegt s i n d . Daneben g i b t es v ie le B e obachtungen über die A n s p r e c h b a r k e i t bösartiger T u m o r e n . W i r besitzen ferner A n gaben über die To le ranzen verschiedener Gewebe, die v o r n e h m l i c h au f dos imetr i scher A u s w e r t u n g u n d B e o b a c h t u n g v o n Schäden basieren. W e n n w i r a n der H a u t n o c h die Möglichkeit haben , u n t e r b e s t i m m t e n Voraussetzungen zu e x p e r i m e n t i e r e n , so g e s t a t t e t uns doch die B e r u f s e t h i k n u r ausnahmsweise , v o n den als o p t i m a l b e t r a c h t e t e n B e s t r a h l u n g s bed ingungen abzuweichen . E r s c h w e r e n d k o m m t h i n z u , daß neben der ze i t l i chen A b t e i l u n g der Dosis n o c h eine ganze Re ihe anderer P a r a m e t e r , die v i e l f a c h s chwier ig oder überhaupt n i c h t q u a n t i t a t i v z u erfassen s i n d , das endgültige R e s u l t a t beeinflussen. N o c h heute i s t das P r o b l e m der unters ch ied l i chen Reaktionsw r eise verschiedener O b j e k t e , au f das Z U P P I N G E R schon 1 9 2 8 hingewiesen h a t , of fen oder n o c h größtenteils u n b e f r i e d i g e n d gelöst.

2. Übliche Methoden der Protrahierung und Fraktionierung D i e Frage der Protrahierung w u r d e besonders d u r c h die E m p f e h l u n g e n v o n C O U T A R D ,

der neben der F r a k t i o n i e r u n g eine i n t e n s i v e P r o t r a h i e r u n g m i t Dos is le is tungen v o n e t w a 4 R / m i n v e r l a n g t e , i n den V o r d e r g r u n d geste l l t . C O U T A R D stützte s ich dabe i au f E r f a h rungen , die m a n be i B e s t r a h l u n g e n m i t R a d i u m gemacht h a t t e . D i e ausgedehnte P r o t r a h i e r u n g h a t t e zur Fo lge , daß m a n s t u n d e n l a n g bes t rah len mußte , Avas für den P a t i e n t e n sehr mühsam u n d für d e n B e t r i e b kostsp ie l ig w a r . O b w o h l schon frühzeitig e r k a n n t w u r d e , daß die H e r a u f s e t z u n g der für das n o r m a l e Gewebe zulässigen Dosen i m Verg le i ch zur e inmal igen Höchstdosis i m wesent l i chen auf die F r a k t i o n i e r u n g zurückzuführen w a r , w a g t e n es v ie le K l i n i k e r n i c h t , auf die P r o t r a h i e r u n g vollständig z u v e r z i c h t e n , d a sie a n n a h m e n , daß e in gewisser G r a d der P r o t r a h i e r u n g die Z a h l der Spätschäden doch reduzieren könnte . Sie stützten s ich, abgesehen v o n i h r e n k l i n i s c h e n Eindrücken, v o r

t l b l i c l i e ^ M e t l i o d e n der P r o t r a h i e r u n g u n d F r a k t i o n i e r u n g 323

a l l e m auf d ie U n t e r s u c h u n g e n v o n H O L T H U S E N u n d H A M A N N , die für das E r y t h e m der m e n s c h l i c h e n H a u t be i Dos is le i s tungen u n t e r 5 0 R / m i n . eine wesent l i che Abhängigkeit v o n der Dos i s l e i s tung fes ts te l l ten (s. S . 3 2 7 ) , sowie auf die E x p e r i m e n t e v o n R E I S N E R , I n gewissem Gegensatz z u m Ergebn i s dieser U n t e r s u c h u n g e n , g l a u b t e später doch die M e h r z a h l der T h e r a p e u t e n , gestützt v o r a l l e m auf die P u b l i k a t i o n e n v o n M C W H I R T E R (s. S . 3 2 8 ) , daß die P r o t r a h i e r u n g bei der T u m o r b e h a n d l u n g v o n u n t e r g e o r d n e t e r B e d e u t u n g oder gar vollständig z u vernachlässigen sei.

D i e i n d e n fo lgenden A b s c h n i t t e n zusammengefaßten B e o b a c h t u n g e n zeigen, daß U n t e r s u c h u n g e n m i t verbesserter M e t h o d e , die genauere q u a n t i t a t i v e Aussagen ges ta t ten , u n b e d i n g t e r f o r d e r l i c h s i n d , daß aber der F r a k t i o n i e r u n g s f a k t o r i n der T h e r a p i e zweifellos v o n größerer B e d e u t u n g i s t als der P r o t r a h i e r u n g s f a k t o r .

W ä h r e n d der ersten d r e i Dezennien des 2 0 . J a h r h u n d e r t s bemühte m a n s ich, die zur S t e r i l i s a t i o n des T u m o r s n o t w e n d i g e Dosis möglichst au f e inen Schlag z u verabre i chen . D a s t y p i s c h e Be i sp ie l i s t die B e h a n d l u n g m i t e i n m a l i g e r Höchstdosis . Sie h a t t e be i H a u t - u n d L i p p e n t u m o r e n beacht l i che E r f o l g e . B e i t i e f er l iegenden Geschwülsten k o n n t e m a n aber die Dosis wegen der schweren Beeinträchtig u n g des A l l geme inzus tandes n i c h t a n e i n e m einzigen T a g app l i z i e ren . M a n m u ß t e zwangsläufig die beabs icht igte C a r c i n o m - oder Sarkomdos is ( S E I T Z u n d W I N T Z ) au f einige Tage oder 1 — 2 W o chen v e r t e i l e n . So k a m m a n , gegen die I n t e n t i o n der T h e r a p e u t e n , au f eine über k u r z e Z e i t s ich erstreckende F r a k t i o n i e r u n g , d ie i n der Gesamtdos ierung berücksichtigt w e r d e n mußte . D i e F r a k t i o n i e r u n g über 1 — 2 W o c h e n w u r d e v o n H O L T H U S E N , , K u r z z e i t b e s t r a h l u n g " , v o n S C H I N Z u n d Z U P P I N G E R , , K u r z b e s t r a h l u n g ' ' g e n a n n t . Besser ersche int uns die Beze i chnung kurzzeitig fraktionierte Bestrahlung. Dieser T y p der F r a k t i o n i e r u n g i s t heute n u r n o c h bei H a u t - u n d L i p p e n t u m o r e n u n d bei p a l l i a t i v e r T u m o r b e s t r a h l u n g , be i der ke ine v o l l - k u r a t i v e Dosis v e r a b r e i c h t w i r d , üblich.

Es g i b t z w a r v ie le Möglichkeiten der F r a k t i o n i e r u n g ; we i taus a m häufigsten i s t j edoch heute die k u r a t i v e B e s t r a h l u n g , über 4 — 6 W o c h e n f r a k t i o n i e r t , ge legent l i ch a u c h über 6 — 8 W o c h e n , be i täglicher oder fünfmaliger B e s t r a h l u n g p r o W o c h e . I n A b b . 2 0 s i n d die häufigsten k l i n i s c h v e r w e n d e t e n F r a k t i o n i e r u n g s t y p e n zusammengeste l l t . Diese B e h a n d l u n g w u r d e als L a n g - oder L a n g z e i t b e s t r a h l u n g bezeichnet . W i r g l a u b e n , daß der A u s d r u c k langzeitig fraktionierte Bestrahlung besser i s t . B e i dieser B e h a n d l u n g erzeugt m a n m i t A b s i c h t eine kräftige Gewebereakt ion .

B e i we i t e re r A u s d e h n u n g der B e s t r a h l u n g u n d g le i chze i t ig mäßiger H e r a u f s e t z u n g der Gesamtdosis lassen s ich die b isher igen unangenehmen u n d das A l l g e m e i n b e f i n d e n e r h e b l i c h be lastenden Gewebereakt ionen v e r m e i d e n . I n dieser A b s i c h t h a t B A C L E S S E d ie B e s t r a h l u n g über 1 0 — 1 2 W o c h e n f r a k t i o n i e r t . W i r möchten dies die M e t h o d e der extrem fraktionierten Bestrahlung nennen .

M a n k a n n a u c h das I n t e r v a l l zwischen den einzelnen B e s t r a h l u n g e n vergrößern. W i r d j eden z w e i t e n oder d r i t t e n T a g b e s t r a h l t , s p r i c h t m a n v o n einer z w e i - oder d r e i tägig f r a k t i o n i e r t e n B e s t r a h l u n g . B e i der W a h l eines größeren I n t e r v a l l s ents tehen V e r ze t te lungse f f ekte ; w i r sprechen d a n n v o n v e r z e t t e l t - f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g .

M o d i f i k a t i o n e n dieser F r a k t i o n i e r u n g s t y p e n ergeben s ich , w e n n die Tagesdosis auf zwei E inze ldosen a u f g e t e i l t oder w e n n die Einzeldosis be i a u f t r e t e n d e n Gewebereakt i o n e n herabgesetzt w i r d . E i n e B e h a n d l u n g s m e t h o d i k , d ie k u r z e Z e i t v o r der Einführung der p r o t r a h i e r t f r a k t i o n i e r t e n B e s t r a h l u n g v o n C O U T A R D große B e a c h t u n g f a n d , i s t die

2 1 *

7-2 Wo, kurzzeitig frakt ßestrahlg. \

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 4-8 Wo, langzeitig frakt ßestrahlg.

1 1 70-72 Wo, extrem frakt. ßestrahlg.

zweitägig frakt Bestrahlung

Satfigungsmethode

\rerzettelt frakt. Bestrahlung

m i n i m i ι p°use *-εw° m m \ f r ° k t 8 e s t r - / n s e n e n

A b b . 20. Schema der häufigsten Fraktionierungstypen

324 Ο . Ι Ι υ ο , Α . K E L L E Κ Ε Κ u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

Sätt igungsmethode ( K I N G E R Y , P F Ä H L E R , H O L F E L D E R ) , bei der i n i t i a l eine hohe Dosis u n d n a c h regelmäßigen I n t e r v a l l e n Zusatzdosen v e r a b r e i c h t w e r d e n , die so h o c h gewählt s i n d , daß sie die einsetzende E r h o l u n g des T u m o r s kompens ieren . D e r E f f e k t einer Vol ldos is sol l d a m i t über e t w a 1 4 Tage a u f r e c h t e r h a l t e n w e r d e n .

E i n e wei tere Möglichkeit besteht d a r i n , daß m a n die B e s t r a h l u n g i n zwe i oder d r e i Serien a u f t e i l t . Dies i s t gewöhnlich der M o d u s be i p a l l i a t i v e r B e s t r a h l u n g , do ch a u c h be i e iner besonderen F o r m der k u r a t i v e n B e h a n d l u n g .

Grundsätzlich können a l l diese F r a k t i o n i e r u n g s t y p e n m i t der P r o t r a h i e r u n g k o m b i n i e r t w e r d e n , Avas häufig be i der l a n g z e i t i g f r a k t i o n i e r t e n B e s t r a h l u n g geschah, h e u t e aber — z u m i n d e s t i n d e m v o n C O U T A R D empfoh lenen Maß — aufgegeben w o r d e n i s t .

D a es s ich gezeigt h a t , daß bei den me i s ten T u m o r s i t u a t i o n e n eine f r a k t i o n i e r t e Behandlungsweise der jen igen m i t e inmal iger Höchstdosis überlegen i s t , mußte für die p r a k t i s c h e n Bedürfnisse die Größe des Frakt ion ierungse in f lusses au f die H a u t , a u f die den T u m o r umgebenden t i e f eren Gewebe sowie au f d e n T u m o r selbst b e s t i m m t w e r d e n . Zunächst w e r d e n die p r a k t i s c h w i c h t i g s t e n q u a n t i t a t i v e n Schemata besprochen, deren K e n n t n i s zur B e u r t e i l u n g der k l i n i s c h e n E r f a h r u n g e n a n H a u t u n d T u m o r e n n o t w e n d i g i s t .

3. Formales zur graphischen Darstellung äquivalenter Röntgendosen D a i m fo lgenden be i der Besprechung der S t r a h l e n w i r k u n g sowohl auf die H a u t als

a u c h auf T u m o r e n i m m e r wieder auf m a t h e m a t i s c h e Ansätze bezug g e n o m m e n w e r d e n m u ß , werden die gebräuchlichsten Mode l le , insbesondere das sog. S t r a n d q u i s t - S c h e m a , zunächst unabhängig v o n der h is tor ischen E i n o r d n u n g u n d ohne auf die e x p e r i m e n t e l l e n R e s u l t a t e einzugehen, v o r w e g besprochen.

S T R A N D Q U I S T versuchte eine d e m sog. Schwarzschi ldschen Gesetz der P h o t o c h e m i e (S. 285) analoge F o r m e l für wirkungsäquivalente Gesamtdosen D be i verschiedener B e s t rah lungsze i t Τ anzugehen. E r n a h m a n , die nötige Gesamtdosis sei p r o p o r t i o n a l einer Potenz der Bes t rah lungsze i t .

D = k - T11 m i t n>o .

D i e Bez iehung s t e l l t s ich i n doppe l l ogar i thmischer D a r s t e l l u n g , also w e n n m a n den L o g a r i t h m u s der Bes t rah lungsze i t gegen den L o g a r i t h m u s der nötigen Dosis aufträgt, als Gerade dar ( A b b . 21). Diese D a r s t e l l u n g h a t s ich bei Z e i t f a k t o r u n t e r s u c h u n g e n a l l gemein eingebürgert. M a n s p r i c h t v o n der S t r a n d q u i s t - G e r a d e n . E m p i r i s c h ergab s ich für die k u r a t i v e W i r k u n g au f H a u t c a r c i n o m e e in η v o n 0,22. S T R A N D Q U I S T setzt die D a u e r der B e s t r a h l u n g g le i ch der A n z a h l der Tage zwischen der ersten u n d der l e t z t e n B e s t r a h l u n g . E i n e r B e s t r a h l u n g i n F r a k t i o n e n m i t 24stündiger Pause w i r d d e m n a c h die Bes t rah lungsze i t v o n 1 T a g zugeordnet , u n d k i s t also g le ich der i n diesem F a l l e e r forder l i c h e n Gesamtdosis. Of fenbar k a n n m a n j edoch der B e s t r a h l u n g i n einer S i t z u n g n i c h t e in fach die Bes t rah lungsze i t N u l l Tage z u o r d n e n ; d a n n ergäbe s ich nämlich a u c h die Dosis N u l l . H i e r versagt die F o r m e l . S T R A N D Q U I S T suchte daher auf seiner Geraden den Abszissenwert , der der e m p i r i s c h e r m i t t e l t e n E inze i tdos i s e n t s p r i c h t , u n d f a n d den W e r t 0,35. Dieser W e r t e n t s p r i c h t einer Ze i tdauer v o n 8 S t d . D i e E inze i tdos i s i s t also n a c h S T R A N D Q U I S T :

D1 = k- 0 ,35 0 · 2 2 = 0,79 · k

also g le ich 7 9 % der Dosis , die bei einer B e s t r a h l u n g i n zwei F r a k t i o n e n nötig i s t . Schon S T R A N D Q U I S T be tonte , daß die angenommene Bez i ehung durchaus ke ine a b

solute Gültigkeit besitze, sondern n u r i n n e r h a l b eines gewissen Bereichs eine p r a k t i s c h b rauchbare D a r s t e l l u n g des F r a k t i o n i e r u n g s f a k t o r s g i b t . Ke ines fa l l s d a r f m a n die S t r a n d quis t -Gerade über die e x p e r i m e n t e l l getesteten Bereiche h inaus e x t r a p o l i e r e n .

B e i e x t r e m ausgedehnter F r a k t i o n i e r u n g s i n d A b w e i c h u n g e n z u e r w a r t e n u n d a u c h k l i n i s c h beobachtet w o r d e n . A u c h i m B e r e i c h weniger E i n z e l f r a k t i o n e n w i r d die S t r a n d -q u i s t - D a r s t e l l u n g p r o b l e m a t i s c h , u n d z w a r deswegen, w e i l der Einfluß der P r o t r a h i e r u n g

F o r m a l e s zur graphischen D a r s t e l l u n g äquivalenter Röntgendosen 325

n i c h t m e h r z u vernachlässigen i s t . A u c h k a n n m a n n i c h t a n n e h m e n , daß die N e i g u n g η der S t r a n d q u i s t - G e r a d e n , der sog. W i n k e l k o e f f i z i e n t , ganz unabhängig v o n der A r t des b e s t r a h l t e n Gewebes u n d , wie be i S T R A N D Q U I S T , i m m e r g le ich 0,22 i s t . I n der Möglichkeit , daß die S t r a n d q u i s t - G e r a d e für das mal igne Gewebe weniger ste i l anste ig t als für das n o r m a l e , könnte eine R e c h t f e r t i g u n g der f r a k t i o n i e r t e n B e s t r a h l u n g l iegen (s. auch S.338).

R

besfrah/ung Gesamfdauer in Tagen nach dem 1. Behand/ungsfag

Abb . 2 1 . Fraktionierungsdiagramm zur Berechnung äquivalenter Röntgendosen nach S T R A N D Q U I S T . Einzel -dosis 3000 R Hautnekrose; Einzeldosis 2250 R Hei lung von Hautcarc inomen; Einzeldosis 2000 R Epidermit i s

exsudativa; Einzeldosis 1600 R Epidermit is sicca; Einzeldosis 1000 R E r y t h e m

826 0. H U G , Α . K E L L E R E R und Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

D i e St randquis t s che F o r m e l i s t eine z u e inem gewissen Grade willkürliche I n t e r p o l a t i o n der empir i s chen D a t e n ; andere F o r m e l n können die E r f a h r u n g e n ebensogut wiedergeben. Es i s t auch tatsächlich eine v o n der S t r a n d q u i s t s c h e n F o r m e l e twas ab weichende D a r s t e l l u n g i m G e b r a u c h ; sie w i r d me is t als modifizierte Strandquist-Darstellung bezeichnet u n d e r g i b t s ich, w e n n m a n anstel le des I n t e r v a l l s zwischen erster u n d l e tz ter B e s t r a h l u n g auf der Abszisse e i n f a c h den L o g a r i t h m u s der Z a h l der F r a k t i o n e n aufträgt, w e n n m a n also

Z) = Jfc · Nn

setzt , wobe i Ν die A n z a h l der F r a k t i o n e n i s t . E i n e solche D a r s t e l l u n g w u r d e schon v o r S T R A N D Q U I S T i n der ersten A u f z e i c h n u n g i m d o p p e l l o g a r i t h m i s c h e n Raster v o n W I T T E , der die W e r t e v o n R E I S N E R ana lys i e r te , gewählt. Für therapeut i s che A n w e n d u n g w u r d e diese D a r s t e l l u n g insbesondere v o n A N D R E W S u n d M O O D Y eingeführt. W i r möchten deswegen, u m der H i s t o r i e gerecht z u w e r d e n , für diese m o d i f i z i e r t e S t r a n d q u i s t - D a r s t e l l u n g die Beze i chnung W i t t e - S t r a n d q u i s t - D a r s t e l l u n g vorschlagen.

E i n e gewisse S c h w i e r i g k e i t besteht d a r i n , daß i n der L i t e r a t u r n i c h t i m m e r k l a r zwischen diesen be iden ähnlichen, aber doch n i c h t ganz äquivalenten D a r s t e l l u n g e n untersch ieden w i r d . Es i s t d a r a u f h inzuweisen , daß die m o d i f i z i e r t e S t r a n d q u i s t - D a r s te l lung insbesondere be i k u r z z e i t i g f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g z u etwas höheren Dosen führt.

I n A b b . 22b i s t i n das ursprüngliche Strandquis t s che F r a k t i o n i e r u n g s d i a g r a m m ges t r i c h e l t die m o d i f i z i e r t e S t r a n d q u i s t - G e r a d e eingezeichnet, entsprechend den W e r t e n für die o p t i m a l e Dos i s -Ze i t -Bez i ehung für die Zerstörung v o n P l a t t e n e p i t h e l c a r c i n o m e n der H a u t m i t der = | = 2 0 % i g e n A b w e i c h u n g n a c h A N D R E W S u n d M O O D Y . A b b . 22a zeigt u m g e k e h r t die m o d i f i z i e r t e S t r a n d q u i s t - D a r s t e l l u n g u n d d a r i n gestr i che l t die ursprüngl iche S t r a n d q u i s t - G e r a d e . E i n e Gerade i n der e inen A u f z e i c h n u n g e n t s p r i c h t n i c h t m e h r der Geraden i n der anderen , also s ind die beiden A r t e n der ze i t l i chen A p p l i k a t i o n der Dosen n i c h t völlig äquivalent.

D i e S t r e u u n g der empi r i s chen W e r t e i s t a l lerdings noch so groß , daß m a n sich für die eine ebenso wie für die andere D a r s t e l l u n g entscheiden k a n n . P r o b l e m a t i s c h i s t aber insbesondere n o c h die Frage , ob es i n erster L i n i e auf die Gesamtdauer der B e s t r a h l u n g oder auf die A n z a h l der F r a k t i o n e n a n k o m m t . Möglicherweise sp ie l t es keine große R o l l e , ob die Bestrahlungspausen 1 T a g oder 2 oder 3 Tage l a n g s ind (s. S. 323). Längere Pausen machen aber s i cher l i ch eine Erhöhung der Gesamtdosis nötig. Es i s t j edoch e in noch ungelöstes P r o b l e m , n a c h w e l c h e m f o r m a l e n Schema i n solchen Fällen v e r f a h r e n w e r d e n könnte.

4. Der Zeitfaktor bei der Strahleneinwirkung auf Haut und Tumoren und seine Bedeutung für die Strahlentherapie

a) H a u t

D i e a k u t e n u n d chronischen S t r a h l e n r e a k t i o n e n der H a u t s i n d e in besonders e i n drucksvol les u n d d a z u e in seit l a n g e m g u t untersuchtes Be isp ie l dafür, daß die S t r a h l e n r e a k t i o n eines Gewebes n i c h t ausschließlich d u r c h den Z e l l u n t e r g a n g e n t s t e h t . D i e c e l l u lären Schäden s i n d m i t k o m p l i z i e r t e n f u n k t i o n e l l e n Störungen v e r b u n d e n , deren E n t s tehung zusätzlich v o n der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g abhängt . D i e zahlre ichen S t u d i e n z u m Z e i t f a k t o r der H a u t s i n d i n m e h r e r e n zusammenfassenden A r b e i t e n v o n H O L T H U S E N (1926), P A C K u n d Q U I M B Y , C H A O U L U . M i t a r b . , Z U P P I N G E R (1941/42 u n d 1949),

G R A Y U . M i t a r b . , S T R A N D Q U I S T , D U S A U L T (1958), F O W L E R u n d S T E R N (1960) übersicht

l i c h p u b l i z i e r t w o r d e n , w o b e i das P r o b l e m der H a u t s c h o n u n g bei der S t r a h l e n t h e rapie m a l i g n e r T u m o r e n i m V o r d e r g r u n d s t a n d . B e i der H o c h v o l t t h e r a p i e t r i t t d ie

D e r Z e i t f a k t o r bei der S t r a h l e n e i n w i r k u n g auf H a u t u n d T u m o r e n 327

H a u t r e a k t i o n als K r i t e r i u m zurück, dafür g e w i n n t die B e o b a c h t u n g der R e a k t i o n e n t i e f erl iegen der Gewebe a n B e d e u t u n g . D a i h r e q u a n t i t a t i v e Er fassung noch schwier iger i s t als d ie jenige der H a u t , gewinnen die zahlenmäßigen Überlegungen, wie sie s ich aus d e n S t u d i e n der H a u t r e a k t i o n sowie der Tumorrückbi ldung ergeben, n o c h größere B e d e u t u n g . W e n n a u c h n i c h t erwiesen i s t , daß diese Analogieschlüsse e r l a u b t s i n d , so weisen die b i sher igen E r f a h r u n g e n doch i n diese R i c h t u n g .

OL) Protrahierung, Fraktionierung mit veränderter aktueller Dosisleistung, Ultrafraktionierung

D e n ersten A r b e i t e n v o n K R Ö N I G u n d F R I E D R I C H u n d v o n S E I T Z u n d W I N T Z , be i denen eine A b n a h m e der W i r k s a m k e i t m i t geringerer Strahlenintensität festgestel l t w o r d e n w a r , f o l g te eine Re ihe anderer , i n

3 4 5

denen der P r o t r a h i e r u n g wechselnd s t a r k e B e d e u t u n g zugesprochen w u r de. So g l a u b t e M I E S C H E R (1930), den Einf luß der Dos i s le i s tung r e l a t i v g e r i n g einschätzen z u müssen. R e t r o s p e k t i v k a n n m a n sagen, daß w o h l d ie m e i s t e n Widersprüche i n den Ergebn issen n u r scheinbar s i n d . Sie erklären s ich d a d u r c h , daß damals a n g e n o m m e n w u r d e , daß e in Z e i t f a k t o r n u r v o m Verhältnis der Dosisl e i s t u n g e n abhänge, o b w o h l S C H W A R Z bere i ts 1924 d a r a u f hingewiesen h a t t e , daß der Z e i t f a k t o r für e in bes t i m m t e s Dosisleistungsverhältnis i n d e n verschiedenen Dosis leistungsbere i chen d u r c h a u s verschieden sein k a n n . R i c h t u n g w e i s e n d w u r d e n , u n d z w a r n i c h t n u r für das Z e i t f a k t o r -p r o b l e m der H a u t , die U n t e r s u c h u n gen v o n H O L T H U S E N u n d H A M A N N (s. A b b . 23). B e i k o n t i n u i e r l i c h e r B e s t r a h l u n g m i t Dos is le is tungen z w i schen 0,5 u n d 50 R / m i n n a h m die Schwellendosis für die verschiedenen H a u t r e a k t i o n e n m i t abnehmender Dos i s l e i s tung u n d entsprechend z u nehmender Bes t rah lungsdauer z u , u n d z w a r w a r die Z u n a h m e i m Bere i ch k l e i n e r Dos is le i s tungen besonders ausgeprägt. D i e A b b i l d u n g zeigt f erner , daß die Z u n a h m e für die E r y t h e m d o s i s wesent l i ch geringer i s t als für d ie H a u t t o l e r a n z d o s i s u n d daß schließlich für die E p i l a t i o n e in ganz anderer K u r v e n v e r l a u f besteht . W I T T E h a t die E r y t h e m versuche erstmals d o p p e l l o g a r i t h m i s c h aufgetragen u n d s te l l te i m p r a k t i s c h w i c h t i g e n m i t t l e r e n A b s c h n i t t e inen gerad l in igen V e r l a u f fest ( A b b . 24) m i t d e u t l i c h e n A b w e i c h u n g e n be i ger ingen u n d sehr h o h e n Intensitäten. W e i t e r e A r b e i t e n anderer A u t o r e n m i t V a r i a t i o n e n der Dos is le is tung i n ähnlichen Bere i chen fügen sich l e i d l i c h g u t i n das generelle B i l d e in , w e n n m a n d a v o n ausgeht , daß die S t r e u b r e i t e solcher Versuche r e l a t i v groß i s t , der Z e i t f a k t o r m i t der Ef fektgröße v a r i i e r t u n d i n m a n c h e n Versuchen das gewählte Dosisleistungsverhältnis z u k l e i n w a r , u m eine u n t e r schiedliche W i r k s a m k e i t nachzuweisen. B e i U n t e r s u c h u n g e n v o n C H A O U L U . M i t a r b . b l i eb

20 304050 WO 200 500 R/min

Abb . 23. Die Änderung der Epi lat ions- , E r y t h e m - u n d Toleranzdosis m i t der Dosisleistung. (Nach H O L T H U S E N u n d

H A M A N N )

4,0 log D

3,0

2,0 *~ 100

A b b . 24. Erythemdosis als F u n k t i o n (Nach W I T T E )

der

1000 R/m,

Dosisleistung.

328 ( ) . I - I u ( i , Α . K E L L E R E H und Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

u n t e r K o n t a k t b e s t r a h l u n g s b e d i n g u n g e n u n d K l e i n f e l d b e s t r a h l u n g die W i r k s a m k e i t der S t r a h l u n g be i Dos i s l e i s tungen zwischen 5000 u n d 25 R / m i n annähernd k o n s t a n t u n d f i e l erst be i B e s t r a h l u n g s d a u e r n v o n 250 m i n m e r k l i c h ab . N a c h K E P P (1952) i s t bei schnel len E l e k t r o n e n i m Dos is le is tungsbere ich über 100 R / m i n k e i n wesent l i cher Z e i t f a k t o r z u b e m e r k e n ; zwischen 200 u n d 20 R / m i n s te igt der Z e i t f a k t o r eben b e m e r k b a r , u n t e r 20 R / m i n sehr s t a r k a n .

