Aus der
Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie
des Herz- und Diabetes-Zentrum Nordrhein-Westfalen
- Universitätsklinik-
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. Jan Gummert
Der Einfluss der Immunsuppression auf die Inzidenz von malignen
Tumoren nach orthotoper Herztransplantation – Ein
Vergleich der mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus
Inaugural- Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Assjana Abood
aus Herne
2013
Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla
Referent: Prof. Dr. med. Jan Gummert
Korreferent: Privatdozentin Dr. med. Gabriele Schmidt-Heinevetter
Tag der mündlichen Prüfung: 04.12.2014
Für meine zweite Hälfte.
INHALTSVERZEICHNIS
1. Kapitel: Einleitung S.9
1.1. Die Herztransplantation S.10
1.1.1 Geschichtliches S.10
1.1.2 Indikationen, Kontraindikationen und Wartelisten S.11
1.1.3 Orthotope Herztransplantation nach Lower und
Shumway S.14
1.1.4 Situation am Herz- und Diabetes- Zentrum NRW S.15
1.2 Immunsuppression S.16
1.2.1 Immunsystem und Transplantatabstoßung S.16
1.2.2 Immunsuppression nach Herztransplantation S.17
1.3 Tumoren S.26
1.3.1 Molekularbiologische Tumorentstehung und
Bedeutung der mTOR-Kinase S.26
1.3.2 Allgemeine Risikofaktoren S.28
1.3.3 Immunsystem und Tumorgenese nach
Herztransplantation S.29
2. Kapitel: Zielsetzung S.31
3. Kapitel: Methoden S.32
3.1 Follow-Up S.33
3.2 Gruppen S.34
3.3 Datenquellen und Methoden S.35
3.4 Variablen S.37
3.5 Primäre und sekundäre Zielgrößen S.37
3.6 Statistik S.39
4. Kapitel: Ergebnisse S.40
4.1 Epidemiologische Patientendaten S.40
4.2 Primärer Endpunkt: tumorfreies Überleben S.43
4.3 Sekundärer Endpunkt Gesamtüberleben S.46
4.4 Sekundärer Endpunkt infektionsfreies Überleben S.48
5. Kapitel: Diskussion S.51
5.1 Bias S.55
6. Kapitel: Zusammenfassung S.56
Literaturverzeichnis S.58
Danksagung
Lebenslauf
Verzeichnis der Abkürzungen
3-JÜR = Drei-Jahresüberlebensrate
5-JÜR = Fünf-Jahresüberlebensrate
Abdomen-CT = Abdomen-Computertomographie
ACE-Hemmer = Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer
AK = Antikörper
ALG = Anti-Lymphozyten-Globulin
ANOVA = Analysis of Variance
ANV = akutes Nierenversagen
ASS = Acetylsalicylsäure
ATG = Anti-Thymozyten-Globulin
Aza = Azathioprin
Aza-Gruppe = Azathioprin-Gruppe
Aza-Gruppe = Azathioprin-Gruppe
BMI = Body-Mass-Index
BRCA-1 = Breast Cancer 1
BRCA-2 = Breast Cancer 2
Chron. Niereninsuffizienz = chronische Niereninsuffizienz
CM = Kardiomyopathie
CMV = Zytomegalie-Virus
CNI = Calcineurininhibitor
COPD = chronic obstructive pulmonary disease
CRP = C-reaktives Protein
CsA = Cyclosporin
CsA/ EVL-Arm = Cyclosporin/Everolimus-Arm
CsA/ EVL-Gruppe = Cyclosporin/Everolimus-Gruppe
DCM = Dilatative Kardiomyopathie
d. h. = das heißt
DNA = Desoxyribonukleinsäure
EBV = Epstein-Barr-Virus
EC-MPS = Mykophenolat-Natrium
EF = Ejektionsfraktion
EKG = Elektrokardiogramm
EVL = Everolimus
EVL-Gruppe = Everolimus-Gruppe
FK506 = Tacrolimus
FKBP12= FK506- binding protein12
GI- = Gastrointestinal-
GVP = Graftvaskulopathie
h = Stunde(n)
HBV = Hepatitis B-Virus
HCC = Hepatozelluläres Karinom
HCV = Hepatitis C-Virus
HDL = High-density-lipoprotein
HDL- Chol = HDL- Cholesterin
HDZ- NRW = Herz- und Diabetes-Zentrum Nordrhein Westfalen
HER-2/neu = human epidermal growth factor receptor 2
HFSS = Heart failure survival score
HHV8 = Humanes Herpes-Virus 8
HLA = Human Leukocyte Antigen
HNO = Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde
HNOCM = hypertrophisch nichtobstruktive Kardiomyopathie
HNPCC = hereditäres non-polypöses Kolonkarzinom
HOCM = hypertrophisch obstruktive Kardiomyopathie
HPV = Humanes Papilloma-Virus
HSV = Herpes-Simplex-Virus
HTLV-1 = Humanes T-Zell-Leukämie-Virus
HTx = Herztransplantation
HWZ = Halbwertszeit
ICM = Ischämische Kardiomyopathie
IEN = Intraepitheliale Neoplasien
INR = International Normalized Ratio
ISHLT = International Society for Heart and Lung Transplantation
KG= Körpergewicht
KHK = koronare Herkrankheit
LDL = Low-density-lipoprotein
LDL-Chol = LDL- Cholesterin;
LV-Auswurffraktion= linksventrikuläre Auswurffraktion
m = männlich
MD- = Magen-Darm-
MDT = Magen-Darm-Trakt
MHCI = Major Histocompatibility Complex I
MMF = Mykophenolat-Mofetil
mTOR = mammalian Target of Rapamycin
mTORI= mTOR-Inhibitor
n = Anzahl
N = Gesamtanzahl
Neuropsych NW = Neuropsychiatrische Medikamenten-Nebenwirkungen
NFAT = Nukleärer Faktor aktivierter T-Lymphozyten
NI = Niereninsuffizienz
Nieren-Tx = Nierentransplantation
NRW = Nordrhein-Westfalen
NT- pro- BNP = N-Terminals pro-Brain Natriuretic Peptide
NW = Nebenwirkungen
NYHA = New York Heart Association
OP = Operation
p = p-Wert
PI3K = Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase
Pred = Prednisolon
p53= Tumorsuppressorgen 53
QRS = QRS-Komplex
Rapa = Rapamycin
RNA = Ribonukleinsäure
SRL = Sirolimus
SRL-Gruppe = Sirolimus-Gruppe
Tac = Tacrolimus
TGL = Triglyzeride
TIA = transitorische ischämische Attacke
TM = Tumor
TNM= TNM-Stadium
TVP = Transplantatvaskulopathie
TVT = tiefe Venenthrombose
Tx = Transplantation
u. a. = unter anderem
V. a. = Verdacht auf
VAD = Ventricular Assist Device
vgl. = vergleiche
VO2max = maximale Sauerstoffaufnahme
w = weiblich
z. B. = zum Beispiel
ZVD = Zentralvenöser Druck
12-Kanal-EKG = 12-Kanal-Elektrokardiogramm
Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung 1 S.15
Abbildung 2 S.20
Abbildung 3 S.20
Abbildung 4 S.21
Abbildung 5 S.22
Abbildung 6 S.23
Abbildung 7 S.25
Abbildung 8 S.26
Abbildung 9 S.32
Abbildung 10 S.36
Abbildung 11 S.45
Abbildung 12 S.47
Abbildung 13 S.49
Verzeichnis der Tabellen
Tabelle 1 S.12
Tabelle 2 S.18
Tabelle 3 S.29
Tabelle 4 S.36
Tabelle 5 S.41
Tabelle 6 S.42
Tabelle 7 S.43
Tabelle 8 S.43
Tabelle 9 S.44
Tabelle 10 S.46
Tabelle 11 S.46
Tabelle 12 S.48
Tabelle 13 S.48
Tabelle 14 S.50
9
1. KAPITEL: EINLEITUNG
Leben und Lebensqualität. Die Herztransplantation ist keine gewöhnliche
Operation. Sie ermöglicht das Überleben von Menschen mit terminal
fortgeschrittenen Herzerkrankungen. In der Praxis ist meistens nicht die Operation
an sich die Herausforderung, sondern die umfangreiche und komplexe Betreuung
vor und nach dem Eingriff. Es bedarf einer lebenslangen medikamentösen
Immunsuppression, um das Leben nach Transplantation zu sichern, die
Transplantatfunktion zu erhalten und den Patienten vor einer oftmals nicht
möglichen Retransplantation zu bewahren. Zur Verfügung stehen mittlerweile
viele unterschiedliche Substanzklassen mit verschiedenen Wirkmechanismen. Die
gängige Standardtherapie bestand bislang aus einer Tripeltherapie aus dem
Calcineurin-Inhibitor Cyclosporin, dem Zytostatikum Azathioprin und einem
Glukokortikoid, meist Prednisolon [44].Aufgrund der zum Teil gravierenden
Nebenwirkungen der oben genannten Medikamente, kam es immer mehr zum
Einsatz neuer alternativer Substanzen. Als Alternative der Calcineurininhibitoren
stehen zum Beispiel die wesentlich weniger nephrotoxischen mTOR-Inhibitoren
Everolimus und Sirolimus zur Verfügung [1]. Die Kombinationstherapie mit dem
jeweiligen mTOR-Inhibitor ist aber immer noch nicht als Standardtherapie
etabliert. Nur bei speziellen Indikationsstellungen, d. h. bei Unverträglichkeit von
Cyclosporin, chronisch–progredienter Niereninsuffizienz, Graftvaskulopathie oder
rezidivierender chronischer Abstoßung, kommen sie in Kombination mit dem
Calcineurininhibitor zum Einsatz. Vor Therapiebeginn müssen
Kontraindikationen ausgeschlossen werden. Dazu zählen unter anderem
Fettstoffwechsel- und Wundheilungsstörungen [22, 38, 42, 47]. Nebenwirkungen
aller Immunsuppressiva sind vor allem Infektionen und die Entstehung von
Tumoren. Aufgrund der nicht selten lebensbedrohlichen Gefährdung, die von
Infektionen nach Transplantation ausgehen kann [44], muss bei allen
Immunsuppressiva die Dosis so gering wie möglich gehalten werden. Dennoch
sollte sie so gewählt werden, dass Abstoßungsreaktionen verhindert werden [44].
Das frühe Erkennen und Behandeln von Infektionen stellt unabhängig vom
jeweiligen Immunsuppressivum eine weitere Säule der Therapie nach
Herztransplantation dar. Eine Rolle spielen opportunistische Infektionen im ersten
Jahr nach Transplantation. Neben den akuten Komplikationen der postoperativen
medikamentösen Langzeittherapie sollte sich die Betreuung nach Transplantation
10
auch auf die Prävention und frühzeitige Behandlung von Langzeitkomplikationen
konzentrieren. Hier sind vor allem Transplantatvaskulopathie, Niereninsuffizienz
und maligne Erkrankungen zu nennen [25, 45]. Durch Verbesserung von Outcome
und Prognose nach Herztransplantation innerhalb der letzten Jahrzehnte gewinnen
diese immer mehr an Bedeutung bezüglich der postoperativen Lebensqualität.
Mittlerweile gehören Tumorerkrankungen zu den führenden Todesursachen im
Langzeitverlauf nach Herztransplantation, wobei Herztransplantierte ein erhöhtes
Risiko für Tumoren besitzen [45]. Nachdem mit der Herztransplantation für den
Patienten eine ganz neue Lebensqualität geschaffen wurde, gilt es also mit als
wichtigstes Ziel nach Transplantation, diese Lebensqualität zu erhalten. Hierbei
kommt dem Transplantationserhalt sowie der Verhinderung von
Langzeitkomplikationen die größte Bedeutung zu. Viele experimentelle und
klinische Studien zeigen, dass die mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus
Abstoßungen verhindern und antiproliferative und antikanzerogene Eigenschaften
besitzen [16, 30, 48]. Somit scheinen sie beide Therapieziele nach Transplantation
zu erfüllen. Allerdings stellen sich in diesem Zusammenhang weitere Fragen:
„Wie sieht es innerhalb der Gruppe der mTOR-Inhibitoren hinsichtlich des
antiproliferativen und tumorhemmenden Effekts aus? Welcher der beiden mTOR-
Inhibitoren liefert die besseren Ergebnisse?“.
1.1 Die Herztransplantation
Die orthotope Herztransplantation ist bis heute noch die einzige Möglichkeit, das
Überleben von jenen Menschen zu ermöglichen, deren Herzfunktion irreversibel
zerstört und bei denen jegliche konservativen Therapieversuche gescheitert waren.
Das Ziel der Herztransplantation ist, das Leben des Patienten zu verlängern und
qualitativ zu verbessern. Mit einer Ein-Jahres-Überlebensrate nach
Herztransplantation von 80-85% [5], hat sich die Herztransplantation heutzutage
als eine anerkannte Therapieoption etabliert. In den Jahren 1997 bis 2011 wurden
2814 orthotope Herztransplantationen in Europa durchgeführt [21].
1.1.1 Geschichtliches
Die Anfänge in der Transplantationsmedizin um 1900 nach Christus bildeten
experimentell an Tieren durchgeführte, hauptsächlich heterotope
Transplantationen. Einen wesentlichen Beitrag leisteten Charles C. Guthrie und
11
Alexis Carrel (”The Transplant of veins and organs“ aus dem Jahre 1905) sowie
F.C. Mann in den 30er Jahren. Letzterer zeigte dabei auch erstmals ein
Zusammenhang zwischen Transplantatversagen und Abstoßungsreaktionen. Eine
Schlüsselrolle im weiteren Verlauf nahmen R. Shumway und N. E. Lower ein, als
sie in den 60er Jahren Transplantationen an Hunden durchführten und ihre immer
noch als Standard geltende Operationstechnik (s. u.) entwickelten. Mit der
Einpflanzung eines Schimpansenherzens in einen Menschen wurde zum ersten
Mal ein Herz xenogen transplantiert (E. Hardy, 1964). Das mit Abstand
bedeutendste Ereignis aber war die in Kapstadt von Christiaan Neethling Barnard
durchgeführte erste orthotope Herztransplantation (2.12.1967). 18 Tage nach der
Transplantation verstarb der Patient (Louis Washkanski, 54 Jahre) an einer
Pneumonie. In Deutschland wurden nur ein paar Jahre später die ersten Herzen
orthotop verpflanzt (F. Sebening, im Februar und März 1969 in München) [45].
Einen wichtigen Meilenstein bildete auch die Gründung des
Transplantationsprogrammes der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie
des Herz- und Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen. Es ist eines der heute
größten Transplantationsprogramme der Welt. Seinen Anfang fand es 1989.
Bereits zwei Jahre nach der Gründung wurden dort, mit drei Transplantationen
pro Woche, die meisten Herztransplantationen pro Jahr bundesweit durchgeführt
[45]. Die in den frühen Zeiten der Transplantationsmedizin erfolgten
Herztransplantationen waren nur begrenzt erfolgreich, da man noch nicht in der
Lage war, Infektionen und Abstoßungen erfolgreich einzudämmen [7, 45].
Heutzutage stellen diese beiden Komplikationen immer noch die wichtigsten
limitierenden Faktoren einer erfolgreichen Herztransplantation dar.