A u c h b e i P r o t r a h i e r u n g m i t F r a k t i o n i e r u n g k a n n sich e in Z e i t f a k t o r bemerkbar m a c h e n . W I T T E h a t d ie W e r t e v o n R E I S N E R ( A b b . 25) l o g a r i t h m i s c h aufgetragen u n d ge langt be i 40 R / m i n für das E r y t h e m , u n t e r E i n e n g u n g seiner früheren Schlußfolger u n g e n (1939) , z u m Schluß , d a ß m i t einer Vergrößerung der S i tzungszah l die aktue l l e D o s i s l e i s t u n g eine i m m e r k l e i n e r e R o l l e sp ie l t . B e i zwölf u n d m e h r S i t zungen w a r das E r y t h e m p r a k t i s c h unabhängig v o n der Dos is le i s tung . D i e K o m b i n a t i o n m i t den P r o -t rah ie rungsergebn i s sen v o n H O L T H U S E N u n d H A M A N N e r g i b t die i m B i l d dargestel l te K u r v e n s c h a r . D i e m e i s t e n A u t o r e n ( M C W H I R T E R , S T R A N D Q U I S T , K E P P , S C H Ö T T E L N D R E Y E R )

k o n n t e n keine oder n u r eine geringe Abhängigkeit der W i r k s a m k e i t v o n der a k t u e l l e n Dos is le i s tung feststel len. A l s K r i t e r i u m w u r d e fast ausschließlich das H a u t -e r y t h e m oder ausnahmsweise die exsudat ive H a u t -r e a k t i o n be i kurzze i t i ger F r a k t i o n i e r u n g gewählt. Ob diese Schlußfolgerung aber bei stärkeren H a u t r e a k t i o n e n u n d F r a k t i o n i e r u n g über mehrere W o c h e n ihre Gültigk e i t beibehält, i s t noch n i c h t erwiesen. P A P E (1931) f a n d , w e n n er 1400 R , au fge te i l t i n zwei gleiche Dosen, m i t 24stündigem I n t e r v a l l v e r a b

re i ch te , be i 4 R / m i n eine schwächere W i r k u n g auf die H a u t als be i 10,7 R / m i n . Schließlich h a t K E P P (1942) E r y t h e m versuche m i t f r a k t i o n i e r t e r Röntgenbestrahlung verschiedener Dos i s l e i s tungen anges te l l t . D i e erythmeerzeugende Einze i tdos i s b e t r u g für 92,5 R / m i n 660 R , für 40 R / m i n e t w a 800 u n d für 5,55 R / m i n e t w a 1300 R . B e i F r a k t i o n i e r u n g m i t 24stündigem I n t e r v a l l e rgaben sich i n doppe l l og a r i thmischer D a r s t e l l u n g — u n d z w a r i n der sog. m o d i f i z i e r t e n S t r a n d q u i s t - D a r s t e l l u n g — für die d r e i u n t e r s u c h t e n Dosisl e i s tungen Gerade , d ie n a c h e i n e m P u n k t h i n k o n v e r g i e r e n , der be i e t w a 2000 R für eine zwölftägige F r a k t i o n i e r u n g l i e g t .

W i r d i n n e r h a l b k u r z e r Gesamtbestrah lungsze i ten das M u s t e r der ze i t l i chen Dosisv e r t e i l u n g v a r i i e r t , w i e das be i der Ultrafraktionierung der F a l l i s t , so t r e t e n deut l i che U n t e r s c h i e d e der W i r k s a m k e i t zutage. H O L F E L D E R m a c h t e schon 1915 die B e o b a c h t u n g , daß B e s t r a h l u n g m i t t e l s e iner R ö h r e m i t Spar - u n d Sperrscha l tung , die Röntgenstrahlung i n e inze lnen I m p u l s e n e m i t t i e r t e , e inen u n g e w o h n t großen E f f e k t hervor r i e f . D E N I E R f a n d ebenfal ls e inen verstärkten E f f e k t bei B e s t r a h l u n g der H a u t m i t I m p u l s d a u e r n v o n j ewe i l s 4 sec u n d P a u s e n d a u e r n v o n 2 sec. B E L L U C C I bes t rah l te die H a u t u l t r a f r a k t i o n i e r t u n d f a n d eine d e u t l i c h e Abhängigkeit der W i r k u n g v o n der Frequenz der I m p u l s e . B e i V e r w e n d u n g v o n Röntgenstrahlen ergab s ich die größte Verstärkung des E r y t h e m s be i 10—20 Impulsen / sec , be i B e s t r a h l u n g m i t U V - L i c h t be i 5 Impulsen/sec .

H E E R E N u n d M Ü L L E R ze ig ten i n histo logischen U n t e r s u c h u n g e n a n H a u t - u n d H o d e n gewebe des K a n i n c h e n s , d a ß be i gleicher Dosis u n d Bes t rah lungsze i t U l t r a f r a k t i o n i e r u n g

D e r Z e i t f a k t o r bei der S t r a h l e n e i n w i r k u n g auf H a u t u n d T u m o r e n 329

d e n E f f e k t v o n 1 8 0 kV-Röntgenstrahlen beeinflußt. Für d ie H a u t ergab s i ch e i n M a x i m u m des E f f e k t s be i 5 3 Unterbrechungen /sec , bei Hodengewebe be i 2 8 U n t e r b r e c h u n g e n / s e c . B e i e i n e m Bestrahlungszeit-Pausen-Verhältnis v o n 1 : 1 e r h i e l t e n d ie A u t o r e n stärkere E f f e k t e als bei e inem solchen v o n 1 : 5 . K E P P U . M i t a r b . ( 1 9 5 0 , 1 9 5 1 , 1 9 5 2 ) b e s t r a h l t e n die H a u t m i t t e l s u l t r a f r a k t i o n i e r t e r E l e k t r o n e n s t r a h l u n g eines B e t a t r o n s . Sie f a n d e n , daß 5 0 0 R be i 1 8 0 0 R / m i n u n d 1 5 sec I m p u l s d a u e r äquivalent w a r e n e iner Dos is v o n 1 0 0 0 R be i 3 0 0 R / m i n u n d einer I m p u l s d a u e r v o n 2 0 sec.

D i e Zusammenfassung der vor l i egenden Resu l ta te p r o t r a h i e r t e r B e s t r a h l u n g m i t v a r i i e r t e r Dos is le i s tung , f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g m i t V a r i a t i o n der m o m e n t a n e n Dos is l e i s t u n g u n d der U l t r a f r a k t i o n i e r u n g s v e r s u c h e e r g i b t folgendes B i l d : A l l e n f a l l s be i U l t r a f r a k t i o n i e r u n g zeigte s i ch , daß bei insgesamt sehr k u r z e n B e s t r a h l u n g s z e i t e n d ie M i k r o s t r u k t u r der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g die W i r k s a m k e i t beeinf lußt . E s i s t d a b e i d a n n d e n k b a r , daß e in au f primäre RekombinationsVorgänge zurückzuführender M e c h a n i s m u s ze i t f a k t o r b e s t i m m e n d i s t . I n d e m Dosis le istungsbereich, i n d e m H O L T H U S E N seine g r u n d legenden Z e i t f a k t o r v e r s u c h e anste l l te u n d v e r m u t l i c h a u c h be iderse i ts dieses Bere i chs — also e t w a zwischen 1 0 0 0 u n d 0 , 1 R / m i n —• erhöht sich d ie g l e i ch w i r k s a m e Dos is m i t a b n e h m e n d e r Dos i s le i s tung b z w . zunehmender B e s t r a h l u n g s z e i t . D e r b e i B e s t r a h l u n g über größere Z e i t e n a u f t r e t e n d e ausgeprägte Z e i t f a k t o r w i r d seit K I N G E R Y a u f E r h o l u n g s prozesse zurückgeführt. Dieser A u t o r s te l l te sich eine A r t E n t g i f t u n g s V o r g a n g m i t e inem e x p o n e n t i e l l e n V e r l a u f v o r . A l l e r d i n g s s t i m m e n spätere e x p e r i m e n t e l l e u n d k l i n i s c h e B e f u n d e m i t dieser v e r e i n f a c h t e n A n n a h m e n i c h t überein ( M A C C O M B u n d Q U I M B Y ) . A u c h R E I S N E R ( 1 9 3 3 ) i s t es n i c h t ge lungen, seine Versuchsergebnisse d u r c h e i n einfaches chemisch -k inet i s ches Gesetz darzuste l l en . Es i s t a n z u n e h m e n , daß für d ie verschiedenen S t r a h l e n r e a k t i o n e n der H a u t ganz verschiedenart ige Erho lungsvorgänge v o n B e d e u t u n g sein können . Das erklärt die Abhängigkeit des Z e i t f a k t o r s v o n der A r t u n d Stärke des E f f e k t s , aber auch v o n phys io log ischen B e d i n g u n g e n , w i e e t w a der S to f fwechse l - u n d Zellaktivität oder d e m Sauerstof fgehalt . Geht es ausschließlich u m d ie E r f a s s u n g revers ib ler a k u t e r E f f e k t e , w ie e t w a des E r y t h e m s , so w i r d es a u f G r u n d solcher Erholungsvorgänge verständlich, daß i m Bere i ch sehr k l e i n e r D o s i s l e i s t u n g e n u n d sehr großer Bes t rah lungsze i ten schließlich überhaupt n i c h t m e h r d ie n o t w e n d i g e . . K o n z e n t r a t i o n " der l a t e n t e n Schädigung erre i cht w i r d , d ie z u r Auslösung des E f f e k t s nötig i s t .

Z U P P I N G E R ( 1 9 4 4 , 1 9 4 5 ) h a t t e bei sehr ausgedehnter F r a k t i o n i e r u n g , selbst m i t Dosen v o n 6 5 0 0 bis 1 0 0 0 0 R , ke ine exsudat ive H a u t r e a k t i o n u n d k e i n e S c h l e i m h a u t r e a k t i o n m e h r erzeugen können. B e i geeigneter ze i t l i cher D o s i s v e r t e i l u n g i s t es sogar mögl ich , daß s ich n a c h einer i n i t i a l e n Schädigung, t r o t z f o r tgesetz ter B e s t r a h l u n g , ke ine Z u n a h m e des E f f e k t s , sondern sogar ein A b k l i n g e n e r g i b t , w i e M A R T I U S b e i e iner F r a k t i o n i e r u n g i n 5 6 Tagesdosen z u 1 5 0 R festgestel l t h a t . Für andere E f f e k t e dagegen, für die es eine i r revers ib le W i r k u n g s k o m p o n e n t e g i b t , müßte i m B e r e i c h sehr k l e i n e r Dosis l e i s tungen , be i denen d u r c h die Erholungsprozesse die r evers ib l e K o m p o n e n t e völ l ig ausgeschaltet i s t , eine we i tere V a r i a t i o n der Dos is le is tung schließlich k e i n e n W i r k u n g s u n t e r schied m e h r m a c h e n .

β) Zeitfaktor bei Fraktionierung

Das Verständnis für die W i r k u n g unters ch ied l i ch f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g w i r d d a d u r c h erschwert , daß meistens z u vie le P a r a m e t e r g l e i chze i t i g v a r i i e r t w e r d e n müssen u n d d a m i t schwer entschieden werden k a n n , ob die W i r k u n g s u n t e r s c h i e d e a u f V a r i a t i o n der Gesamtbestrah lungsze i t , der Z a h l u n d Dosis der E i n z e l f r a k t i o n e n oder der D a u e r der bes t rah lungs f re ien I n t e r v a l l e beruhen .

I m a l lgemeinen n i m m t bei F r a k t i o n i e r u n g über Tage u n d W o c h e n die W i r k s a m k e i t der g le ichen Dosen m i t zunehmender Gesamtbes trah lungsze i t i n f o l g e b io log ischer E r holungsvorgänge ab . A u s d e m jewei l igen M u s t e r der z e i t l i c h e n Dos is V e r t e i l u n g ergeben

330 0. H U G , Α . K E L L E R E R und Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

s i ch j edoch Besonderhe i ten . W e n n m a n das Schema der A b b . 2 i m Auge behält, erscheint es wen ig s i n n v o l l , bei j e d e m Z e i t f a k t o r e x p e r i m e n t entscheiden zu w o l l e n , welche der v a r i i e r t e n P a r a m e t e r — Gesamtbestrahlungsze i t , in tegra le Dos is le is tung , Z a h l u n d Dosis der E i n z e l f r a k t i o n e n oder a k t u e l l e Dos is le i s tung — b e s t i m m e n d s ind u n d d a n n generelle Aussagen über die zeit f a k t o r b e s t i m m e n d e n Mechanismen z u machen . Z u beachten i s t j edoch , daß die d e m Z e i t f a k t o r z u g r u n d e l iegenden E r h o l u n g s Vorgänge ihrerse i ts d u r c h die B e s t r a h l u n g verändert w e r d e n können.

D a bei a l l en S t r a h l e n t h e r a p e u t e n e in großes Bedürfnis bes tand , die D o s i e r u n g z u m m i n d e s t e n annähernd z u s tandard i s i e ren u n d n i c h t a l l e i n n a c h B e o b a c h t u n g der b i o l o gischen R e a k t i o n v o r z u n e h m e n , haben Q U I M B Y u n d M A C C O M B u n d M A C C O M B u n d Q T J I M B Y , v o r a l l e m i m H i n b l i c k au f die Pfahlersche Sätt igungsmethode, u n t e r V e r w e r

t u n g eigener u n d der V e r suche v o n R E I S N E R ( 1 9 3 3 ) sowie eines W e r t s v o n L ö w -B E E R u n d R E D I S C H , e in K u r vensys tem ( A b b . 26) p u b l i z i e r t , u m bei verschiedenen F r a k t i o n i e r u n g e n d ie k u m u l a t i v e n Dosen z u berechnen. Diese k u m u l a t i v e n Dosen s i n d als der i n e inem bel ie b igen Z e i t p u n k t n a c h der B e s t r a h l u n g i n der H a u t zurückbleibende S t r a h l e n e f fekt z u b e t r a c h t e n . I n bezug auf die k l in i s che V e r w e r t u n g sei auf die O r i g i n a l a r b e i t verwiesen. D i e A u t o r e n be tonen ausdrücklich, daß sich diese A n g a b e n n u r auf die H a u t r e a k t i o n bezie

hen u n d m a c h e n au f die B e d e u t u n g der B e o b a c h t u n g der Tumorregress ion u n d der Äl l -geme inreakt i onen während der B e h a n d l u n g a u f m e r k s a m .

M A C C O M B u n d Q U I M B Y b e n u t z t e n , ähnlich wie D U F F Y U . M i t a r b . , die Dosis als K r i t e r i u m , die bei 8 0 % der P a t i e n t e n s i chtbare P i g m e n t i e r u n g i n e inem M o n a t h e r b e i führt. B e i B e s t r a h l u n g m i t 200 k V u n d 40—60 R / m i n s t e l l t e n sie schon bei e inem d r e i stündigen I n t e r v a l l u n d Z w e i t e i l u n g der Dosis e in A b s i n k e n der Residualdosis u m e t w a 2 5 % fest. E i n e Dosis v o n 525 R fällt n a c h 24 S t d auf die Hälfte ab, i n n e r h a l b v o n 72 S t d s i n k t die Residualdosis n o c h e twas w e i t e r ab, u m anschließend fast g le ich z u b le iben . D i e A u t o r e n haben i h r e R e s u l t a t e , d ie jenigen v o n D U F F Y U . M i t a r b . sowie v o n R E I S N E R m a t h e m a t i s c h auszudrücken v e r s u c h t u n d k o m m e n z u m Schluß, daß die E r h o l u n g s f u n k t i o n ke ine einfache E x p o n e n t i a l f u n k t i o n i s t , h ingegen — wie dies be i d e r a r t i g e n K u r v e n sehr häufig der F a l l i s t — eine S u m m e verschiedener E x p o n e n t i a l f u n k t i o n e n , wobe i die einzelnen S u m m a n d e n a l lerd ings n i c h t z u d e u t e n s i n d . D i e Ergebnisse s ind i n den ersten 2 W o c h e n e x p e r i m e n t e l l d u r c h B e o b a c h t u n g e n der H a u t r e a k t i o n e n g u t belegt , i m w e i t e r e n aber größtenteils h y p o t h e t i s c h , d a n a c h 2 W o c h e n n u r e in einziger e x p e r i m e n te l ler W e r t v o r l i e g t . Sie w a r e n v o r a l l em als Basis für die Sättigungsmethodik gedacht u n d berücksichtigten keineswegs eine über die Z e i t v o n 4 W o c h e n hinausgehende F r a k t i o n i e r u n g , s ind aber für k u r z z e i t i g f r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g auch heute n o c h w e r t v o l l .

D i e ersten systemat ischen U n t e r s u c h u n g e n über F r a k t i o n i e r u n g s e f f e k t e h a t R E I S N E R ( 1 9 3 3 ) angestel l t . E r bes t rah l t e m i t verschiedenen Einze ldosen bis z u m gleichen E r y t h e m -g r a d , wobe i das E r y t h e m m i t d e m E r y t h e m m e s s e r v o n S C H A L L u n d A L I U S b e s t i m m t w u r d e , oder bis z u r D e r m a t i t i s I I . Grades (B lasenb i ldung ) . A l s R e s u l t a t zahlre icher

D e r Z e i t f a k t o r bei der S t r a h l e n e m w i r k u n g auf H a u t u n d T u m o r e n 331

U n t e r s u c h u n g e n e r h i e l t er die i n Tabe l le 2 u n d 3 dargeste l l ten W e r t e für E r y t h e m u n d D e r m a t i t i s I I . Grades. M a n s ieht , daß bei einer F r a k t i o n i e r u n g auf 27 Tage die G e s a m t dosen au f das 2,7fache erhöht w e r d e n müssen, bis e in gleiches E r y t h e m a u f t r i t t , während e ine 2,6fache Erhöhung schon bei einer V e r t e i l u n g auf 16 Tage z u einer g le ichen R e a k t i o n I I . Grades führt. B e i verschiedenen K r i t e r i e n der Frühreaktion der H a u t w u r d e n d e m n a c h untersch ied l i che W e r t e des F r a k t i o n i e r r i n g s f a k t o r s e r h a l t e n .

W I T T E h a t 1943 als erster die W e r t e v o n R E I S N E R i n e in doppe l logar i thmisehes R a s t e r e i n g e t r a g e n , u n d z w a r entsprechend der m o d i f i z i e r t e n S t r a n d q u i s t - D a r s t e l l u n g . E r f i n d e t i m großen u n d ganzen einen gerad l in igen V e r l a u f der K u r v e m i t d e u t l i c h e n A b w e i c h u n g e n be i z u n e h m e n d e r S i t zungszah l , i m gle ichen S i n n wie bei der D a r s t e l l u n g der Dos is le i s tungs -abhängigkeit ( A b b . 25).

R E I S N E R k o m m t ferner z u fo lgenden F e s t s t e l l u n g e n : B e i gleicher Gesamtdosis u n d Gesamtbes t rah lungsze i t i s t die H ö h e der Einzeldosis v i e l w i c h t i g e r als die Länge der

T a b e l l e 2. Gleiches Erythem trat auf nach täglichen Bestrahlungen (nach R E I S N E R )

(D ie E inze i tdos i s für das E r y t h e m w u r d e g le i ch 100% gesetzt.) m i t 1 0 % 2 7 m a l = 2 7 0 % i n 27 T a g e n m i t 5 0 % 3 m a l = 1 5 0 % i n 3 T a g e n m i t 2 0 % 12mal = 2 4 0 % i n 12 T a g e n m i t 6 5 % 2 m a l = 1 3 0 % i n 2 T a g e n m i t 3 0 % 7 m a l = 2 1 0 % i n 7 T a g e n m i t 1 0 0 % l m a l = 1 0 0 % i n 1 T a g m i t 4 0 % 4 m a l = 1 6 0 % i n 4 T a g e n

T a b e l l e 3. Dermatitis I I . Grades trat auf nach täglichen Bestrahlungen (nach R E I S N E R )

m i t 2 0 % e t w a 1 6 m a l = 3 2 0 % i n 16 T a g e n 1 m i t 6 0 % e t w a 3 m a l = 180% i n 3 Tagen m i t 3 0 % e t w a 9 m a l = 2 7 0 % i n 9 T a g e n m i t 70 % e t w a 2 m a l = 140 % i n 2 T a g e n m i t 4 0 % e t w a 6 m a l = 2 4 0 % i n 6 T a g e n ; m i t 1 2 0 % e t w a l m a l = 1 2 0 % i n 1 T a g m i t 5 0 % e t w a 4 m a l = 2 0 0 % i n 4 Tagen

Pausen . Seine Ergebnisse weisen d a r a u f h i n , daß die H a u t s ich schon n a c h 4 S t d z u e rho len b e g i n n t u n d daß der Erholungsprozeß n a c h 24 S t d zur H a u p t s a c h e abgelaufen i s t . W e n n aber die Paus3 über die zweite E r y t h e m welle h inaus verlängert w i r d , r e s u l t i e r t e in stärkeres E r y t h e m , w o m i t eine Änderung der E m p f i n d l i c h k e i t des Subs t ra t s n a c h gewiesen i s t . D e r Abschluß des E r h o l u n g s v o r g a n g s n a c h e t w a 24 S t d i s t inso fern v o n e i n e m gewissen Interesse , als die v o n E L K I N D u n d S U T T O N (1960) beschriebene celluläre E r h o l u n g i n annähernd g le i chem Z e i t r a u m abgeschlossen i s t .

Schließlich h a t S T R A N D Q U I S T seine b e k a n n t e n S t u d i e n z u m Z e i t f a k t o r der H a u t durchgeführt , die h i n s i c h t l i c h i h r e r theoret ischen Konsequenzen bereits besprochen w u r d e n . H i e r sei n u r n o c h e i n m a l hervorgehoben , daß zahlreiche we i tere S t u d i e n , die i n A n l e h n u n g a n S T R A N D Q U I S T g e m a c h t w u r d e n , gezeigt haben , daß eine Verlängerung der Geraden i n doppe l l ogar i thmischer D a r s t e l l u n g über die e x p e r i m e n t e l l belegten P u n k t e h i n a u s n i c h t ohne weiteres zulässig i s t , daß aus b i ophys ika l i s chen Gründen a n z u n e h m e n i s t , daß be i sehr langen u n d sehr k u r z e n Bes t rah lungsze i ten A b w e i c h u n g e n v o n dieser Geraden a u f t r e t e n , u n d zwar be i verschiedenen T e s t r e a k t i o n e n durchaus versch iedenar t ig , u n d daß die N e i g u n g η dieser Geraden für verschiedene Gewebereakt ionen u n d selbstverständlich für die verschiedenen Gewebearten durchaus verschieden sein k a n n .

D i e d e n p r a k t i s c h e n S t r a h l e n t h e r a p e u t e n längst b e k a n n t e Tatsache , daß u n t e r s c h i e d l i c h e Z e i t f a k t o r e n bei E p i l a t i o n , E r y t h e m u n d stärkerer R e a k t i o n bestehen, ohne daß m a n die e x a k t e n R e l a t i o n e n k a n n t e , s i n d d u r c h zahlreiche U n t e r s u c h u n g e n bestätigt u n d präzisiert w o r d e n ( R E I S N E R u n d W A C H S M A N N , J U U L , K A H L S T O R F , M I E S C H E R , D A H L , F A B E R u . a . m . ) . T r o t z d e m s i n d unsere K e n n t n i s s e n o c h ungenügend u n d besonders für t iefergelegene Gewebe, die der d i r e k t e n B e o b a c h t u n g n i c h t zugänglich s i n d , sehr lückenhaft .

A u f das d e u t l i c h v o n anderen R e a k t i o n e n abweichende V e r h a l t e n der E p i l a t i o n sei h ingewiesen. Ähnlich w i e bei der P r o t r a h i e r u n g , s t e l l t e n S C H I R R E N u n d C A N sow o h l t i e r e x p e r i m e n t e l l als auch k l i n i s c h be i Änderung der ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g

332 0 . H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : Der Z e i t f a k t o r

i n n e r h a l b g e w i s s e r G r e n z e n e i n e w e i t g e h e n d e S u m m a t i o n d e r e p i l i e r e n d e n S t r a h l e n w i r k u n g e n f e s t . A u f G r u n d v o n 1000 E p i l a t i o n e n an d e r K o p f h a u t k o n n t e n s ie n a c h w e i s e n , d a ß d i e se w e i t g e h e n d u n a b h ä n g i g v o n d e r F r a k t i o n i e r u n g s i n d , w e n n d i e F r a k t i o n i e r u n g n i c h t ü b e r m e h r a l s 10—12 T a g e a u s g e d e h n t w i r d . B e i F r a k t i o n i e r u n g a u f 20 T a g e m u ß t e d i e D o s i s a u f 5 0 0 R e r h ö h t w e r d e n . B e i F r a k t i o n i e r u n g a u f 10 T a g e f a n d e n s ie s o g a r e i n e n u n t e r 1 l i e g e n d e n Z e i t f a k t o r , i n d e m b e i 3 6 0 R d i e E p i l a t i o n e r s t n a c h 3 1 T a g e n , b e i 5 x 6 0 R s c h o n 14 T a g e n a c h d e r l e t z t e n B e s t r a h l u n g a u f t r a t . D i e s e F e s t s t e l l u n g e n s i n d w i c h t i g , da d i e f r a k t i o n i e r t e T e c h n i k d e r E p i l a t i o n a n s c h e i n e n d d i e ü b r i g e n G e w e b e s c h o n t .

Ü b e r d i e A b h ä n g i g k e i t d e r Strahlenspätschäden d e r H a u t v o n d e r z e i t l i c h e n D o s i s v e r t e i l u n g k a n n w e n i g Q u a n t i t a t i v e s g e s a g t w e r d e n . N u r e i n i g e A u t o r e n b e z o g e n d i e S p ä t s c h ä d e n i n i h r e U n t e r s u c h u n g e n e i n . Z U P P I N G E R ( 1 9 4 1 ) f a n d f ü r S p ä t v e r ä n d e r u n g e n d e r E p i d e r m i s u n d S u b c u t i s e i n e e r h e b l i c h e A b w e i c h u n g v o n d e r S t r a n d q u i s t - F u n k t i o n (s. A b b . 2 7 ) . D i e K u r v e v e r l ä u f t b e i s t ä r k e r e r F r a k t i o n i e r u n g e r h e b l i c h s t e i l e r u n d e n t s p r i c h t v i e l m e h r d e n W e r t e n f ü r d i e e x s u d a t i v e H a u t r e a k t i o n , w i e sie s p ä t e r v o n A N D R E W S u n d M O O D Y f e s t g e s t e l l t w u r d e n . I n b e z u g a u f d i e p r a k t i s c h e n F o l g e r u n g e n se i a u f S. 3 3 5 v e r w i e s e n . L Ö W - B E E R u n d R E D I S C H s t e l l t e n e i n e n g e r i n g e r e n E f f e k t b e i f r a k t i o n i e r t e r

B e s t r a h l u n g a u f d i e C a p i l l a r e n des B e s t r a h l u n g s g e b i e t e s f e s t . T R Ä N K L E u n d M U L A Y , d i e s i c h i n e i n e r k l i n i s c h e n S t u d i e m i t d e n T e l e a n g i e k t a s i e n a l s S p ä t s y m p t o m b e s c h ä f t i g t e n , f a n d e n n a c h 7 u n d m e h r J a h r e n g e r i n g e r e E f f e k t e b e i f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g .

u''w ~2~d 30 40 Tage so Q U E V E D O u n d G R A H N u n t e r s u c h t e n

Abb . 27. Zeit faktor für Frakt ion ierung über 20—40 Tage d i e P i g m e n t i e r u n g b e i M ä u s e n u n t e r l e b e n s l ä n g l i c h e r B e s t r a h l u n g m i t

6 — 1 6 5 0 R / T a g ( t ä g l i c h 1 2 — 1 4 S t d B e s t r a h l u n g s z e i t ) . B e i D o s i s l e i s t u n g e n v o n 6 — 1 7 0 R / T a g b e s t a n d e i n e s t a r k e A b h ä n g i g k e i t v o n d e r D o s i s l e i s t u n g .

W i e b e i d e r P r o t r a h i e r u n g , s c h e i n t a l s o b e i d e n i n d e r S t r a h l e n t h e r a p i e ü b l i c h e n F r a k t i o n i e r u n g s a r t e n d e r Z e i t f a k t o r v o r w i e g e n d a u f E r h o l u n g s Vorgänge d e r H a u t z u r ü c k z u g e h e n , w o b e i a n g e n o m m e n w e r d e n m u ß , d a ß d i e E r h o l u n g s g e s c h w i n d i g k e i t e n f ü r d i e v e r s c h i e d e n e n H a u t v e r ä n d e r u n g e n v e r s c h i e d e n g r o ß s i n d , d a ß d i e E r h o l u n g s k o n s t a n t e a b e r a u c h d u r c h d i e B e s t r a h l u n g u n d i h r e z e i t l i c h e V e r t e i l u n g b e e i n f l u ß t w e r d e n k a n n , u n d z w a r e i n e r s e i t s so , d a ß s ie m i t d e r H ö h e d e r g e t e s t e t e n E f f e k t s t ä r k e a b n e h m e n k a n n ( R E I S N E R 1 9 3 3 , W A C H S M A N N 1 9 4 3 ) , d a ß a b e r a n d e r e r s e i t s a u c h E r h o l u n g s v o r g ä n g e e r s t d u r c h g e n ü g e n d h o h e D o s e n u n d D o s i s l e i s t u n g e n a u s g e l ö s t w e r d e n ( C H A O U L e t a l . ) . E s g i b t E r h o l u n g s V o r g ä n g e , d i e b e i k l e i n e n D o s e n n i c h t a u f t r e t e n ; e r s t b e i h ö h e r e n D o s e n s e t z e n n a c h w e i s b a r e R e g u l a t i o n s - u n d K o m p e n s a t i o n s m e c h a n i s m e n e i n . I n b e z u g a u f m a n c h e E f f e k t e k a n n v o n e i n e r k o m p l e t t e n E r h o l u n g g e s p r o c h e n w e r d e n , so b e i m E r y t h e m , f ü r d a s m a n e i n e n S c h w e l l e n w e r t d e r m i t t l e r e n D o s i s l e i s t u n g a n n e h m e n m u ß . V o r a l l e m i m H i n b l i c k a u f S t r a h l e n s p ä t s c h ä d e n i s t m i t e i n e r i r r e v e r s i b l e n K o m p o n e n t e d e r S t r a h l e n w i r k u n g z u r e c h n e n , d i e d a z u f ü h r t , d a ß z w a r b e i s e h r k l e i n e n D o s i s l e i s t u n g e n d i e Gesamtwirkung g e r i n g e r i s t a l s b e i K u r z z e i t b e s t r a h l u n g , d a ß a b e r a u c h b e i ä u ß e r s t e r V e r r i n g e r u n g d e r m i t t l e r e n D o s i s l e i s t u n g e i n e i r r e v e r s i b l e K o m p o n e n t e des S c h a d e n s a u f t r i t t . F e r n e r m u ß b e r ü c k s i c h t i g t w e r d e n , d a ß o f f e n b a r v e r s c h i e d e n e E r h o l u n g s p r o z e s s e v o r l i e g e n , w i e z . B . v o m E l k i n d - T y p u n d a n d e r e , d i e m e h r a l s 2 4 S t d b e a n s p r u c h e n ( F O W L E R u n d S T E R N ) .

b) Andere Ze i t faktorbeobachtungen

E s l i e g e n n u r s e h r w e n i g B e o b a c h t u n g e n ü b e r d e n Z e i t f a k t o r b e i a n d e r e n G e w e b e n a ls d e r ä u ß e r e n H a u t v o r . F ü r d i e Schleimhaut f i n d e n s i c h e i n i g e A n g a b e n b e i Z U P P I N G E R ( 1 9 5 4 ) . E r k o m m t z u m S c h l u ß , d a ß f ü r d e n Z e i t f a k t o r i m V e r g l e i c h z u d e n W e r t e n

D e r Z e i t f a k t o r bei der S t r a l i l e n e i n W i r k u n g auf H a u t u n d T u m o r e n 333

b e i der äußeren H a u t keine großen Di f f e renzen bestehen, doch sche int der E r h o l u n g s f a k t o r be i kürzerer F r a k t i o n i e r u n g eher k l e iner z u sein. Zahlenmäßige A n g a b e n über die ver schiedenen E r s c h e i n u n g e n a n der S c h l e i m h a u t f i n d e n sich i n B a n d X I X , K a p i t e l P h a r y n x -t u m o r e n .

L U C I L L E A . D U S A U L T h a t die für das n o r m a l e Gewebe zulässigen Dosen auf G r u n d verschiedener M i t t e i l u n g e n der L i t e r a t u r zusammengeste l l t ( A b b . 2 8 ) . A u c h diese A n gaben dürfen n u r als R i c h t l i n i e n b e t r a c h t e t w e r d e n . D i e K u r v e n würden nämlich besagen, daß e in inneres L a r y n x c a r c i n o m ohne I n k a u f n a h m e eines Knorpe l s chadens gar n i c h t h e i l b a r sei. Andererse i t s s i n d nach den neuesten Ergebnissen die W e r t e für den H i r n s t a m m eher etwas n iedr iger anzusetzen.

c) R B W u n d Z e i t i a k t o r

D i e Bez iehungen zwischen R B W u n d Z e i t f a k t o r be i den S t r a h l e n r e a k t i o n e n der H a u t s i n d zwar v o r w i e g e n d t i e r e x p e r i m e n t e l l u n t e r s u c h t w o r d e n , sol len aber wegen des sachl i c h e n Zusammenhanges h ier besprochen werden .

D i e cellulären Vorgänge , die für den Z e i t f a k t o r be i der S t r a h l e n w i r k u n g auf T u m o r e n entsche idend s i n d , müssen die bere i ts m e h r f a c h besprochene Abhängig k e i t v o n der L E T h a b e n . N u r w e n i g e i n v i v o - S t u d i e n l iegen v o r . E i n e Reihe v o n A u t o r e n interess ierte s ich i m H i n b l i c k a u f d ie Therap ie für die Unters ch iede des Z e i t f a k t o r s be i k o n v e n t i o n e l l e r Röntgen b e s t r a h l u n g u n d bei E i n w i r k u n g hoch energetischer Q u a n t e n - u n d E J e k t r o n e n -s t r a h l u n g . C L E M E N S et a l . haben die W i r k u n g v o n 5 0 kV-Röntgenstrahlen u n d den B e t a s t r a h l e n eines 9 0 Sr-Präparats be i E i n z e i t b e s t r a h l u n g u n d 3- , 5 - u n d 7facher F r a k t i o n i e r u n g m i t j e 4 8 S t d I n t e r v a l l h i n s i c h t l i c h der H a u t r e a k t i o n a m R a t t e n s c h w a n z u n d h i n s i c h t l i e h der W i r k u n g au f das Asc i tescarc inom der Maus u n t e r s u c h t . D i e R e a k t i o n n a h m m i t zunehmender F r a k t i o n i e r u n g ab , wobe i E l e k t r o n e n s t r a h l u n g i m ganzen etwas schwächer w i r k t e . D e r A b l a u f der R e a k t i o n n a c h Röntgenbestrahlung w a r jedoch schneller. D e r Nekrosegrad w u r d e bei F r a k t i o n i e r u n g geringer , be i E l e k t r o n e n - noch m e h r als bei Röntgenstrahlen, u n d be i 7facher F r a k t i o n i e r u n g der E l e k t r o n e n b e s t r a h l u n g b i l d e t s ich überhaupt ke ine Nekrose m e h r aus. D i e H e i l u n g des Asc i tescarc inoms w a r nach E l e k t r o n e n b e s t r a h l u n g i m ganzen langsamer ; j edoch m a c h t e sich i n bezug au f die g le i ch zeit ige Schonung der H a u t be i E l e k t r o n e n e in günstigerer F r a k t i o n i e r u n g s e f f e k t b e m e r k b a r . I n dieser A r b e i t f i n d e n s ich auch H i n w e i s e auf andere Beiträge z u m T h e m a . B e i solchen Verg le i chen i s t z u berücksichtigen, daß bei einer B e t a t r o n b e s t r a h l u n g a u c h e in U l t r a f r a k t i o n i e r u n g s e f f e k t a u f t r e t e n k a n n . Es sei auf Zusammenste l lungen v o n W I T T E , C L E M E N S , K E P P u n d auf die Ausführungen auf S. 3 2 9 verwiesen.

A u f G r u n d unserer generellen E r f a h r u n g e n , daß bei v i e l en O b j e k t e n die E r h o l u n g s fähigkeit gegenüber locker ionis ierenden S t r a h l e n ausgeprägter i s t , könnte m a n a n n e h m e n , daß für hochenergetische Röntgen - u n d E l e k t r o n e n s t r a h l e n e in ausgeprägterer Z e i t f a k t o r besteht als für k o n v e n t i o n e l l e Röntgenstrahlen. Y I A N N A K O P O U L U S u n d S C H E E R b e s t r a h l t e n die H a u t m i t den B e t a s t r a h l e n v o n 9 0 S r - 9 0 Y - P r ä p a r a t e n u n d ze igten, daß eine Dosisl e i s t u n g v o n 4 4 0 0 R / m i n n i c h t n u r bei E i n z e i t b e s t r a h l u n g , sondern a u c h be i einer über 5 Tage ausgedehnten F r a k t i o n i e r u n g w i r k s a m e r i s t als eine Dos is le i s tung v o n 1 8 0 R / m i n . K E P P ( 1 9 5 2 ) f a n d , daß sich für schnelle E l e k t r o n e n e in Z e i t f a k t o r bereits i n e inem Dosisle istungsbereich b e m e r k b a r m a c h t , i n d e m für klassische Röntgenstrahlen die W i r k u n g k o n s t a n t i s t .

; i ! i 1 1 : • • • • • I 2 3 V 5 6 78910 20 30 ¥0 SO 10ί

Behandlungszeit in Tagen (bei läglicherBestr.)

Abb . 28. Zulässige Dosen für normale Gewebe nach L . D U S A T J L T . Werte für H a u t : E L L I S , J O L L E S und M I T C H E L L ,

P A T E R S O N ; H i r n s t a m m : B O D E N ; K n o r p e l : B A C L E S S E

334 0 . H U G , Α . K E L L E R E H u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

d) K l in i s che Beobachtungen über den Z e i t f a k t o r an T u m o r e n

S T R A N D Q U I S T h a t t e seine Ausführungen v o r a l l em auf die B e o b a c h t u n g e n v o n H a u t r e a k t i o n e n , die Rückbi ldung v o n H a u t c a r c i n o m e n u n d die dabei a u f t r e t e n d e n Schäden gestützt . I n der Folge w u r d e n v o r a l l e m H e i l u n g s r e s u l t a t e u n d Fälle v o n Schädigungen be i m a l i g n e n T u m o r e n ausgewertet .

N I E L S E N w e r t e t e i m Anschluß a n S T R A N D Q U I S T die Ergebnisse a n l y m p h o e p i t h e l i a l e n T u m o r e n des E p i p h a r y n x aus u n d f a n d eine l ineare Bez i ehung zwischen Dosis u n d F r a k t i o n s z a h l ( A b b . 2 9 ) . Überträgt m a n diese W e r t e auf e in l ogar i thmisches Raster , so f i n d e t m a n m i t zunehmender F r a k t i o n i e r u n g verstärkt steigende E n d w e r t e . W ü r d e m a n , e n t sprechend der l o g a r i t h m i s c h e n D a r s t e l l u n g , bezogen au f die stärkere F r a k t i o n i e r u n g , m i t ge rad l in igem K u r v e n v e r l a u f dosieren, so wTäre eine U n t e r d o s i e r u n g m i t R e z i d i v e n

die Folge . Diese F o l g e r u n g e n s i n d aber wegen der ger ingen Z a h l v o n B e o b a c h t u n g e n unsicher .

C O H E N ( 1 9 4 9 , 1 9 5 2 ) h a t i n m e h r e r e n M i t t e i l u n g e n , i n A n l e h n u n g a n die U n t e r s u c h u n gen v o n S T R A N D Q U I S T , W i n k e l k o e f f i z i e n t e n für H a u t - u n d E p i d e r m o i d c a r c i n o m e u n d für die H a u t r e a k t i o n aufgeste l l t u n d f i n d e t das bemerkenswerte Ergebn i s , daß sich die W e r t e für die H a u t r e a k t i o n u n d für die E p i d e r m o i d carc inome wesent l i ch untersche iden , i n d e m der W e r t für die H a u t r e a k t i o n 0 , 3 3 , für d ie Carc inome 0 , 2 2 beträgt. Dies könnte für die F r a k t i o n i e r u n g sprechen.

C O H E N S U n t e r s u c h u n g e n führten zu e inem w e i t e r e n au f fa l l enden E r g e b n i s , daß nämlich bei M a m m a c a r c i n o m e n die Dosis für e i n mal ige B e s t r a h l u n g wesent l i ch t ie fer l i eg t als

bei P l a t t e n e p i t h e l c a r c i n o m e n . Eigenart igerweise ergeben sich aber für B r u s t k r e b s gleiche W i n k e l k o e f f i z i e n t e n wie für H a u t r e a k t i o n e n , nämlich e in η v o n 0 , 3 4 . Konsequenterweise f o l g e r t C O H E N , daß es b e i m B r u s t c a r c i n o m ke inen S i n n h a t , über lange Z e i t z u f r a k t i o n i e r e n . E r v e r l a n g t — w e i l die Di f f e renz zwischen den Dosen für H a u t r e a k t i o n u n d M a m m a c a r c i n o m n u r ger ing i s t — eine äußerst e x a k t e Dos i e rung . M a n könnte aber a u c h sagen, daß es noch unentschieden i s t , ob k u r z - oder l angze i t i g zu f r a k t i o n i e r e n i s t , d . h . daß m a n n u r deshalb größere F r e i h e i t e n i n bezug au f die F r a k t i o n i e r u n g bes i tzt , w e i l d ie vor l i egenden D a t e n noch zu w e n i g genau s ind .

A u c h A N D R E W S u n d M O O D Y h a b e n die W e r t e verschiedener A u t o r e n ( H A L E u n d H O L M E S , J A C O B S E N , S T R A N D Q U I S T , G A R C I A , P A T E R S O N ) u n t e r Berücksichtigung der R B E u n t e r s u c h t u n d f a n d e n be i m o d i f i z i e r t e r S t r a n d q u i s t - D a r s t e l l u n g für P l a t t e n e p i t h e l c a r c i -n o m e ebenfalls die höheren W e r t e v o n η=0,32 ( A b b . 3 0 ) .

N O L A N et a l . u n d N O L A N u n d D U S A U L T u n t e r s u c h t e n die Ergebnisse be i U t e r u s c a r c i -n o m e n u n d e r m i t t e l t e n daraus eine o p t i m a l e Dosis , d ie bei 6 0 0 0 R ^ I O O O R i n 8 W o c h e n l i e g t . D U S A U L T f a n d später ( 1 9 5 6 ) bei verg le ichenden U n t e r s u c h u n g e n über den E r h o l u n g s f a k t o r der H a u t W e r t e für n , die zwischen 0 , 2 2 u n d 0 , 3 3 s chwanken , also Dos isschwank u n g e n v o n ungefähr 5 0 % . Für L a r y n x c a r c i n o m e w u r d e die gleiche N e i g u n g der R e d u k t i o n s w e r t e i m l o g a r i t h m i s c h e n Raster w ie für die H a u t r e a k t i o n festgestel l t . M a n sol lte d e m n a c h den Schluß ziehen, daß es k e i n e n S i n n h a t z u f r a k t i o n i e r e n , Avas a l l erd ings der k l i n i s c h e n E r f a h r u n g w i d e r s p r i c h t .

Z u ähnlichen W e r t e n k o m m t a u c h G A R C I A au f G r u n d v o n 7 0 3 d u r c h b e h a n d e l t e n C e r v i x c a r c i n o m e n . Seine auf einen T a g u n d eine B e s t r a h l u n g reduz ier te Dosis beträgt 2 5 7 5 R . D e r W i n k e l k o e f f i z i e n t l i eg t be i 0 , 2 3 , also nahe demjen igen v o n S T R A N D Q U I S T .

70 Tage

A b b . 29. Tumordosis u n d Gesamtbestrahlungszeit bei zehn lokal symptomfreien Fällen von L y m p h o -

epitheliom des Nasopharynx. (Nach N I E L S E N )

K r i t i k der k l i n i s c h e n Z e i t f a k t o r b e t r a c h t u n g e n 335

wooo

A N D R E W S u n d M O O D Y haben die S t r e u b r e i t e der für die B e h a n d l u n g verschiedener T u m o r e n n o t w e n d i g e n Dosen u n t e r s u c h t u n d e r h a l t e n e inen Streubere i ch v o n ± 2 0 % u m die m o d i f i z i e r t e S t r a n d q u i s t - G e r a d e , i n d e m 8 2 % der W e r t e l iegen ( A b b . 31). iVus p r a k t i s c h e n Gründen interess iert besonders der für die e inmal ige B e s t r a h l u n g v o n L a r y n x -c a r c i n o m e n erha l tene W e r t v o n 2700 R (s. S. 337).

E x a k t e U n t e r s u c h u n g e n über die A n s p r e c h b a r k e i t der Schleimhäute m i t d e m V e r s u c h einer q u a n t i t a t i v e n Aussage s i n d m i t den b isher igen M e t h o d e n k a u m mögl ich. F L E T C H E R h a t aber eine sehr aufschlußreiche K u r v e n s c h a r p u b l i z i e r t , be i der — m i t 6 0 C o - B e s t r a h l u n g u n d B e s t r a h l u n g s z e i t e n v o n 4 — 6 V 2 W o c h e n — die T u morrückbi ldung i n A b h ä n g i g k e i t v o n der S c h l e i m h a u t r e a k t i o n verg l i chen w i r d ( A b b . 32a—c) . M a n e r k e n n t e i n w a n d f r e i , daß m i t kräftigerer Sch le im-h a u t r e a k t i o n die T u m o r rückbi ldung v i e l schneller u n d vollständiger i s t als bei länger f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g u n d geringerer Schle im h a u t r e a k t i o n .

so SO 70 <i S 6 7 8 9 10 Zeit in Tagen

A b b . 3 0 . Dosis-Zeit-Beziehung bei der Tumortherapie 'nach A N D R E W S und M O O D Y . Modifizierte Darstel lung für Hautkarz inome ( S T R A N D Q U I S T ) ; # Plattenepithelkarzinome nach H A L E und H O L M E S bei einmaliger Dosis, bei 7- und 28tägiger Frakt ionierung nach J A C O B S E N ;

Regressionskurve von C. G A R C I A ; • Werte von P A T E R S O N

15 20 SO SO 70

e) K r i t i k der k l i n i s c h e n Z e i t f a k t o r b e t r a c h t u n g e n

Z U P P I N G E R zog aus der B e o b a c h t u n g , daß bei sehr s tarker F r a k t i o n i e r u n g schwere Spätveränderungen a u f t r e t e n , a u c h ohne eine e x s u d a t i v e H a u t r e a k t i o n , den Schluß, daß für die A u f s t e l l u n g der Z e i t f a k t o r e n n i c h t die Frühreaktionen i m S i n n des E r y t h e m s u n d der e x s u d a t i v e n H a u t r e a k t i o n , sondern die Spätveränderungen maßgebend sein müssen. A u c h h ie r s i n d — genau wie bei der e x s u d a t i v e n R e a k t i o n oder b e i m E r y t h e m — die K r i t e r i e n zur B e u r t e i l u n g le ider r e l a t i v w e n i g e x a k t . T r o t z d e m ließ s ich e i m v a n d f r e i eine Abhängigkeit der Spätveränder u n g e n v o n der F r a k t i o n i e r u n g festste l len . D i e W e r t e w u r d e n v o r a l l e m bei P h a r y n x -t u m o r e n , S t r u m a m a l i g n a u n d Geschwülsten i m Bere i ch des Gesichts gewonnen. B e i F r a k t i o n i e r u n g au f 20, 30 oder bis 40 Tage zeigten sich deut l i che Di f f e renzen . D e r A u t o r äußerte B e d e n k e n , die K u r v e ( A b b . 27) au f die Z e i t N u l l , d .h . auf die e inmal ige Höchstdosis z u e x t r a p o l i e r e n , w r eil be i F r a k t i o n i e r u n g auf wenige Tage ke ine Beobach t u n g e n m e h r v o r l a g e n u n d grundsätzliche B e d e n k e n bestanden, die Veränderungen bei e inmal iger B e s t r a h l u n g den jen igen be i F r a k t i o n i e r u n g gleichzusetzen.

S T R A N D Q U I S T übertrug die W e r t e v o n Z U P P I N G E R i n sein K u r v e n s c h e m a . Es zeigte sich eine z i e m l i c h s t a r k e S t r e u u n g , d o c h g laubte der Verfasser, die K u r v e n als Bestätigung seiner A u f f a s s u n g i n t e r p r e t i e r e n z u können, w e i l sie, u n t e r A n n a h m e einer beträchtl i chen S t r e u b r e i t e , i n der F o r t s e t z u n g der Geraden seiner Versuche lagen. A n a l y s i e r t m a n die W e r t e e twas genauer, so fällt au f , daß be i stärkerer F r a k t i o n i e r u n g deut l i chere

A b b . 31.

5 6 7 8 910 Zeit in Tagen

Dosis-Zeit-Beziehung bei der Röntgentherapie nach A N D R E W S u n d M O O D Y


E r h o l u n g s f a k t o r e n a u f t r e t e n . D ie W e r t e stärkerer F r a k t i o n i e r u n g l iegen m e h r als 2 0 % über den n a c h S T R A N D Q U I S T S A n g a b e n z u e r w a r t e n d e n . V e r s u c h t m a n , die W e r t e i n e i n logar i thmisches Raster e inzutragen u n d sie kurvenmäßig darzus te l l en , so k o m m t m a n a u f e inen W e r t v o n n, der bei 0,3, also ähnlich d e m j e n i g e n v o n A N D R E W S u n d M O O D Y ,

Tumor- Schleimhaut-rückbildung enizündung

100 γ- konfluierend %

75

50

25

- fleckig

- Rötung λ- +

Rötung +

Λ Ν \

\ \

ψ/fit Λ k i V

2 3 ? 5 S Wochen

Tumor- Schleimhautröckbildung enizündung

100

75

50

25

Tumor- Sch/eimhaut-rückbiidung enizündung

c A b b . 32a—c. Tumorrückbildung i n Abhängigkeit v o n der Schleimhautreaktion bei Frakt ionierung über

4—6V 2 Wochen. (Nach F L E T C H E R )

K r i t i k der k l i n i s c h e n Z e i t f a k t o r b e t r a c h t u n g e n 337

7000

l i e g t u n d n i c h t bei 0 , 2 2 wie be i S T R A N D Q U I S T . 1 9 4 9 h a t Z U P P I N G E R deshalb B e d e n k e n dagegen geäußert , die B e o b a c h t u n g e n λ^οη S T R A N D Q U I S T au f F r a k t i o n i e r u n g e n über m e h r als 3 0 oder 4 0 Tage a n z u w e n d e n , w e i l es z u s t a r k e n U n t e r d o s i e r u n g e n k o m m e n m u ß . J O L L E S u n d M I T C H E L L äußerten dieselben B e d e n k e n gegen eine Weiterführung der K u r v e gegen d e n N u l l p u n k t , w r eil a u c h sie keine Gle i chhe i t der Veränderungen bei e inmal iger B e s t r a h l u n g u n d F r a k t i o n i e r u n g voraussetzen. I h r e W e r t e , i n Abhängigkeit v o n verschie denen Feldgrößen, s i n d für die P r a x i s so w e r t v o l l , daß w i r sie i n Tabe l le 4 wiedergeben ( A b b . 3 3 ) .

E i n e we i tere B e o b a c h t u n g aus d e m R a d i u m h e m m e t m a h n t z u d e m z u großer V o r s i c h t , d ie S t randqu is t s che I n t e r p r e t a t i o n be i F r a k t i o n i e r u n g generel l anzuwenden . J A C O B -S E N h a t die R e a k t i o n e n v o n P h a r y n x t u m o r e n i n bezug au f H e i l u n g u n d Schädigung i n A b hängigkeit v o n der Dosis u n t e r s u c h t . E r f a n d be i einer F r a k t i o n i e r u n g auf 3 0 Tage e inen o p t i m a l e n W e r t v o n 6 0 0 0 R . Steigerte er d ie Dosen n u r u m 1 0 % , so t r a t e n i n a l l e n Fällen schwere Schädigungen auf .

Feldgröße 8*6 cm, 75x5cm,

70 cm, 0

75x70cm, 20x75cm,

2 3 ¥ Behandlungswocben

A b b . 3 3 . K u r v e n der opt imalen Toleranzdosis i n Abhängigkeit v o n Feldgröße und Behandlungsdauer.

( J O L L E S u n d M I T C H E L L )

N i m m t m a n aber für die S t randqu i s t s chen K u r v e n S c h w a n k u n g s b r e i t e n v o n bis z u 2 0 % a n — w i e sie a u c h v o n A N D R E W S u n d M O O D Y a n g e n o m m e n w u r d e n — so k a n n m a n bere i ts i n den B e r e i c h schwerer Schädig u n g e n gera ten .

W e g e n p r a k t i s c h w i c h t i g e r Fo lgerungen müssen w i r diese Frage w e i t e r h i n erörtern, besonders i m H i n b l i c k auf die u n v e r k e n n b a r e Tendenz , das Z e i t f a k t o r p r o b l e m z u s i m p l i f i z i e r e n .

S T R A N D Q U I S T h a t bei seinen B e o b a c h t u n g e n a n der H a u t die Ergebnisse be i E i n z e i t b e s t r a h l u n g u n d f r a k t i o n i e r t e r T e c h n i k bis e t w a 14 Tage verg l i chen u n d k o m m t z u m Schluß, daß sich „k l i -

Tabe l l e 4 . Toleranzdosen in Abhängigkeit von verschiedenen Feldgrößen (nach J O L L E S u n d M I T C H E L L )

Duration of Treatment

Tolerance Dose—r Duration of Treatment 7 cm dia S χ 6 cm 1 5 x 5 cm 10 cm dia ; 15 χ 10 cm 20 x 1 5 cm

1 W o c h e 3 4 3 0 3 4 6 0 3 3 5 0 3 0 5 0 2 8 5 0 2 5 5 0 2 W o c h e n 4 5 5 0 4 5 8 0 4 4 5 0 4 0 5 0 ! 3 8 0 0 3 4 0 0 3 AVochen 5 1 6 0 5 2 0 0 5 0 5 0 4 6 0 0 1 4 3 0 0 3 8 5 0 4 W o c h e n 5 4 5 0 5 5 0 0 5 3 2 5 4 8 5 0 1 4 5 5 0 4 0 5 0 5 W o c h e n 5 6 0 0 5 6 6 0 5 5 0 0 5 0 0 0 1 4 7 0 0 4 1 7 5 6 W o c h e n 5 7 0 0 5 7 5 0 5 5 7 5 5 0 7 5 4 7 5 0 4 2 5 0

nis ch fas t genau dieselb e n b io log ischen W i r k u n g e n m i t E i n z e i t b e s t r a h l u n g w ie m i t f r a k t i o n i e r t e r B e h a n d l u n g be i verschiedener Gesamtdauer erzielen lassen, w e n n n u r die Dosis r i c h t i g gewählt w i r d " . Dies m a g w o h l z u t r e f f e n , w e n n m a n m i t k l e i n e n F e l d e r n u n d ger ingem V o l u m e n ( K o n t a k t b e s t r a h l u n g ) b e s t r a h l t , w ie dies S T R A N D Q U I S T g e t a n h a t . Es i s t d a n n aber k a u m m e h r einzusehen, weshalb m a n überhaupt f r a k t i o n i e r e n sol l te . H i e r müssen die schweren B e d e n k e n al ler K e n n e r der E n t w i c k l u n g der f r a k t i o n i e r t e n M e t h o d e einsetzen. B e t r a c h t e t m a n die W e r t e zur S t e r i l i s a t i o n eines L a r y n x - u n d P h a r y n x t u m o r s , wie sie s ich aus der Regressionsgeraden m i t e inmal iger Dosis ergeben, so f i n d e t m a n n a c h A N D R E W S u n d M O O D Y eine Dosis v o n 2 7 0 0 R . A l s M a h n u n g seien die B e o b a c h t u n g e n v o n J Ü N G L I N G erwähnt : selbst die A p p l i k a t i o n v o n 1 0 0 — 1 1 0 % der H a u t e r y t h e m d o s i s ( 6 0 0 bis höchstens 9 0 0 R k o n v e n t i o n e l l e r S t r a h l u n g ) bedeuten für den K e h l k o p f eine große Gefahr . Ste igern w i r diese Dosis auf m e h r als das D o p p e l t e , so w i r d ohne Z w e i f e l eine L a r y n x n e k r o s e ents tehen . S T R A N D Q U I S T schrieb

Handbuch der med. Radiologie, Bd . 11/1 9 9

338 0 . H u t ; , Α . K E L L E R E E u n d A . Z U P P I N U E R : Der Z e i t f a k t o r

z w a r später, er meine n i c h t , daß eine f r a k t i o n i e r t e Dosis d u r c h eine E inze i tdos i s ersetzt w e r d e n könne u n d wol le den B e g r i f f der k u m u l i e r t e n Dosis n u r als die einfachste A r t , den Schaden auszudrücken, a n g e w a n d t wissen. E r sagt, daß eine Ause inanderse tzung über E i n z e i t - u n d f r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g aus d e m R a h m e n seiner A r b e i t fa l le , u n d daß jedes V e r f a h r e n sein b e s t i m m t e s A n w e n d u n g s g e b i e t habe, begründet j edoch n i c h t , w a n n dieses oder jenes V e r f a h r e n a n z u w e n d e n sei. A u s seinen Ausführungen u n d a u c h aus

zahlre i chen späteren P u b l i k a t i o n e n anderer A u t o r e n g e w i n n t m a n den E i n d r u c k , daß das Ausmaß der F r a k t i o n i e r u n g e n t l a n g der Geraden be l ieb ig gewählt w e r d e n könne. Unserer A u f fassung n a c h i s t dies aber n i c h t ges t a t t e t .