1.1.2 Indikationen, Kontraindikationen und Wartelisten
Zu der Planung einer Herztransplantation kommt es in der Regel bei einer
irreversibel fortgeschrittenen Herzerkrankung, die das Überleben des Patienten
bedroht und durch keine andere Therapiestrategie zu beherrschen ist. Die zu
dieser terminalen Herzinsuffizienz führenden Ursachen sind in der Regel die
dilatative und die ischämische Kardiomyopathie, valvuläre und kongenitale
Herzfehler sowie die Retransplantation [44]. Zur Indikationsstellung müssen
gewisse Kriterien erfüllt werden, die durch Belastungstests (Spiroergometrie),
laborchemische Parameter (N-terminales pro-BNP) und Prognose-Scores (siehe
12
Tabelle 1) objektiviert werden. Berücksichtigt werden auch Vorerkrankungen, die
zum Ausschluss einer Transplantationsmöglichkeit führen und somit
Kontraindikationen darstellen können.
Tabelle 1: ”Heart failure survival score“ (HFSS), siehe auch [44]; Zur Bestimmung des
HFSS werden die einzelnen Produkte addiert; Begriffserklärung: LV-Auswurffraktion=
linksventrikuläre Auswurffraktion, QRS= QRS-Komplex im EKG, VO2max= maximale
Sauerstoffaufnahme
________________________________________________________________________
Klinischer Befund Messwert Koeffizient (β) Produkt
________________________________________________________________________
Ischämische Kardiomyopathie --- + 0,6931 0 oder β
Ruhefrequenz Messwert +0,0216 Messwert x β
LV-Auswurffraktion Messwert -0,0464 Messwert x β
Mittlerer Blutdruck Messwert -0,0255 Messwert x β
QRS-Komplex ≥ 120 ms --- +0,6083 0 oder β
VO2max Messwert -0,0546 Messwert x β
Serumnatrium Messwert -0,0470 Messwert x β
________________________________________________________________________
Risiko niedrig: HFSS ≤ 8,1
Risiko mittel: HFSS = 7,2-8,09
Risiko hoch: HFSS < 7,2
________________________________________________________________________
LV, linksventrikuläre Auswurffraktion; VO2max= maximale Sauerstoffaufnahme
Generell gibt es absolute und relative Kontraindikationen. Zu den absoluten
Kontraindikationen gehören: fixierte pulmonale Hypertonie, Infektionen, maligne
Tumorerkrankungen, konsumierende Systemerkrankungen (Nieren- und
Leberinsuffizienz, Diabetes mellitus mit Endorganschäden), Suchterkrankungen
und mangelnde Compliance [7, 44]. Zu den relativen Kontraindikationen gehören:
linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 20%, NYHA Stadium IV, ventrikuläre
Arrhythmien, maximale Sauerstoffaufnahme < 14 ml/kg/min, schwer
beherrschbare Erkrankungen mit akuter Behandlungsbedürftigkeit und starker
Einschränkung des Allgemeinzustandes, z. B. Lungenembolie, schwer
einstellbarer Diabetes mellitus ohne Endorganschäden oder fortgeschrittene
Osteoporose [44]. Ist ein Patient, trotz der Menge an Ausschlusskriterien für eine
13
Transplantation geeignet, müssen weitere Schritte eingeleitet werden, bevor es zur
Operation kommen kann. Um eine Herztransplantation durchführen zu können,
müssen die geeigneten Patienten durch das Transplantationszentrum an die
Transplantations-Stiftung Eurotransplant in Leiden gemeldet werden.
Eurotransplant organisiert die Vermittlung, Vergabe und den Transport von
Spenderorganen in den Ländern Deutschland, Österreich, den Niederlanden,
Belgien, Luxemburg, Kroatien und Slowenien. Da es mehr benötigte als
gespendete Herzen gibt [21, 44], werden die gemeldeten Patienten auf eine
Warteliste gesetzt. Sie werden nach Dringlichkeit der Durchführung einer
Herztransplantation eingestuft in ”high urgency“, ”urgent“, ”transplantable“ und
”not transplantable“. Absolute Dringlichkeit besteht bei intensivpflichtigen
Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Patienten mit
lebensbedrohlichen, therapierefraktären Arrhythmien [5]. In die Gruppe ”not
transplantable“ fallen Patienten, die keine ausreichende Compliance besitzen oder
sich in einer zu schlechten bzw. zu guten Verfassung befinden, wie es nach
Einbringung eines mechanischen Unterstützungssystems der Fall sein kann.
Gelistete Patienten werden in den behandelnden Transplantationszentren in
regelmäßigen Abständen, wie z. B. am HDZ-NRW alle drei Monate, hinsichtlich
Herzfunktion und Allgemeinzustand neu evaluiert. Je nach Verfassung werden sie
höher oder niedriger gestuft werden, behalten die vorherige
Dringlichkeitseinstufung oder bei werden bei verbessertem Gesundheitszustand
gänzlich von der Warteliste entfernt. Als ”urgent“ eingestufte Patienten warten in
der Regel ein paar Monate auf eine Herztransplantation, während bei ”high
urgent“ Patienten im Idealfall nur wenige Tage bis zur Transplantation vergehen.
Bei Patienten der Einstufung ”transplantable“ ist die Durchführung der
Transplantation elektiv und die Wartezeiten können mehr als ein Jahr betragen.
Die Zuordnung eines potenziellem Organspenders zu einem passenden
Organempfänger in Leiden richtet sich nach Wartenzeit, Dringlichkeit der
Transplantation und der HLA- und AB0-Übereinstimmung von Spenderorgan und
Empfängerorganismus. Der Jahresreport der Eurotransplant-Stiftung aus dem Jahr
2011 zeigt, dass im Jahr 2011 2200 potentielle Organspender gemeldet wurden.
592 Herzen wurden gespendet, von denen 553 in einer Herztransplantation, 14 in
einer Herz-Lungen-Transplantation, 22 in einer Herz-Nieren-Transplantation und
drei in einer Herz-Leber-Transplantation verpflanzt wurden. Auf der Warteliste
14
für eine Herztransplantation befanden sich mehr als das Doppelte an
durchgeführten Transplantationen. Es konnte ein Anstieg von 5% im Vergleich
zum Vorjahr verzeichnet werden. Die Hälfte der transplantierten Patienten
(n=295) wartete bis zu fünf Monate auf eine Transplantation. Davon war die
Hälfte zwischen 16 und 55 Jahren alt und 10% in der Dringlichkeitsstufe ”high
urgency“ [21]. Der Eurotransplant-Bericht zeigt, wie groß die Differenz zwischen
Verfügbarkeit und Bedarf an Spenderherzen ist. Viele Patienten in schlechtem
Verfassungszustand haben, aufgrund dieses Ungleichgewichts, geringe
Aussichten auf eine baldige Herztransplantation. Um ihr Überleben zu sichern,
wird diesen Patienten oft ein mechanisches Unterstützungssystem, wie z. B. ein
”ventricular assist device“ (VAD), zur Überbrückung der Zeit bis zur
Transplantation eingepflanzt. Dies kann allerdings zur Folge haben, dass sich ihr
Verfassungszustand so verbessert, dass sich die dringende Indikation zur
Herztransplantation relativiert und VAD-Patienten in der Dringlichkeitsstufe
niedriger gestuft werden. Die Koordination und Durchführung von einer
Herztransplantation ist also, trotz großer Fortschritte, unter anderem durch
Verbesserung der Operationstechniken, immer noch ein komplexes Problem,
aggraviert durch den immer größer werdenden Mangel an Spenderorganen.
1.1.3 Orthotope Herztransplantation nach Lower und Shumway
Der entscheidende Schritt in ein neues Leben mit neuer Lebensqualität ist für den
herzinsuffizienten Patienten die Implantation eines gesunden Spenderherzens. Ist
es nach Indikationsstellung und Listung bei Eurotransplant zur Auffindung eines
geeigneten Spenders gekommen, wird das Spenderherz in Größe, Form und
Funktion auf Transplantationsfähigkeit überprüft, explantiert und nach möglichst
kurzer Konservierungszeit in den Empfängerorganismus implantiert. Ein Herz
kann generell heterotop oder orthotop implantiert werden. Für eine heterotope
Herztransplantation, bei der das Empfängerherz in situ belassen wird, ist die
einzige Indikation heute nur noch die pulmonale Hypertonie [7]. In allen anderen
Fällen wird das Spenderherz anstelle des Empfängerherzens implantiert
(orthotope Herztransplantation). Die Transplantation an sich kann recht rasch
erfolgen. Insgesamt werden vier große Anastomosen gesetzt. Das gängigste
Transplantationsverfahren ist dabei die Operationsmethode nach Lower und
Shumway (Abbildung 1). Hierbei werden die Vorhofhinterwände des Empfängers
15
belassen und mit den Vorhöfen des Spenderherzens in fortlaufender Nahttechnik
anastomosiert. Die Operation erfolgt unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine.
Nach medianer Sternotomie, Präparation des Operationssitus und
Perikarderöffnung werden Aorta ascendens, Vena cava superior und Vena cava
inferior, um die Herz-Lungen-Maschine einsetzen zu können, abgeklemmt und
kanüliert. Im Rahmen der Exzision werden Aorta ascendens und Pulmonalarterie
distal der Segelklappen durchtrennt und die Vorhöfe so explantiert, dass dessen
Hinterwände im Operationssitus belassen werden. Bei der Implantation des
Spenderherzens werden die Spenderherz-Vorhöfe mit den belassenen
Vorhofhinterwänden anastomosiert, wobei mit dem linken Vorhof auf
Herzohrebene begonnen wird. Die weiteren zwei Anastomosen bilden die
Anastomose des Pulmonalarterienstumpfes mit der Empfänger-Pulmonalarterie
sowie die Anastomose des Aortenstumpfes mit dem Empfänger-Aortenbogen.
Nach Dekanülierung und Eröffnung der abgeklemmten Gefäßabschnitte, erfolgt
die Reperfusion der belassenen Stümpfe und folglich die Durchströmung des neu
implantieren Herzens mit dem Blut des Empfängerkreislaufes [5, 7, 44].
Abbildung 1: Operations-Situs bei der Operations-Methode nach Lower und Shumway,
vgl. [36]
1.1.4 Situation am Herz- und Diabetes-Zentrum NRW
Das Herz- und Diabetes-Zentrum in Nordrhein-Westfalen ist eines von 24
Transplantationszentren in Deutschland, die am Herztransplantationsprogramm
der Eurotransplant-Stiftung in Leiden teilnehmen. Damit ist es eine der zentralen
Anlaufstellen für Patienten mit terminal fortgeschrittenen Herzerkrankungen und
eines der größten Transplantationsprogramme weltweit. Von der Gründung des
16
Programmes im Jahre 1989 bis zum Jahr 2000 wurden an die 1100
Herztransplantationen durchgeführt [45].
1.2 Immunsuppression
1.2.1 Immunsystem und Transplantatabstoßung
Nachdem das Spenderherz erfolgreich an den Kreislauf des Empfängers
angeschlossen wurde, ist die erste Hürde zur erfolgreichen Transplantatfunktion
genommen. Das Immunsystem des Empfängers stellt die zweite Hürde dar.
Aufgrund der Oberflächenantigene des Spenderherzens, wobei die größte Rolle
HLA-Antigene spielen, wird es vom Immunsystem des Empfängers als fremd
erkannt. Folge ist eine humorale und zelluläre Abwehrreaktion
(Hypersensitivitätsreaktion) die über kurz oder lang zur Transplantatabstoßung
führt. Unterschieden werden können drei Typen von Abstoßungsreaktion: die
hyperakute, die akute und die chronische Abstoßungsreaktion. Bei der
hyperakuten Abstoßungsreaktion kommt es ohne vorher notwendige
Sensibilisierung des Immunsystems zur Abstoßungsreaktion. Der Grund dafür
kann in vorrausgegangen Transfusionen oder Transplantationen liegen, die dazu
führen, dass im Blut des Empfängers schon Antikörper gegen
Oberflächenantigene (HLA-Antigene) des Transplantats vorliegen. Nach
Anschluss des Spenderherzens an den Empfängerkreislauf kommt es innerhalb
von Stunden aufgrund dieser vorliegenden Antikörper durch
Komplementaktivierung und Mikrothromben-Bildung zur irreversiblen
Abstoßung des Transplantats (Hypersensitivitätsreaktion vom Typ II). Die akute
Abstoßung kann Tage oder Wochen nach Kreislaufanschluss entstehen und beruht
auf einer initialen Typ IV-Hypersensitivitätsreaktion sowie einer im Verlauf
zusätzlich ablaufenden Typ II-Hypersensitivitätsreaktion. Eine große Rolle hierbei
spielt die zelluläre Abwehrreaktion durch zytotoxische T-Lymphozyten. Es
kommt zu einer lymphozytären Entzündungsreaktion sowie zu einer vaskulären
Entzündungsreaktion mit Vaskulitis (Transplantatvaskulopathie) und Bildung von
Mikrothromben (siehe hyperakute Abstoßung). Die akute Abstoßung macht den
Hauptteil der Abstoßungsreaktionen nach Herztransplantation aus. Einen
schleichenden Verlauf über Jahre hinweg nimmt die chronische
Abstoßungsreaktion. Sie beruht auf einer chronischen Entzündungsreaktion, an
der zelluläre als auch humorale Abwehrreaktionen und mehrere Typen der
17
Hypersensitivitätsreaktion beteiligt sind (Typ II, III und IV). Es kommt unter
anderem zur Ausbildung von Immunkomplexen, die sich in den Gefäßen des
Transplantats ablagern und dort über eine Entzündungsreaktion zum langsamen
Verschluss der Gefäße führen (Transplantatvaskulopathie). Die Gefahr besteht
darin, dass dieser chronische Prozess oftmals nicht erkannt wird, sich auch der
Diagnostik entziehen kann (bei diffuser Sklerose der Transplantatgefäße) und
wirksame Therapien fehlen [2, 43].