W i r g lauben , daß m a n konsequenterweise der D iskuss i on dieser F r a g e n n i c h t aus d e m W e g gehen d a r f . A l l e i n schon der V e r g l e i c h der Ähnlichkeit der R e a k t i o n e n bei E i n ze i t - u n d f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g u n t e r den B e d i n g u n g e n v o n S T R A N D Q U I S T u n d den grund legenden D i f f e renzen be i L a r y n x b e s t r a h l u n g e n zeigt , daß eine generelle Übertragung der St randqu i s t s chen Fo lgerungen a u f die K l i n i k der f r a k t i o n i e r t e n B e s t r a h l u n g u n s t a t t h a f t i s t . W e n n der W i n k e l koe f f i z i ent für die R e a k t i o n der n o r m a l e n Gewebe u n d für die T u m o r rückbildung g le i ch i s t , müßte m a n fo lgern , daß eine F r a k t i o n i e r u n g s i n n

los i s t . Spätere U n t e r s u c h u n g e n haben — w i e erwähnt — gezeigt, daß sich die W i n k e l k o e f f i z i e n t e n der R e a k t i o n e n v o n n o r m a l e n Geweben u n d v o n T u m o r e n tatsächlich untersche iden . E i n e F r a k t i o n i e r u n g i s t u n t e r gewissen B e d i n g u n g e n also auch theore t i s ch z u begründen. N a c h L U C I L L E D U S A U L T untersche iden sich a u c h die W i n k e l k o e f f i z i e n t e n verschiedener T u m o r a r t e n ( A b b . 34), selbst bei Berücksichtigung der großen St reubre i t e der m i t ge te i l t en R e s u l t a t e , sehr d e u t l i c h . W i r müssen bedenken, daß selbst A b w e i c h u n g e n v o n 1 0 % v o n der o p t i m a l e n Dosis schon z u schweren Schädigungen führen können, aber die St reubre i t e der b is

herigen B e o b a c h t u n g e n größer w i r d . D a b e i i s t es, w ie bereits b e m e r k t , keineswegs s ichergestel lt , daß der R e a k t i o n s v e r l a u f be i D a r s t e l l u n g i m d o p p e l l o g a r i t h m i s c h e n Ras te r tatsächlich einer Geraden e n t s p r i c h t .

U n t e r der vere in fachenden A n n a h m e , daß i n den u n t e r gewöhnlichen T h e r a p i e bed ingungen herrschenden Verhältnissen die K u r v e für n o r m a l e Gewebe g e r a d l i n i g a n steigt , müßte bei ebenfalls gerad l in igem aber f lacherem V e r l a u f der Z e i t f a k t o r k u r v e des mal ignen Gewebes m i t zunehmender F r a k t i o n i e r u n g die S i t u a t i o n i m m e r günstiger werden. Dies w i d e r s p r i c h t aber jeder E r f a h r u n g . D e r f lachere V e r l a u f der , ,Regressionsgeraden ' 4 be i e in igen m a l i g n e n T u m o r e n i s t e i n w a n d f r e i gezeigt w o r d e n . D i e Auflösung dieses W i d e r s p r u c h s k a n n o f f ens i cht l i ch n u r d u r c h die A n n a h m e geschehen, daß bei

2 3 V 5 δ 7 89 W 20 30 ¥0 SO Behondfungszeit'in Tagen ( bei tägl. Bestr.)

Abb . 34. Zeit faktor bei verschiedenen Tumoren. (Nach L U C I L L E D U S A U L T )

Bereich größter El ehfiyifö't

log Ν

Abb. 35. Toleranzdosis und k u r a t i v e Dosis i n Abhängigkeit von der Anzahl der Einzel -f rakt ionen; ein hypothetischer F a l l , i n dem sich ein Bereich maximaler Elektivität ergibt

Verschiedene F r a k t i o n i e r u n g s v e r f a h r e n 339

w e i t e r e r F r a k t i o n i e r u n g der Z e i t f a k t o r für die m a l i g n e n Geschwülste stei ler anste ig t als für n o r m a l e Gewebe. Konsequenterweise müssen w i r zur Au f fassung gelangen, daß es eine o p t i m a l e F r a k t i o n i e r u n g g i b t . Diese Überlegungen s ind schemat isch i n A b b . 3 5 a n g e d e u t e t .

M i t dieser k r i t i s c h e n E i n s t e l l u n g w o l l e n w i r n i c h t sagen, daß die Bemühungen , Z e i t f a k t o r e n für d ie R e a k t i o n e n der n o r m a l e n Gewebe u n d die Tumorrückbi ldung z u e r m i t t e l n , w e r t l o s gewesen s i n d . Es s i n d i h n e n w i c h t i g e Ergebnisse z u v e r d a n k e n . W i r müssen aber wissen, daß die S t reubre i t e der W e r t e sehr groß i s t u n d die Z a h l e n w e r t e n u r i n erster Annäherung Gültigkeit haben können. D i e i n der Fo lge der B e s t r a h l u n g a u f t r e t e n d e n R e a k t i o n e n s i n d d u r c h n o c h we i tgehend u n b e k a n n t e P a r a m e t e r b e s t i m m t . Dies g i l t v o r a l l e m für die i n d i v i d u e l l e n E m p f i n d l i c h k e i t s d i f f e r e n z e n , die v o n Z U P P I N G E R m i t 1 0 — 1 5 % veransch lagt w e r d e n , also ebenfalls v o n einer für die E r z e u g u n g eines Schadens k r i t i s c h e n Größe s i n d .

Somit ist konsequenterweise das formale Schema nur eine Richtlinie, die Reaktion des Patienten aber maßgebend für die individuelle Dosis.

5· Verschiedene Fraktionierungsverfahren

A n zah l re i chen K l i n i k e n h a t s ich zwischen 1 9 4 0 u n d 1 9 5 0 eine B e h a n d l u n g eingebürg e r t , be i der i n 4 — 6 W o c h e n eine Dosis v o n d u r c h s c h n i t t l i c h 6 0 0 0 R k o n v e n t i o n e l l e r Röntgenstrahlen oder das Dosisäquiv a l e n t für H o c h v o l t s t r a h l u n g a p p l i z i e r t w e r d e n . W i r möchten sie als Standard-Fraktionierungsverfahren beze ichnen. Diese B e h a n d l u n g h a t den entschiedenen N a c h t e i l , besonders bei B e s t r a h l u n g i m Gebiet des L a r y n x , daß z i e m l i c h schwere R e a k t i o n e n a u f t r e t e n , d ie o f t n i c h t ungefährlich s ind , auf alle Fälle aber eine erhebl iche B e l a s t u n g für den P a t i e n t e n bedeuten . Z u m T e i l k o m m t es z u d e u t l i c h e n Spätveränderungen i n F o r m v o n T r o c k e n h e i t , A t r o p h i e u n d N a r b e n b i l d u n g der Schleimhäute. D i e Hautveränderungen s i n d m e h r lästig als gefährlich u n d t r e t e n bei H o c h v o l t p h o t o n e n b e s t r a h l u n g s t a r k zurück. U l c e r a t i o n e n k o m m e n n u r ausnahmsweise v o r , meistens bei u n r i c h t i g e r T e c h n i k oder bei sehr f o r t g e s c h r i t t e n e n Geschwülsten. Sehr u n a n g e n e h m u n d m i t erhebl icher Letalität v e r b u n d e n w a r u n d i s t n o c h die K o m p l i k a t i o n der K ie f e rnekrose .

B A C L E S S E h a t v e r s u c h t , d u r c h eine neue T e c h n i k m i t sehr langer F r a k t i o n i e r u n g über 8 , 1 0 — 1 2 W o c h e n u n d Ste igerung der Dosis auf über 8 0 0 0 R a m H e r d , sowohl d ie lästigen u n d te i lweise gefährlichen Frühreaktionen z u v e r m e i d e n als a u c h die Z a h l der Spätkomplikat ionen herabzusetzen. I m Bere i ch des Pharynx w a r die Ste igerung auf hohe Dosen n u r mögl ich, i n d e m k le ine Fe lder gewählt w u r d e n , wobe i das einzelne F e l d v i e l f a c h n u r j eden 2 . T a g belastet w u r d e . E r k o n n t e m i t seiner T e c h n i k b e i m Brustkrebs bemerkenswer te Ergebnisse erzielen, die den o p e r a t i v e n R e s u l t a t e n gleichzusetzen s ind . B e a c h t e n s w e r t s i n d a u c h seine Ergebnisse b e i m inneren Larynxcarcinom. Es b l e i b t h i e rbe i a l lerd ings f r a g l i c h , ob die Resu l ta te den jen igen m i t der üblichen auf 4 — 6 W o c h e n f r a k t i o n i e r e n d e n B e h a n d l u n g s m e t h o d e gleichzusetzen s ind . E i n e A n a l y s e der Ergebnisse be i den Hypopharynxtumoren zeigt bei F r a k t i o n i e r u n g über 8 W o c h e n (Tabel le 5 ) Resu l t a t e , die z u m m i n d e s t e n den Spitzenergebnissen der üblichen f r a k t i o n i e r t e n Therap ie nachstehen. Deswegen w i r d bei P l a t t e n e p i t h e l c a r c i n o m e n v o n den me i s ten T h e r a p e u t e n der S t a n d p u n k t v e r t r e t e n , daß das O p t i m u m der l o k a l e n W i r k u n g erz ie l t w i r d , w e n n

2 2 *

Tabe l l e 5 . Fünf Jahresresultate bei Pharynxtumoren in Abhängigkeit von der Bestrahlungsdauer

(nach B A C L E S S E )

Bestrahlung*- | Z a h , d e r ί (lauer Fälle Syniptomfrci % Differenz

in Wochen i '

bis 2 9 8 2 2 , 0 2 — 4 1 1 2 1 1 9 , 8 4 — 6 1 5 3 2 7 1 7 , 6 6 — 8 1 6 7 2 8 1 6 , 8 8 — 1 0 1 8 2 1 3 7 , 1

1 0 1 2 2 5 1 1 4 5 , 6

j ges i cher t

} n i c h t gesichert

D i e W e r t e v o n 2 — 4 u n d 4 — 6 W o c h e n w u r d e n n i c h t verg l i chen , w e i l sie heute k e i n Interesse m e h r beanspruchen .

340 0 . H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α. Z U P P I N G E R : Der Z e i t f a k t o r

eine m i t t e l s t a r k e R e a k t i o n der S c h l e i m h a u t oder der H a u t v o n 2 — 4 W o c h e n D a u e r a u f t r i t t .

E i n e M o d i f i k a t i o n der S t a n d a r d - F r a k t i o n i e r u n g s m e t h o d e über 4 — 6 W o c h e n i s t a n v i e l e n O r t e n gebräuch l i ch : gegen Abschluß der B e s t r a h l u n g w e r d e n die Einze ldosen herabgesetzt m i t g l e i chze i t i ger V e r k l e i n e r u n g der Fe lder . D i e V e r k l e i n e r u n g der Fe lder i s t mögl ich, w e i l p e r i p h e r e P a r t i e n ohne m a k r o s k o p i s c h e n T u m o r b e f a l l zur S t e r i l i s a t i o n n i c h t die vo l l e Dosis benöt igen . E i n e H e r a b s e t z u n g der Einze ldosen w u r d e v o n uns d a m i t begründet , daß d ie Sensibil ität der H a u t u n d der Schleimhäute i m Höhepunkt der R e a k t i o n , w ie b e i E n t z ü n d u n g e n infektiöser Ätiologie , erhöht w i r d . W e n n das T u m o r b e t t r e a k t i v entzündlich r e a g i e r t , i s t möglicherweise a u c h der T u m o r selbst sensibler, so daß die anfängliche E inze ldos i s j e t z t z u h o c h i s t . Z U P P I N G E R g l a u b t , d u r c h dieses V e r f a h r e n die Z a h l der K o m p l i k a t i o n e n herabsetzen z u können.

Sehr aufschlußreich w a r der V e r s u c h einer Dosisste igerung gegen E n d e der B e s t r a h l u n g . M i t erhöhter Sensibilität be i s ich e instel lender R e a k t i o n besteht die Möglichkeit , daß eine S t e i g e r u n g der Dos is m i t e inem l e t z t e n Schlag zur verbesserten H e i l u n g führen könne. V o n dieser Über legung ausgehend, h a t Z U P P I N G E R 1 9 4 3 bei einer Re ihe v o n P a t i e n t e n m i t P h a r y n x t u m o r e n , die als hof fnungslos b e t r a c h t e t w e r d e n mußten , eine Ste igerung der E inze ldos i s u m 3 0 — 5 0 % v o r g e n o m m e n , ohne Ste igerung der Gesamtdosis . D a s R e s u l t a t w a r sehr s c h l e c h t : Es t r a t e n ke ine v e r m e h r t e n H e i l u n g e n , sondern i n v i e l e n Fällen p e r i c h o n d r i t i s c h e S y m p t o m e e in .

D e r V e r s u c h e iner extremen Fraktionierung w u r d e 1 9 4 3 v o n Z U P P I N G E R , ohne K e n n t n i s der Versuche v o n B A C L E S S E , gemacht . E r verabre i chte 4 5 — 6 5 R z w e i m a l a m T a g u n d behande l te während 6 0 — 8 0 T a g e n m i t H e r d d o s e n v o n 6 5 0 0 — 1 0 0 0 0 R . Es t r a t e n ebenfalls ke ine n a c h t e i l i g e n R e a k t i o n e n auf . D i e Frühergebnisse w a r e n verblüffend g u t , doch s t e l l t en s i ch v i e l m e h r R e z i d i v e als be i der üblichen T h e r a p i e e in , so daß dieses B e h a n d l u n g s v e r f a h r e n aufgegeben w u r d e .

Schließlich sei n o c h d ie früher v i e l f a c h angewandte Zweiteilung der täglichen Dosis k u r z besprochen. Sie i s t umständl ich u n d s t e h t i n W i d e r s p r u c h zu den meis ten A u f fassungen ( M C W H I R T E R , W A C H S M A N N u . v . a . m . ) . W e n n aber die exper imente l l e u n d auch k l i n i s c h u n t e r m a u e r t e A u f f a s s u n g r i c h t i g i s t , daß bei e inem I n t e r v a l l v o n m e h r als 5 S t d schon eine d e u t l i c h e E r h o l u n g der H a u t u n d der übrigen n o r m a l e n Gewebe e insetzt u n d die Regressionsgerade für die T u m o r e n stei ler verläuft als für die H a u t r e a k t i o n , d a n n wäre die U n t e r t e i l u n g d o c h s i n n v o l l . Z U P P I N G E R w e n d e t sie k l i n i s c h bei k r i t i s c h e n Fällen a n , d . h . be i L a r y n x - u n d H y p o p h a r y n x t u m o r e n , w e n n der T u m o r ausgedehnt i s t u n d schon A n h a l t s p u n k t e für per i chondr i t i s che Veränderungen vor l i egen . E r v e r m u t e t , daß d ie U n t e r t e i l u n g der täglichen Dosis wesent l i ch dafür v e r a n t w o r t l i c h i s t , daß weniger p e r i c h o n d r i t i s c h e Veränderungen u n d d a m i t a u c h weniger Spätveränder u n g e n a u f t r e t e n (s. B a n d X I X ) .

Es g i b t se lbstverständl ich n o c h sehr vie le andere Fraktionierungsmöglichkeiten: D a s I n t e r v a l l , die Dos is oder be ide zusammen können v a r i i e r t w e r d e n . B e i p a l l i a t i v e n B e s t r a h l u n g e n h a t B O T S T E I N i n e iner größeren Serie n u r j eden 2 . T a g b e s t r a h l t u n d günstige E f f e k t e erz ie l t . V e r g l e i c h e n d e S t u d i e n w u r d e n v o n S A M B R O O K et a l . be i H a u t c a r c i n o m e n u n d M a m m a t u m o r e n v o r g e n o m m e n . B e i H a u t c a r c i n o m e n erz ie l ten sie gute R e s u l t a t e , w e n n sie fünfmal 2 0 0 R p r o W o c h e a p p l i z i e r t e n , be i B r u s t t u m o r e n erwies sich aber die B e h a n d l u n g m i t z w e i m a l 5 0 0 R p r o W o c h e als günstiger.

I n neuester Z e i t n a h m S C H U M A C H E R bei p a l l i a t i v e r B e s t r a h l u n g der L u n g e n c a r c i -nome m i t s chne l len E l e k t r o n e n n u r eine B e s t r a h l u n g wöchentl ich m i t 1 5 0 0 R v o r u n d erzielte eine bedeutende Verlängerung der d u r c h s c h n i t t l i c h e n Überlebensdauer.

Schließlich k a n n a u c h i n Serien behande l t werden . I m a l lgemeinen erweist sich eine U n t e r b r e c h u n g der B e h a n d l u n g als ungünstig. W i r d die I n d i k a t i o n w e i t gestel l t , so i s t bei der k u r a t i v e n S t a n d a r d b e s t r a h l u n g wegen Versch le chterung des A l lgemeinzustandes v i e l fa ch eine U n t e r b r e c h u n g nötig. B e i gefährdeten P a t i e n t e n w u r d e n u r bis zur beg innenden S c h l e i m h a u t r e a k t i o n b e s t r a h l t , Avas i m a l lgemeinen bei einer Dosis v o n 4 0 0 0 bis

Verschiedene F r a k t i o n i e r u n g s v e r f a h r e n 341

5 0 0 0 R a m H e r d e r re i ch t w u r d e . Es fo lgte eine Pause v o n e i n e m M o n a t , oder z u m m i n d e s t e n so lange , bis die R e a k t i o n abgek lungen w a r . Anschließend w u r d e e in Zusatz v o n r u n d 3 0 0 0 R a m H e r d gegeben. O b w o h l es s ich dabei u m eine A u s w a h l sch lechten M a t e r i a l s h a n d e l t e , w u r d e bei H y p o p h a r y n x t u m o r e n ( 1 9 5 9 ) die g le iche Z a h l v o n l o k a l e n H e i l u n g e n erz i e l t . Das Gesamtergebnis l a g n u r w e n i g u n t e r d e m j e n i g e n des G e s a m t m a t e r i a l s . D a die Z a h l der B e o b a c h t u n g e n aber noch zu k l e i n i s t , m ö c h t e Z U P P I N G E R diese B e h a n d l u n g s m e t h o d e m i t U n t e r b r e c h u n g e n vorläufig noch für Fälle m i t s ch le chtem A l l g e m e i n b e f i n d e n reserv ieren , be i denen m a n ke ine stärkere R e a k t i o n w a g e n d a r f , be i denen die R e a k t i o n spät a u f t r i t t u n d bei denen m a n p r a k t i s c h fas t s icher we iß , daß m i t e iner Serie k e i n e H e i l u n g erz ie l t w e r d e n k a n n .

N a h e l i e g e n d i s t es. die B e s t r a h l u n g jewei ls i n oder v o r das M i t o s e m a x i m u m z u legen u n d d a b e i möglichst die sensibelste Phase z u erfassen. Diese I d e e g e h t v o n A L B E R T I u n d P O L I T Z E R aus u n d w u r d e v o n K O L L E R u n d S M I T H E R S , S P E A R u n d G L Ü C K S M A N N u n d v i e l e n anderen aufgegr i f f en u n d auf i h r e p r a k t i s c h e Durchführbarke i t u n t e r s u c h t . D i e verschiedenen d a r a u f s ich stützenden M e t h o d e n haben b isher aber z u ke iner d e u t l i c h e n Verbesserung der Ergebnisse geführt. Neuerd ings setzten s i ch , zunächst auf der B e o b a c h t u n g a u f b a u e n d , daß P a t i e n t e n m i t Behandlungsunterbrüchen bessere Ergebnisse aufwiesen als be i n o r m a l e n 4—Owöchigen u n u n t e r b r o c h e n e n F r a k t i o n i e r u n g e n , S C A N L O N u n d S A M B R O O K für eine neue ze i t l i che V e r t e i l u n g e in , die sie als Sp l i t -dose B e s t r a h l u n g s m e t h o d e bezeichnen. Sie t e i l e n die Dosen i n 2 — 3 k le inere Ser ien ( S C A N L O N ) oder i n größere E inze ldosen m i t wöchentlicher Dosis ( S A M B R O O K ) au f , zunächst m i t d e m Z i e l , die e m p f i n d l i c h e n Ze l lphasen besser z u t r e f f e n . Dieser z e i t l i c h e n U n t e r t e i l u n g der Dosen h a f t e t n o c h e i n großes Maß v o n U n s i c h e r h e i t a n , aber i h r e Früher fahrungen s ind günstig.

A l s weiteres E x t r e m sei die Rückkehr z u hohen Dosen ( A T K I N S ) m i t H o c h v o l t s t r a h l e n ( 2 2 , 5 M e V ) be i M a m m a c a r c i n o m e n m i t einer Tota ldos is v o n 2 5 0 0 R i n z w e i S i t z u n g e n i n 1 W o c h e erwähnt, m i t g u t e n Frühergebnissen aber doch a u f f a l l e n d s t a r k e n S t r a h l e n fo lgen. B e i P h a r y n x t u m o r e n g i b t derselbe A u t o r be i sehr f o r t g e s c h r i t t e n e n Fällen 1 0 0 0 R i n wöchentl ichen Abständen bis t o t a l 4 0 0 0 R m i t g u t e n p a l l i a t i v e n Ergebnissen . H i e r wie d o r t müssen bis zur möglichen B e u r t e i l u n g des endgült igen W e r t e s der M e t h o d e n w e i t e r h i n B e r i c h t e a b g e w a r t e t werden .

D i e Sensibilität k a n n a u c h i n Abhängigkeit v o n der Sauers to f f z u f u h r eine Änderung e r f a h r e n . W e i s t der T u m o r eine bessere D u r c h b l u t u n g auf , d a n n so l l te er sensibler se in , w e i l d ie Sauers to f f spannung i m Gewebe z u n i m m t . N a c h B e g i n n der B e s t r a h l u n g s i n k t der S a u e r s t o f f d r u c k m i t nachfo lgender besserer S a u e r s t o f f z u f u h r . E n t s p r e c h e n d d e m V o r s c h l a g v o n G R A Y u n d G R A Y et a l . sol l te m a n n a c h der e r s t en B e s t r a h l u n g die günstigste Phase a b w a r t e n , do ch s i n d die ze i t l i chen Verhältnisse n o c h keineswegs k l a r geste l l t .

D i e Übersicht über d ie k l i n i s c h e n E r f a h r u n g e n z u m Z e i t f a k t o r ze ig t , daß anschei n e n d be i v i e l e n Geschwülsten eine F r a k t i o n i e r u n g über 3 0 — 5 0 Tage z u den besten E r gebnissen führt. Es l iegen aber H i n w e i s e v o r , daß be i b e s t i m m t e n G e s c h w u l s t a r t e n andere F r a k t i o n i e r u n g s a r t e n günstiger s ind . L e i d e r feh len e x a k t e M e t h o d e n , u m a m k l i n i s c h e n M a t e r i a l d ie A u s w i r k u n g e n der verschiedenen F r a k t i o n i e r u n g e n z u messen, so daß w i r bisher a l l e i n e m p i r i s c h d e n besten W e g suchen müssen. Solange w i r ke ine besseren M e t h o d e n besitzen, s i n d w i r gezwungen, die Dosis a p p r o x i m a t i v n a c h den b e k a n n t e n V e r f a h r e n z u berechnen, die R e a k t i o n der P a t i e n t e n genauestens z u beobachten u n d die D o s i e r u n g i m E i n z e l f a l l i n d i v i d u e l l auf G r u n d der f e s t zus te l l enden r e a k t i v e n V e r änderungen a m T u m o r u n d a n den n o r m a l e n Geweben z u b e s t i m m e n .

A l l e diese Ausführungen zeigen, daß w i r n o c h w e i t d a v o n e n t f e r n t s i n d , k l a r e e i n deut ige Aussagen über die besten ze i t l i chen D o s i s v e r t e i l u n g e n i n der S t r a h l e n b e h a n d l u n g der T u m o r e n m a c h e n z u können. W i r haben den E i n d r u c k , i n e iner Z e i t z u leben, i n der die b isher als r i c h t i g a n e r k a n n t e n Basen i n Zwe i f e l gezogen w e r d e n , w o b e i m a n s i ch e i f r i g b e m ü h t z u e x a k t e r e n E r k e n n t n i s s e n z u gelangen. D a s d e n e inze lnen Z e n t r e n z u r \ Terfügung stehende M a t e r i a l i s t zu k l e i n u n d z u u n e i n h e i t l i c h , u m i n absehbarer F r i s t

342 Ο . H U G , Α . K E L L E R E R u n d Λ . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

eine Lösung auch n u r der d r i n g e n d s t e n Fragen z u ermöglichen. D e m Geist der Zeit entsprechend müssen sich hier , w i e schon auf anderen Gebieten der Tumorbekämpfung , größere A r b e i t s g r u p p e n zusammenschließen, u m m i t gezielten Großversuchen die Lösung der Z e i t f a k t o r p r o b l e r n e zu e r l e i c h t e r n u n d z u beschleunigen. E i n e n ersten A n s a t z f inden w i r bereits i n E n g l a n d , i n d e m die W o r k i n g P a r t y of t h e B r i t i s h I n s t i t u t e of Rad io l ogy eine U m f r a g e a n zahlreiche s t rah lentherapeut i s che Z e n t r e n gemacht h a t , ob sie bereit wären, a n e inem k l i n i s c h e n V e r s u c h t e i l z u n e h m e n .

Zunächst sollen zwei verschiedene F r a k t i o n i e r u n g s t y p e n u n t e r s u c h t w e r d e n . D i e bisher übliche B e s t r a h l u n g a n 5 T a g e n p r o W o c h e soll m i t einer 3 m a l wöchentl ichen Bes t r a h l u n g v e r g l i c h e n w e r d e n , w o b e i die Einzelfälle d u r c h e in Z u f a l l s v e r f a h r e n ausgewählt w e r d e n . W e i t e r e derar t i ge Versuche s i n d sehr z u begrüßen.

D i e H o f f n u n g i s t n i c h t unbegründet , daß sich i n Z u k u n f t eine tragfähige Brücke schlagen läßt zwischen d e m theore t i s chen u n d e x p e r i m e n t e l l e n T e i l der s t rah lenb io l og i schen E r k e n n t n i s s e u n d der k l i n i s c h e n P r a x i s .

W i r d a n k e n F r l . A n n e m a r i e K u f t n e r u n d F r l . H e l e n Griesemer für i h r e fleißige u n d sorgfältige Unterstützung bei der L i t e r a t u r s a m m l u n g u n d der K o r r e k t u r des M a n u s k r i p t e s .

Literatur A B E L E , A . : Versuche m i t r h y t h m i s c h e r B e s t r a h

l u n g v o n E i e r n der D r o s o p h i l a m e l . M e i g . S t r a h l e n t h e r a p i e 67, 293—307 (1940) .

A L B E R T I , W . , U . G. P O L I T Z E R : Über den Einfluß der Röntgenstrahlen au f die Z e l l t e i l u n g . A r c h , m i k r . A n a t . 100, 82—109 (1923) ; 103, 284—307 (1924).

Das zweckmäßige I n t e r v a l l b e i m e h r z e i t i ger B e s t r a h l u n g m a l i g n e r T u m o r e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 2 1 , 535—549 (1926).

A N D R E W S , L R . , a n d J . M . M O O D Y : T h e t i m e -dose r e l a t i o n s h i p i n r a d i o t h e r a p y . A m e r . J . R o e n t g e n o l . 75, 590—596 (1956) .

A N D R E W S , J . R. , a n d T . O. C O P P E D G E : D o s e - t i m e r e l a t i o n s h i p f o r cure of squamous ce l l c a r c i n o m a . A m e r . J . R o e n t g e n o l . 65, 934—939 (1951).

A T K I N S , H . L . : Massive dose t e c h n i q u e i n r a d i a t i o n t h e r a p y of inoperab le c a r c i n o m a of t h e breast . A m e r . J . Roentgeno l . 9 1 , 8 0 — 8 9 (1964).

— Massive single dose w e e k l y f r a c t i o n a t i o n t e c h n i q u e i n t r e a t m e n t of head a n d neck cancer. A m e r . J . Roentgeno l . 9 1 , 5 0 — 6 0 (1964).

A U E R B A C H , R . : E f fec ts of s ingle a n d f r a c t i o n a t e d doses of X - r a y s on mouse e m b r y o s . N a t u r e (Loncl . ) 177, 574 (1956).

A U R A N D , K . : F r a k t i o n i e r t e Ganzkörperbestrah-l u n g der weißen M a u s . F o r t s c h r . Röntgenstr . 8 1 , B e i h . 37, 5 0 — 5 1 (1955).

B A C H O P E R , C. S., a n d Μ. E . G A U T E R E A U X : B i o electr ic response i n s i t u of m a m m a l i a n nerves exposed t o X - r a y s . A m e r . J . P h y s i o l . 198, 715—717 ( 1 9 6 0 ) /

B A C L E S S E , F . : L ' e t a l e m e n t o u le „ f rac t i onne -m e n t " dans l a r o e n t g e n t h e r a p i e seule des e p i t h e l i o m a s d u p h a r y n x et d u l a r y n x , de l ' u t e r u s e t d u v a g i n , d u sein. A c t a U n . i n t . Cancr . 9, 2 9 — 3 3 (1953).

B A C L E S S E , I L , a n d R . W . G U N D E R S O N : R e p o r t o n 216 cases of cancer of l a r y n x t r e a t e d w i t h x - r a y s o n l y a t F o n d a t i o n Cur ie P a r i s . B r i t . J . R a d i o l . , S u p p l . 3, 22, 6 3 — 6 8 (1949).

B A L D W I N , W . F . : T h e effect of r a d i a t i o n dose r a t e o n t h e p r o d u c t i o n of eye co lour m u t a t i o n s i n t h e C h a l c i d D a h l b o m i u s . R a d i a t . Res. 17, 127—132 (1962) .

B A R E N D S E N , G . W . : M o d i f i c a t i o n of r a d i a t i o n damage b y f r a c t i o n a t i o n of t h e dose, anox ia a n d c h e m i c a l p r o t e c t o r s i n r e l a t i o n to L E T . Proc . of t h e Conference on P h y s i c a l Fac tors M o d i f y i n g Response t o R a d i a t i o n , ed. b y Η. E . W H I P P L E . N e w Y o r k : A n n a l s of the A c a d e m y of Sciences, v o l . 114, p . 96—114, 1964.

— , a n d T . L . J . B E U S K E R : E f f e c t s of d i f f e r e n t i o n i z i n g r a d i a t i o n on h u m a n cells i n tissue c u l t ures . I . M o d e r n t e c h n i q u e a n d d o s i m e t r y . R a d i a t , Res. 13, 832—840 ( i 9 6 0 ) .

A . J . V E R G O S S E N , a n d L . B U D K E : Ef fects of d i f f e r e n t i o n i z i n g r a d i a t i o n s on h u m a n cells i n t issue c u l t u r e . I I . B i o l o g i c a l exper iments . R a d i a t , Res. 13, 841—849 (1960).

B A R T H , G . , D . B Ö H M E R U . F . W A C H S M A N N : E x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n z u r Frage der Pausen dauer b e i der S t r a h l e n t h e r a p i e bösartiger T u m o r e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 109, 599—608 (1959).

— I L G R A E B N E R U . F . W A C H S M A N N : Z u r Frage der o p t i m a l e n Pausendauer be i der S t r a h l e n t h e r a p i e schnel l wachsender bösartiger T u m o r e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 112, 280—286 (1960).

B A T E M A N , J . L . , V . P . B O N D , a n d J . S. R O B E R T S O N : Dose - rate dependence of ear ly r a d i a t i o n effects i n s m a l l m a m m a l s . R a d i o l o g y 79, 1008—1014 (1962).

, a n d Η. H . R o s s i : Lens opac i f i ca t i on i n mice exposed to monoenerget ic fast neutrons . S y m p o s i u m on b io log i ca l effects of n e u t r o n a n d p r o t o n i r r a d i a t i o n s . B r o o k h a v e n N a t i o n a l L a borator ies . I n t e r n a t . A t o m i c E n e r g y A g e n c y W i e n 1964, v o l . I I , p . 321—336.

B A U E R , R . : U n t e r s u c h u n g e n über die E i n w i r k u n g u n t e r s c h i e d l i c h verab fo lg te r Röntgenstrahlung a u f das K n o c h e n m a r k u n d seine Ze l le lemente .

I j i t era t u r 343

Z u g l e i c h e in B e i t r a g z u m Z e i t f a k t o r p r o b l e m . S t r a h l e n t h e r a p i e 67, 4 2 4 — 5 0 1 (1940).

B A U M , S. J . : E r y t h r o p o i e t i c recovery a n d res i d u a l i n j u r y i n r a t s exposed r e p e a t e d l y t o X -r a y s . A n i e r . J . P h y s i o l . 200, 155—159 (1961).

- - , a n d E . L . A L P E N : Res idua l i n j u r y caused i n t h e e r y t h r o p o i e t i c sys tem of t h e r a t b y per i od i c exposures t o X - r a d i a t i o n . R a d i a t . Res. 1 1 , 8 4 4 — 8 6 0 (1959).

— A . K . D A V I S , a n d E . L . A L P E N : E f f e c t of re p e a t e d r o e n t g e n or n e u t r o n i r r a d i a t i o n on t h e h e m a t o p o i e t i c s y s t e m . R a d i a t . Res. 15, 9 7 — 108 (1961) .

B E E R , J . Z. , J . T . L E T T , a n d P . A L E X A N D E R : I n f l u e n c e of t e m p e r a t u r e a n d m e d i u m on t h e X - r a y s e n s i t i v i t y of l e u k e m i a cells i n v i t r o . N a t u r e ( L o n d . ) 199, 193—194 (1963).

B E L L U C C I , B . : S u l l ' i m p o r t a n z a de l f a t t o r e f r e -quenza . Scr. i t a l . R a d i o b i o l . m e d . 3, 3 (1936).

B E N D E R , Μ . Α . , a n d P . C. G o o c i i : Spontaneous a n d X - r a y i n d u c e d somat i c chromosome aberr a t i o n s i n t h e Chinese h a m s t e r . I n t . J . R a d i a t . B i o l . 4, 175—184 (1961).

B E N S T E D , J . P . Μ., Ν. M . B L A C K E T T , a n d L . F . L A M E R T O N : H i s t o l o g i c a l a n d d o s i m e t r i c consi d e r a t i o n s of bone t u m o u r p r o d u c t i o n w i t h r a d i o a c t i v e p h o s p h o r u s . B r i t . J . R a d i o l . 34, 160— 175 (1961) .

B E R G , N . 0 . , a n d M . L I N D G R E N : T ime-dose r e la t i o n s h i p a n d m o r p h o l o g y of de layed r a d i a t i o n lesions of t h e b r a i n i n r a b b i t s . A c t a r a d i o l . ( S t o c k h . ) , S u p p l . 167, 5—118 (1958).

B E R R Y , R . J . , a n d J . R . A N D R E W S : Q u a n t i t a t i v e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n r a d i a t i o n dose a n d t h e r e p r o d u c t i v e c a p a c i t y of t u m o u r cells i n a m a m m a l i a n sys tem i n v i v o . R a d i o l o g y 77, 8 2 4 — 8 3 0 (1961).

B L A C K E T T , Ν. M . : A n effect of dose f r a c t i o n a t i o n o i i t h e inc idence of bone t u m o u r s u s i n g r a d i o a c t i v e p h o s p h o r u s . N a t u r e ( L o n d . ) 184, 5 6 5 — 566 (1959) .

B L A I R , Η . Α . : D a t a p e r t a i n i n g t o s h o r t e n i n g of l i f e span b y i o n i z i n g r a d i a t i o n . U S A t o m i c E n e r g y C o m m i s s i o n Unc lass i f i ed R e p o r t U R -442 (1956) .

B L A U , Μ. , U . K . A L T E Ν B U R G E R : Über einige W i r k u n g e n der S t r a h l e n . I I . Z . P h y s i k 12, 3 1 5 — 329 (1922) .

B L O O M , Μ. Α . : A c q u i r e d radiores is tance of t h e c r y p t e p i t h e l i u m of t h e d u o d e n u m . R a d i o l o g y 55, 105—115 (1950).

B O D E N , I . : R a d i a t i o n m y e l i t i s o f b r a i n - s t e m . J . F a c . R a d i o l . ( L o n d . ) 2, 79—94 (1950).

B O L A N D , J . : T h e l e t h a l effects of X - r a y s o n t h e c h i c k e m b r y o : T h e mode a n d t i m e of d e a t h a n d t h e i r b e a r i n g o n t h e d e t e r m i n a t i o n of t h e L D 5 0 . B r i t , J . R a d i o l . 27, 680—687 (1954).

B O O N E , I . U . , a n d L . T . R I V E R A : T h e effect of dose r a t e on t h e inc idence of l e u k e m i a i n several s t r a i n s of mi ce . S e m i a n n u a l R e p o r t U n i v e r s i t y of L o s A l a m o s , J a n u a r y t o J u n e 1961, p . 121

B O R N S C H E I N , Η. , R . P A P E U . J . Z A K O V S K Y : Über die Röntgenstrahlenempfindlichkeit der menschl i c h e n N e t z h a u t . N a t u r w i s s e n s c h a f t e n 40, 251 (1953) .

B O T S T E I N , C I - I . : Per i od i c f r a c t i o n a t i o n of t r e a t m e n t . Progress i n R a d i a t i o n T h e r a p y , V o l . I I . N e w Y o r k a n d L o n d o n : G r u n e <$: S t r a t t o n I n c . 1962.

B R A N D E S , G . : Über die S i c h t b a r k e i t der Röntgen s t r a h l e n . S . -B. preuß. A k a d . W i s s . 24, 5 4 7 — 550 (1896), B e i b l . z. A n n . P h y s i k 20, 718 (1896).

BRASCI-T , Α . , W . H U B E R , a n d A . W A L Y : R a d i a t i o n effects as a f u n c t i o n of dose r a t e . A r c h . B i o -c h e m . 39, 245—247 (1952).

B R A U E R , R . W . , J . S. K R E B S , a n d R . P E S S O T T I : T h e " n o n - r e c u p e r a b l e " f r a c t i o n of X - i r r a d i a -t i o n i n j u r y as t h e basis f o r a n e x p e r i m e n t a l a p p r o a c h t o t h e p r o b l e m of de layed effects of i o n i z i n g r a d i a t i o n . I n : Progress i n r a d i o b i o l o g y , ed. b y J . S. M I T C H E L L , Β . E . H O L M E S a n d C. L . S M I T H , p . 396—402 . L o n d o n : O l i v e r & B o y d 1955.

B R E I T , A . : Über die W i r k u n g f r a k t i o n i e r t e r R ö n t g e n b e s t r a h l u n g au f das Rückenmark b e i m T i e r . S t r a h l e n t h e r a p i e 106, 446—450 (1958).

— Spätschäden des Rückenmarks n a c h Röntgen b e s t r a h l u n g . H a b i l . - S c h r . München 1964.

B R E W E N , J . G . : Dependence of f r e q u e n c y of X -r a y i n d u c e d chromosome a b e r r a t i o n s on dose r a t e i n t h e Chinese h a m s t e r . Proc . n a t , A c a d . Sei. (Wash. ) 50, 322—329 (1963).

B r i t i s h I n s t i t u t e of R a d i o l o g y : B r i t , J . R a d i o l . 36, 382—383 (1963).

B R O O K S , P . M . : T h e p r o m p t effects of w h o l e - b o d y i r r a d i a t i o n a t a h i g h dose r a t e o n t h e E E G of m o n k e y s . R a d i a t , Res. 4, 206—216 (1956).

B R O W N , J . A . I L , Μ. J . C O R P , a n d D . R . W E S T -G A R T H : E f f e c t of dose r a t e a n d f r a c t i o n a t i o n of X - r a y dose on acute l e t h a l i t y i n mice . I n t . J . R a d i a t , B i o l . 2, 371—383 ( I 9 6 0 ) .

Β R U E S , Α. Μ., Μ. P . F I N K E L , H . L i s c o , a n d G. A . S A C H E R : Age a n d l y m p h o m a inc idence in CF-1 mice . Cancer Res. 9, 604 (1949).

— , a n d G. A . S A C I T E R : A n a l y s i s of m a m m a l i a n r a d i a t i o n i n j u r y a n d l e t h a l i t y . I n : S y m p o s i o n on r a d i o b i o l o g y , ed . b y J . J . N I C K S O N , p . 4 4 1 — 465. N e w Y o r k : J . W i l e y & Sons 1952.

B U R N S , J . E . : N o m o g r a m f o r r a d i o b i o l o g i c a l l y -e q u i v a l e n t f r a c t i o n a t e d doses. B r i t . J . R a d i o l . 38, 545—547 (1965).

C A N E G I I E M , P . V A N , u . C. G. S C H I R R E N : T i e r e x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n zur F r a g e der Röntgenstrahlenempfindl ichkeit v o n K n o c h e n w a c h s t u m s z o n e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 100, 4 3 3 — 444 (1956).

C A N T I , R . G . : B i o l o g i c a l effects of r a d i u m i r r a d i a t i o n . A c t a r a d i o l . (S tockh . ) 10, 3 2 0 — 3 3 1 (1929).

— , a n d F . G. S P E A R : T h e effect of g a m m a i r r a d i a t i o n on ce l l d i v i s i o n i n t issue c u l t u r e i n v i t r o . Proc . r o y . Soc. Β 102, 9 2 — 1 0 1 (1927).

C A R L S O N , J . G . : I m m e d i a t e effects o n d i v i s i o n , m o r p h o l o g y a n d v i a b i l i t y of t h e ce l l . I n : R a d i a t i o n B i o l o g y , ed . b y A . H O L L A E N D E R , v o l . I , p a r t I I , p . 763—824 . "New Y o r k : M c G r a w - H i l l B o o k Co. 1954.

— N . G. H A R R I N G T O N , a n d Μ . E . G A U L D E N : M i t o t i c effects of p r o l o n g e d i r r a d i a t i o n w i t h l o w -i n t e n s i t y g a m m a r a y s o n t h e C h o r t o p h a g a neurob las t , B i o l . B u l l . 104, 313—322 (1953).

344 Ο. H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

C A R L S O N Μ. L . S N Y D E R , a n d A . H O L L A E N D E R : R e l a t i o n of g a m m a - r a y dosage r a t e t o m i t o t i c effect i n t h e grasshopper neurob las t . J . ce l l , c omp . P h y s i o l . 38 , 365—372 (1949).

C A R T E R , T . C , M . F . L Y O N , a n d I I . J . S. P H I L L I P S : I n d u c t i o n of s t e r i l i t y i n male mice b y chron ic g a m m a i r r a d i a t i o n . B r i t . J . R a d i o l . 27, 418—422 (1954).

C A S A R E T T , A . P . , a n d G. W . C A S A R E T T : C o m p a r a t i v e h i s t o l o g i c a l effects of acute a n d c h r o nic X - i r r a d i a t i o n on t h e r a t test is . R a d i a t . Res. 9, 99 (1958).

C A S P A R I , E . , a n d C. S T E R N : T h e in f luence of c h r o nic i r r a d i a t i o n w i t h g a m m a rays a t l o w dosages on t h e m u t a t i o n r a t e i n D r o s o p h i l a m e l . Genet ics 33, 75—95 (1948).

C H A O U L , H . , F . W A C H S M A N N U . I L R O S E N B E R G E R : Über den Einfluß der P r o t r a h i e r u n g i n der S t r a h l e n t h e r a p i e . S t r a h l e n t h e r a p i e 76,

224—259 (1947). C L A U S , W . C : R a d i a t i o n b i o l o g y a n d m e d i c i n e ,

p . 287. R e a d i n g , Mass . : A d d i s o n - W e s l e y P u b l . Co. 1958.

C L E M E D S O N , C. J . , a n d A . N E L S O N : T h e a d u l t o r g a n i s m . I n : Mechan isms i n r a d i o b i o l o g y , ed . b y Μ. E R R E R A a n d A . F O R S S B E R G , v o l . I I , p. 95—205 . N e w Y o r k a n d L o n d o n : A c a d e m i c Press 1960.

C L E M E N S , I L , D . H O F M A N N U . R . K . K E P P : Über die A u s w i r k u n g der F r a k t i o n i e r u n g au f d ie Elektivität b e i B e s t r a h l u n g m i t schnel len E l e k t r o n e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 109, 169—178 (1959).

C O H E N , L . : C l i n i c a l r a d i a t i o n dosage. B r i t . J . R a d i o l . 22, 160—163, 706—713 (1949).

— R a d i o t h e r a p y i n breast cancer. I . D o s e - t i m e i n r e l a t i o n s h i p : T h e o r e t i c a l cons iderat ions . B r i t , J . R a d i o l . 25, 636—642 (1952).

— , a n d T . G. K E R R I C H : E s t i m a t i o n of b i o l og i ca l dosage fac tors i n c l i n i c a l r a d i o t h e r a p y . B r i t . J . Cancer 5, 180—194 (1951).

C O L E , L . C , P . C. N O W E L L , a n d J . S. A R N O L D : L a t e effects of X - r a d i a t i o n . T h e in f luence of dose f r a c t i o n a t i o n o n l i f e span , l e u k e m i a a n d nephrosclerosis inc idence i n mice . R a d i a t . Res. 12, 173—185 (1960).

C O R P , M . J . , a n d F . E . N E A L : T h e m o d i f i c a t i o n of a cute m o r t a l i t y i n mice b y v a r i a t i o n of t h e dose r a t e a n d t h e o v e r a l l t i m e of i r r a d i a t i o n . I n t . J . R a d i a t . B i o l . 1 , 256—265 (1959).

C O U T A R D , H . : Z u s a m m e n f a s s u n g der G r u n d l a g e n der röntgentherapeutischen T e c h n i k der t i e f gelegenen Krebse . S t r a h l e n t h e r a p i e 37, 5 0 — 5 8 (1930).

C R O W T I I E R , J . A . : T h e a c t i o n of X - r a y s o n C o l i -p i d i u m Colpoda . Proc . r o y . Soc. Β 100, 3 9 0 — 404 (1926/27).

C U R T I S , I L J . , a n d C. C R O W L E Y : Chromosome aberra t i ons i n l i v e r cells i n r e l a t i o n t o t h e somat i c m u t a t i o n t h e o r y of a g i n g . R a d i a t . Res. 19, 337—344 (1963).

— , a n d K . G E B H A R D : T h e r e l a t i v e b i o l o g i c a l effectiveness of fas t n e u t r o n s a n d X - r a y s f o r l i f e s h o r t e n i n g i n mice . R a d i a t . Res. 9, 2 7 8 — 284 (1958).

C Z E R W E N K A , C , J . G R E G G , W . P A R R , W . L U T H E R , a n d A . K R E B S : A s t u d y of m i t o t i c a c t i v i t y i n t h e i n t e s t i n e e p i t h e l i u m of t h e a l b i n o r a t a n d i t s ro le i n t h e recovery process a f t e r X - i r r a d i a t i o n . N P 5116, 195θ!

D A C Q U I S T O , M . P . , a n d E . W . B L A C K B U R N : T h e in f luence of d e l i v e r y r a t e of w h o l e - b o d y 250 k v -roentgen i r r a d i a t i o n (30 or 3 R / m i n ) on m i c e , r a t s a n d G u i n e a p igs . A m e r . J . Roentgeno l . 84, 699—704 (1960).

D A H L , Β . : D i e S t r a h l e n b e h a n d l u n g der osteogenen S a r k o m e u n d die R e a k t i o n des K n o c h e n gewebes au f Röntgenbestrahlung. S t r a h l e n t h e r a p i e 54 , 3 5 — 5 1 (1935).

— T i e r e x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n über d ie ep i la tor i s che W i r k u n g der Röntgenstrahlen i n i h r e r B e z i e h u n g z u r Röntgendermatit is sowie über den Einfluß der B e s t r a h l u n g s t e c h n i k a u f diese W i r k u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 58, 336—344 (1937).

D A I N T O N , F . S . : O n t h e existence of free a t o m s a n d rad i ca l s i n w a t e r a n d aqueous so lu t i ons sub j e c ted t o i o n i z i n g r a d i a t i o n . J . p h y s i c Chem. 52 , 490—517 (1948).

D E B R U Y N , P . P . H . , a n d Μ. M . T O R N O V A - S V E H -L I K : Q u a n t i t a t i v e aspects of t h e effects of X -r a y s on l y m p h a t i c t issue. R a d i a t . Res. 6, 573—584 (1957).

D E N I E R , Α . : A t t i 4. Congr. naz . r a d i o b i o l . D I T T R I C H , W . : Revers ib le Tre f f e r . Ζ. N a t u r

f o r s ch . 12b , 5 3 6 — 5 4 1 (1957). D O G N O N , Α . : I n f l u e n c e of t e m p e r a t u r e on a c t i o n

of r o e n t g e n r a y s on ascaris eggs. C. R. Soc. B i o l . (Par is ) 92, 1389—1392 (1925).

— A c t i o n of t e m p e r a t u r e o n r a d i o s e n s i b i l i t y of ascaris eggs. C. R . Soc, B i o l . (Paris) 94, 4 6 6 — 468 (1926").

D U F F Y , Τ . Τ . , Α . λ : . A R N E S O N , a n d E . L . Y O K E : T h e r a t e of r e c u p e r a t i o n of h u m a n s k i n f o l l o w i n g i r r a d i a t i o n . A p r e l i m i n a r y s t u d y . R a d i o l o g y 23, 486—490 (1934).

D U S A U L T , L . : T h e t ime-dose r e l a t i o n s h i p . A m e r . J . R o e n t g e n o l . 75, 597—606 (1956).

— T h e t ime -dose r e l a t i o n s h i p i n r a d i o t h e r a p y . I n : F . B U S C H K E , Progress i n R a d i a t i o n T h e r a p y , p . 100—114. N e w Y o r k a n d L o n d o n : G r i m e & S t r a t t o n 1958.

— T h e in f luence of t h e t i m e f a c t o r o n t h e dose-response c u r v e . A m e r . J . Roentgeno l . 87 , 567—573 (1962).

— W . R . E Y L E R , a n d W . M . B U R N S : Studies o f t ime-dose r e l a t i o n s h i p : T h e effect of f r a c t i o n a t i o n . R a d i o l o g y 7 1 , 709—715 (1958).

a n d G. D . D O B B E N : T h e c o m b i n a t i o n of o x y g e n a n d o p t i m u m f r a c t i o n a t i o n i n r a d i a t i o n t h e r a p y of adenocarc inoma, A m e r . J . R o e n t genol . 82 , 688—692 (1959).

E L K I N D , M . : Ce l lu lar aspects of t u m o r t h e r a p y . R a d i o l o g y 74, 529—541 (1960).

— , a n d H . S U T T O N : X - r a y damage a n d r e c o v e r y i n m a m m a l i a n cells i n c u l t u r e . N a t u r e ( L o n d . ) 184, 1293—1295 (1959).

R a d i a t i o n response of m a m m a l i a n cells g r o w n i n c u l t u r e . I . R e p a i r of X - r a y d a m a g e


i n s u r v i v i n g Chinese h a m s t e r cells. R a d i a t . Res. 13, 5 5 6 - 5 9 3 (1960).

E L L I S , F . : To l e rance dosage i n r a d i o t h e r a p y w i t h 200 k v X - r a y s . B r i t . J . R a d i o l . 15, 348—350 (1942) .

F L Y , J . , Μ. I I . Ross , R . G. M E T C A L F , F . A . I N D A , Τ . Β. B A R N E T T , a n d G. W . C A S A R E T T : C l i n i c a l , p a t h o l o g i c a l a n d h e m a t o l o g i c a l effects of c h r o n i c r a d i a t i o n s . I n : B i o l o g i c a l effects of e x t e r n a l X - a n d g a m m a r a d i a t i o n , ed . b y H . B L A I R . D i v . V I , v o l . 2 , p . 419—497 . N e w Y o r k : M c G r a w H i l l B o o k Co. 1954.

E R N S T , 1 1 . : F r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g des K a n i n c h e n g e h i r n s m i t d e m 3 1 - M e \ r - B e t a t r o n . S t r a h l e n t h e r a p i e 110, 518—528 (1959).

E S C H , Η . , H . M I L T E N B U R G E R U . 0 . H U G : D i e B e e i n f l u s s u n g e lektr i scher P o t e n t i a l e v o n A l g e n zel len d u r c h Röntgenstrahlen. B i o p h y s i k 1 , 380—388 (1964).

E S C H E N B R E N N E R , Α . Β. , Ε . M I L L E R , a n d E . L O R E N Z : Q u a n t i t a t i v e h i s to l og i c analys is of t h e effect of chron i c w h o l e - b o d y i r r a d i a t i o n w i t h g a m m a r a y s o n t h e spermatogenic e lements a n d t h e i n t e r s t i t i a l t issue of t h e testes of mice . J . n a t . Cancer I n s t . 9, 133—147 (1948).

E V A N S , T . C , R . D . R I C H A R D S , a n d E . F . R I L E Y : H i s t o l o g i c s tudies of n e u t r o n a n d X - i r r a d i a t e d mouse lenses. R a d i a t . Res. 13, 737—750 (1960 ) .

F A B E R , B . : E x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n über d ie B e d e u t u n g der P r o t r a h i e r u n g u n d F r a k t i o n i e r u n g . A c t a r a d i o l . (S tockh . ) 20, 170—184 (1939).

F A V R E , M . , U . A . Z U P P I N G E R : E x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n über den S t r a h l e n k a t a r a k t .

A c t a r a d i o l . ( S t o c k h . ) , S u p p l . 188, 81—86 (1959) .

F E R R O U X , R. , C. R E G A U D et N . S A M S S O N O W : C o m p a r i s o n des effets p r o d u i t s sur les test icules d u i a p i n , a u p o i n t de v u e de l a s t e r i l i s a t i o n de Γ e p i t h e l i u m s e m i n a l , p a r une m c m e dose de r a y o n s X . Selon qu 'e l l e a ete a d m i n i s t r e e sans f r a c t i o n n e m e n t o u b i e n f rac t ionee e t etalee dans le t e m p s . C. R . Soc. B i o l . (Paris) 128, 173—176 (1938).

F I N K E L , M . P . , a n d B . 0 . B I S K I S : T h e i n d u c t i o n of m a l i g n a n t bone t u m o r s i n mice b y rad io i so topes. A c t a U n . i n t . Cancr . 15, 99—106 (1959).

F L E T C H E R , G. I L : C l i n i c a l e v a l u a t i o n of super-v o l t a g e r o e n t g e n t h e r a p y . A c t a r a d i o l . ( S t o c k h . ) , S u p p l . 188, 86—110 (1959).

F L I E D N E R , Τ . M . : S t r a h l e n w i r k u n g u n d H ä m o -poese. I n : D i e S u p e r v o l t t h e r a p i e . H r s g . J . B E C K E R u n d G. S C H U B E R T , S. 209—224. S t u t t g a r t : Georg T h i e m e 1961.

— , u . R . S T O D T M E I S T E R : E x p e r i m e n t e l l e u n d k l i nische Strahlenhämatologie. München : J . F . L e h m a n n 1962.

F O R S S B E R G , Α . : S t u d i e n über einige biologische W i r k u n g e n der Röntgen- u n d G a m m a s t r a h l e n , insbesondere a m Phycomyees Blakesleeanus. A c t a r a d i o l . ( S t o c k h . ) , S u p p l . 49, 1—143 (1943).

F O W L E R , J . F . , a n d J . M . L A W R E Y : Dose-rate effects o n mice a n d r a t s i n t h e range 2 — 340 r a d / m i n . B r i t . J . R a d i o l . 33 , 382—389 (1960) .

F O W L E R , J . F . , a n d Β. E . S T E R N : Dose-rate ef fects : Some t h e o r e t i c a l a n d p r a c t i c a l cons iderat ions . B r i t . J . R a d i o l . 33, 389—396 (1960).

Dose t i m e r e l a t i o n s h i p i n r a d i o t h e r a p y a n d t h e v a l i d i t y o f ce l l s u r v i v a l curves . B r i t . J . R a d i o l . 36, 163—173 (1963).

F R I E D E N W A L D , J . S., a n d S. S I G E L M A N : I n f l u e n c e of i o n i z i n g r a d i a t i o n o n m i t o t i c a c t i v i t y i n r a t ' s corneal e p i t h e l i u m . E x p . Cel l Res. 4, 1—31 (1953).

F R I E D M A N , M . , a n d B . W . P E A R L M A N : T ime-dose studies i n i r r a d i a t i o n of mycos is fungoides , i t s effect c u r v e a n d t u m o r l e t h a l dose. R a d i o l o g y 66, 374—379 (1956).

F R I E D M A N N , Ν. B . : Ce l lu lar d y n a m i c s i n t h e i n t e s t i n a l mucosa . T h e effect of i r r a d i a t i o n on e p i t h e l i a l m a t u r a t i o n a n d m i g r a t i o n . J . e x p . M e d . 8 1 , 553—557 (1945).

F U R C H T G O T T , Ε . : B e h a v i o u r a l effects of i o n i z i n g r a d i a t i o n . P s y c h o l . B u l l . 53 , 321—334 (1956).

G Ä R T N E R , Η . : E x p e r i m e n t a l f o r s c h u n g a n Gewebek u l t u r e n als G r u n d l a g e für die B e h a n d l u n g m i t energiereichen S t r a h l e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 114, 1—13 (1961).

G A R C I A , J . , Ν. A . B U C H W A L D , Β. H . F E D E R , a n d R. A . K O E L L I N G : I m m e d i a t e d e t e c t i o n of X -r a y s b y t h e r a t . N a t u r e ( L o n d . ) 196, 1014— 1015 (1962).

— D . J . K I M E L D O R F , a n d E . L . H U N T : T h e use of i o n i z i n g r a d i a t i o n as a m o t i v a t i n g s t i m u l u s . P s y c h o l . R e v . 68, 383—395 (1961).

G A R C I A , M . : F u r t h e r observat ions on t issue do sage i n cancer of t h e c e r v i x u t e r i . A m e r . J . Roentgeno l . 73, 35—58 (1955).

G A U W E R K Y , F . : S t u d i e n über d ie Strahlenschädig u n g des wachsenden K n o c h e n s u n t e r besonderer Berücksichtigung des Ze i t faktore in f lusses . H a b i l . - S c h r . H a m b u r g 1956.

— Über d ie Strahlenschädigung des wachsenden Knochens . I . M i t t , S t r a h l e n t h e r a p i e 113, 325—350 (1960).

G H O R M L E Y , J . Α . : L i f e t i m e of i n t e r m e d i a t e s i n w a t e r sub jec ted t o e lec t ron i r r a d i a t i o n . R a d i a t . Res. 5, 2 4 7 — 2 5 1 (1956).

G L O C K E R , R . , H . L A N G E N D O R F F U . A . R E U S S : Gesetzmäßigkeiten der Z e i t f a k t o r w i r k u n g be i Röntgenbestrahlung. S t r a h l e n t h e r a p i e 42, 148—156 (1931).