1.2.2 Immunsuppression nach Herztransplantation
Immunsuppressiva sollen sowohl akute als auch chronische
Abstoßungsreaktionen verhindern und so das Überleben des Transplantats und
somit des Transplantatempfängers sichern. Durch die hohe und individuell
unterschiedliche Variabilität und Anzahl von Antigenen, kann das Immunsystem
im Rahmen einer postoperativen Immunsuppression nur relativ unspezifisch
gehemmt werden. Dadurch kommt es zu einer allgemeinen Schwächung des
Immunsystems. Immunsuppressiva werden demnach so dosiert, dass eine
adäquate Wirkung erreicht wird, ohne dass das Immunsystem allzu stark
geschwächt wird. In der Therapie nach Herztransplantation werden
unterschiedliche Therapieregime eingesetzt: In der akuten, postoperativen Phase
wird eine Initialtherapie (Induktionstherapie) mit bestimmten Immunsuppressiva
eingeleitet (s. u.). Nach dieser Initialphase erfolgt eine Erhaltungstherapie, bei der
unterschiedliche Substanzen zum Einsatz kommen können. Meist handelt es sich
aber um eine Tripeltherapie. Generell wird versucht, in der Langzeittherapie auf
Glukokortikoide zu verzichten, sodass sie bis zu einem Jahr postoperativ gegeben
werden und dann nach Möglichkeit ausgeschlichen werden. Im Laufe der Zeit
wurden immer mehr Medikamente mit immunsuppressiver Wirkung entdeckt,
wodurch es möglich war, eine immer selektivere Hemmung des Immunsystems
erreichen: von den zytotoxischen, unspezifisch hemmenden Zytostatika
Cyclophosphamid, Methotrexat und Azathioprin über die selektiveren IL-2-
Synthese-Hemmer Prednisolon und Calcineurininhibitoren bis hin zu den
hochselektiven Anti-IL-2-Rezeptor-AK Basiliximab und Daclizumab [43]. Die
Wirkung ließ sich verbessern, z. B. bei Umstellung der Therapie von Azathioprin
auf Mykophenolat. Gleichzeitig konnten Nebenwirkungen verringert werden,
beispielsweise durch Anwendung von mTOR-Inhibitoren bei Cyclosporin-
18
induzierter Niereninsuffizienz. Auch die individuelle Anpassung an Patienten mit
verschiedenen Prädispositionen ist möglich, u. a. durch den Verzicht auf
Antikörper-Gabe bei Patienten mit Malignomen oder akuten Infektionen, mTOR-
Inhibitor-Gabe bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Tumoren oder bei
niereninsuffizienten Patienten. Einen Überblick über die wichtigsten
Immunsuppressiva ist in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2: Übersicht über die Angriffspunkte der verschiedenen Immunsuppressiva,
siehe auch [43]
________________________________________________________________________
Medikament Wirkmechanismus Dosis
________________________________________________________________________
Prednisolon IL-2-Synthese-Hemmer 0,3-1 mg/kg KG/Tag
Ciclosporin IL-2-Synthese-Hemmer 4-8 mg/kg KG/Tag
Tacrolimus IL-2-Synthese-Hemmer 0,1-0,3 mg/kg KG/Tag
Pimecrolimus IL-2-Synthese-Hemmer lokale Anwendung
Cyclophosphamid alkylierendes Zytostatikum 2-12 mg/kg KG/Tag
Azathioprin interferiender DNA-Synthese-Hemmer 1,5-3 mg/kg KG/Tag
Methotrexat Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer 0,1 mg/kg KG/Tag
MMF Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer 20-40mg/kg KG/Tag
Sirolimus mTOR-Inhibitor 2 mg/Tag
Everolimus mTOR-Inhibitor 1,5 mg/Tag
Muromonab CD3 monoklonaler AK 5 mg/Tag
Daclizumab monoklonaler AK 1 mg/kg KG/Tag
________________________________________________________________________
KG, Körpergewicht; MMF, Mycophenolat-Mofetil
Induktionstherapie mit polyklonalen und monoklonalen Antikörpern
Direkt nach Transplantation ist die Gefahr der Abstoßung am größten. Um eine
effiziente Unterdrückung des Immunsystems zu erreichen, werden in dieser Phase
zur Induktionstherapie monoklonale (Muromonab, Basiliximab, Daclizumab) und
polyklonale Antikörper (Antilymphozytenglobulin und Antithymozytenglobulin)
eingesetzt. Die Induktionstherapie beschränkt sich nur auf einen begrenzten
Zeitraum und ist nicht zur Langzeittherapie nach Herztransplantation geeignet.
ALG und ATG sind polyklonale Antikörper, die aus unterschiedlichen Seren
gewonnen werden (ALG aus Pferde- und ATG aus Kaninchenseren). Sie richten
19
sich unspezifisch gegen Antigene von humanen Leukozyten und kommen zum
Einsatz, wenn eine akute Abstoßungsreaktion nicht auf Glukokortikoide anspricht
[28, 43, 44]. Die polyklonalen AK werden solange gegeben, bis keine peripheren
Lymphozyten mehr nachweisbar sind. Zu den Nebenwirkungen zählen vor allem
allergische Reaktionen mit Lympho- und Thrombozytopenie sowie
Glomerulonephritis mit nachfolgendem akutem Nierenversagen. Muromonab ist
ein biotechnologisch hergestellter monoklonaler Maus-AK, der sich gegen das
Oberflächenmolekül CD3 des Antigenrezeptors von T-Lymphozyten richtet.
Analog zu den polyklonalen AK wird Muromonab bei akuten, steroidresistenen
Abstoßungsreaktionen nach Herztransplantation sowie nach Leber-
Transplantation eingesetzt. Die Anwendung birgt ein erhöhtes Risiko für maligne
Lymphome. Basiliximab und Daclizumab sind monoklonale Mensch-Maus-AK
gegen das CD25-Antigen des IL-2-Rezeptors von aktivierten T-Lymphozyten.
Beim Einsatz in der Herztransplantation werden sie schon einen Tag vor
Transplantation verabreicht. Poly- und monoklonale Antikörper können im
Empfängerorganismus zu allergischen Reaktionen bis zum anaphylaktischen
Schock und zur Bildung von Antikörpern führen. Der Organismus wird gegen die
eingesetzten Substanzen sensibilisiert, mit der Gefahr einer allergischen Reaktion
bei weiteren Gaben [28, 44].
Erhaltungstherapie
Nach der initialen Induktionstherapie, kommt es in der lebenslangen
Erhaltungstherapie zur Kombination von verschiedenen Immunsuppressiva-
Substanzklassen. Dies führt zu einem synergistischen Effekt und verringert
gleichzeitig durch niedrigere Dosierungen der Einzelsubstanzen die
Nebenwirkungen. Von den Anfängen der Herztransplantation bis zum heutigen
Stand hat sich das Therapieregime stark verändert. Im Gegensatz zu der damals
durchgeführten Standard-Tripel-Therapie aus Cyclosporin, Azathioprin und
Prednisolon, gibt es heute durch die Entwicklung von Immunsuppressiva neuerer
Generationen eine breite Streuung der Kombinationsmöglichkeiten von
immunsuppressiven Medikamenten [44].
20
Azathioprin
Azathioprin (Abbildung 2) ist eines der ersten bei Transplantationen eingesetzten
Immunsuppressiva, in seiner Wirkform ein Zytostatikum und wird im Körper in
seine aktive Form 6-Mercaptopurin umgewandelt. Dieses wirkt zytotoxisch auf T-
und B-Lymphozyten und hat eine relativ unspezifische Wirkung [43, 28]. Neben
einer Myelosuppression und gastrointestinalen Nebenwirkungen erhöht es auch
das Risiko für Tumoren [41].
Abbildung 2: Strukturformel von Azathioprin
Mykophenolat
Mykophenolat-Natrium und Mykophenolat-Mophetil (Abbildung 3) sind Purin-
Synthese-Hemmer und zeigen im Verleich zu Azathioprin weniger
Nebenwirkungen und eine bessere Wirksamkeit in Bezug auf
Abstoßungsreaktionen und in der Verlangsamung des Auftretens einer
Transplantatvaskulopathie [17, 27, 29]. Auch Mykophenolat ist ein Prodrug
(Morpholinoethyester der Mykophenolsäure) und führt zu einer Hemmung der
Bildung von antigenspezifischen Antikörpern sowie einer selektiven Hemmung
der DNA-Synthese von Lymphozyten [28, 43, 44]. Wie alle Immunsuppressiva
begünstigt es die Entstehung von opportunistischen Infektionen. Es hat keine
nephrotoxische Wirkung [28, 43].
Abbildung 3: Strukturformeln von Mykophenolat-Natrium (EC-MPS) und
Mykophenolat-Mophetil (MMF)
21
Calcineurin-Inhibitoren: Cyclosporin und Tacrolimus
Cyclosporin (Abbildung 4) gehörte zur früheren Standard-Tripeltherapie,
bestehend aus Cyclosporin, Azathioprin und Prednisolon [44]. Cyclosporin ist ein
Calcineurininhibitor (IL-2-Synthese-Hemmer), der aus dem Pilz Tolypocladium
inflatum gams gewonnen wurde und selektiv die zelluläre Immunreaktion hemmt.
In der Zelle bindet Cyclosporin an das Immunophilin Cyclophilin, wodurch
Calcineurin gehemmt wird. Dadurch kommt es zu einer Blockade des über den
Transkriptionsfaktors NFAT laufenden Signalwegs. Letztendlich wird die
Zytokin-Synthese und somit die T-Zell-Aktivierung gehemmt. Durch
Metabolisierung über das Cytochrom P450-System kommt es zu einer
Interaktionen mit vielen anderen Medikamenten, die die Wirkung von
Cyclosporin verstärken (Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Amphotercin B,
orale Kontrazeptiva, Calciumantagonisten) oder abschwächen (Phenytoin,
Carbamacepin, Barbiturate) können. Cyclosporin hat nur eine geringe
therapeutische Breite, weshalb die Talblutspiegel regelmäßig kontrolliert werden
sollten [28, 43]. Zu den Nebenwirkungen zählen vor allem eine später
dosisabhängige, irreversible Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Hepatotoxizität,
Hyperkaliämie, Infektionen, Gingivahyperplasie und gastrointestinale
Nebenwirkungen. Cyclosporin wirkt nicht myelosuppressiv. Zu
Langzeitnebenwirkungen bei Organ-Transplantation zählen Hypertonie,
Hyperurikämie, Hyperlipidämie, Adipositas, Diabetes mellitus und maligne
Lymphome [28, 40, 43]. Cyclosporin ist außerdem Angiogenese-fördernd [33].
Abbldung 4: Strukturformel von CsA
22
Tacrolimus (Abbildung 5) ist ebenfalls ein Calcineurininhibitor (IL-2-Synthese-
Hemmer), der aus dem Hefepilz Streptomyces tsukubaensis gewonnen wird. Im
Gegensatz zu Cyclosporin bindet Tacrolimus an den Rezeptor FKBP-12, führt
aber ebenfalls zu einer Hemmung von Calcineurin. Metabolisiert wird Tacrolimus
wie Cyclosporin über das Cytochrom P450-System und es sollte ebenfalls eine
Talblutspiegelkontrolle erfolgen. Tacrolimus wirkt neurotoxisch und
nephrotoxisch und hat dieselben Langzeitnebenwirkungen wie Cyclosporin. Im
Vergleich zu Cyclosporin wirkt es stärker immunsuppressiv [28, 43, 44].
Abbildung 5: Strukturformel von Tacrolimus
Prednisolon
Methylprednisolon (Abbildung 6), ein Glukokortikoid, ist Bestandteil der
Initialtherapie im ersten Jahr nach Herztransplantation am HDZ-NRW. Seine
immunsuppressive Wirkung entfaltet es über die zytosolische Rezeptoren
(”glcocorticoid response elements“) und führt zu einer Unterdrückung der
zellulären und bei hohen Dosen auch der humorale Immunantwort. Im peripheren
Blut kommt es folglich zu einer Lymphopenie. Über die immunsuppressive
Wirkung hinaus haben Glukokortikoide antiphlogistische Wirkung und
beeinflussen das hämatologische System, wodurch es nicht selten zu einer
Lymphopenie, Erythrozytose und Thrombozytose kommt. Systemische
Wirkungen sind außerdem eine Steigerung der Glukoneogenese, der Lipolyse und
eine Hemmung der Osteoblasten. Glukokortikoide weisen eine hohe Zahl an
Nebenwirkungen auf, die dosisabhängig sind (u. a. Ulzera, Diabetes mellitus,
Osteoporose, Infektionen, Hypertonie, Katarakt, Muskelatrophie). Aufgrund
dieser zahlreichen Nebenwirkungen, versucht man eine Langzeittherapie mit
Glukokotikoiden zu vermeiden [9, 23, 32]. Sollte dies nicht möglich sein wird für
Prednisolon eine Dosis angestrebt, die sich unter der Cushing- Schwelle (<7,5
23
mg/d) befindet [28, 43, 44].
Abbildung 6: Strukturformel von Methylprednisolon
mTOR-Inhibitoren
Everolimus und Sirolimus sind die beiden mTOR-Inhibitoren, die in der
Erhaltungstherapie nach Herztransplantation angewendet werden. Sie stellen eine
besondere Gruppe von Immunsuppressiva dar. Im Gegensatz zu anderen
Immunsuppressiva, wie Azathioprin oder Calcineurininhibitoren, die das Risiko
für Tumoren sogar erhöhen [33], zeigen sie antiproliferative und antikanzerogene
Effekte [30]. Die Ursache dafür liegt in ihrem Wirkmechanismus. Die mTOR-
Kinase (”mammalian Target of Rapamycin“-Kinase) spielt eine wichtige Rolle
bei der Regulation von Zellwachstum und -proliferation. Da sie auch in Zellen des
Immunsystems vorkommt, eignet sie sich als Ansatzpunkt für immunsuppressive
Medikamente nach Organtransplantationen. Bei Dysregulation des mTOR-
Kinase-Signalwegs kommt es zum Auftreten sowohl von soliden als auch von
hämatologischen Tumoren. Die Hemmung der mTOR-Kinase in dysregulierten
Zellen bietet also einen Angriffspunkt zur Bekämpfung von Tumoren und
Tumorwachstum. Rapamycin und seine Derivate Everolimus, Temsirolimus und
Deforolimus vereinen durch Hemmung der mTOR-Kinase antiproliferative und
immunsuppressive Wirkung und sind somit geeignete Medikamente zur
Langzeitbehandlung nach Herztransplantation, da eine Langzeitkomplikation nach
Herztransplantation die Entstehung von Tumoren darstellt [26]. Die
immunsuppressive Wirkung der mTOR-Inhibitoren entfaltet sich über die Bildung
eines Komplexes mit dem FKBP-12 (Abbildung 7), was zur Inhibition von mTOR
führt. Dadurch kommt es zu einer Hemmung der Aktivierung der S6-Kinase.
Letztendlich kommt es zu einer Hemmung der IL-2-bedingten T-Zell-Aktivierung
und -proliferation. Da sie überdies den Apoptose- induzierenden Phosphatidyl-
Inositol-3-Kinase-Signaltransduktionsweg hemmen, weisen mTOR-Inhibitoren
24
antiproliferative Eigenschaften auf. Sirolimus, isoliert aus dem Pilz Streptomyces
hygrosccopicus, wirkt antiproliferativ, tumorwachstumshemmend und anti-
angiogenetisch [30]. Everolimus ist ein Derivat des Rapamycin [28]. Genauso wie
Calcineurininhibitoren werden die mTOR-Inhibitoren über Cytochrom P450 in
der Leber metabolisiert. Da Everolimus und Sirolimus erst in einem höheren
Spiegelbereich nephrotoxisch sind (ab ca. 3mg/d), können sie bei transplantierten
Patienten mit insuffizienter Nierenfunktion eingesetzt werden. Nebenwirkungen
sind Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Wundheilungsstörungen,
Angioödeme der Zunge sowie gastrointestinale Beschwerden [4, 22, 24, 38, 43,
47]. Von den anderen Immunsuppressiva-Klassen unterscheiden sich Everolimus
und Sirolimus in ihren antikanzerogenen Eigenschaften [16] und geringerem
Nebenwirkungsprofil. Es konnte beispielsweise gezeigt werden, dass Everolimus
in Kombination mit Dosis-reduziertem Cyclosporin zu einer
Nierenfunktionsverbesserung führt [1]. In Kombination mit Azathioprin kann
Everolimus die Progression einer Transplantatvaskulopathie verlangsamen [1].