— 0 . R O T H A C K E R U . W . S C H Ö N L E B E R : E i n e neue M e t h o d e zur Messung der Tiefendosis i m W a s s e r p h a n t o m . S t r a h l e n t h e r a p i e 14, 389—422 (1923).

G O W E N , J . W . , a n d J . S T A D L E R : L i f e spans of d i f f e r e n t s t r a i n s of mice as a f fected b y acute i r r a d i a t i o n w i t h 100 p k v X - r a y s . J . e x p . Zoo l . 132, 133—155 (1956).

G R A Y , L . H . : O x y g e n a n d r a d i o t h e r a p y . B r i t , m e d . J . 1961 I I , N o 5253, 692—693 . "

— F . E L L I S , G . C. F A I R C H I L D , a n d E . P A T E R S O N : Dosage r a t e i n r a d i o t h e r a p y . B r i t . J". R a d i o l . 17, 327—342 (1944).

— , a n d J . R E A D : T h e effects of i o n i z i n g r a d i a t i o n s on t h e b r o a d been r o o t . I . Genera l notes . B r i t . J . R a d i o l . 15, 11—16 (1942).

346 0 . H U G , Λ . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i t f a k t o r

G R A Y , L . I I . , a n d J . R E A D : I I . T h e l e t h a l a c t i o n of g a m m a r a d i a t i o n . B r i t . J . R a d i o l . 1 5 , 39 42 (1942).

I I I . T h e l e t h a l a c t i o n of n e u t r o n r a d i a t i o n . B r i t . J . R a d i o l . 1 5 , 72—76 (1942) .

— — I V . T h e l e t h a l effect of a l p h a r a d i a t i o n . B r i t . J . R a d i o l . 1 5 , 320—336 (1942).

H Ä G E N j r . , C. W . , a n d E . L . S I M M O N S : E f f e c t s of t o t a l - b o d y X - i r r a d i a t i o n i n r a t s . L e t h a l a c t i o n of s ingle , p a i r e d , a n d per i od i c exposures . U n i v e r s i t y of Chicago R e p o r t CH-381S ( M D D C -1 2 1 0 M 9 4 7 , p . 281- 299.

H A G E R , Ε . B . , J . W . F E R R E B E E , a n d E . D . T H O M A S : D a m a g e a n d r e p a i r of t h e g a s t r o i n t e s t i n a l t r a c t a f ter s u p r a l e t h a l r a d i a t i o n . R a d i o b i o l . R a d i o t h e r . 4 , 1—11 (1963).

H A L E , C. H . , a n d G. W . H O L M E S * . C a r c i n o m a of s k i n , in f luence of dosage on success of t r e a t m e n t . R a d i o l o g y 4 8 , 563—569 (1947).

H A L E Y , T . J . : 2 n d I n t e r n a t i o n a l s y m p o s i u m o n t h e response of t h e nervous s y s t e m t o i o n i z i n g r a d i a t i o n , L o s Angeles 1963. N e w Y o r k a n d L o n d o n : A c a d e m i c Press ( i m D r u c k ) .

— , a n d R . S. S N I D E R : I n t e r n a t i o n a l s y m p o s i u m o n t h e response of t h e nervous s y s t e m t o i o n i z i n g r a d i a t i o n , Chicago 1960. N e w Y o r k a n d L o n d o n : A c a d e m i c Press 1962.

H A R D E R , D . , U . O. H U G : Über d ie W i r k u n g v o n E l e k t r o n e n s t r a h l e n au f das r e a k t i o n s k i n e t i s c h e V e r h a l t e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 1 0 6 , 245—252 (1958).

H A R R I G A N , W . D . , H . L . A T K I N S , a n d T A P L A Y : Massiv-dose r a p i d p a l l i a t i v e r a d i o t h e r a p y . R a d i o l o g y 7 8 , 4 3 9 - 444 (1962).

H A R R I S , P . F . : Changes i n t h y m u s a n d l y m p h node a c t i v i t y a n d a l t e r a t i o n s i n bone m a r r o w l y m p h o c y t e levels d u r i n g r e c o v e r y of t h e G u i nea p i g f r o m w h o l e b o d y g a m m a i r r a d i a t i o n . B r i t . J . e x p . P a t h . 3 9 , 557—573 (1958).

H E E R E N , L G . : D i e W i r k u n g der d i s k o n t i n u i e r l i chen Röntgenbestrahlung a u f die R e t i k u l o -z y t e n w e r t e der Maus . S t r a h l e n t h e r a p i e 7 7 , 383—386 (1948).

— , u . E . M Ü L L E R : D i e W i r k u n g d i s k o n t i n u i e r l i cher Röntgenbestrahlung. E x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n au f H a u t u n d H o d e n . S t r a h l en therap ie 6 4 , 449—463 (1939) .

H E L D E , M . : Observat ions on r h y t h m i c a l - p o t e n t i a l d i f ference f l u c t u a t i o n s i n o n i o n r o o t s a n d t h e r a d i o s e n s i t i v i t y of t h i s r e a c t i o n . I n t . J . R a d i a t . B i o l . 6 , 523—527 (1963) .

H E N S H A W , P . S.: Studies of t h e effect of r o e n t g e n rays on t h e t i m e of t h e f i r s t c leavage i n some m a r i n e i n v e r t e b r a t e eggs. I . Recovery f r o m r o e n t g e n - r a y effects i n A r b a c i a eggs. A m e r . J . Roentgeno l . 2 7 , 890—898 (1932) .

— F u r t h e r studies on t h e a c t i o n of r oentgen r a y s on t h e gametes of A r b a c i a p u n c t u l a t a . I . D e l a y i n cel l d i v i s i o n caused b y exposure of sperm t o roentgen r a y s . A m e r . J . R o e n t g e n o l . 4 3 , 8 9 9 — 906 ( 1 9 4 0 ) /

— I I . M o d i f i c a t i o n of t h e m i t o t i c t i m e schedule i n t h e eggs b y exposure of t h e gametes t o roentgen r a y s . A m e r . J . R o e n t g e n o l . 4 3 , 9 0 7 — 912 (1940)."

I I H X S H A W , P . S., and D . S. F R A N C I S : T h e effect of X - r a y s on cleavage i n A r b a c i a eggs: E v i d e n c e of nuc lear c o n t r o l o f d i v i s i o n r a t e . B i o l . B u l l . 70, 28—35 (1936).

— E . F . R I L E Y , a n d G. E . S T A P L E T O N : T h e b i o logic effects of p i l e r a d i a t i o n . R a d i o l o g y 49, 349—359 (1947)"

— R. S. S N I D E R , a n d E . F . R I L E Y : A b e r r a n t tissue d e v e l o p m e n t i n r a t s exposed t o b e t a r a y s . R a d i o l o g y 5 2 , 401—414 (1949).

H I C K S , S. P . , a n d K . A . W R I G H T : V a r i a t i o n o f p a t h o l o g i c response t o r a d i a t i o n w i t h t i m e -i n t e n s i t y f a c to rs . A m e r . J . c l i n . P a t h . 24, S u p p l . / 7 0 (1954).

a n d C. J . D ' A M A T O : T i m e - i n t e n s i t y f a c t o r s i n r a d i a t i o n response. I I . Some genetic f a c to rs i n b r a i n damage . A r c h . P a t h . 6 6 , 394—402 (1958).

H Ö F E R T , Μ . : Versuche über s t r a h l e n i n d u z i e r t e Chemi lumineszenz . Diss . München 1964.

H O F M A N N , D . : B isher ige Ergebnisse über d ie b i o logische W i r k u n g u l t r a f r a k t i o n i e r t e r S t r a h l u n gen . I I I . M i t t . S t r a h l e n t h e r a p i e 9 8 , 552—557 (1955).

— , u . R . K . K E P P : B isher ige Ergebnisse über d ie bio logische W i r k u n g u l t r a f r a k t i o n i e r t e r S t r a h l u n g e n . I I . M i t t . S t r a h l e n t h e r a p i e 98, 5 4 3 — 551 (1955).

— , u . K . M Ü L L E R : Über die W i r k u n g einer u l t r a f r a k t i o n i e r t e n R a d i u m - B e t a - B e s t r a h l u n g au f einzel l ige E i e r v o n Ascar is megalocephala . S t r a h l e n t h e r a p i e 9 5 , 296—301 (1954).

M i t t e i l u n g über e r w e i t e r t e U n t e r s u c h u n gen des b io logischen E f f e k t s u l t r a f r a k t i o n i e r t e r B e s t r a h l u n g e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 9 6 , 402—407 (1955).

I I οι I L F E L D E R , H . : D i e geeignete ze i t l i che Ver t e i l u n g der Röntgendosis „ d a s P r o b l e m " i n der S t r a h l e n t h e r a p i e . Langen becks A r c h . k i l n . Chir . 1 3 4 , 6 4 7 — 6 6 1 (1925).

— A k t u e l l e F r a g e n i n der b io logischen D o s i e r u n g i n der T i e f e n t h e r a p i e . S t r a h l e n t h e r a p i e 3 5 , 5 4 — 6 1 (1930).

— - D i e Röntgen t i e f entherap ie . L e i p z i g : Georg T h i e m e 1938.

H O L T H U S E N , H . : Beiträge zur B io l og ie der S t r a h l e n w i r k u n g . U n t e r s u c h u n g e n a n A s k a r i d e n -e iern . Pflügers A r c h . ges. P h y s i o l . 187, 1—24 (1921).

— D e r Z e i t f a k t o r be i der Röntgenbestrahlung. S t r a h l e n t h e r a p i e 2 1 , 275—305 (1926).

— D e r G r u n d V o r g a n g der bio logischen S t r a h l e n w i r k u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 2 5 , 157—173 (1927) .

— Bio log ische W i r k u n g e n der Röntgenstrahlen be i besonderer Berücksichtigung des Einf lusses der Wel lenlänge, der Intensität u n d der B e -s t rah lungsdauer . S t r a h l e n t h e r a p i e 3 1 , 5 0 9 — 517 (1929).

— D i e b io log ischen G r u n d l a g e n der L a n g z e i t b e -s t r a h l u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 4 2 , 8 8 1 — 8 8 9 (1931) .

— , u . R . B R A U N : G r u n d l a g e n u n d P r a x i s der Röntgenstrahlendosierung. S t u t t g a r t : Georg T h i e m e 1933.

— , u . I I . H A M A N N : I n : H O L T H U S E N , I L , u . R . B R A U N .


H u H E R , A V . : Ergebnisse u n d A n a l y s e u n t e r s c h i e d l i cher M e c h a n i s m e n der S t r a h l e n w i r k u n g e n be i e in igen b io log ischen Sys temen . N a t u r w i s s e n schaf ten 88, 2 1 — 2 9 (1951).

I I υ ο , 0 . : Abhängigkei t der S t r a h l e n w i r k u n g v o n der z e i t l i c h e n D o s i s v e r t e i l u n g . I n : D i e wissens c h a f t l i c h e n G r u n d l a g e n des Strahlenschutzes ( H r s g . B . R A J E W S K Y ) , S. 164—176. K a r l s r u h e : K . B r a u n 1957.

— D i e Auslösung v o n Fühlerreflexen b e i Schnek-k e n d u r c h R ö n t g e n - u n d A l p h a s t r a h l e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 106, 155—160 (1958).

— D i e a k u t e n A l l g e m e i n r e a k t i o n e n be i Ganz-u n d Tei lkörperbestrahlung. I n : S t r a h l e n b i o log ie , S t r a h l e n t h e r a p i e , N u k l e a r m e d i z i n u n d K r e b s f o r s c h u n g ( H r s g . I I . R , S C H I N Z et a l . ) , S. 5 8 3 — 6 6 2 . S t u t t g a r t : Georg T h i e m e 1959.

— R e f l e x - l i k e responses of l o w e r a n i m a l s a n d m a m m a l i a n organs t o i o n i z i n g r a d i a t i o n . I n : I m m e d i a t e a n d l o w l e v e l effects of i o n i z i n g r a d i a t i o n , ed . b y A . A . B U Z Z A T I - T R A V E R S O , p . 217—226 . L o n d o n : T a y l o r a n d F r a n c i s L t d . 1960a. A S u p p l . t o I n t . J . R a d i a t . B i o l .

— Bio log i sche S o f o r t r e a k t i o n e n auf schwache St rah lendosen . A b h a n d l . I X t h I n t . Congr . of R a d i o l o g y ( H r s g . Β . R A J E W S K Y ) , p . 1 1 8 1 — 1195. S t u t t g a r t : Georg T h i e m e u n d München : U r b a n & Schwarzenberg 1960 b .

— H y p o t h e s e s on t h e a c t i o n m e c h a n i s m of t h e effect of i o n i z i n g r a d i a t i o n on t h e nervous s y s t e m . I n : E f f e c t s of i o n i z i n g r a d i a t i o n on t h e nervous s y s t e m . I n t e r n a t i o n a l A t o m i c E n e r g y A g e n c y , W i e n 1962, p . 489—498 .

— Cyto log i sche A s p e k t e der S t r a h l e n t h e r a p i e . R a d i o l o g i a A u s t r i a c a X V / 2 , 147—159 (1964).

— , u . Α . K E L L E R E R : Z u r I n t e r p r e t a t i o n der Dosis w i r k u n g s b e z i e h u n g e n i n der S t rah lenb io l og i e . B i o p h y s i k 1 , 20—32 (1963).

— , u . H . M I L T E N B U R G E R : S t r a h l e n i n d u z i e r t e T u r gor bewegungen (Rad ionas t i en ) bei M i m o s e n u n d anderen sens i t iven P f l a n z e n . N a t u r w i s s e n schaf ten 49 , 499—500 (1962).

u . I I . E S C H : E l e k t r o p h y s i o l o g i s c h e B e g l e i t ersche inungen s t r a h l e n i n d u z i e r t e r Bewegungen bei M i m o s e n . B i o p h y s i k 1 , 374—379 (1964).

— , a n d I I . - J . S C H L I E P : I m m e d i a t e react ions of nerves a n d muscles t o i o n i z i n g r a d i a t i o n . I n : T h e i n i t i a l effects of i o n i z i n g r a d i a t i o n s o n cells, ed . b y R. J . C. H A R R I S , p . 287—300 . L o n d o n a n d N e w Y o r k : A c a d e m i c Press 1961.

—·, n . I . W O L F : Das V e r h a l t e n eines F e r m e n t -systems u n t e r u n d n a c h Röntgenbestrahlung. S t r a h l e n t h e r a p i e , Sdbcl. 35, 209—219 (1956a) .

K i n e t i c s of open systems a p p l i e d i n r a d i a t i o n b i o l o g y . I n : Progress i n r a d i o b i o l o g y , ed . b y J . S. M I T C H E L L , Β . E . H O L M E S a n d C. L . S M I T H , p . 2 3 — 3 1 . L o n d o n : O l i v e r & B o y d 1956 b .

H Ü L S E , E . A R . : R a d i a t i o n " s i c k n e s s " i n t h e r a t . B r i t . R . R a d i o l . 8 1 , 339 (1958).

H U R S H , J . B . : T h e effect of i o n i z i n g r a d i a t i o n o n l o n g e v i t y . U S A t o m i c E n e r g y Commiss i on R e p o r t U R - 5 0 6 , 1957.

— , a n d G. W . C A S A R E T T : T h e l e t h a l effect of acute X - i r r a d i a t i o n o n r a t s as a f u n c t i o n of age. B r i t . J . R a d i o l . 29, 169—171 (1956).

I n t e r n a t i o n a l A t o m i c E n e r g y A g e n c y : Effects of i o n i z i n g r a d i a t i o n on t h e nervous s y s t e m . Pro ceedings of a s y m p o s i u m . AA 7ien 1962.

J A C O B S E N , F . : C a r c i n o m a of t h e h y p o p h a r y n x . A c t a r a d i o l . (S tockh . ) 85, 1—21 (1951).

J O H A N S E N , I . : T h e effect of f r a c t i o n a t e d i r r a d i a t i o n u n d e r v a r i o u s o x y g e n c o n c e n t r a t i o n s on t h e rad iosens i t i v i t y of t h e D r o s o p h i l a e m b r y o . Z i t . R . I I . M O L E i n : R a d i a t i o n effects i n p h y sics, c h e m i s t r y a n d b i o l o g y , ed . b y M . E B E R T a n d A . H O W A R D , p . 22. A m s t e r d a m : N o r t h - H o l l a n d P u b l . Co. 1963.

J O L L E S , B . , a n d R . G. M I T C H E L L : O p t i m a l s k i n to lerance dose levels . B r i t . J . R a d i o l . 20, 4 0 5 — 409 (1947).

J Ü N G L I N G , Ο. : D i e p r a k t i s c h e A b w e n d b a r k e i t der AVurze l reakt ion v o n A 7 i c i a f a b a e q u i n a zur B e s t i m m u n g der b io log ischen A A r e r t i g k e i t der Röntgenstrahlung. Münch , m e d . W s c h r . 1920, N r 40, 1141.

— Röntgenbehandlung c h i r u r g i s c h e r K r a n k h e i t e n . L e i p z i g : S. H i r z e l 1924a.

— Z u r Frage der L a t e n z u n d K u m u l i e r u n g der Röntgenwirkung. A r e r h . d t s c h . Röntg . -Ges . 15, 134—137 (1924b) .

— , u . H . L A N G E N D O R F F : Über die A V i r k u n g ze i t l i c h v e r t e i l t e r Dosen au f den K e r n t e i l u n g s -a b l a u f v o n A r i c i a f a b a e q u i n a . S t r a h l e n t h e r a p i e 44, 771—782 (1932).

K a n n der M i t o s e r h y t h m u s B e d e u t u n g gew i n n e n für d ie D o s i e r u n g b e i m K r e b s ? Q u a n t i t a t i v e U n t e r s u c h u n g e n über das A r e r h a l t e n der M i t o s e n be i b e s t r a h l t e n K r e b s e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 69, 181—230 (1941).

J U U L , J . : E i n m a l i g e Höchstdosis , f r a k t i o n i e r t e B e s t r a h l u n g oder Sätt igungsmethode. S t r a h l e n t h e r a p i e 88, 623—640 (1930 a) .

— Signif icance of t h e t i m e f a c t o r i n r a d i u m r a d i a t i o n : Studies on cancer mice . A c t a r a d i o l . (S tockh . ) 1 1 , 226—236 (1.930b).

K A H L S T O R F , Α . : E x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n an Ascar ise iern über d ie W i r k u n g f r a k t i o n i e r t e r Röntgenbestrahlung. S t r a h l e n t h e r a p i e 8 1 , 199—206 (1928).

— U n t e r s u c h u n g e n über die H a u t t o l e r a n z be i p r o t r a h i e r t - f r a k t i o n i e r t e r Röntgenbestrahlung. S t r a h l e n t h e r a p i e 88, 499—520 (1930).

K A L L M A N , R. F . , a n d G. S I L I N I : Some observat i o n s a n d an h y p o t h e s i s c o n c a r n i n g t h e ear ly stages of r a d i a t i o n recovery . I n : P h y s i c a l fac tors m o d i f y i n g response t o r a d i a t i o n , ed . b y Η . E . W H I P P L E . N e w Y o r k : A n n a l s of t h e A c a d e m y of Science, v o l . 114, p . 173—184, 1964.

— , a n d N . A R . D U T A P L E Y : T h e dose-cure r e l a t i o n ships of spontaneous a n d iso logously t r a n s p l a n t e d mouse t u m o u r s exposed t o s ingle a n d s p l i t X - r a y doses. Z i t . R . H . M O L E i n : R a d i a t i o n effects i n phys i cs , c h e m i s t r y a n d b i o l o g y , ed . b y M . E B E R T a n d A . H O W A R D , p . 245. A m s t e r d a m : N o r t h - H o l l a n d P u b l . Co. 1963.

K A P L A N , I I . S., a n d M . B . B R O W N : A q u a n t i t a t i v e dose-response s t u d y of l y m p h o i d t u m o u r devel o p m e n t i n i r r a d i a t e d C 57-mice . J . n a t . Cancer I n s t . 13, 185—208 (1952).

348 0 . H U G , Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Zeit Takt or

K E L L E R E R , Α . , u . ( ) . H U G : Z u r K i n e t i k der S t r a h l e n w i r k u n g . B i o p h y s i k 1 , 33—50 (1963).

K E N N E T H , I ) . Α . , a n d J . I I . F R E E D : S k i n cancer : C o r r e l a t i o n of f i e l d size a n d canceroc ida l dose i n r oentgen t r e a t m e n t . A m e r . J . R o e n t g e n o l . 7 5 , 581—589 (1956).

K E P P , R . K . : Ergebnisse v o n E r y t h e m versuchen m i t f r a k t i o n i e r t e r Röntgenbestrahlung v e r schiedener Intensität . S t r a h l e n t h e r a p i e 7 2 , 1 9 5 — 2 0 1 (1942).

— Ergebnisse v o n E r y t h e m versuchen m i t f r a k t i o n i e r t e r Röntgenbestrahlung be i ung le i cher Größe der Einze ldosen . S t r a h l e n t h e r a p i e 7 4 , 331—339 (1944).

— D e r Εrholungsverlauf i n der H a u t n a c h R ö n t g e n b e s t r a h l u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 7 8 , 273—276 (1949) .

— D i e W i r k u n g der B e s t r a h l u n g m i t schnel len E l e k t r o n e n au f d ie menschl iche H a u t . S t r a h l e n t h e r a p i e 8 1 , 201—214 (1950).

— D i e E l e k t r o n e n s c h l e u d e r . D t s c h . m e d . W s c h r . 7 7 , 1213—1215 (1952).

— , u . K . F . M I C H E L : E l e k t r o p h o r e t i s c h e U n t e r suchungen über d ie W i r k u n g v o n Röntgen s t r a h l e n au f wäßrige Proteinlösungen. S t r a h l e n t h e r a p i e 9 2 , 416—422 (1953).

— , u . K . M Ü L L E R : Z u r F r a g e der p h y s i k a l i s c h e n Erklärung verschiedener Z e i t f a k t o r w i r k u n g e n a m bio log ischen O b j e k t . S t r a h l e n t h e r a p i e 88, 139—149 (1952).

u . H . R E I C H : D i e B e d e u t u n g des Z e i t f a k t o r s b e i B e s t r a h l u n g der menschl i chen H a u t m i t schnel len E l e k t r o n e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 84, 225—244 (1951).

— , u . L . S E Y F A R T H : D i e Bee in f lussung der H a u t r e a k t i o n d u r c h längere Bes t rah lungspausen b e i f r a k t i o n i e r t e r Röntgenbestrahlung. S t r a h l e n t h e r a p i e 7 6 , 573—583 (1947).

K I M B A L L , R . F . : T h e effect of r a d i a t i o n s on genet i c mechanisms of P a r a m e c i u m aure l ia . J . ce l l , c o m p . P h y s i o l . 3 5 , S u p p l . 1, 157 (1950).

K I N G E R Y , L . B . : S a t u r a t i o n i n roentgen t h e r a p y . I t s e s t i m a t i o n a n d m a i n t a i n a n c e . A r c h . D e r m . S y p h . (Chic. ) 1 , 423—433 (1920).

K I R C H H O F E , Η. , U . W . K E L B L I N G : E x p e r i m e n t e l l e r B e i t r a g z u m Z e i t f a k t o r p r o b l e m . S t r a h l e n t h e r a p i e 6 0 , 444—465 (1937).

K I T A E V A , 0 . N . : T h e effect of f r a c t i o n a t e d X - r a y t r e a t m e n t on t h e o v a r y of mice . D o k l . A k a d . N a u k SSSR 1 2 0 , 514—517 (1958).

K O H N , Η . I . , a n d R . F . K A L L M A N : Testes w e i g h t loss as a q u a n t i t a t i v e measure of X - r a y i n j u r y i n t h e mouse, h a m s t e r a n d r a t . B r i t . J . R a d i o l . 2 7 , 5 8 6 — 5 9 1 (1954).

T h e effect of f r a c t i o n a t e d X - r a y dosage u p o n t h e mouse tes t i s . I . M a x i m u m w e i g h t loss f o l l o w i n g 80 t o 240 R g i v e n i n 2 t o 5 f r a c t i o n s d u r i n g 1 t o 4 days . J . n a t . Cancer I n s t . 1 5 , 891—899 (1955).

A c u t e X - r a y l e t h a l i t y studies w i t h t h e h a m s t e r : T h e L D 5 0 d e a t h r a t e . Recovery r a t e . R a d i a t . Res. 6 , 137—147 (1957).

K O L L E R , P . C : Chromosome breakage. I n : P r o gress i n b iophys i cs a n d b i o p h y s i c a l c h e m i s t r y , ed . b y J . A . V . B U T L E R a n d J . T . R A N D A L L ,

v o l . I V , p . 195—243. L o n d o n : Pergarnon Press L t d . 1953.

K O L L E R , P. C , a n d D . W . S M I T H E R S : Cyto l og i ca l analyses of response of m a l i g n a n t t u m o r s of i r r a d i a t i o n as a n a p p r o a c h t o b io log i ca l bases f o r dosage i n r a d i o t h e r a p y . B r i t . J . R a d i o l . 19, 89—100 (1946).

K R E B S , J . S., a n d R . W . B R A U E R : C o m p a r a t i v e a c c u m u l a t i o n of i n j u r y f r o m X - , g a m m a a n d n e u t r o n i r r a d i a t i o n — t h e pos i t i on of t h e o r y a n d e x p e r i m e n t . S y m p o s i u m on b io l og i ca l effects of n e u t r o n a n d p r o t o n i r r a d i a t i o n s , Βrook -h a v e n N a t i o n a l L a b o r a t o r i e s . I n t e r n a t . A t o m i c E n e r g y A g e n c y W i e n 1964, v o l . I I , p . 347—364.

K R Ö N I G , Β. , U . W . F R I E D R I C H : Phys ika l i s che u n d b io logische G r u n d l a g e n der S t r a h l e n t h e r a p i e . S o n d e r b a n d S t r a h l e n t h e r a p i e 3. H r s g . W . F A L T A , C. J . G A U S S , H . M E Y E R u n d R . W E R N E R , S. 215. B e r l i n : U r b a n & Schwarzenb e r g 1918.

K R Ö N I N G , F . , U . R . S I G M U N D : D i e I n d u k t i o n l e u kämischer u n d nicht-leukämischer T u m o r e n n a c h Röntgenganzbestrahlungen be i Mäusen des C 5 7 - B l a c k - I n z u c h t s t a m m e s . S t r a h l e n t h e r a p i e 9 5 , 574—586 (1954).

K U N K E L , Η. Α . , a n d F . O B E R I I E U S E R : U l t r a -f r a c t i o n a t i o n a n d b i o l o g i c a l e f f ic iency of fas t e lectrons , i n v e s t i g a t i o n s on "eggs " of D r o s o -p h i l a melanogaster of d i f f e r e n t stages of devel o p m e n t . Z i t . R . H . M O L E i n : R a d i a t i o n effects i n phys ics , c h e m i s t r y a n d b i o l ogy , ed. b y M . Ε B E R T a n d A . H O W A R D , p . 2 1 . A m s t e r d a m : N o r t h - H o l l a n d P u b l . Co. 1963.

K U H N , U . S. G. , a n d D . G. B R O W N : H e a d i r r a d i a t i o n of t h e b u r r o w i t h Coba l t -60 . J . A m e r . m e d . Ass. 180, 671—675 (1962).

K U R N I C K , Ν. B . , a n d N . N O K A Y : Changes i n d u c e d i n t h e mouse spleen b y graded doses of t o t a l -b o d y X - i r r a d i a t i o n . R a d i a t . Res. 17, 140—144 (1962).

L A M A R Q U E , P . , a n d P . B E T O U L L I E R E S : N e w exp e r i m e n t a l researches on r e s t o r a t i o n i n r a d i o -b i o l o g y . C. R . A c a d . Sei. (Paris ) 229, 308—310 (1949).

L A M E R T O N , L . F . , A . H . P O N T I F E N , Ν. M . B L A K -K E T T , a n d K . A D A M S : E f fec ts of p r o t r a c t e d i r r a d i a t i o n on t h e b l o o d f o r m i n g organs of t h e r a t . I . C o n t i n u o u s exposure . B r i t . J . R a d i o l . 3 3 , 2 8 7 — 3 0 1 (1960).

L A M S O N , B . G. , M . S. B I L L I N G S , a n d L . R. B E N N E T T : E f f e c t o f dose f r a c t i o n a t i o n on l o n g e v i t y of i r r a d i a t e d r a t s . I n : Semiannua l Progress R e p o r t U n i v e r s i t y L o s Angeles, U C L A 460, p . 32 (1960).

L A N G E N D O R F F , H . : D a s V e r h a l t e n des R e t i k u l o -z y t e n w e r t e s der w reißen M a u s nach Röntgen b e s t r a h l u n g . I I I . M i t t . S t r a h l e n t h e r a p i e 62, 304—314 (1938).

— Bio log ische R e a k t i o n e n n a c h w i e d e r h o l t e r V e r a b r e i c h u n g k l e iner Strahlendosen. I . D a s V e r h a l t e n des R e t i k u l o z y t e n w e r t e s der M a u s . S t r a h l e n t h e r a p i e 7 1 , 275—284 (1942).

— Das V e r h a l t e n der Salamandercornea n a c h e inzei t iger u n d f r a k t i o n i e r t e r Röntgenbestrahl u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 72, 505—526 (1943).