Überdies zeigt Everolimus eine niedrigere Transplantatvaskulopathie-Rate als
Mycophenolat-Mophetil nach Herztransplantation [13]. Auch Sirolimus scheint
hemmende Effekte auf Langzeitkomplikationen nach Herztransplantation
auzuweisen. Im Vergleich zu Calcineurininhibitoren zeigt sich unter Sirolimus
auch eine langsamere Transplantatvaskulopathie-Entstehung [48]. Durch die
Therapie mit Sirolimus konnte eine längere Rezidiv-freie Überlebenszeit bei
Plattenepithel-Karzinomen nach Herztransplantation im Vergleich zu Cyclosporin
verzeichnet werden [20]. In Kongruenz dazu konnte für Sirolimus ein geringeres
Risiko für die Entstehung von Tumoren nach Nierentransplantation, im Vergleich
zu einer Calcineurininhibitor-basierten Therapie, festgestellt werden [12, 35].
Beide mTOR-Inhibitoren sind im Vergleich zu Calcineurininhibitoren in
adäquater Dosierung weder nephro- noch neurotoxisch. Der Anwendungsbereiche
der mTOR-Inhibitoren liegt jedoch nicht nur auf dem Gebiet der
Transplantationsmedizin. Ein weiteres wichtiges Einsatzgebiet stellt die
Gefäßchirurgie dar: Als Beschichtung in ”Drug-eluting-stents“ konnten
zahlreiche Studien den hemmenden Effekt der mTOR-Inhibitoren auf den
Artheriosklerose-Fortschritt belegen [34]. In der Onkologie könnten mTOR-
Inhibitoren ebenfalls zukünftig Verwendung finden: In der Therapie des
hormonrezeptorpositiven Mamma-Karzinoms scheint Everolimus in Kombination
25
mit Aromatase-Hemmern die rezidivfreie Überlebenszeit zu verlängern [6]. Es
konnte überdies eine Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit beim
VEGF-Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitor-intolerantem metastasierten Nierenzell-
karzinom verzeichnet werden [10]. In der Therapie des hepatozellulären
Karzinoms nach Lebertransplantation als auch in der Therapie des
hepatozellulären Karzinoms im Allgemeinen, wirkt sich Everolimus ebenfalls
günstig aus [39]. Untereinander unterscheiden sich die beiden mTOR-Inhibitoren
in ihrem Aufbau (siehe Abbildung 8) und in ihrer Pharmakokinetik. Sirolimus ist
mit einer HWZ von 62 h länger wirksam als Everolimus (HWZ von 31,5 h) [43].
Bislang konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden mTOR-
Inhibitoren in der Rate an Abstoßungsreaktionen, Infektionen, in der
Nierenfunktion sowie in laborchemischen Parametern im Verlauf nach
Herztransplantation festgestellt werden. Ausnahme scheint eine günstigere, jedoch
nicht signifikante, Auswirkung von Everolimus auf das Blutlipidprofil zu sein [4,
47].
Abbildung 7: Wirkmechanismen und Angriffspunkte der CNI und mTORI, vgl. [43]
26
Abbildung 8: Strukturformel von Sirolimus und Everolimus
1.3 Tumoren
Da Tumoren Erkrankungen sind, die den Organismus des Erkrankten und dessen
Lebensqualität sowie Überleben massiv beeinflussen können, gehört das Gebiet
der Tumorerkrankungen zu den bedeutendsten Teilgebieten der Medizin. Die
Entstehung von Tumoren ist immer noch nicht eindeutig geklärt und die Therapie
von Tumorerkrankungen gewinnt durch Zunahme des Fortschritts in der
Forschung und einer immer älter werdenden Bevölkerung immer mehr an
Bedeutung. Es gibt verschiedenste Arten von Tumoren, die sich in jeglichen
Organen eines menschlichen Organismus manifestieren können. Unterschieden
werden generell gutartige und bösartige Tumoren. Diese Einteilung ist notwendig,
da sich Therapie und Prognose benigner und maligner Tumoren stark
unterscheiden. Gemeinsame Grundlage beider Tumorarten ist eine unkontrollierte
Vermehrung von Zellen, die durch eine gestörte Zellzyklusregulation
hervorgerufen wird. Durch Fehlregulation von Zellwachstum, Zelldifferenzierung
und Zelltod, kommt es zu einer autonomen, von äußeren Wachstumsreizen
unabhängigen Vermehrung von Tumorzellen (Entartung). Folgen eines entarteten
Tumorwachstums können infiltrative und streuende Prozesse sein, die zu
Organdysfunktionen von in der Nähe befindlichen als auch von entfernt liegenden
Organen führen können. Tumoren können in ihrem Auftreten durch bestimmte
Faktoren getriggert werden. Für die verschiedenen Tumorarten gibt es jeweils
unterschiedliche Trigger- oder Risikofaktoren. Ansatzpunkte in der
27
Tumortherapie finden sich u. a. in der Modulation der molekularbiologischen
Tumorentstehung, in der generellen Hemmung von Zellwachstum sowie in der
Erkennung und Behandlung von Risikofaktoren.
1.3.1 Molekularbiologische Tumorentstehung und Bedeutung der mTOR-Kinase
Zu einem Tumor kommt es, wenn in Zellen eines Individuums die Akkumulation
von Gendefekten einen bestimmten Schwellenwert erreicht. Bis dieser
Schwellenwert erreicht ist und sich der Tumor manifestiert, vergehen oft Jahre bis
Jahrzehnte (Adenom-Karzinom-Sequenz z. B. bei Kolonkarzinomen oder dem
hepatozellulären Karzinom). Bei den betroffenen Genen handelt es sich meist um
Gene, die an der Zellzyklusregulation beteiligt sind. Hauptsächlich drei Gene
spielen dabei eine Rolle: Tumorsuppressorgene, Protoonkogene und DNA-
Reparaturgene. Ein Protoonkogen, das in jeder Zelle vorhanden ist, fördert
Wachstum und Differenzierung von Zellen. Durch einen Gendefekt wird es zu
einem Onkogen. Die entstehenden Genprodukte sind alle an der Regulation des
Zellzyklus beteiligt (Wachstumsfaktoren, Tyrosinkinaserezeptoren, intrazelluläre
Signalproteine oder Transkriptionsfaktoren). Durch die Genmutation werden sie
in ihrer Funktion gestört (wie das Philadelphiachromosom bei chronisch
myeloischer Leukämie) oder in übersteigerter Form exprimiert. Folge ist ein stetig
für die Zelle vorhandenes Wachstumssignal, das nicht durch äußere Faktoren
beeinflussbar ist. Tumorsuppressorgene fördern hingegen nicht das Zellwachstum.
Sie sind an der Reparatur und Apoptose von geschädigten Zellen beteiligt.
Gendefekte in Tumorsuppressorgenen führen zu einem defekten, nicht
funktionsfähigen Genprodukt, wodurch Reparatur oder Zelltod von geschädigten
Zellen verhindert werden. Folge ist ein Weiterleben der Zelle, bei der es zur
Akkumulation von genetischen Defekten kommt. Zur Tumorerkrankung kommt
es durch die Entartung und Teilung dieser Zelle (monoklonale Proliferation). Das
bedeutendste Tumorsuppressorgen ist das p53-Gen. Weitere Gene sind z. B. das
APC-Gen, das MEN1-Gen sowie die BRCA1- und BRCA2-Gene. Das
Tumorsuppressorgen p53 aktiviert in Zellen mit DNA-Schäden DNA-
Reparaturgene, dessen Genprodukte durch Exzision der veränderten Basenpaare
die Schäden beheben. Kommt es zu einem Gendefekt dieser Reparaturgene, wird
der Schaden in der Zelle nicht behoben und es kommt durch diese genetische
Instabilität zur Akkumulation von Gendefekten und folglich zur Entartung der
28
Zelle. Ein Beispiel ist die Mikrosatelliteninstabilität beim hereditären non-
polypösen Kolonkarzinom (HNPCC) [8,46]. Auf der Grundlage der oben
beschriebenen molekularbiologischen Vorgänge lässt sich der tumorhemmende
Effekt der mTOR-Inhibitoren erklären. Das Tumorsuppressorgenprodukt p53
interagiert mit der mTOR-Kinase: Bei DNA-Schädigung kommt es zu einer
Hemmung der mTOR-Kinase durch p53, wodurch die p53-induzierte
Apoptoseinduktion ungehindert ablaufen kann [18]. Aus einer ungehinderten
Aktivierung der mTOR-Kinase resultiert eine gestörte Apoptoseinduktion durch
p53. MTOR-Inhibitoren führen folglich dazu, dass die p53-vermittelte Regulation
von Zellreparatur und –apoptose ungehindert ablaufen kann und wirken dadurch
der Entstehung von Tumoren entgegen.
1.3.2 Allgemeine Risikofaktoren
Für die unterschiedlichen Tumorarten gibt es unterschiedliche Risikofaktoren. Es
lassen sich aber auch einige gemeinsame Risikofaktoren eruieren, die im
Allgemeinen bei Tumorentstehung, größtenteils unabhängig von der Art des
Tumors, eine Rolle spielen. Hierunter fallen z. B. chemische Karzinogene,
Ernährungsfaktoren, chronische Entzündungsreaktionen, Infektionen, genetische
Faktoren und ionisierende Strahlen. Eine der wichtigsten Karzinogene ist das
chemische Karzinogen Benzpyren, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, der in
Tabak vorkommt. Rauchen ist somit ein unabhängiger Risikofaktor für die
Entstehung vieler Tumoren (Lungen-, Kehlkopf- oder Urothelkarzinome) [8]. Die
kanzerogene Wirkung von Benzpyren beruht auf einer Interaktion mit
Tumorsuppressorgenen und Onkogenen. Ebenfalls bedeutend in der
Tumorentstehung sind Ernährungsfaktoren. Ballaststoffarme, nitratreiche, salzige
und heiße Nahrung begünstigen vor allem die Entstehung gastrointestinaler
Tumoren. Alkohol spielt besonders bei der Entstehung von Pankreastumoren eine
Rolle. Ebenso wie die Unterdrückung des Immunsystems (s. u.), kann auch die
stetige Aktivierung des Immunsystems durch chronischen Entzündungsreiz zu
einer Entstehung von Tumoren führen. Ursache der chronischen Entzündung sind
meist Infektionen, beispielsweise die Hepatitis C-Infektion oder chronisch-
entzündliche Systemerkrankungen wie chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen. Infektionen können also unspezifisch über den anhaltenden
Entzündungsreiz oder spezifisch über ihr onkogenes Potential zu einer
29
Tumorerkankung beitragen. Onkogene DNA-Viren sind das Epstein-Barr-Virus,
humane Papilloma-Viren, das humane Herpesvirus 8 oder das Hepatitis B-Virus.
Als Onkogene RNA-Viren sind das Hepatits C-Virus und das humane T-Zell-
Leukämie-Virus zu nennen (Tabelle 3). Auf molekularbiologischer Ebene führt
die Infektion mit diesen Viren zu einem Einbau des Virusgenoms in das
Wirtszellgenom. Dadurch kommt es zu einer Interaktion mit Zellzyklus-
regulierenden Genen, wie die oben genannten Tumorsuppressorgene, und im
weiteren zu einer gestörten Zellproliferation [3, 8].
Tabelle 3: Onkogene DNA- und RNA-Viren und assoziierte Tumoren
________________________________________________________________________
Eigenschaft RNA-Virus DNA-Virus
________________________________________________________________________
Genomform RNA DNA
Genomart einzelsträngig doppelsträngig
Onkogene Faktoren virale Onkogene ---
Tumorentwicklung rasch schleichend
Virus (assoziierter Tumor) HTLV-1 (T-Zell-Lymphom) EBV (Burkitt-
HCV (HCC) Lymphom,
B-Zell-
Lymphome)
HBV (HCC)
HPV (IEN,
Zervixkarzinom)
________________________________________________________________________
RNA, Ribonukleinsäure; DNA, Desoxyribonukleinsäure; HTLV-1, Humanes T-Zell-
Leukämie-Virus; HCC, Hepatitis C- Virus ; EBV, Epstein-Barr-Virus; HPV, humanes
Papillomavirus; IEN, Intraepitheliale Neoplasie
1.3.3 Immunsystem und Tumorgenese nach Herztransplantation
Die Unterdrückung der Tumorgenese ist ein komplexer Vorgang des
menschlichen Organismus, der stetig abläuft. Das Immunsystem spielt keine
unbedeutende Rolle dabei. Durch die Erkennung von Tumorzellen anhand ihrer
als fremd erkannten Oberflächenantigene, ist das Immunsystem maßgeblich an
der Eliminierung von Tumorzellen beteiligt. Die Hauptrolle spielt hierbei sowohl
das erworbene zelluläre Immunsystem, repräsentiert durch die T-Lymphozyten,
30
als auch das erworbene humorale Immunsystem, also von B-Zellen produzierte
Antikörper. Zur Tumorentstehung kommt es dennoch, da sich Tumorzellen
Mechanismen bedienen, die dazu führen, sich der Elimination durch das
Immunsystem zu entziehen. Beispiele hierfür sind eine veränderte Expression von
MHCI-Antigenen auf der Zelloberfläche, Mangel an kostimulatorischen Signalen,
die für die Anergie-Induktion benötigt werden, Maskierung von Tumorantigenen
auf der Oberfläche und die Expression des Fas-Liganden auf ihrer Zelloberfläche,
was zur Apoptose von gebundenen T-Zellen führt. Trotz dieser
Schutzmechanismen ist es möglich, sich das Immunsystem in der Therapie von
Tumoren zu Nutze zu machen. Dabei kann man eine Eindämmung des
Tumorwachstums durch eine allgemeine Stärkung des Immunsystems erreichen,
beispielsweise durch die Gabe von Zytokinen, beispielsweise sei Interferon-alpha
genannt. Ein weiteres Prinzip, das in der Therapie von Tumoren zur Anwendung
kommt, ist die Hemmung von spezifischen Tumorantigenen. Ein Beispiel dafür ist
die Verwendung von HER-2/neu-AK beim Mammakarzinom. Durch die
lebenslange Immunsuppression nach Herztransplantation haben transplantierte
Patienten ein erhöhtes Risiko an Tumoren zu erkranken. Vorherrschend kommt es
zu Bronchialkarzinomen, Hauttumoren, die oftmals einen aggressiveren Verlauf
aufweisen [31, 33], und lymphoproliferativen Erkrankunegn [3, 19].
Immunsuppressiva, wie Azathioprin, Calcineurininhibitoren und Muromonab,
führen zu einer allgemeinen Immunabwehrschwäche. Dadurch ist die
tumorprotektive Funktion des Immunsystems geschwächt. Zusätzlich erhöht sich
das Risiko durch die, besonders in der initialen postoperativen Phase, auftretenden
Infektionen. Gefährdet sind transplantierte Patienten vor allem, wenn sie eine
Infektion mit onkogenen Viren erleiden [19]. Die in diesem Zusammenhang zu
erwähnenden Tumoren sind die lymphoproliferativen Erkrankungen, die infolge
einer Epstein-Barr-Virus-Infektion auftreten können. All diese Faktoren führen
dazu, dass im Vergleich zur Normalbevölkerung Herztransplantierte ein doppelt
so hohes Risiko für das Auftreten von, vor allem maligner, Tumorerkrankungen
haben [3, 33].
31
2. KAPITEL: ZIELSETZUNG
Die gegenwärtige Studie beschäftigt sich mit den Komplikationen nach
Transplantation, die sich aus der medikamentösen Unterdrückung des
Immunsystems durch Immunsuppressiva ergeben: mit den Infektionen und vor
allem mit der Enstehung maligner Tumoren. Untersucht wird der Einfluss der
mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus auf diese beiden Komplikationen,
da sie zur neueren Generation von Immunsuppressiva gehören und im Gegensatz
zu anderen Immunsuppressiva tumorhemmende Eigenschaften besitzen. Da sich
Everolimus und Sirolimus hinsichtlich Pharmakokinetik, antiproliferativer
Wirkung und ihrem medizinischen Einsatzgebiet unterscheiden, wurden sie
miteinander verglichen. Als primäres Ziel der Arbeit wurde an einem
Patientenkollektiv untersucht, ob es einen Unterschied zwischen Everolimus und
Sirolimus hinsichtlich der Rate von malignen Tumoren und des tumorfreien
Überlebens nach Herztransplantation gibt und inwieweit sich die beiden
Immunsuppressiva hinsichtlich der Inzidenz maligner Tumoren von anderen
Immunsuppressiva unterscheiden. Es wurde nicht unterschieden zwischen soliden
Tumoren, Hauttumoren oder lymphoproliferativen Erkrankungen. Sekundäre
Zielsetzung war es, herauszufinden, welchen Unterschied die Immunsuppressiva
im Gesamtüberleben sowie in der Infektionsrate untereinander aufweisen.
32
3. KAPITEL: METHODEN
Zur Auswahl des Patientenkollektivs wurden in den Jahren 1989 bis 2007 am
Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-Westfalen vorgenommene orthotope
Herztransplantationen retrospektiv betrachtet. In die Analyse eingeschlossen und
statistisch ausgewertet wurde letztendlich ein Patientenkollektiv von 229 Herz-
Transplantierten, die nach bestimmten Kriterien ausgesucht wurden (Abbildung
9). Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenstudie.
Abbildung 9: Flussdiagramm in absteigender Reihenfolge aus potenziell geeigneten
Patienten, auf Eignung geprüfte und als geeignet bestätigte Patienten zur Auswahl der
tatsächlich an der Studie teilnehmenden Patienten
HTx am HDZ
NRW von 1989 bis 2012
HTx am HDZ NRW von 1989 bis 2007
Einnahme von EVL oder SRL nach HTx
Einschlusskriterien
erfüllt
HTx am HDZ NRW von 2007 bis 2012
Einnahme anderer Immunsuppressiva
nach HTx außer EVL und SRL
Ausschlusskriterien
erfüllt
33
3.1 Follow- Up
Nach erfolgreicher HTx wurden die Patienten regelmäßig in die HTx-Ambulanz
des HDZ-NRW einbestellt und untersucht. Aus der Dokumentation dieser
Untersuchungen wurden die Daten für die Studie erfasst. Der Stichtag des
Follow-Up-Zeitraums wurde auf den 31.12.2010 gelegt. So wurde auch bei den
im Jahre 2007 transplantierten Patienten eine Follow-Up-Zeit von bis zu drei
Jahren erreicht. Da Sirolimus (SRL) erst im Jahre 1999 und Everolimus (EVL)
erst im Januar 2004 zur Behandlung von herztransplantierten Patienten ihre
Zulassungen in Deutschland erhielten, wurde der Beobachtungszeitraum in der
Analyse auf den Zeitraum beschränkt, in dem die mTOR-Inhibitoren
eingenommen wurden. Da die Wirkung der mTOR-Inhibitoren, insbesondere bei
Betrachtung von Erkrankungen mit langer Latenzzeit, wie zum Beispiel Tumoren,
über die Einnahmezeit hinaus reicht, wurde die Beobachtungszeit auf die doppelte
Einnahmezeit ausgedehnt. Wurde der mTOR-Inhibitor abgesetzt, endete die
Beobachtungszeit nach der doppelten Einnahmezeit nach Absetzen, wenn der
mTOR-Inhibitor in nachfolgenden Beobachtungszeitraum bis zum Stichtag nicht
wieder verordnet wurde. Erfolgte bis zum Stichtag des Follow-Up eine erneute
Konversion auf EVL oder SRL, endete die Beobachtungszeit nicht nach der
doppelten Einnahmezeit nach Absetzen, wenn zwischen Absetzen und erneuter
Konversion weniger als ein Jahr lag, sondern war dementsprechend länger.
Bestand zwischen Absetzen und erneuter Konversion ein Zeitraum von einem
Jahr oder länger, wurde das Ende der Beobachtungszeit auf die doppelte
Einnahmezeit nach Absetzen festgelegt. Bei Patienten, die vor Erreichen der
doppelten Einnahmezeit ausschieden, ergab sich das Ende der Beobachtungszeit
aus dem Zeitpunkt des Ausscheidens. Insgesamt wurden Daten bis zur zweiten
Absetzung und dritten Konversion erfasst, wobei der Beobachtungszeitraum
analog zur ersten Absetzung und zweiten Konversion erfasst wurde.
Zur weiteren Eingrenzung wurden Ein- und Ausschlusskriterien festgelegt.
Einschlusskriterien
1. Volljährigkeit
2. Einnahme von Everolimus oder Sirolimus im Follow-Up-Zeitraum von
mindestens drei Monaten. Als verifizierter Nachweis der mTOR-Inhibitor-
Einnahme galt die Bestimmung des Everolimus-/Sirolimus-Spiegel in der
34
digitalen Labor-Datenbank des HDZ-NRW
Ausschlusskriterien
1. Retransplantation
2. Zu wenig Informationen in den digitalen oder archivierten Patientenakten über
Vorerkrankungen, Immunsuppression oder postoperative Infektionen, aufgrund
von weniger als einer dokumentierten Kontrolluntersuchung vor oder nach
Herztransplantation
Insgesamt wurde somit ein Patientenkollektiv von 65 Patienten nicht mit in die
Analyse gefasst: 35 Patienten des Everolimus-Therapieregimes und 30 Patienten
aus der Sirolimus-enthaltenden immunsuppressiven Therapie.
3.2 Gruppen
Das Patientenkollektiv wurde retrospektiv in eine EVL-Gruppe und eine SRL-
Gruppe eingeteilt. Die beiden Gruppen wurden hinsichtlich der primären und
sekundären Studienendpunkte miteinander verglichen. Als primären Endpunkt
wurde das postoperative tumorfreie Überleben festgelegt, wobei ausschließlich
maligne Tumoren betrachtet wurden. Sekundäre Endpunkte waren postoperatives
infektionsfreies und Gesamt-Überleben. Abschließend wurden die Tumorraten der
Hauptgruppen mit den Tumorraten nach HTx bei Einnahme anderer
Immunsuppressiva verglichen. Die EVL-Gruppe bestand aus 162, die SRL-
Gruppe aus 67 Patienten. Die Patienten in der EVL-Gruppe wurden zwischen dem
15.10.2009 und dem 24.03.2013 auf die Therapie mit Everolimus umgestellt. In
der SRL-Gruppe erfolgte die Umstellung auf Sirolimus zwischen dem 14.08.2000
und dem 26.02.2010. Durch die relativ späte Zulassung der mTOR-Inhibitoren zur
Behandlung von Herztransplantierten in Deutschland, wurden die meisten
Patienten initial mit der Tripeltherapie aus Cyclosporin, Azathioprin und
Prednisolon behandelt und aufgrund von einer Cyclosporin-induzierten
Niereninsuffizienz auf EVL oder SRL umgestellt. Im ersten Jahr war Prednisolon
immer im immunsuppressiven Therapieschema enthalten, zur Abwendung von
akuten Abstoßungsreaktionen, für die besonders im ersten Jahr ein erhöhtes
Risiko besteht. In den nachfolgenden Jahren wurde allerdings versucht,
Glukokortikoide aus dem Therapieplan zu eliminieren und nicht als Dauertherapie
einzusetzen. Die Verteilung auf die zwei Gruppen erfolgte demnach nach den
35
mTOR-Inhibitor, auf den zuerst umgestellt wurde.
3.3 Datenquellen und Methoden
Wurde bei einem Patienten des HDZ-NRW einmal die Indikation zur
Herztransplantation gestellt, unterzog er sich alle drei bis sechs Monate in der
HTx-Ambulanz des HDZ-NRW diagnostischen Kontrolluntersuchungen vor
Transplantation zur Reevaluierung von Indikation und Kontraindikationen einer
orthotopen Herztransplantation und Überprüfung der Dringlichkeitseinstufung.
Darunter fielen Blutentnahmen zur Bestimmung von Blutparametern, 12-Kanal-
EKG, Echokardiographie, Röntgen des Thorax, Spiroergometrie und die
Rechtsherzkatheteruntersuchung, wobei letztere bei noch nicht gelisteten
Patienten allerdings nur durchgeführt wurde bei klinischer Verschlechterung, d. h.
Ödemen unklarer Ursache, neu aufgetrener Belastungsdyspnoe,
Ejektionsfraktionsverminderung in der Echokardiografie oder Größenzunahme
des Herz-Thorax-Quotienten um 2cm im Röntgen Thorax. Um eine vollständige
Beurteilung der Komorbidität des Patienten zu erlangen, wurden bei gegebener
Indikation auch fachärztliche Gutachten angefordert in den Bereichen
Augenheilkunde, Neurologie, Urologie, Gynäkologie, HNO, Zahn-, Mund- und
Kieferheilkunde, Gastroenterologie und Koloproktologie. Die Erfassung der
Daten erfolgte auf der Basis von den Arztbriefen, in denen diese
Kontrolluntersuchungen dokumentiert wurden sowie auf Basis der digitalen
Labor-Datenbank des hausinternen Labors. Bei Patienten, bei denen postoperativ
einen maligner Tumor diagnostiziert wurde (tumorpositive Patienten), wurden
zusätzlich Fragebögen an die jeweiligen Hausärzte verschickt, wodurch
Informationen über die Tumor-Behandlungsmethode und Rezidivfreiheit
eingeholt wurden (Abbildung 10). Nach erfolgter Transplantation wurden zur
postoperativen Nachbeobachtung ebenfalls Kontrolluntersuchungen durchgeführt
initial nach zwei, vier, acht, 12 und 24 Wochen, von da an immer halbjährlich.
Eingeteilt wurden die postoperativen Kontrollen außerdem noch in Halbjahres-
und Jahreskontrollen, wobei die jährlichen Kontrollen eine umfangreichere
Diagnostik umfassten (Tabelle 4).
36
Tabelle 4: Untersuchungen nach Herztransplantation
________________________________________________________________________
Halbjährlich Jährlich
________________________________________________________________________
Körperliche Untersuchung halbjährliche Untersuchungen
Hämostaseologie zusätzlich:
Infektionsserologie
großes Blutbild Zytoimmunologisches Monitoring
Tumormarker Schilddrüsenwerte
Immunsuppressiva-Talblutspiegel Serumelektrophorese
Elektrokardiogramm Belastungsechokardiogramm
Echokardiografie Stressechokardiografie
Röntgen Thorax Rechtsherzkatheter
Endomyokardbiopsie bei Verdacht auf Abstoßung Linksherzkatheter
________________________________________________________________________
1. In welcher Form wurde der Tumor behandelt?
a) Operation
b) Chemotherapie
c) Bestrahlung
d) Operation und adjuvante Bestrahlung
e) Neoadjunvante Bestrahlung und Operation
f) Radio-Chemotherapie
2. Falls eine Operation durchgeführt wurde, welcher Ergebnis lag danach vor?
a) R0-Resektion
b) R1-Resektion
c) R2-Resektion
3. Kam es zu einem Tumor-Rezidiv?
a) Ja
b) Nein
Abbildung 10: Fragebogen an die Hausärzte der Patienten mit postoperativen TM
Insgesamt wurden 14 Briefe inklusive Fragebogen verschickt, wobei in allen Fällen eine
Antwort erhalten wurde.
37
3.4 Variablen
Die aus den digitalen und archivierten Patientenakten des HDZ-NRW erhobenen
Variablen setzen sich aus epidemiologischen Patientencharakteristika,
laborchemischen Parametern zum Konversionszeitpunkt und Parametern zur
immunsuppressiven Therapie zusammen. Weiterhin erfasst wurden Spenderdaten
aus dem jeweiligen Organspenderprotokoll. Bei den tumorpositiven Patienten
wurden noch weitere Variablen bezüglich der Tumortherapie, Art der Resektion
und Rezidivfreiheit hinzugezogen. Erfasst wurden kategoriale und kontinuierliche
Variablen.
3.5 Primäre und sekundäre Zielgrößen
Tumoren wurden über die allgemeine Malignom-Diagnostik, wie Anamnese,
Klinik, Labor und Bildgebung (Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonografie, Thorax
und Abdomen-CT) diagnostiziert. Erfasst wurde das Datum der Tumordiagnose.
Falls dies nicht bekannt war, wurde als Ersatz dafür das Datum der
Kontrolluntersuchung verwendet. Die Beobachtungszeit wurde definiert als der
Zeitraum zwischen Konversion und Diagnose des ersten Malignoms. Erlitt ein
Patient im Beobachtungszeitraum weitere maligne Tumoren, wurden diese nicht
in die Überlebenszeitanalyse mit eingerechnet. Erfasst wurden weiterhin nur die
Malignome, die innerhalb der doppelten Einnahmezeit des jeweiligen mTOR-
Inhibitors diagnostiziert wurden. Die Diagnose von Infektionen erfolgte in dem
Sinne, dass gesicherte Krankheiten dem Erreger vorgezogen wurden und der
Verdacht auf eine Infektion mit nachfolgender Antibiotika-Gabe gleichwertig mit
einer gesicherten Infektion als Infektion in die Datensammlung aufgenommen
wurde. Erhoben wurden unter anderem die Anzahl aller Infektionen eines
Patienten, die Art der Infektion und das Diagnose-Datum der Infektionen. Die
häufigsten und bedrohlichsten Infektionen nach HTx stellen die Pneumonie und
die Sepsis dar, mit dem septischen Schock als Komplikation. Die Sepsis ist ein
durch eine Infektion hervorgerufenes ”systemic inflammatory response syndrom“
(SIRS). Diagnostiziert wurde sie über Anamnese, Klinik und Zusatzdiagnostik
(Mikrobiologie zum Infektionsnachweis, CRP-, BSG-Erhöhung, Leukozytose).