L A N G E N D O R F F , I L : Die W i r k u n g chron i s ch ver a b r e i c h t e r k l e i n e r Strah lendosen au f die F e r t i l i tä t der M a u s . F o r t s c h r . Röntgenstr . (Be ihe f t ) 76, 7 1 — 7 3 (1952) .

— , a n d M . L A N G E N D O R F F : T h e effect of repeated s m a l l doses o n t h e f e r t i l i t y of t h e w h i t e mouse. I n : A d v a n c e s i n r a d i o b i o l o g y , ed. b y G. 11 E V E -S E Y , A . F O R S S B E R G a n d J . D . A B B A T T , p . 2 5 7 — 260. S p r i n g f i e l d : 0 . C. T h o m a s P u b l . 1957.

•—, i i . G. S A U R B O R N : B io log ische R e a k t i o n e n n a c h w i e d e r h o l t e r V e r a b r e i c h u n g k l e i n e r Röntgen -s t r a h l e n d o s e n . I . B e o b a c h t u n g e n a m M i l z -gewebe der weißen M a u s . S t r a h l e n t h e r a p i e 73, 9 1 — 9 9 (1943) .

— , u . K . S O M M E R M E Y E R : S t r a h l e n w i r k u n g au f D r o s o p h i l a e i e r . 111. Ζ e i t f a k t o r u n t e r s u c h u n g e n m i t Röntgenstrahlen. S t r a h l e n t h e r a p i e 67, 119—129 (1940) .

D i e A b t ö t u n g v o n D r o s o p h i l a e i e r n d u r c h energiere iche S t r a h l e n als b iophys ika l i s ches P r o b l e m . S t r a h l e n t h e r a p i e 82, 316—320 (1950).

L A S E R , I I . : S t rah lenb io log i s che U n t e r s u c h u n g e n a n G e w e b e k u l t u r e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 38,

391—437 (1930). L A S N I T S K I , I . : T h e effect of dose r a t e v a r i a t i o n s

o n m i t o s i s a n d degenerat ion i n t issue c u l t u r e s of a v i a n f i b r o b l a s t s . B r i t . J . R a d i o l . 19, 2 5 0 — 256 (1946) .

L E A , D . E . : A c t i o n s of r a d i a t i o n s o n l i v i n g cells. N e w Y o r k : M a c M i l l a n Co. 1947.

L E B E D I N S K I Y , Α . V . , a n d Ζ. N . N A K I I I L - N I T S -K A Y A : E f f e c t s of i o n i z i n g r a d i a t i o n on t h e ner vous s y s t e m . A m s t e r d a m : Elsev ier P u b l . Co. 1963.

L E I T C I I , J . L . : X - i r r a d i a t i o n p r o t e c t i o n studies . I . Dose r a t e effect a n d s t a t i s t i c a l d e t e r m i n a t i o n of s igni f i cance i n s u r v i v a l t i m e curves . R e p o r t U n i v e r s i t y L o s Angeles U C L A - 4 5 5 , 3—17 (1960).

L E O N G , G. Y . , W . G. W I S E C U P , a n d J . W . G κ is π A M : E f f e c t s of d i v i d e d doses of X - r a y on m o r t a l i t y a n d h e m a t o l o g y of s m a l l a n d large domest i c a n i m a l s . I n : P h y s i c a l fac tors m o d i f y i n g response t o r a d i a t i o n , ed . b y I I . E . W H I P P L E . N e w Y o r k : A n n a l s of t h e A c a d e m y of Sciences, v o l . 114, p . 138—149, 1964.

L E R O Y , G . V . : E m e r g e n c y exposures. I n : E x p o sure of m a n t o r a d i a t i o n i n nuc lear w a r f a r e , ed . b y J . I I . R U S T a n d D . J . M E W I S S E N , p . 5— 33. A m s t e r d a m : Elsev ier P u b l . Co. 1963.

L E S H E R , S., D . G R A H N , a n d G. S A C H E R : T h y m i c l y m p h o m a i n d u c t i o n b y d u r a t i o n - o f - l i f e d a i l y doses Co-60 G a m m a - i r r a d i a t i o n . Proc . A m e r . Ass. Cancer Res. 2, 230 (1958).

L I E C H T I , A . : Über den Z e i t f a k t o r der b io logischen S t r a h l e n w i r k u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 33, 1—54 (1929).

L I N D O P , P . J . , a n d J . R O T B L A T : T h e effect of anaesthesia on r a d i a t i o n s e n s i t i v i t y t o w h o l e -b o d y exposure of mice . Z i t . R . H . M O L E i n : R a d i a t i o n effects i n phys ics , c h e m i s t r y a n d b i o l o g y , ed . b y M . E B E R T a n d A . H O W A R D , p . 23. A m s t e r d a m : N o r t h - H o l l a n d P u b l . Co. 1963.

L I P E T Z , L . E . : E l e c t r o p h y s i o l o g y of t h e X - r a y Phosphene. R a d i a t . Res. 2, 306—339 (1955).

L I V A N O V , Μ. Ν., i i . I . N . K O N D R A T I E V A : Über d ie E m p f i n d l i c h k e i t des N e r v e n s y s t e m s gegen schwache S t r a h l e n e i n w i r k u n g . I n : E f fec ts of i o n i z i n g r a d i a t i o n o n t h e nervous s y s t e m . W i e n : I n t e r n a t i o n a l A t o m i c E n e r g y A g e n c y 1962.

L O G I E , L . C , M . D . H A R R I S , R . E . T A T S C H , a n d Ε . N . V A N H O O S E R : A n a l y s i s of t h e L D 5 0 / 3 0 as r e l a t e d t o r a d i a t i o n i n t e n s i t y . R a d i a t . Res. 12, 349—356 (1960).

L O R E N Z , Ε . , W . E . H E S T O N , A . B . E S C I I E N B R E N -N E R , a n d Μ. K . D E R I N G E R : B i o l o g i c a l s tudies i n t h e to lerance range . R a d i o l o g y 49, 274—285 (1947).

L . 0 . J A C O B S E N , A . B . E S C H E N B R E N N E R , Μ. S H I M κι Ν, Μ. D E R I N G E R , a n d J . D O M I G E R : B i o l o g i c a l effects of l o n g c o n t i n u e d w h o l e - b o d y i r r a d i a t i o n w i t h g a m m a r a y s o n mice , G u i n e a pigs a n d r a b b i t s . I I I . E f fec ts o n l i f e span , w e i g h t , b l ood p i c t u r e , a n d carcinogenesis, a n d t h e ro le of t h e i n t e n s i t y of r a d i a t i o n . R e p o r t U n i v e r s i t y Chicago C H - 3 6 9 8 (1946).

L Ö T Z , H . P. , u . K . S C H M I D T : R e a k t i o n s k i n e t i s c h e U n t e r s u c h u n g e n a n e i n e m s t rah lenchemischen Sys tem m i t k o n t i n u i e r l i c h e r u n d i m p u l s m o d u l i e r t e r Röntgenstrahlung. B i o p h y s i k 1 , 9 6 — 107 (1963).

L Ö A V - B E E R , Β . V . Α . , u . W . R E D I S C H : Einfluß der Röntgenstrahlen au f die H a u t k a p i l l a r e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 55, 8 5 — 9 1 (1936).

L U T H E R , W . : D i e AAarkung der Röntgenstrahlen auf die Z e l l t e i l u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 66, 40—49 (1939).

— Über die A V i r k u n g u n t e r t e i l t e r Röntgenbe s t r a h l u n g e n a u f das E h r l i c h s c h e Mäusecarci-n o m . S t r a h l e n t h e r a p i e 73, 671—692 (1943).

M A C C O M B , A V . S., a n d E . I I . Q U I M B Y : T h e r a t e of recovery of h u m a n s k i n f r o m t h e effects of h a r d or soft roentgen rays or g a m m a r a y s . R a d i o logy 27, 1 9 6 — 2 0 7 ( 1 9 3 6 ) .

M A I S I N , J . , I I . M A I S I N , A . D U N . T I C , a n d P . M A L -D A G U E : Ce l lu lar a n d h i s t o l o g i c a l radio les ions , t h e i r consequences a n d r e p a i r . Proc . I n t . Conf. Geneva A u g . 1955 ( U N ) , v o l . 1 1 , p . 315—329 .

M A R D E R S T E I G , Κ . : Über d ie A V i r k u n g der R ö n t genstrahlen a u f die E r y t h r o p o e s e . I I . M i t t . E x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n über d ie Re-t i k u l o z y t e n n a c h Röntgenbestrahlung. S t r a h l e n t h e r a p i e 6 1 , 1.07—129 (1938).

M A R K O V I T S , Ε . : Über die E i n w i r k u n g des Mesot h o r i u m auf E i n z e l l e r . F o r t s c h r . Röntgenstr . 28, 22—26 (1921/22) .

M A R T I U S , I I . : B o h n e n versuche m i t Röntgen s t r a h l e n . F o r t s c h r . Röntgenstr . 32 , 361—365 (1924).

Μ A T O N I , H . - H . : D i e Abhängigkeit der Stärke der b io log ischen A A r i r k u n g v o n der Intensität der Röntgenstrahlen b e i g le icher Dosis . S t r a h l e n t h e r a p i e 18, 375—394 (1924).

M A U R E R , H . J . , U . AA R . M I N D E R : U n t e r s u c h u n g e n über die B e d e u t u n g des Z e i t f a k t o r s bei Ganz-körperbestr a n h i n g e n . I n t . J . R a d i a t . B i o l . 2, 171—176 (1960).

M c L A U R I N , R. L . , Ο . T . B A I L E Y , G. R . H A R S H , a n d F . D . I N G R A I I A M : Ef fec ts of g a m m a a n d roentgen r a d i a t i o n on i n t a c t s p i n a l c o r d of

( ) . H U G , Α . K E L L E R E H u n d Α. Z U P P I N G E R : Der Z e i t f a k t o r

m o n k e y . Arne] ' . J . Roentgeno l . 78, 827—835 (1955). '

M C W H I R T E R , R , : R a d i o s e n s i t i v i t y r e l a t i o n t o t h e t i m e i n t e n s i t y f a c t o r . B r i t . J . R a d i o l . 0, 2 8 7 — 299 (1936).

M E R R I M A N j r . , G. R. , a n d E . F . F O C H T : A c l i n i c a l s t u d y of r a d i a t i o n ca tarac t s and t h e r e l a t i o n ship t o dose. A m e r . J . Roentgeno l . 77, 7 5 9 — 785 (1957).

M E T C A L F , R . G. , F . A . I N D A , Τ . B . B A R N E T T , a n d G. W . C A S A R E T T : P a t h o l o g y i n a n i m a l s subj e c t e d t o repeated d a i l y exposure t o X - r a y s . I n : B i o l o g i c a l effects of e x t e r n a l r a d i a t i o n , ed . b y H . A . B L A I R , p . 268—338. N e w Y o r k : M c G r a w - H i l l B o o k Co. 1954.

M I C H A E L S O N , S. M . , a n d L . T . Ö D L A N D : R e l a t i o n ship be tween m e t a b o l i c r a t e a n d re covery f r o m r a d i a t i o n i n j u r y . R a d i a t . Res. 16, 281—285 (1962).

M I E S C I I E R , G . : D a s Röntgenerythem. S t r a h l e n t h e r a p i e 16, 3 3 1 — 3 7 1 (1924).

— K a r z i n o m t h e r a p i e m i t superpon ier ter (ver z e t t e l t e r ) Röntgenbestrahlung. S t r a h l e n t h e r a pie 36, 4 3 4 — 4 7 1 (1930).

— T i e r e x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n über den Einfluß der F r a k t i o n i e r u n g auf den Späteffekt. A c t a r a d i o l . (S tockh . ) 16, 25—38 (1935).

— I . P L Ü S S U . B . W E D E R : D i e Röntgenteleangi-ektasie als S p ä t s y m p t o m . S t r a h l e n t h e r a p i e 94 , 223—233 (1954)';

M O L E , R . H . : O n w a s t e d r a d i a t i o n a n d t h e i n t e r p r e t a t i o n of e x p e r i m e n t s w i t h chron i c i r r a d i a t i o n . J . n a t . Cancer I n s t . 15, 907—914 (1955).

— Q u a n t i t a t i v e observat ions on recovery f r o m w h o l e - b o d y i r r a d i a t i o n i n mice . I . Recovery a f ter single large do sis of r a d i a t i o n . B r i t . J . R a d i o l . 29, 563—569 (1956).

- - Q u a n t i t a t i v e observat ions on recovery f r o m w h o l e - b o d y i r r a d i a t i o n i n mice . I I . Recovery d u r i n g a n d a f ter d a i l y i r r a d i a t i o n . B r i t . J . R a d i o l . 30 , 4 0 — 4 6 (1957).

— - T h e d e v e l o p m e n t of l e u k e m i a in i r r a d i a t e d a n i m a l s . B r i t , m e d . B u l l . 14, 174—177 (1958).

— P a t t e r n s of response t o w h o l e - b o d y i r r a d i a t i o n : T h e effect of dose i n t e n s i t y a n d exposure t i m e on d u r a t i o n of l i f e a n d t u m o u r p r o d u c t i o n . B r i t . J . R a d i o l . 32 , 4 9 7 — 5 0 1 (1959).

— Dose r a t e a n d t i m e f a c t o r . I n : R a d i a t i o n effects i n phys ics , c h e m i s t r y a n d b i o l o g y , ed . b y M . E B E R T a n d A . H O W A R D , p . 18—33. A m s t e r d a m : N o r t h - H o l l a n d P u b l . Co. 1963.

— , a n d D . M . T E M P L E : T h e D N A c o n t e n t of t h e s m a l l i n t e s t i n e as a q u a n t i t a t i v e measure of damage and recovery a f ter w h o l e - b o d y i r r a d i a t i o n . I n t . J . R a d i a t . B i o l . 1 , 28—42 (1959).

M O N T A G , C : Über Schädigungen des wachsenden Kno chens be i der Röntgenbestrahlung u n d i h r e V e r m e i d u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 84, 314—324 (1951).

M o o s , W . S., H . C. M A S O N , a n d M . C O U N E L I S : Phys io l og i ca l effects of e x t r e m e l y h i g h X - r a y in tens i t i e s a n d dosages on mice . A m e r . J . P h y s i o l . 199, 1101—1104 (1960).

M O R C Z E K , Α . , u . H . B U T T E N B E R G : W i e d e r h e r s t e l l u n g des B l u t b i l d e s n a c h Schädigungen d u r c h

die S t r a h l e n b e h a n d l u n g . R a d i o b i o l . R a l i o -t h e r . ( B e i l . ) 1 , 286—292 (1960).

M O S E S , C , I . G. L I N N , a n d A . J . A L L E N : E x p e r i m e n t a l p r o d u c t i o n of r a d i a t i o n cataracts b y fast n e u t r o n s . A r c h . O p h t h a l . 50, 609—612 (1953).

M O T T R A M , J . C , G. M . S C O T T , a n d S. R u s s : Ef fec ts of g a m m a r a y s u p o n d i v i s i o n a n d g r o w t h of cancer cells. Proc . r o y . Soc, Β 100, 326—335 (1926).

M U L L E R , Η . J . : T h e n a t u r e of t h e genetic effects p r o d u c e d b y r a d i a t i o n , p . 351—473 . T h e m a n ner of p r o d u c t i o n of m u t a t i o n s b y r a d i a t i o n , p . 475—626 . I n : R a d i a t i o n B i o l o g y , ed . b y A . H O L L A E N D E R , v o l . 1/1. N e w Y o r k : M c G r a w -H i l l B o o k Co. 1954.

-— I . I . O S T E R , a n d S. Z I M M E R I N G : A r e chron ic a n d a,cute g a m m a i r r a d i a t i o n e q u a l l y m u t a genic i n D r o s o p h i l a ! I n : R e p a i r f r o m genetic r a d i a t i o n damage , ed . b y F . H . S O B E L S , p . 2 7 5 — 304. O x f o r d : Pergarnon Press 1963.

N A C H T I G A L L , W . : U n t e r s u c h u n g e n a m E l e k t r o r e t i n o g r a m m über d ie W i r k u n g ionis ierender S t r a h l e n au f das K o m p l e x a u g e v o n I n s e k t e n . B i o p h y s i k 2, 145—165 (1965).

N A T I I E R , K . , U . H . R . S C H I N Z : T i e r e x p e r i m e n t e l l e Röntgenstudien z u m K r e b s p r o b l e m . M i t t . Grenzgeb. M e d . C h i r . 36, 620—660 (1923).

N E A L , F . E . : V a r i a t i o n of acute m o r t a l i t y w i t h dose r a t e i n mice exposed t o single large doses of w h o l e - b o d y X - i r r a d i a t i o n . I n t . J . R a d i a t , B i o l . 2, 295—300 (1960).

N E A R Y , G. J . : A g e i n g a n d r a d i a t i o n . N a t u r e ( L o n d . ) 187, 10—18 (1960).

— i n : R e p o r t of t h e R B E C o m m i t t e e t o t h e I n t e r n a t i o n a l Commiss i on on Rad io l og i ca l P r o t e c t i o n a n d on R a d i o l o g i c a l U n i t s a n d Measurem e n t s . H l t h P h y s . 9, 357—384 (1963).

— Dose r a l e dependence w i t h r a d i a t i o n s of d i f f e rent L E T . I n : A b s t r a c t s of the conference on p h y s i c a l fac tors m o d i f y i n g response to r a d i a t i o n . N e w Y o r k : A c a d e m y of Sciences 1962.

— R. J . M U N S O N , a n d R. H . M O L E : Chron i c i r r a d i a t i o n of mice b y fast N e u t r o n s . I n : Chro n i c r a d i a t i o n hazards , ed. b y G. J . N E A R Y , R . J . M U N S O N a n d R. I I . M O L E . L o n d o n : Pergarnon Press 1957.

N E W C O M B E , I L Β . : T h e a c t i o n of X - r a y s o n t h e ce l l . I I . T h e e x t e r n a l v a r i a b l e . J . Genet , 43, 237—248 (1942a) .

— Ef fec ts of X - r a y s on chromosomes. J . Genet . 43, 145—147 (1942b) .

N I E L S E N , J . : M a l i g n a n t t u m o r s of t h e nasophar y n x . A c t a r a d i o l . (S tockh . ) 26, 133—154 (1945).

N O L A N , T . F . , W . E . C O S T O L O W , a n d L . D U S A U L T : R a d i u m t r e a t m e n t of c a r c i n o m a of the c e r v i x u t e r i . R a d i o l o g y 54, 8 2 1 — 8 3 1 (1950).

— , a n d L . D U S A U L T : O p t i m u m dosage s tudies for r a d i o t h e r a p y of c a r c i n o m a of u t e r i n e c e r v i x . R a d i o l o g y 62, 862—867 (1954).

N O V A K , R , : D i e L a t e n z z e i t der S t r a h l e n w i r k u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 103, 125—128 (1957).

N O W E L L , P . C , a n d L . J . C O L E : Reduced i n c i dence of pers i s tent chromosome a b e r r a t i o n s i n


m i c e i r r a d i a t e d a t l o w dose rates . Science 1 4 1 , 5 2 4 — 5 2 6 ( 1 9 6 3 ) .

O B E R I I E U S E R , F . , U . I I . A . R U N K E L : U l t r a f r a k t i o n i e r u n g u n d r e l a t i v e bio logische W i r k s a m k e i t schnel ler E l e k t r o n e n . B i o p h y s i k 1 , 1 1 — 1 9 ( 1 9 6 3 ) .

O D E L L j r . , Τ . Τ . , G. Ε . C O S G R O V E , a n d A . C . U P T O N : M o d i f i c a t i o n of de layed somat i c effects o f i o n i z i n g r a d i a t i o n . I n : R a d i a t i o n p r o t e c t i o n a n d r e c o v e r y , ed . b y A . H O L L A E N D E R , p . 3 0 3 — 3 1 5 . L o n d o n : Pergarnon Press 1 9 6 0 .

O L I V E R , R . : T h e o r e t i c a l i m p l i c a t i o n s of cel l s u r v i v a l d a t a i n r e l a t i o n t o f r a c t i o n a t e d r a d i o t h e r a p y t r e a t m e n t s . B r i t , J . R a d i o l . 36, 1 7 8 — 1 8 2 ( 1 9 6 3 ) .

O V E R A L L , J . E . , W . L . B R O W N , a n d L . C . L O G I E : I n s t r u m e n t a l b e h a v i o u r of a lb ino r a t s i n r e sponse t o i n c i d e n t X - r a d i a t i o n . B r i t , J . R a d i o l . 3 2 , 4 1 1 — 4 1 4 ( 1 9 5 9 ) .

— L . C. L O G I E , a n d W . L . B R O W N : Changes i n t h e s h u t t l e - b o x b e h a v i o u r i n a lb ino r a t s i n r e sponse t o X - i r r a d i a t i o n a t 1 R / m i n . R a d i a t . Res. 1 1 , 5 8 9 — 5 9 9 ( 1 9 5 9 ) .

P A C K , G . T . , a n d Ε . H . Q U I M B Y : T h e t i m e - i n t e n s i t y f a c t o r i n i r r a d i a t i o n . A m e r . J . Roentgeno l . 28^ 6 5 0 — 6 6 7 ( 1 9 3 2 ) .

P A C K A R D , C. : M e a s u r e m e n t of q u a n t i t a t i v e b i o l o g i c a l effects of X - r a y s . J . Cancer Res. 10, 3 1 9 — 3 3 9 ( 1 9 2 6 ) .

P A P E , R . : Z u r Frage der B e d e u t u n g des M i n u t e n -R-Zuf lusses für die S t r a h l e n r e a k t i o n . F o r t s c h r . Röntgenstr . 44 , 1 2 3 — 1 2 5 ( 1 9 3 1 ) .

— D i e H a u t t o l e r a n z be i L a n g s a m b e s t r a h l u n g i n mögl ichst u n f r a k t i o n i e r t e r A p p l i k a t i o n s f o r m ( i n n e r h a l b 2 4 S t u n d e n ) . S t r a h l e n t h e r a p i e 45, 4 6 1 — 4 8 6 ( 1 9 3 2 ) .

- B io log ische E f f e k t e v o n 1 J a h r l a n g täglich w i e d e r h o l t e n k l e i n s t e n Röntgendosen . S t r a h lentherapie 84 , 245 254 (1951).

— , u . A . P J R I N G E R - K U C I I I N K A : Über die W i e d e r h e r s t e l l u n g des lymphoret ikulären Gewebes n a c h Strahlenschäden. ( N a c h U n t e r s u c h u n g e n a m F o l l i k e l a p p a r a t der R a t t e n i n i l z . ) S t r a h l e n t h e r a p i e 1 0 1 , 5 2 3 — 5 3 5 ( 1 9 5 6 ) .

P A T E R S O N , R . : T r e a t m e n t of m a l i g n a n t disease b y r a d i u m a n d x - r a y s . B a l t i m o r e : W i l l i a m s & W i l k i n s Co. 1 9 4 8 .

— Studies i n o p t i m u m dosage. B r i t . J . R a d i o l . 25, 5 0 5 — 5 1 6 ( 1 9 5 2 ) .

— , a n d S. T H O M P S O N : T i m e i n t e n s i t y fac tors i n X - i r r a d i a t i o n . B r i t . J . R a d i o l . 2 1 , 4 1 4 — 4 1 9 ( 1 9 4 8 ) .

P E A R S E , M . L . , M . A . G R E E N F I E L D , and W . N . V A L E N T I N E : R a d i o s e n s i t i v i t y of bone m a r r o w . B l o o d 7, 2 0 7 — 2 1 3 ( 1 9 5 2 ) . "

P E T E R S , E . : D i e W i r k u n g l o k a l i s i e r t e r , i n I n t e r v a l l e n er fo lgender Röntgenbestrahlung au f B l u t , b l u t b i l d e n d e Organe, N iere u n d T e s t i k e l . F o r t s c h r . Röntgenstr . 16, 3 1 — 5 6 ( 1 9 1 0 / 1 1 ) .

P F A I I L E R , G. E . : Über d ie Sätt igungsmethode i n der Röntgenbestrahlung verschiedener t i e f l iegender Geschwülste. S t r a h l e n t h e r a p i e 25, 5 9 7 — 6 1 0 ( 1 9 2 7 ) .

P O N T I F E X , Α . H . , a n d L . F . L A M E R T O N : E f fec ts of p r o t r a c t e d i r r a d i a t i o n o n t h e b l o o d f o r m i n g

organs of the r a t . I I . D i v i d e d doses. B r i t . J . R a d i o l . 33, 7 3 6 — 7 4 7 ( 1 9 6 0 ) .

P U C K , T H . , P H . M A R C U S , a n d S. C I E C I U R A : C l o n a l g r o w t h of m a m m a l i a n cells i n v i t r o . G r o w t h character is t i cs of colonies f r o m single l l e L a cells w i t h a n d w i t h o u t a 4 ' f e eder " l a y e r . J . e x p . M e d . 103, 2 7 3 — 2 8 9 ( 1 9 5 6 ) .

— D . M O R K O V I N , P H . M A R C U S , a n d S. C I E C I U R A : A c t i o n of X - r a y s on m a m m a l i a n cells. J . e x p . M e d . 106, 4 8 5 — 5 0 3 ( 1 9 5 7 ) .

P U R D O M , C. E . : T h e effect of i n t e n s i t y a n d f r a c t i o n a t i o n o n r a d i a t i o n - i n d u c e d m u t a t i o n i n D r o s o p h i l a . I n : R e p a i r f r o m genetic r a d i a t i o n damage , ed . b y F . I I . S O B E L S , p . 2 1 9 — 2 3 0 . O x f o r d : Pergarnon Press 1 9 6 3 .

— , a n d T . W . M C S H E E H Y : R a d i a t i o n i n t e n s i t y a n d t h e i n d u c t i o n of m u t a t i o n i n D r o s o p h i l a . I n t . J . R a d i a t , B i o l . 3, 5 7 9 — 5 8 6 ( 1 9 6 1 ) .

Dose r a t e a n d t h e i n d u c t i o n of m u t a t i o n i n D r o s o p h i l a . I n t . J . R a d i a t . B i o l . 7, 2 6 5 — 2 7 5 ( 1 9 6 3 ) .

Q U A S T L E R , Η . : Cell r e n e w a l a n d acute r a d i a t i o n damage. R a d i o l o g y 73, 1 6 1 — 1 6 5 ( 1 9 5 9 ) .

— Time-dose r e l a t i o n i n r a d i a t i o n effects. Ρ roc . A m e r . Ass. Cancer 4, 1 0 0 — 1 0 9 ( 1 9 6 0 ) .

— J . P . M . B E N S T E D , L . F . L A M E R T O N , a n d S. M . S I M P S O N : E f fec ts of dose-rate a n d p r o t r a c t i o n . A s y m p o s i u m . I I . A d a p t a t i o n t o c o n t i n u o u s i r r a d i a t i o n : Observa t i ons on t h e r a t i n t e s t i n e . B r i t , J . R a d i o l . 32 , 5 0 1 — 5 1 2 ( 1 9 5 9 ) .

Q U E V E D O j r . , W . C , a n d D . G R A H N : H y p e r p i g -m e n t a t i o n i n mice . E f f e c t of chron i c g a m m a i r r a d i a t i o n . R e p o r t N o . 5 6 9 6 A r g o n n e N a t i o n a l L a b o r a t o r y , p . 5 7 ( 1 9 5 6 ) .

Q U I M B Y , E . , a n d W . S . M A C C O M B : F u r t h e r s t u dies on t h e r a t e of recovery of h u m a n s k i n f r o m t h e effects of roentgen or g a m m a rays i r r a d i a t i o n . R a d i o l o g y 29, 3 0 5 — 3 1 2 ( 1 9 3 7 ) .

R A D O S , Α. , u . H . R. S C I I I N Z : T i e r e x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n über die Röntgenstrahlen e m p f i n d l i c h k e i t der e inzelnen Te i l e des Auges . A l b r e c h t v . Graefes A r c h . O p h t h a l . 110, 3 5 4 — 3 6 9 ( 1 9 2 2 ) .

R A J E W S K Y , B . , U . I I . D Ä N Z E R : Über einige W i r k u n g e n v o n S t r a h l e n . Z . P h y s i k 89, 4 1 2 — 4 2 0 ( 1 9 3 4 ) .

— O. H E U S E U . K . A u R A N D : W e i t e r e U n t e r suchungen z u m P r o b l e m der Ganzkörperbes t r a h l u n g der weißen M a u s . So for t iger T o d d u r c h S t r a h l u n g . Z. N a t u r f o r s c h . 8 b , 1 5 7 — 1 5 8 ( 1 9 5 3 ) .

— , u . A . S C H R A U B : A l l g e m e i n e Schädigungskurv e n . N a t u r f o r s c h u n g u n d M e d i z i n i n D e u t s c h l a n d 1 9 3 9 — 1 9 4 6 . B i o p h y s i k 21/1 ( H r s g . B . R A J E W S K Y u n d M . S C H Ö N ) , S. 1 2 3 — 1 3 1 . W i e s baden : D i e t e r i c h ' s c h e V e r l a g s b u c h h a n d l u n g W . K l e m m 1 9 4 9 .