Der septische Schock wird definiert durch eine Bakteriämie mit SIRS und
arterieller Hypotension trotz ausreichender Volumensubstitution. Erfasst wurde er
durch die entsprechende Anamnese, Klinik (Schock-Zeichen, Zeichen eines SIRS,
38
Zeichen einer Infektion, Fieber, Unruhe, Verwirrtheit, Hyperventilation,
Hautmanifestationen, Petechien) und Zusatzdiagnostik (Nachweis einer
Bakteriämie, wiederholte Blutkulturen, Mikrobiologie zum Infektionsnachweis,
CRP-, BSG-, Procalcitonin-Erhöhung, Leukozytose, Zeichen eines
Multiorganversagens). Die Pneumonie ist eine infektiöse Lungenentzündung, die
durch Klinik (Schüttelfrost und Fieber, schweres Krankheitsgefühl, klingende
Rasselgeräusche im Sinne einer Lobärpneumonie, langsamer Beginn,
Cephalgien, diskretes Fieber, geringer Auskultationsbefund im Sinne einer
atypischen Pneumonie), Labor (CRP-Erhöhung, BSG-Erhöhung, Procalcitonin-
Erhöhung, Leukozytose im Sinne einer Lobärpneumonie, normale bis erniedrigte
Leukozytenzahl, relative Lymphozytose im Sinne einer atypischen Pneumonie),
Röntgen-Thorax (Infiltrat, großflächige Verschattung, positives
Bronchopneumogramm im Sinne einer Lobärpneumonie, segmentale
Verschattung, kein Bronchopneumogramm im Sinne einer Bronchopneumonie,
retikuläre Verschattung im Sinne einer interstitiellen Pneumonie), Bronchoskopie
und Blutkulturen (Erregernachweis) nachgewiesen wurde. Die Beobachtungszeit
ergab sich aus der Zeit zwischen der ersten Konversion und Diagnose der ersten
Infektion. Weitere Infektionen, die ein Patient im weiteren Verlauf erlitt, wurden
nicht in die Überlebenszeitanalyse aufgenommen. Erfasst wurden auch nur die
Infektionen, die innerhalb der doppelten Einnahmezeit des jeweiligen mTOR-
Inhibitors diagnostiziert wurden. Ebenso wurde die Beobachtungszeit hinsichtlich
des Eintretens des Todes als Zeitraum zwischen Konversion und Todestag
festgelegt, wobei das Ereignis Tod nur erfasst wurde, wenn es innerhalb der
doppelten Einnahmezeit des jeweiligen mTOR-Inhibitors ereignete.
Abstoßungsreaktionen, die im Beobachtungszeitraum auftraten, wurden unterteilt
in akute und chronische Abstoßungsreaktionen. Akute Abstoßungen wurden
unterschieden als kortisonpflichtig und lymphoablationspflichtig. Eine Abstoßung
wurde mit Kortison therapiert, wenn der Verdacht auf eine akute Abstoßung mit
passender Klinik, Laborparametern und EKG vorlag sowie bei durch
Myokardbiopsie gesicherter Abstoßungsreaktion. Als lymphoablationspflichtig
galt eine Abstoßungsreaktion, die sich durch schwerste hämodynamische
Beeinträchtigung kardialer Genese äußerte, wie z. B. einer Ejektionsfraktion <
40%, Hypotonie, einem Herz-Index < 2l/min/m², einem Anstieg des
pulmonalkapillären Druckes über 20mmHg oder einem ZVD über 20cm.
39
Hämodynamische Parameter mussten dabei in Korrelation zu einer
Einschränkung der Kontraktilität im echokardiographischen Befund stehen.
3.6 Statistik
Nach Erfassung der Daten, wurden diese in das Statistikprogramm IBM® SPSS®
Statistics 18 bzw. IBM® SPSS® Statistics 20 übertragen und mit demselben
ausgewertet. Primärer Endpunkt der Analyse war das tumorfreie Überleben in der
EVL- und der SRL-Gruppe. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben
sowie infektionsfreies Überleben in der EVL- und der SRL-Gruppe. Zur
Signifikanzberechnung wurde eine univariate mehrfaktorielle Varianzanalyse
(ANOVA) durchgeführt. Primäre und sekundäre Endpunkte wurden in einer
multiplen Überlebenszeitanalyse mittels Kaplan-Meier-Überlebenskurve und
multivariater Cox-Regressionsanalyse ausgewertet. Als zensiert betrachtet
wurden Fälle, bei denen es zum Eintreten des Ereignisses oder zum Ausscheiden
aus der Analyse kam, bevor das Ereignis eintrat. Als Begleitfaktoren oder
Kovariaten, auf die adjustiert wurde, wurden die aus der univariaten ANOVA
statistisch signifikant hervorgegangenen Risikofaktoren ausgewählt, wobei ein
Zehntel der Anzahl der Ereignisse die Anzahl der Confounder ergab. Das
Signifikanzniveau in den jeweiligen durchgeführten statistischen Tests wurde auf
5% gesetzt, wobei bei p- Werten von 0,05 oder kleiner von einem statistisch
signifikanten Ergebnis gesprochen wurde. Bei fehlenden Daten wurde der für die
Variable ermittelte Median-Wert verwendet. Bei Vorliegen einer
Normalverteilung wurden Mittelwert, Standardabweichung und p-Wert berechnet.
Bei nicht normalverteilten Variablen wurden Median und Quantile bestimmt.
40
4. KAPITEL: ERGEBNISSE
4.1 Epidemiologische Patientendaten
Allgemeine Patientencharakteristika waren in beiden Gruppen zum größten Teil
vergleichbar (Tabelle 5). Die mittlere Beobachtungszeit unterschied sich zwischen
den Gruppen nicht signifikant (p=0,285) und betrug für die EVL-Gruppe 3,71
(1,71-5,71) Jahre, für die SRL-Gruppe 4,06 (1,4-6,72) Jahre. Im Durchschnitt
vergingen zwischen HTx und Konversion in der EVL-Gruppe 6,34 (1,41-11,27)
Jahre, in der SRL-Gruppe 4,07 (0,74-8,88) Jahre. Der Unterschied war statistisch
signifikant (p=0,002).
Statistisch signifikante Unterschiede bestanden auch im HTx-Jahr (p=0,034), in
der Zeit bis zur Konversion (p=0,002), Vorliegen einer arteriellen Hypertonie vor
HTx (p< 0,001), in der Einnahme von Statinen (p=0,009), Marcumar (p=0,004)
und ASS (p< 0,001) vor HTx und postoperativer Niereninsuffizienz (p=0,007).
Laborchemische Parameter, die in Tabelle 6 gezeigt sind, waren, außer der
Thrombozytenzahl zum Konversionszeitpunkt (p=0,014), in beiden Gruppen
statistisch nicht signifikant unterschiedlich. Statistisch signifikant unterschieden
sich EVL- und SRL-Gruppe vor allem in den Parametern, die die
immunsuppressive Therapie betrafen (Tabelle 7): Im Konversionsgrund (p<
0,001), in der Immunsuppression vor (p=0,002) und nach Konversion (p < 0,001).
Die häufigste immunsuppressive Kombinationstherapie vor Konversion war in der
EVL-Gruppe die Cyclosporin-Monotherapie (32,5%) und in der SRL-Gruppe die
Kombinationstherapie aus Tacrolimus und Prednisolon (20,9%). Die am
häufigsten eingesetzte Kombinationstherapie nach der ersten Konversion war in
der EVL-Gruppe die Therapie mit Cyclosporin und Everolimus (42,9%) und in
der SRL-Gruppe die Kombination aus Tacrolimus, Sirolimus und Prednsiolon
(41,8%). Die in Tabelle 8 ersichtlichen Spenderdaten waren beiden Gruppen
vergleichbar.
41
Tabelle 5: allgemeine Patientencharakteristika
________________________________________________________________________
Charakteristikum EVL-Gruppe SRL-Gruppe Signifikanz
(n=163) (n=67)
________________________________________________________________________
Männliches Geschlecht (%) 88,3 83,6 0,332
Alter bei Konversion (Jahre) 60,39 (49,45-71,33) 57,22 (44,05-70,39) 0,061
Body-Mass Index (kg/m²) 26,20 (22,55-29,85) 25,39 (21,74-29,04) 0,126
mittlere BZK (Jahre) 3,71 (1,71-5,71) 4,06 (1,4-6,72) 0,285
mittlere BZM (Jahre) 3,59 (1,58-5,6o) 3,90 (1,22-6,58) 0,330
mittlere BZT (Jahre) 3,70 (1,69-5,71) 4,05 (1,40-6,70) 0,278
mittlere BZI (Jahre) 3,36 (1,29-5,43) 3,10 (0,43-5,77) 0,429
Zeit bis Konversion (Jahre) 6,34 (1,41-11,27) 4,07 (0,74-8,88) 0,002
Tx-Jahr 1998 (1993-2003) 2000 (1996-2004) 0,034
HTx-Indikation 0,459
DCM (%) 55,2 49,3
ICM (%) 37,4 41,8
Kongenitale Herzvitien 0,6 0,0
Valvuläre Herzvitien 1,2 1,5
Andere (%) 5,6 7,4
Ehemaliger Nikotinabusus (%) 19,6 17,9 0,969
Präoperative Vorerkrankungen
Diabetes mellitus (%) 20,2 14,9 0,349
Arterielle Hypertonie (%) 36,8 13,4 <0,001
Niereninsuffizienz (%) 42,3 38,8 0,624
Refluxösophagitis (%) 13,5 14,9 0,777
COPD (%) 6,1 7,5 0,712
Pneumonie (%) 11,0 9,0 0,640
Positive Tumoranamnese (%) 18,4 16,4 0,770
Medikamente
Beta-Blocker (%) 25,2 33,3 0,211
ACE-Hemmer (%) 69,3 72,7 0,612
Statine (%) 65,6 47,0 0,009
Diuretika (%) 82,2 78,8 0,550
Marcumar (%) 4,3 15,2 0,004
ASS (%) 73,0 39,4 <0,001
Clopidogrel (%) 6,1 7,6 0,691
42
Antidiabetika (%) 17,8 12,1 0,293
Neuropsych NW (%) 22,1 29,9 0,214
NI postoperativ (%) 90,8 77,6 0,007
Abstoßungen
Kortisonpflichtige (%) 63,2 74,6 0,096
Lympoablationspflichtige (%) 12,3 16,4 0,405
Graftvaskulopathie(%) 27,6 32,8 0,430
________________________________________________________________________
BZK, Beobachtungszeit nach Konversion; BZM, Beobachtungszeit bis zum ersten
Malignom; BZT, Beobachtungszeit bis zum Tod; BZT, Beobachtungszeit bis zur ersten
Infektion; DCM, dilatative Kardiomyopathie; ICM, ischämische Kardiomyopathie; ASS,
Acetylsalicylsäure; Neuropsych NW, Neuropsychiatrische Medikamenten-
Nebenwirkungen; NI postoperativ, Niereninsuffizienz postoperativ
Tabelle 6: Laborchemische Parameter zum Konversionszeitpunkt
________________________________________________________________________
Charakteristikum EVL- Gruppe SRL- Gruppe Signifikanz
________________________________________________________________________
Kreatinin (mg/dl) 1,68 (1,1-2,26) 1,69 (0,83-2,55) 0,948
Harnstoff (mg/dl) 92,68 (60,62-124,74) 92,24 (51,08-133,40) 0,931
Triglyzeride (mg/dl) 172,92 (103,98-241,86) 180,18 (141,61-218,75) 0,418
Cholesterin (mg/dl) 194,68 (143,03-246,33) 195,94 (184,42-207,46) 0,844
LDL-Chol (mg/dl) 117,27 (65,46 -169,08) 118,79 (110,93-126,65) 0,812
HDL-Chol (mg/dl) 70.34 (19,84-120,84) 68,67 (63,22-74,12) 0,787
Leukozyten (109/l) 9,73 (11,8-31,26) 9,43 (5,44-13,42) 0,910
Erythrozyten (109/l) 4,76 (0,57-10,09) 4,30 (3,74-4,86) 0,480
Thrombozyten (109/l) 217,72 (157,62-277,82) 261,06 (58,94-463,18) 0,014
________________________________________________________________________
LDL-Chol, LDL- Cholesterin; HDL- Chol, HDL- Cholesterin
43
Tabelle 7: Immunsuppressive Therapie
________________________________________________________________________
Charakteristikum EVL- Gruppe SRL- Gruppe Signifikanz
________________________________________________________________________
Konversionsgrund <0,001
Chron. Niereninsuffizienz (%) 83,4 43,1
andere (%) 16,6 56,9
Immunsuppression vor Konversion 0,002
Immunsuppression nach Konversion <0,001
mTORI-Absetzung (%) 33,7 61,2 0,514
Immunsuppression nach 1. Absetzung 0,530
________________________________________________________________________
Chron. Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz
Tabelle 8: Spenderdaten, Ischämiezeit und Katecholaminpflichtigkeit
________________________________________________________________________
Charakteristikum EVL- Gruppe SRL- Gruppe Signifikanz
________________________________________________________________________
Alter (Jahre) 35,66 (23,38-47,94) 36,64 (23,34-49,94) 0,603
Männliches Geschlecht (%) 50,3 46,9 0,622
Body-Mass-Index (kg/m²) 23,77 (18,04-29,5) 24,38 (18,65-30,11) 0,462
Ischämiezeit (Stunden) 3,22 (2,6-3,84) 3,21 (2,58-3,84) 0,928
Katecholaminpflichtigkeit (%) 76,2 73,4 0,514
________________________________________________________________________
4.2 Primärer Endpunkt: tumorfreies Überleben
Es wurden insgesamt 14 maligne Tumoren diagnostiziert. Davon ereigneten sich
neun Tumoren in der EVL-Gruppe (5,5%) und fünf in der SRL-Gruppe (7,5%).
Alle Patienten mit Tumoren waren männlichen Geschlechts. Eine Übersicht zur
Art der Tumoren und der Tumortherapie liefert Tabelle 9. Die häufigsten
Tumoren waren Haut-Tumoren in der EVL-Gruppe und Lungen-Tumoren in der
SRL-Gruppe.
44
Tabelle 9: Tumoren nach Transplantation und Tumortherapie
________________________________________________________________________
Charakteristikum EVL-Gruppe SRL-Gruppe Signifikanz
________________________________________________________________________
Malignom 5,5 7,5 0,578
Prostata-Malignom (%) 1,2 0,0 0,365
Lungen-Malignom (%) 0,6 3,0 0,151
Haut-Malignom (%) 1,8 1,5 0,855
Gastrointestinaltrakt-
Malignom (%) 0,6 0,0 0,523
Urologisches Malignom (%) 0,0 1,5 0,119
B-Zell-Lymphom (%) 0,0 1,5 0,119
Andere Lymphome (%) 0,6 0,0 0,523
Andere Malignome (%) 0,6 0,0 0,523
Tumor-Therapie 0,824
Operation (%) 22,2 40,0
Chemotherapie (%) 11,1 20,0
Radiatio (%) 22,2 0,0
Operation und
Radiochemotherapie (%) 11,1 0,0
unbekannt (%) 33,3 40,0
Operation (%) 33,3 40,0 0,821
Rezidiv (%) 22,2 20,0 0,611
________________________________________________________________________
Das kumulative tumorfreie Überleben, das in Abbildung 11 dargestellt ist,
unterschied sich zwischen der EVL-Gruppe und der SRL-Gruppe statistisch nicht
signifikant, weder nach einer Beobachtungszeit von einem Jahr (p=0,266), noch
nach einer Beobachtungszeit von zwei (p=0,643) oder fünf Jahren (p=0,578).