R E G A U D , C : I n f l u e n c e de l a duree d ' i r r a d i a t i o n sur les effets d e t e r m i n e s dans le t es t i cu le p a r le r a d i u m . C. R . Soc. B i o l . (Paris) 86, 7 8 7 — 7 9 0 , 8 2 2 ( 1 9 2 2 ) .

— et R. F E R R O U X : D iscordance de effets des r a y o n s X , d ' u n e p a r t dans l a p e a u ; d ' a u t r e p a r t dans le t es t i cu le , p a r le f r a c t i o n n e m e n t de l a dose; d i m i n u t i o n de l ' e f f i cac i te dans l a p e a u ,

352 Ο. Η υ α, Α . K E L L E R E R u n d Α . Z U P P I N G E R : D e r Z e i l f a k t o r

m a i n t a i n de r e f f i c a c i t e dans le tes t i cu le . C. R, Soc. B i o l . (Paris) 97, 431—434 (1927).

R E G A U D , C , et R. F E R R O U X : Über den Einfluß des Z e i t f a k t o r s au f die S t e r i l i s a t i o n des n o r m a l e n u n d des neoplast ischen Zel lnachwuchses d u r c h R a d i o t h e r a p i e . S t r a h l e n t h e r a p i e 31, 495—508 (1929).

— , et T . N O G I E R : Les effets p r o d u i t sur l a p e a u p a r les hautes doses de r a y o n s X selectionnes p a r l a f i l t r a t i o n ä t r a v e r s 3 h 4 m m d ' A l u m i n i u m A r c h . E l e c t , m e d . 2 1 , 4 9 — 9 7 (1913) ; 22, 4—66 (1913).

R E I S N E R , A . : D e r H a u t e r y t h e m v e r l a u f be i f r a k t i o n i e r t e r V e r a b r e i c h u n g großer S t r a h l e n m e n gen. S t r a h l e n t h e r a p i e 37, 779—787 (1930).

— U n t e r s u c h u n g e n über d ie Veränderungen der H a u t t o l e r a n z be i verschiedener U n t e r t e i l u n g der Strahlendos is . F o r t s c h r . Röntgenstr . 45, 293—307 (1932).

— H a u t e r y t h e m u n d Röntgenbestrahlung. E r -gebn. m e d . S t rah len fo r s ch . 6, 1—60 (1933).

— D i e B e d e u t u n g der Röntgen - u n d R a d i u m -b e h a n d l u n g für die K r a n k h e i t e n der H a u t . S t r a h l e n t h e r a p i e 67, 584—603 (1940).

R e p o r t of t h e R B E C o m m i t t e e t o t h e I n t e r n a t i o n a l Commiss ions o n R a d i o l o g i c a l P r o t e c t i o n a n d on R a d i o l o g i c a l U n i t s a n d Measurements . H l t h P h y s . 9, 357—384 (1963).

— of t h e U n i t e d N a t i o n s Sc ient i f i c C o m m i t t e e on t h e Ef fec ts of A t o m i c R a d i a t i o n . U n i t e d N a t i o n s N e w Y o r k , 1962.

R I L E Y , E . F . , R . D . R I C H A R D S , a n d P . J . L E I N -F E L D E R : Recovery of X - i r r a d i a t e d r a b b i t lenses. R a d i a t , Res. 1 1 , ' 7 9 — 8 9 (1959).

R Ö N T G E N , W . C : W e i t e r e B e o b a c h t u n g e n über die E igenscha f ten der X - S t r a h l e n . S. -B. preuß. A k a d . Wiss . 1 , 576—592 (1898).

R O E S L E R , I L , a n d P . S. H E N S H A W : T h e in f luence of t h e t i m e f a c t o r i n t h e i r r a d i a t i o n of Droso p h i l a eggs. A m e r . J . Cancer 16, 631—63 (1932).

R O H R S C H N E I D E R , W . , U . R . G L A U N E R : E x p e r i mente l l e U n t e r s u c h u n g e n über d ie W i r k u n g der f r a k t i o n i e r t e n u n d p r o t r a h i e r t e n Röntgenbe s t r a h l u n g au f d ie L i n s e des K a n i n c h e n s . A l b r e ch t v . Graefes A r c h . O p h t h a l . 140, 700—708 (1939).

R O S S I , I I . Η. , Μ. H . B I A V A T I , a n d AV. G R O S S : L o c a l energy d e n s i t y i n i r r a d i a t e d t issue. I . R a d i o b i o l o g i c a l s ignif icances. R a d i a t , Res. 15, 431—439 (1961).

R U G H , R . : Chron i c l o w l e v e l exposures of y o u n g mice t o i o n i z i n g r a d i a t i o n a n d t h e effect o n f e r t i l i t y . J . P e d i a t r . 44 , 248—257 (1954).

— General b i o l o g y : Gametes , t h e d e v e l o p i n g e m b r y o , a n d cel l d i f f e r e n t i a t i o n . I n : M e c h a nisms i n r a d i o b i o l o g y , ed. b y M . E R R E R A a n d A . F O R S S B E R G , v o l . I I , p . 2—94 . N e w Y o r k a n d L o n d o n : A c a d e m i c Press 1960.

— , a n d H . C L U G S T O N : T h e t i m e - i n t e n s i t y r e l a t i o n s of w h o l e b o d y acute X - i r r a d i a t i o n a n d p r o t e c t i o n b y /5 -mercaptoe thy lamine . R a d i a t . Res. 1 , 437—447 (1954).

R U S S E L L , L . B . , S . K . B A D G E T T , a n d C. L . S A I L O R S : C o m p a r i s o n of t h e effects of acute , con t i n u o u s a n d f r a c t i o n a t e d i r r a d i a t i o n d u r i n g

e m b r y o d e v e l o p m e n t . I n : I m m e d i a t e a n d l o w l e v e l effects of i o n i z i n g r a d i a t i o n s , ed. b y A . A . B U Z Z A T I - T K A V E R S O , p . 3 4 3 — 3 5 9 . L o n d o n : T a y l o r a n d F r a n c i s L t d . 1960. A S u p p l . to I n t . J . R a d i a t . B i o l .

R U S S E L L , L . Β. , K . F . S T E L Z N E R , a n d W . L . R U S S E L L : I n f l u e n c e of dose r a t e on r a d i a t i o n effect on f e r t i l i t y of female mice . Proc . Soc. e x p . B i o l . ( N . Y . ) 102, 471—479 (1959).

R U S S E L L , W r . L . : E f f e c t of r a d i a t i o n dose r a t e o n m u t a t i o n i n mice , J . ce l l . c o m p . P h y s i o l . 58 , S u p p l . 1, 183—187 (1961).

— T h e effect of r a d i a t i o n dose r a t e a n d f r a c t i o n a t i o n o n m u t a t i o n i n mice . I n : Repa i r f r o m genet ic r a d i a t i o n , ed . b y F . I I . S O B E L S , p . 2 0 5 — 217. O x f o r d : P e r g a m o n Press 1963.

— L . B . R U S S E L L , a n d Ε . M . K E L L Y : D e p e n dence of m u t a t i o n r a t e o n r a d i a t i o n i n t e n s i t y . I n : I m m e d i a t e a n d l o w l eve l effects of i o n i z i n g r a d i a t i o n s , ed . b y A . A . B U Z Z A T I - T R A V E R S O , p . 311—320. L o n d o n : T a y l o r & Franc i s L t d . 1960. A S u p p l . t o I n t . J . R a d i a t . B i o l .

R U S T , J . H . : E f fec ts of 50 R a n d 25 R f r a c t i o n a l d a i l y t o t a l g a m m a i r r a d i a t i o n i n b u r r o . R a d i a t . Res" 2, 475—482 (1952).

S A C I I E R , G. A . : Reparab le a n d i r r e p a r a b l e i n j u r y . A s u r v e y of t h e p o s i t i o n i n e x p e r i m e n t a n d t h e o r y . I n : R a d i a t i o n b i o l o g y a n d m e d i c i n e , ed . b y W . D . C L A U S , p . 283—313. R e a d i n g , Mass . : A d d i s o n - W e s l e y P u b l . Co. I n c . 1958.

S A M B R O O K , Β. K . , A . C. T H A C K R A Y , a n d P . B . W O O D Y A T : C o m p a r a t i v e s t u d y of r a d i o t h e r a p y techniques . B r i t . J . Cancer 4, 63—76 (1950).

S A M B R O O K , D . K . : Spl i t - course r a d i a t i o n t h e r a p y i n m a l i g n a n t t u m o u r s . A m e r . J . Roentgeno l . 9 1 , 37—45 (1964).

S A M S S O N O W 7 , N . : Sur les c o n d i t i o n s les mei l leures p o u r ster i l iser p a r les rayons X , les greffes d ' u n sarcome de r a t s . C. R . Soc. B i o l . (Par is ) 92, 575—577 (1925).

S A R T O R Y , Α . , R . S A R T O R γ e t J . M E Y E R : P h e n o -menes apportes p a r l ' i r r a d i a t i o n sur le tissue cutene et sur l a g l an de gen i ta le male de l a p i n en f o n c t i o n d u mode d ' a p p l i c a t i o n d u r a y o n n e m e n t . C. R . A c a d . Sei. (Paris ) 192, 447—449 (1931).

S A X , K . : T h e t i m e f a c t o r i n X - r a y p r o d u c t i o n of chromosome a b e r r a t i o n s . Proc . n a t . A c a d . Sei. (Wash. ) 25, 225—233 (1939).

S C A N L O N , P . W . : I n i t i a l Exper ience w i t h s p l i t -dose per iod ic r a d i a t i o n t h e r a p y . A m e r . J . Roentgeno l . 84, 632—644 (I960). '

S C H A L L , L . , U . H . J . A L I U S : Z u r B io l og i e des U l t r a v i o l e t t l i c h t e s . I V . M i t t . D i e R e a k t i o n der mensch l i chen H a u t a u f w i e d e r h o l t e U l t r a v i o l e t t b e s t r a h l u n g e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 27, 7 6 9 — 783 (1928).

S C H I N Z , H . R. , U . B . S L O T O P O L S K I : D e r Röntgen -h o d e n . E r g e b n . m e d . S t rah len forsch . 1 , 4 4 5 — 526 (1925).

S C H I R R E N , C G . : Über eine gefahrlosere Röntgen -e p i l a t i o n des b e h a a r t e n K o p f e s . S t r a h l e n t h e r a p i e 1 0 1 , 393—399 (1956).

— W e i t e r e E r f a h r u n g e n m i t der f r a k t i o n i e r t e n Röntgenepi lat ion des b e h a a r t e n Kop fes . A c t a derm. -venereo l . (S tockh . ) 2, 438—441 (1957).


Sen I H R E N , 0 . G. , i i . A . C A N : Über d ie S u m m a -tionsfähigkeit der mensch l i chen H a a r p a p i l l e des K o p f h a a r e s gegenüber Röntgenstrahlen. A r c h , k l i n . e x p . D e r m . 206, 110—116 (1957).

S C I I Ö T T E L N D R E Y E R , H . : Studies of t h e effects of t h e p r o t r a c t i o n of X - r a d i a t i o n b y 12 f r a c t i o n a t i o n s o n t h e e r y t h e m a reac t i ons . B r i t . J . R a d i o l . 22 , 386—392 (1949) . D iss . Gött ingen 1943.

S C H O L Z , W . , E . - G . D U C H O I I . A . B R E I T : E x p e r i m e n t e l l e Röntgenspätschäden a m Rückenmark des erwachsenen K a n i n c h e n s . P s y c h i a t . N e u r o l , j a p . 6 1 , 417—442 (1959).

S C H U B E R T , G. , Η . A . K Ü N K E L , L . O V E R B E C K U . G. U H L M A N N : U n t e r s u c h u n g e n z u r e x p e r i m e n t e l l e n Krebsauslösung d u r c h l o k a l e B e t a s t r a h l e n e i n w i r k i m g . S t r a h l e n t h e r a p i e 100, 3 3 5 — 3 5 1 (1956) .

S C H U M A C H E R , W . : R e a c t i o n o n s k i n a n d mucous m e m b r a n e . E l e c t r o n - S y m p o s i u m 1964 M o n t r e u x . ( B e r l i n - H e i d e l b e r g - N e w Y o r k : Spr inger 1965.)

S C H W A R Z , G . : M i t t e i l u n g über merkwürdige S c h w a n k u n g e n der Röntgenstrahlenernpfind-l i c h k e i t . M ü n c h , m e d . W s c h r . 6 1 , 1317 (1914).

— Z u r K e n n t n i s der Röntgenreakt ion der H a u t , Revers ion u n d A l l e r g i e . S t r a h l e n t h e r a p i e 18, 483—485 , 845—848 (1924).

— D i e f o r tgese tz te K l e i n d o s i s u n d deren b i o l o g i sche Begründung . S t r a h l e n t h e r a p i e 19, 3 2 5 — 332 (1925).

S E I T Z , L . , U . I I . W I N T Z : Unsere M e t h o d e der Röntgen t i e fen t h e r a p i e u n d i h r e E r f o l g e . S t r a h l e n t h e r a p i e , S d b d . 5. B e r l i n : U r b a n & Schwar zenberg 1920.

S I E V E R T , R. , a n d A . F O R S S B E R G : T h e t i m e f a c t o r i n t h e b i o l og i ca l a c t i o n of X - r a y s . A c t a r a d i o l . (S tockh . ) 12, 535—550 (1931)'.

S I K O V , M . R. , a n d J . E . L O F S T R O M : I n f l u e n c e of en c r y g a n d dose r a t e o n t h e responses of r a t e m b r y o s t o r a d i a t i o n . R a d i o l o g y 79, 302—310 (1962).

S M I T H , Η . I L : Cytogenet i c e f f i c iency of d i f f e r e n t i o n i z i n g r a d i a t i o n s . 6 t h I B M M e d i c a l S y m p o s i u m , B r o o k h a v e n N a t l . L a b . , Oct . 1964 (unveröfft l . ) .

— , W . A V . , R . Q. M A R S T O N , a n d J . C O R N F I E L D : P a t t e r n s of h e m o p o i e t i c recovery i n i r r a d i a t e d m i c e . B l o o d 14, 737—747 (1959).

S O B E L S , F . H . : R e p a i r f r o m genet ic r a d i a t i o n damage . O x f o r d : Pergarnon Press 1963.

S O K O L O V , V . V . : R e s t o r a t i o n of hematopo ies is i n r a b b i t s i n v a r y i n g s e v e r i t y of acute r a d i a t i o n sickness. M e d . r a d i o l . 6, I I . 2, 27—32 (1961) [Russisch m i t eng l . Zus . fass . ] .

S O M M E R M E Y E R , Κ . : D i e E n t w i c k l u n g der T r e f f e r theor i e seit d e m J a h r e 1946 u n t e r besonderer Berücksichtigung i h r e r A n w e n d u n g a u f die b i o logische W i r k u n g energiereicher S t r a h l e n . I n : S t rah lenb io l og i e , S t r a h l e n t h e r a p i e , N u k l e a r m e d i z i n u n d K r e b s f o r s c h u n g ( H r s g . H . R . S C H I N Z e t a l . ) , S . l — 6 5 . S t u t t g a r t : Georg T h i e m e 1959.

S P A L D I N G , J . F . , Τ . T . T R U J I L L O , a n d W . L . L E S T O U R G E O N : Dependence of r a t e of r e covery f r o m acute g a m m a r a y exposure on size of t h e c o n d i t i o n i n g dose. R a d i a t . Res. 15, 378—389 (1961).

Handbuch der med. Radiologie, B d . I I Π

S P E A R , F . G . : I m m e d i a t e a n d de layed effects of r a d i u m ( g a m m a rays) on tissue c u l t u r e s i n v i t r o . B r i t . J . R a d i o l . 4,* 146—165 (1931).

— T h e effect of spaced r a d i a t i o n o n t issue c u l t u r e s i n v i t r o . Proc . r o y . Soc. Β 110, 224—234 (1932).

— , a n d A . G L Ü C K S M A N N : T h e effect of g a m m a r a d i a t i o n on cells i n v i v o . I I I . Spaced r a d i a t i o n . B r i t . J . R a d i o l . 14, 65—76 (1941).

— , a n d L . G . G R I M M E T T : T h e b i o l og i ca l response t o g a m m a r a y s of r a d i u m as a f u n c t i o n of t h e i n t e n s i t y of r a d i a t i o n . B r i t . J . R a d i o l . 6, 3 8 7 — 402 (1933).

S T A P L E T O N , G . E . , A . J . S B A R R A , a n d A . H O L -L A E N D E R : Some m u t a t i o n a l aspects of b a c t e r i a l r e covery f r o m i o n i z i n g r a d i a t i o n . J . B a c t . 70, 7—14 (1955).

S T E A R N E R , S . P . , a n d S . A . T Y L E R : C o m p a r a t i v e aspects of t h e acute r a d i a t i o n response. Z i t . R . H . M O L E i n : R a d i a t i o n effects i n phys ics , c h e m i s t r y a n d b i o l o g y , ed . b y M . E B E R T a n d A . H O W A R D , p . 24. A m s t e r d a m : N o r t h - H o l l a n d P u b l . Co. 1963.

S T E N S T R Ö M , W . , a n d W . M A T T I C K : S t u d y of s k i n react ions a f ter d i v i d e d r o e n t g e n - r a y dosage. A m e r . J . R o e n t g e n o l . 15, 513—519 (1926).

S T O R E R , J . B . : L a t e recovery f r o m r a d i a t i o n damage a n d i t s possible r e l a t i o n s h i p t o l i f e s h o r t e n i n g of mice . R e p o r t U n i v e r s i t y L o s A n geles L A - 2 2 2 4 , 45 (1958).

— R a t e of re covery f r o m r a d i a t i o n damage a n d i t s possible r e l a t i o n s h i p t o l i f e s h o r t e n i n g i n mice . R a d i a t . Res. 10, 180—196 (1959).

— E f f e c t of dose size on r a t e of recovery f r o m r a d i a t i o n damage i n mice . R a d i a t . Res. 14, 206—212 (1961).

- E v a l u a t i o n of r a d i a t i o n response as an i n d e x of a g i n g i n mice . R a d i a t . Res. 17, 878—902 (1962).

— Recovery f r o m r a d i a t i o n i n j u r y i n m a m m a l s . I n : P h y s i c a l fac tors m o d i f y i n g response t o r a d i a t i o n , ed. b y Ε . I I . W H I P P L E . N e w Y o r k : A n n a l s of the A c a d e m y of Sciences, v o l . 114, p . 126—137, 1964.

S T R A N D Q U I S T , M . : S t u d i e n über d ie k u m u l a t i v e W i r k u n g der Röntgenstrahlen be i F r a k t i o n i e r u n g . A c t a r a d i o l . ( S t o c k h . ) , S u p p l . 55, 1—300 (1944).

S T U T Z , E . , U . U . B L Ü T H G E N : K r e b s e r z e u g u n g a m R a t t e n s c h w a n z d u r c h f r a k t i o n i e r t e Röntgenb e s t r a h l u n g e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 102, 559—562 (1957).

— W . H U N S T E I N U . U . R E I N C K E : Z u r F r a g e der S u m m a t i o n der kanzerogenen S t r a h l e n w i r k u n g be i f r a k t i o n i e r t e n Röntgenganzbestrahlungen weißer R a t t e n . N a t u r w i s s e n s c h a f t e n 48, 505 (1961).

S W A N N , W . F . G . , a n d C. D E L R O S A R I O : T h e effect of r a d i o a c t i v e r a d i a t i o n s u p o n E u g l e n a . J . F r a n k l i n I n s t . 2 1 1 , 303 (1931).

T A N A D A , T . : A s h o r t - l i v e d effect of X - i r r a d i a t i o n o n r u b i d i u m a b s o r p t i o n b y excised m u n g bean roo t s . R a d i a t . Res. 9, 552—559 (1958).

T A Z I M A , Y . , a n d S. K O N D O : F u r t h e r s tudies on t w o t y p e s of dose-rate dependence of r a d i a t i o n -i n d u c e d m u t a t i o n rates i n s p e r m a t o g o n i a a n d

23

354 0 . H U G , Α. K E L L E R E H u n d Α . Z U P P I N G E R : Der Z e i t f a k t o r

oogonia of t h e s i l k w o r m . 2nd I n t . Congr . of R a d i a t i o n Research H a r r o g a t e 1962, A b s t r a c t s S . 7.

T A Z I M A , Y . , a n d S . K O N D O : D i f f e r e n t i a l r a d i a t i o n s e n s i t i v i t y of g e r m cells as a possible i n t e r p r e t a t i o n of sex di f ference i n dose-rate dependence of i n d u c e d m u t a t i o n rates i n t h e s i l k w o r m . I n : Repa ir f r o m genetic r a d i a t i o n damage , ed . b y F . H . S O B E L S . O x f o r d : P e r g a m o n Press 1963.

a n d T . S A D O : T w o t y p e s of dose-rate dependence of r a d i a t i o n - i n d u c e d m u t a t i o n ra tes i n spermatogon ia a n d oogonia of t h e s i l k w o r m . Genetics 46, 1337—1345 (1961).

T H O M A S , E . D . , Η. I . L O C H T E , J . M A N N I K et J . F E R R E B E E : E t u d e s recentes sur l a r e s t a u r a -t i o n m e d u l l a i r e apres i r r a d i a t i o n . Sang 30, 766 (1959).

T H O M S O N , J , F . , a n d W . W . T O U R T E L L O T T E : T h e effect of dose r a t e on t h e L D 5 0 of mice exposed to g a m m a r a d i a t i o n f r o m Co-60 sources. A m e r . J . R o e n t g e n o l . 69, 826—829 (1953).

T I L L , J . E . , a n d E . A . M C C U L L O C H : A d i r e c t mea surement of t h e r a d i a t i o n s e n s i t i v i t y of n o r m a l mouse bone m a r r o w cells. R a d i a t . Res. 14, 213—222 (1961).

R e p a i r processes i n i r r a d i a t e d mouse he m a t o p o i e t i c t issue. I n : P h y s i c a l fac tors m o d i f y i n g response t o r a d i a t i o n , ed . b y Ε . H . W H I P P L E . N e w Y o r k : A n n a l s of t h e A c a d e m y of Sciences, v o l . 114, p . 115—125, 1964.

T l M O F E E V S K I J , A . D . , A . A . G O R O D E C K I J u . M . C A L A J A : Verg le i chende U n t e r s u c h u n g der W i r k u n g v o n Röntgenstrahlen be i e i n - u n d m e h r mal iger B e s t r a h l u n g v o n E x p l a n t a t e n v o n n o r m a l e m u n d T u m o r g e w e b e des Menschen. V e s t n . Rentgeno l . R a d i o l . H . 6, 15—22 (1953) [ R u s sisch] .

T O D , M . : O p t i m u m dosage i n t h e t r e a t m e n t of cancer of the c e r v i x b y r a d i a t i o n . A c t a r a d i o l . (Stockh. ) 28, 564—575 (1947).

T R Ä N K L E , I I . L . , a n d D . M U L A Y : F u r t h e r observ a t i o n s on l a t e r a d i a t i o n necrosis f o l l o w i n g t h e r a p y of s k i n cancer. T h e results of f r a c t i o n a t i o n of t h e t o t a l dose. A r c h . D e r m . S y p h . (Chic.) 8 1 , 908—913 (1960).

T R A U T M A N N , J . , J . G . F R E Y U . J . S C I I A A F : E x per imente l l e U n t e r s u c h u n g e n über die W i r k u n g k le inster Röntgendosen au f das K e i m e p i t h e l des R a t t e n h o d e n s . S t r a h l e n t h e r a p i e 9 1 , 6 0 2 — 616 (1953).

T R O T T , K . - R . : Unveröf fentl ichte A r b e i t aus d e m Strahlenbio log ischen I n s t i t u t München.

U P T O N , A . C , V . Κ. J E N K I N S , a n d J . W . C O N K -L I N : M y e l o i d l e u k e m i a i n t h e mouse. I n : P h y s i cal fac tors m o d i f y i n g response t o r a d i a t i o n , ed . by Ε . H . W H I P P L E . N e w Y o r k : A n n a l s of the A c a d e m y of Sciences, v o l . 114, p . 189—202, 1964.

V E N I N G A , T . S.: T h e f rog ' s e l e c t r o r e t i n o g r a m as an i m m e d i a t e X - r a y ef fect . Proc . k o n . n e d . A k a d . W e t . , Ser. C 64, 2 0 8 — 2 1 1 (1961).

V O G E L , Η. H . , J . W . C L A R K , a n d B . L . J O R D A N : C o m p a r a t i v e m o r t a l i t y a f t e r 24-hours w h o l e -b o d y exposures of mice t o f ission n e u t r o n s a n d Co-60 g a m m a r a y s . R a d i a t , Res. 6, 4 6 0 — 468 (1957).

V O G E L , Η. I L , a n d D . L . J O R D A N : F r a c t i o n a t e d , low-dose r a t e i r r a d i a t i o n of mice w i t h fission n e u t r o n s a n d Co-60 g a m m a r a y s . I n : P h y s i c a l fac tors m o d i f y i n g response t o r a d i a t i o n , ed . by Ε . I I . W H I P P L E . N e w Y o r k : A n n a l s of t h e Acad e m y of Sciences, v o l . 114, p . 185—188, 1964.

W A C H S M A N N , F . : Grundsätzliches z u r F r a g e der F r a k t i o n i e r u n g be i der Röntgenbehandlung bösartiger Geschwülste. I . M i t t . S t r a h l e n t h e r a p i e 73, 636—648 (1943).

— I I . M i t t . E x p e r i m e n t e l l e U n t e r s u c h u n g e n an e inem F a l l v o n m u l t i p l e m H a u t k a r z i n o m u n t e r besonderer Berücksichtigung d e r F r a g e der Zweckmäßigkei t d e r F r a k t i o n i e r u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 73, 649—662 (1943).

— I I I . M i t t . A u s w i r k u n g e n der Dosisabhängigk e i t des Z e i t f a k t o r s au f d ie f r a k t i o n i e r t e Rönt g e n b e s t r a h l u n g . S t r a h l e n t h e r a p i e 73, 663—670 (1943).

W I L S O N , C. W . : Possible i m p l i c a t i o n s of recent r a d i o b i o l o g i c a l observat ions f o r t u m o u r - d o s e -f r a c t i o n a t i o n schedules. R a d i o l o g y 77, 940— 947 (1961).

— C e l l - s u r v i v a l d a t a a n d t h e i r r a d i a t i o n . Response of some n o r m a l tissues. A m e r . J . Roentgeno l . 83, 120—130 (1964).

W I M B E R , D . R. , a n d L . F . L A M E R T O N : Ce l l p o p u l a t i o n studies on t h e i n t e s t i n e of c o n t i n u o u s l y i r r a d i a t e d r a t s . R a d i a t , Res. 18 ,137—146 (1963).

W I N T Z , I L : U n t e r s u c h u n g e n über d e n Z e i t f a k t o r . S t r a h l e n t h e r a p i e 42 , 591—598 (1931).

W I T T E , Ε . : Über d i e U m r e c h n u n g d e r r -Dos is auf E i n h e i t e n bio logischer W i r k u n g b e i d e r p r o t r a -h i e r t - f r a k t i o n i e r t e n B e s t r a h l u n g u n t e r besonderer Berücksichtigung d e r B e s t r a h l u n g m i t k l e i n e n R a u m d o s e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 65, 630—638 (1939).

— D o s i e r u n g i n b io log ischem Maß. S t r a h l e n therap ie 72, 177 194 (1943).

W O L F F , S.: I n t e r p r e t a t i o n of i n d u c e d c h r o m o some breakage a n d r e j o i n i n g . R a d i a t , Res., S u p p l . 1 , 453—462 (1959).

— R a d i a t i o n genetics . I n : Mechanisms i n r a d i o -b i o l o g y , ed. b y M . E R R E R A a n d A . F O R S S B E R G , v o l . I , p . 419—475. N e w Y o r k and L o n d o n : A c a d e m i c Press 1961.

W O O D , F . C , a n d F . P R I M E j r . : T h e a c t i o n of r a d i u m o n t r a n s p l a n t e d t u m o r s of a n i m a l s . A n n . Surg . 62 , 751—765 (1915).

Y I A N N A K O P O U L O S , Α . , u . Κ. E . S C H E E R : D e r E i n f luß der P r o t r a h i e r u n g u n d F r a k t i o n i e r u n g a u f das H a u t e r y t h e m bei B e s t r a h l u n g m i t Sr -90. S t r a h l e n t h e r a p i e 100, 165—168 (1956).

Z U P P I N G E R , Α . : Radiob io log ische U n t e r s u c h u n gen a n Ascar ise iern . S t r a h l e n t h e r a p i e 28, 3 — 122, 639—758 (1928).

— Spät Veränderung n a c h p r o t r a h i e r t - f r a k t i o n i e r -t e r Röntgenbestrahlung i m B e r e i c h der oberen L u f t - u n d Speisewege. S t r a h l e n t h e r a p i e 70, 361—442 (1941) ; 7 1 , 183, N a c h t r a g (1942).

— D i e S t r a h l e n t h e r a p i e der L a r y n x - u n d P h a r y n x -t u m o r e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 78, 481—500 (1949).

— D i e h e u t i g e I n d i k a t i o n s s t e l l u n g bei der B e h a n d l u n g der Mundhöhlen- , L a r y n x - u n d P h a r y n x -t u m o r e n . S t r a h l e n t h e r a p i e 95, 161—17 7(1954^

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Der Zeitfaktor.

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