Berücksichtigt man die Anzahl der Patienten, die nach einem Jahr, zwei und fünf
Jahren in den beiden Gruppen jeweils ausgeschieden sind (”patients at risk“), so
ist ersichtlich, dass nach einem Jahr in der EVL-Gruppe 88,3% und in der SRL-
Gruppe noch 85,1% tumorfrei waren. Nach zwei Jahren waren in der EVL-
Gruppe noch 67,9% tumorfrei, in der SRL-Gruppe noch 67,2%. Nach einer
Beobachtungszeit von fünf Jahren waren in der EVL-Gruppe noch 35,8% und in
der SRL-Gruppe 37,3% der Patienten tumorfrei. Die Differenz zwischen der
45
Anzahl der tumorfreien Patienten bei Betrachtung der kumulativen
Beobachtungszeit und der Anzahl der tumorfreien Patienten bei Betrachtung der
Beobachtungszeit unter Berücksichtigung des Ausscheidens von Patienten ist
dadurch zu erklären, dass die Patientenanzahl in beiden Gruppen bei Fortschreiten
der Beobachtungszeit stetig abgenommen hat, sodass letztendlich nach einer
maximalen Beobachtungszeit von 6,68 Jahren in der EVL-Gruppe und 10,32
Jahren in der SRL-Gruppe jeweils nur noch ein Patient übrig blieb.
Patients at risk
EVL 162 143 110 91 79 58 17 0 0 0 0 0
SRL 67 57 45 35 28 25 16 10 6 1 1 0
Abbildung 11: Kaplan-Meyer-Kurve des kumulativen tumorfreien Überlebens in der
EVL-Gruppe und der SRL-Gruppe innerhalb des Beobachtungszeitraumes und ”patients
at risk“ zu Beginn, nach einem Jahr, zwei und fünf Jahren Beobachtungszeit
46
Die Ergebnisse der Cox-Regressionsanalyse hinsichtlich des tumorfreien
Überlebens (dargestellt in Tabelle 10) zeigen sowohl unadjustiert in Modell1
(p=0,589) als auch adjustiert in Modell2 (p=0,404) keinen statistisch signifikanten
Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Adjustiert wurde auf die
Immunsuppression nach Konversion (Modell2).
Tabelle 10: Cox-Regressionsanalyse mit Signifikanz (p-Wert), 95%- Konfidenzintervall
(95%- KI) und relativem Risiko des Eintreten des Ereignisses „Tumor“ für EVL im
Vergleich zu SRL (RR)
________________________________________________________________________
Cox- Regression RR 95%- KI p- Wert
________________________________________________________________________
Modell1 0,740 0,248-2,208 0,589
Modell2 0,291 0,016-5,281 0,404
________________________________________________________________________
Modell1: unadjustiert
Modell2: adjustiert für Immunsuppression nach Konversion1
4.3 Sekundärer Endpunkt Gesamtüberleben
Bei zehn Todesfällen im Beobachtungszeitraum, ereigneten sich sechs in der
EVL- Gruppe und vier in der SRL-Gruppe. Allgemeine Angaben zu den
Todesursachen sind in Tabelle 11 ersichtlich.
Tabelle 11: Verstorbene innerhalb des Beobachtungszeitraums
________________________________________________________________________
Charakteristikum EVL- Gruppe SRL- Gruppe Signifikanz
________________________________________________________________________
Verstorbene (%) 3,7 6,0 0,529
Todesursachen 0,248
Graftvaskulopathie (%) 50,0 50,0
Sepsis (%) 16,7 0,0
andere (%) 33,3 50,0
________________________________________________________________________
Für die kumulative Überlebenszeit (Abbildung 12) ergab sich zwischen beiden
Gruppen nach einem Jahr Beobachtungszeit (p=0,151), zwei Jahren (p=0,356) und
47
fünf Jahren Beobachtungszeit (p=0,974) kein statistisch signifikanter Unterschied.
Nach einem Jahr lebten in der EVL-Gruppe noch 87,7% der Patienten, in der
SRL-Gruppe noch 85,1%. Nach zwei Jahren betrug die Anzahl der Überlebenden
in der EVL-Gruppe 70,4%, in der SRL-Gruppe 70,1%. Nach fünf Jahren lebten in
der EVL-Gruppe noch 38,3%, in der SRL-Gruppe noch 40,3%n. Auch hier ist die
Differenz der Patientenanzahl bei Betrachtung der kumulativen Beobachtungszeit
und der Patientenanzahl bei Betrachtung der Beobachtungszeit unter
Berücksichtigung des Ausscheiden von Patienten (”patients at risk“) dadurch zu
erklären, dass im Verlauf des Beobachtungszeitraumes kontinuierlich Patienten
ausgeschieden sind und sich die Zahl der in den Gruppen verbleibenden Patienten
immer weiter verringerte.
Patients at risk
EVL 162 142 114 95 84 62 19 0 0 0 0 0
SRL 67 57 47 38 30 27 17 10 6 1 1 0
Abbildung A12: Kaplan-Meyer-Kurve der kumulativen Überlebenszeit innerhalb des
Beobachtungszeitraumes und ”patients at risk“ zu Beginn, nach einem Jahr, zwei und
fünf Jahren Beobachtungszeit
48
Die Ergebnisse der Cox-Regressionsanalyse sind in Tabelle 12 aufgezeigt. Es ist
ersichtlich, dass sich EVL- und SRL-Gruppe weder in der Modell1 (p=0,807)
noch in Modell2 (p=0,751) statistisch signifikant unterscheiden.
Tabelle 12: Cox-Regressionsanalyse mit Signifikanz (p-Wert), 95%- Konfidenzintervall
(95%- KI) und relativem Risiko des Eintreten des Todes für EVL im Vergleich zu SRL
(RR)
________________________________________________________________________
Cox- Regression RR 95%- KI p-Wert
________________________________________________________________________
Modell1 0,841 0,210-3,369 0,807
Modell2 0,509 0,023-15,304 0,751
________________________________________________________________________
Modell1: unadjustiert
Modell2: adjustiert für Immunsuppression nach Konversion1
4.4 Sekundärer Endpunkt infektionsfreies Überleben
Erfasst wurden insgesamt 39 Infektionen. 23 Infektionen ereigneten sich in der
EVL-Gruppe, 16 in der SRL-Gruppe. Die häufigste Infektion war in der EVL-
Gruppe die Pneumonie mit 4,3% und in der SRL-Gruppe der Hautinfekt mit 6%.
(siehe Tabelle 13).
Tabelle 13: Infektionen nach Transplantation
________________________________________________________________________
Charakteristikum EVL-Gruppe SRL-Gruppe Signifikanz
________________________________________________________________________
Infektionen (%) 14,1 23,9 0,073
Art der 1.Infektion 0,039
Pneumonie 4,3 4,5
Harnwegsinfekt/ Nephritis 2,5 0,0
CMV-Infektion 2,5 3,0
Gastrointestinaler Infekt 1,8 0,0
Schleimhautinfekt 0,6 3,0
Hautinfekt 0,6 6,0
andere Infektionen 1,8 7,5
________________________________________________________________________
49
Einen statistisch signifikanten Unterschied im kumulativen infektionsfreien
Überleben nach einem Jahr (p=0,23), zwei Jahren (p=0,89) und fünf Jahren
(p=0,39) Beobachtungszeit (Abbildung 13) konnte zwischen den beiden Gruppen
zu keinem der genannten Beobachtungszeiträume festgestellt werden. Der
prozentuale Anteil der Patienten, die im Verlauf des Beobachtungszeitraumes
noch infektionsfrei waren betrug in der EVL-Gruppe nach einem Jahr 82,7%,
nach zwei Jahren 63% und nach fünf Jahren 32,7%. In der SRL-Gruppe waren
prozentual noch 80,1% nach einem Jahr infektionsfrei, nach zwei Jahren noch
56,7% und nach fünf Jahren nur noch 26,9%. Begründet werden kann die niedrige
Zahl an infektionsfreien Patienten, wie auch bei den anderen Endpunkten zuvor,
durch den Verlust von Patienten in beiden Gruppen im Verlauf der
Beobachtungszeit.
Patients at risk
EVL 162 134 102 85 72 53 16 0 0 0 0 0
SRL 67 47 38 29 20 18 13 6 3 1 1 0
Abbildung 13: Kaplan-Meyer-Kurve des kumulativen infektionsfreien Überlebens
50
innerhalb des Beobachtungszeitraumes und ”patients at risk“ zu Beginn, nach einem Jahr,
zwei und fünf Jahren Beobachtungszeit
Die Cox-Regressionsanalyse (Tabelle 14) zeigt in allen Modellen keinen
statistisch signifikanten Unterschied zwischen der EVL-Gruppe und der SRL-
Gruppe. In Modell2, Modell3, Modell4 und Modell5 wurden die Confounder, die
in der univariaten mehrfaktoriellen ANOVA ein statistisch signifikantes Ergebnis
lieferten, nacheinander in die adjustierte Cox-Regressionsanalyse eingeschlossen.
Bei 39 Infektionen waren dies die vier Confounder „Einnahme von ASS“,
„arterielle Hypertonie“, „Konversionsgrund“ und „Immunsuppression nach
Konversion1“.
Tabelle 14: Cox-Regressionsanalyse mit Signifikanz (p-Wert), 95%- Konfidenzintervall
(95%-KI) und relatives Risiko des Eintretens des Ereignisses „Infektion“ für EVL im
Vergleich zu SRL (RR)
________________________________________________________________________
Cox- Regression RR 95%- KI p- Wert
________________________________________________________________________
Modell1 5,23 0,276-0,991 0,047
Modell2 0,989 0,196-4,999 0,989
Modell3 0,841 0,166-4,270 0,835
Modell4 0,868 0,165-4,571 0,867
Modell5 1,028 0,186-5,686 0,975
________________________________________________________________________
Modell1: unadjustiert
Modell2: adjustiert für die Immunsuppression nach Konversion1
Modell3: adjustiert für die Immunsuppression nach Konversion1 und das Vorliegen einer
arteriellen Hypertonie
Modell4: adjustiert für die Immunsuppression nach Konversion1, das Vorliegen einer
arteriellen Hypertonie und die Einnahme von ASS
Modell5: adjustiert für die Immunsuppression nach Konversion1, das Vorliegen einer
arteriellen Hypertonie, die Einnahme von ASS und den Konversionsgrund
51
5. KAPITEL: DISKUSSION
Die vorliegenden Daten zeigen, dass das tumorfreie Überleben zwischen EVL-
und SRL-Gruppe statistisch nicht signifikant unterschiedlich war (p=0,404). Bei
einer mittleren tumorfreien Beobachtungszeit von 3,71 (1,71-5,71) Jahren in der
EVL-Gruppe und 4,06 (1,4-6,72) Jahren in der SRL-Gruppe, betrugen die
Tumorraten nach einem Jahr, nach zwei und nach fünf Jahren für die EVL-
Gruppe 21,7%, 32,1% und 64,2%. In der SRL-Gruppe betrug die Tumorrate nach
einem Jahr 14,9%, nach zwei Jahren 32,8% und nach fünf Jahren 62,7%.
Berücksichtigt man die aktuelle Studienlage zum Thema Tumorerkrankungen
nach Herztransplantation in Abhängigkeit von der Immunsuppression, lassen sich
viele Vergleichsstudien auf dem Gebiet der Nierentransplantation finden. Eine
retrospektive Kohortenstudie über den Effekt der Kombinationstherapie aus
Tacrolimus, MMF und IL2-Rezeptor-AK auf die Entstehung von Tumoren nach
Nieren-Tx [11] zeigte bei einem Patientenkollektiv von 929 Patienten eine
Tumorrate von insgesamt 12,2%, die also doppelt so hoch ist, wie
Gesamttumorrate, die sich aus der Summe der Tumorraten der EVL- und SRL-
Gruppe errechnet (6,1%), obwohl ungefähr sechs-mal weniger Patienten
(Gruppe1 2,7%, Gruppe2 3,8%) eine positive Tumoranamnese aufwiesen (vgl.
EVL-Gruppe 18,4%, SRL-Gruppe 16,4%). In der Studie waren, wie auch in der
EVL-Gruppe, Hauttumoren die häufigsten Tumoren. Als ursächlich anzusehen für
die höhere Tumorrate ist unter anderem die im Vergleich zu der gegenwärtigen
Studie fünfmal längere Beobachtungszeit von 15 Jahren und somit auch eine
längere Immunsuppressiva-Einnahmezeit sowie die Art der Transplantation, wenn
man berücksichtigt, dass die meisten soliden Tumoren der Studie Urothel-
Karzinome waren. Eine weitere Studie aus dem Bereich der Nierentransplantation
ist eine Multi-Center-Studie zur tumorfreien Überlebensrate nach zwei Jahren
nach Nieren-Tx unter dem Einfluss von SRL [35]. Die Tumorrate betrug für
Patienten, die eine Monotherapie mit SRL erhielten 0% und war somit niedriger
als in der aktuellen Studie (vgl. Tumorrate in der SRL-Gruppe nach zwei Jahren:
32,8%) trotz einer vergleichbaren Beoachtungszeit von vier Jahren. Die
Tumorrate nach einem Jahr belief sich für Patienten mit einer
Kombinationstherapie aus SRL und frühzeitigem Absetzen von CsA auf 4,2% und
war somit auch niedriger als die Tumorrate der SRL-Gruppe dieser Studie nach
einem Jahr von 14,9%. Erklären lassen sich die geringeren Tumorraten nach ein
52
und zwei Jahren am ehesten durch die Prospektivität und besseren
Kontrollbedingungen der verschiedenen Studien, die in der Multi-Center-Studie
analysiert wurden. Dass die Tumorrate nach Herztransplantation mit einer
Risikoreduktion bei Einnahme von MMF verbunden ist, zeigt eine Analyse des
Transplantationsregisters des ISHLT aus dem Jahre 2006 mit einem
Patientenkollektiv von 3895 Patienten [37]. Es wurde in insgesamt 18% der Fälle
ein maligner Tumor diagnostiziert. Bei insgesamt 6,1% des gesamten
Patientenkollektivs der aktuellen Studie, sind dies dreimal so viele Tumoren, bei
einer allerdings doppelt so langen Beobachtungszeit von sechs Jahren. Nach
einem Jahr waren in der MMF-Gruppe noch ca. 97% und nach fünf Jahren noch
ca. 88% tumorfrei. Diese im Vergleich zur EVL- und SRL-Gruppe besseren
tumorfreien Überlebensraten lassen sich am besten dadurch erklären, dass in der
MMF-Gruppe es zu keinem Verlust von Patienten im Verlauf der
Beobachtungszeit kam. Patientencharakterisika waren vergleichbar in beiden
Studien. An Studien, die einen direkten Vergleich zwischen den mTOR-
Inhibitoren EVL und SRL untersuchen, mangelt es auf dem Gebiet der HTx. Aus
dem Vergleich mit anderen Studien zum Thema Tumorentstehung nach
Transplantation, die aus dem Bereich der Nieren-Tx als auch aus dem Gebiet der
HTx stammen, lässt sich demnach für beide mTOR-Inhibitoren zusammengefasst
schlussfolgern, dass die Ergebnisse der aktuellen Studie nicht minderwertiger sind
als Ergebnisse anderer Studien, sondern sich zum Teil mit ihnen vereinbaren
lassen.
Untersucht man den sekundären Studienendpunkt Gesamtüberleben, so zeigt sich,
dass sich EVL und SRL nicht statistisch signifikant unterscheiden (p=0,751). Die
Überlebensraten der EVL-Gruppe beliefen sich nach einem Jahr auf 87,7%, nach
zwei Jahren auf 70,4%, nach drei Jahren auf 58,0%, nach vier Jahren auf 51,9%
und nach fünf Jahren auf 38,3%. Die SRL-Gruppe wies Überlebensraten auf von
85,1% nach einem Jahr, 70,1% nach zwei, 56,7% nach drei, 44,8% nach vier und
40,3% nach fünf Jahren. Vergleicht man die vorliegenden Daten mit den Daten
einer im Jahre 2012 durchgeführten retrospektiven Multi-Center-Studie zum
Thema „Einfluss der Steroid-Dosis und -Absetzung auf das Überleben nach
Herztransplantation“ mit einem 4,7 mal größeren Patientenkollektiv von 1068
Patienten [15], so sind die vorliegenden Todesraten nach vier Jahren (vgl. 48,2%
53
in der EVL-Gruppe und 45,2% in der SRL-Gruppe) vergleichbar mit den
Todesraten pro 1000 Personenjahre der einzelnen Gruppen der Studie (Gruppe A
44,3%, Gruppe B 42,6%, Gruppe C 30,5% und Gruppe D 47,8%). Auch die
Beobachtungszeit nach HTx von drei Jahren war mit der Beobachtungszeit der
vorliegenden Studie vergleichbar (vgl. 3,71 Jahre in der EVL-Gruppe und 4,06
Jahre in der SRL-Gruppe). Unterschiedlich ist allerdings der
Beobachtungszeitraum, der in der Multi-Center-Studie auf zwei bis fünf Jahre
nach HTx festgelegt wurde, in der jetzigen Studie allerdings breit gestreut war,
wobei im Mittel allein zwischen HTx und Konversion in der EVL-Gruppe 6,34
Jahre und in der SRL-Gruppe 4,07 Jahre vergingen. Eine im Jahre 2012
veröffentlichte Single-Center-Studie, die sich mit der Sicherheit und Effizienz von
Tacrolimus und Everolimus nach HTx beschäftigte, ergab für ein
Patientenkollektiv von 33 Patienten, das die Tripeltherapie aus Tacrolimus,
Everolimus und einem Kortikosteroid über einen Zeitraum von zwei Jahren
erhielt, eine Überlebensrate von 95,74% nach einem Jahr, die auch nach drei
Jahren unverändert blieb [50]. Diese, im Vergleich zu den Überlebensraten der
jetzigen Studie, deutlich besseren Ein- und Drei-Jahres-Überlebensraten (vgl. 1-
JÜR: 87,7% in der EVL-Gruppe und 85,1% in der SRL-Gruppe, 5-JÜR: 8,0% in
der EVL-Gruppe und 56,7% in der SRL-Gruppe) lassen sich am ehesten auf den
früheren Beobachtungszeitraum nach Transplantation zurückführen (vgl. die
durchschnittliche Zeit nach HTx bis zur Konversion auf den mTOR-Inhibitor: 6,3
Jahre in der EVL-Gruppe und 4,2 Jahre in der SRL-Gruppe). Nicht unerheblich
waren auch die sich von der jetzigen Studie unterscheidenden
Ausschlusskriterien: Serum-Kreatinin von 2,8 mg/dl oder mehr, Spenderalter von
60 Jahren oder älter oder eine bekannte mTOR-Inhibitor-Überempfindlichkeit.
Hieraus ergab sich für die oben genannte Studie ein im Vergleich jüngeres
Durchschnittsalter bei HTx von 47 Jahren (vgl. Alter bei HTx: 54 Jahre in der
EVL-Gruppe und 53 Jahre in der SRL-Gruppe), eine vor HTx geringere
Patientenanzahl mit Niereninsuffizienz (vgl. 42,3% mit Niereninsuffizienz in der
EVL-Gruppe und 38,8% mit Niereninsuffizienz in der SRL-Gruppe) sowie ein
niedrigerer BMI von 23,6 kg/m² (vgl. 26,20 kg/m² in der EVL-Gruppe und 25,39
kg/m² in der SRL-Gruppe). Auch mag das immunsuppressive Therapieregime
einen Einfluss gehabt haben, bei dem die 33 Patienten von Anfang an mit
Tacrolimus und Everolimus behandelt wurden und nicht, wie die meisten
54
Patienten der jetzigen Studie, mit Cyclosporin anbehandelt wurden (vgl. 63,2% in
der EVL-Gruppe und 41,8% in der SRL-Gruppe). In einer prospektiven Studie zur
Mortalität nach Nieren-Tx unter der immunsuppressiven Therapie mit mTOR-
Inhibitoren [14] ergab sich eine im Vergleich zu dieser Studie deutlich höhere
Überlebensrate von 91,2% nach einer vergleichbaren Beobachtungszeit von drei
Jahren (vgl. die Überlebenszeit nach drei Jahren für die EVL-Gruppe: 58,6% und
für die SRL- Gruppe: 56,7%). Wang et al. zeigen in einer ihrer aktuellsten
Studien, dass die Therapie mit CsA und EVL genauso effektiv ist wie die
Therapie mit CsA und MMF nach Herztransplantation [49]. Vergleicht man den
CsA/ EVL-Arm der Studie mit der EVL-Gruppe der gegenwärtigen Studie, so
sind die Ein- und Fünf-Jahres-Überlebensraten der CsA/ EVL-Gruppe mit 97,7%
und 79,42% besser als die der EVL-Gruppe (s. o.). Zurückführen lässt sich dies
möglicherweise unter anderem auf den Ausschluss von Patienten mit einem
Kreatinin-Spiegel über 2,8 mg/dl in der Vergleichsstudie und darauf, dass in der
jetzigen Studie immer wieder Patienten aus der Studie ausgeschieden sind. Daten
einer prospektiven, randomisierten, doppelt-verblindeten Drei-Jahres-Multicenter-
Studie, welche die Überlegenheit von MMF im Vergleich zu Azathioprin im
Gesamtüberleben nach HTx demonstriert [17], zeigt Drei-Jahres-Übelebensraten
für Azathioprin von 81,6% und für MMF von 88,1%. Verglichen mit den Drei-
Jahres-Überlebensraten der aktuellen Studie (58,6% für EVL und 56,7% für
SRL) sind die Ergebnisse besser. Das lässt sich am besten auf die Prospektivität
der Studie zurückführen. Alle Patienten wurden direkt nach HTx beobachtet. Das
Patientenkollektiv der jetzigen Studie weist hingegen eine breite Streuung im
Beginn der Beobachtungszeit nach HTx auf, wobei sich der durchschnittliche
Zeitraum zwischen HTx und Konversion für die EVL auf 6,34 Jahre und für SRL
auf 4,07 Jahre belief. Mit 15,6% in der Aza-Gruppe und 12,5% in der MMF-
Gruppe, ist der Anteil an Patienten mit Tumoren nach HTx größer als in den
Vergleichsgruppen dieser Studie. Die Konsequenz aus dem Vergleich mit anderen
Studien zum Gesamtüberleben nach HTx unter dem Einfluss von verschiedenen
Immunsuppressiva ist, dass auch in diesem Endpunkt die EVL- und SRL-Gruppe
der gegenwärtigen Studie mit den Studien vergleichbare Ergebnisse liefern.
Im infektionsfreien Überleben besteht zwischen den beiden Gruppen kein
statistisch signifikanter Unterschied (p=0,975). Für die EVL-Gruppe zeigte sich
55
nach einem Jahr eine Infektionsrate von 17,3%, nach zwei Jahren von 37% und
nach fünf Jahren von 67,3%. Für die SRL-Gruppe ergaben sich Infektionsraten
von 19,9% nach einem Jahr 43,3% nach zwei Jahren und 73,1% nach fünf Jahren.
Der Mangel an Studien, die beide mTOR-Inhibitoren untereinander in ihrer
Effektivität im tumorfreien, infektionsfreien und Gesamtüberleben nach HTx
vergleichen, erschwert die Bewertung der Ergebnisse der aktuellen Studie. Sucht
man dennoch den Vergleich mit der bisherigen Studienlage, so zeigen beide
Gruppen ein mit Studien, die sich ebenfalls mit einem der beiden mTOR-
Inhibitoren oder mit anderen Immunsuppressiva nach Tx befassen, vergleichbares
Ergebnis zum Thema tumorfreies oder Gesamtüberleben ein bis fünf Jahre nach
HTx.
5.1 Bias
Das Schaffen einer gleichen Grundgesamtheit konnte nicht vollständig realisiert
werden, unter anderem dadurch, dass keine Adjustierung der Hauptgruppen
vorgenommen wurde. Es handelt sich bei der Studie um eine retrospektive
Kohortenstudie, dessen Nachteil die fehlenden Beeinflussbarkeit von Studien-
Voraussetzungen ist, wie beispielsweise die Differenz in der Größe der
Hauptgruppen, die Streuung in der Nachbeobachtungszeit, Streuung in der
Altersverteilung, unterschiedliche Geschlechtsverteilung sowie Unterschiede in
den individuellen Einflussfaktoren der Patienten. Um statistischen Bias
entgegenzuwirken, wurden die bereits erwähnten Ein- und Ausschlusskriterien
aufgestellt.
56
6.KAPITEL: ZUSAMMENFASSUNG
In einer retrospektiven Kohortenstudie der Herztransplantationsambulanz des
HDZ-NRW in Bad Oeynhausen wurde ein Kollektiv von Patienten, die in den
Jahren zwischen 1989 und 2007 herztransplantiert wurden, im Rahmen der
Immunsuppression nach Ein- und Ausschlusskriterien selektiert.
Einschlusskriterien waren Volljährigkeit bei Transplantation und eine
Mindesteinnahmezeit der mTOR-Inhibitoren von drei Monaten.
Ausschlusskriterien waren Retransplantation und nicht ausreichende
Informationen eines jeden Patienten über Vorerkrankungen, Immunsuppression
und postoperative Daten aufgrund von weniger als einer dokumentierten
Kontrolluntersuchung vor oder nach Herztransplantation. Somit ergab sich ein
Gesamtkollektiv von 229 Patienten, das auf zwei Gruppen aufgeteilt wurde. Die
eine Gruppe bestand aus 162 Patienten, deren immunsuppressive Therapie im
Laufe der postoperativen Beobachtungszeit auf eine Kombinationstherapie mit
dem mTOR-Inhibitor Everolimus umgestellt wurde (EVL-Gruppe). Die andere
Gruppe enthielt 67 Patienten, deren immunsuppressives Regime auf eine
Kombinationstherapie mit dem mTOR-Inhibitor Sirolimus umgestellt wurde
(SRL-Gruppe). Die mittlere Beobachtungszeit betrug 3,71 (1,71-5,71) Jahre
(EVL-Gruppe) und 4,06 (1,4-6,72) Jahre (SRL-Gruppe). Die beiden Gruppen
wurden auf Unterschiede im Auftreten von malignen Tumoren, Todesfällen und
Infektionen untersucht. Zwischen soliden Tumoren, Hauttumoren und
lymphoproliferativen Erkrankungen wurde nicht differenziert. Die Analyse ergab
keinen statistisch signifikanten Unterschied im tumorfreien Überleben. Die
häufigsten diagnostizierten Tumoren waren Hauttumoren in der EVL-Gruppe und
Lungentumoren in der SRL-Gruppe. Auch in den sekundären Endpunkten
infektionsfreies Überleben und Gesamt-Überleben unterschieden sich die
Gruppen statistisch nicht signifikant. Studieneinschränkungen waren
Retrospektivität und eine kleine Gruppengröße. Weitere Schwächen beruhten auf
unterschiedlicher Gruppengröße, Streuung im Follow-Up-Zeitraum und
Differenzen in den individuellen Einflussfaktoren, wie Vorerkrankungen,
medikamentöser Therapie, BMI oder Alter. Im Rahmen der gegenwärtigen Studie
zeigt sich, dass es keinen Unterschied im Einfluss der beiden mTOR-Inhibitoren
auf die Entstehung von malignen Tumoren nach Herztransplantation gibt. Die
Studie hat ebenfalls gezeigt, dass der Einsatz von EVL eine vergleichbar niedrige
57
Rate an Infektionen zur Folge hat, ohne dabei im Vergleich zu SRL zu mehr
Todesfällen zu führen. Es lässt sich also zusammenfassen, dass der Erhalt der
transplantationsbedingten neuen Lebensqualität durch Everolimus und Sirolimus
gleichermaßen gewährleistet wird, indem beide das Risiko des auf lange Zeit
Transplantat- und Empfängüberleben-limitierenden Faktors, nämlich die
Entstehung maligner Tumoren, effektiv zu verringern scheinen, ohne dabei das
Risiko für Infektionen zu erhöhen. Die Studienlage zum Thema
Tumorerkrankungen nach Herztransplantation in Abhängigkeit von der
immunsuppressiven Therapie ist rar, vor allem Studien mit dem Vergleich der
beiden mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus zu diesem Thema scheinen
zu fehlen. Unter diesem Aspekt liefert die vorliegende Studie, trotz oben
genannter Einschränkungen, einen wichtigen Beitrag zur Untersuchung der
mTOR-Inhibitoren Everolimus und Sirolimus auf Unterschiede in Bezug auf
Tumor-, Überlebens- und Infektionsrate nach Herztransplantation. Weitere
Studien, vor allem prospektive Studien und Studien mit größerem
Patientenkollektiv und längerer Beobachtungszeit, sollten sich anschließen, um
dieses Ergebnis zu bestätigen.
58
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66
Danksagung
Bedanken möchte ich mich an erster Stelle sowohl bei Prof. Dr. med. Gummert,
für die Ermöglichung der Promotion als auch bei Dr. med. Fuchs, für die
engagierte Betreuung und Bereitstellung der Mittel und Materialien.
Des Weiteren bedanke ich mich bei den Mitarbeitern der
Transplantationsambulanz der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie
des Herz- und Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen.
Ebenfalls danke ich meinen Eltern, Faiez und Ilona Abood, ohne die es mir nicht
möglich gewesen wäre, so weit zu kommen. Ein besonderes Dankeschön gilt auch
meinen Schwestern, Jasmina und Dunja Abood, die mir immer unterstützend zur
Seite gestanden haben.
Nicht zuletzt möchte ich meiner Kommilitonin, Sarah Klein, für die gemeinsame
Zeit in Bad Oeynhausen herzlich danken.
67
LEBENSLAUF
ANGABEN ZUR PERSON
Name: Abood
Vorname: Assjana
Geburtsdatum und -ort: 23.04.1987 in Herne
SCHULBILDUNG
1992- 1997 Grundschule Neulingschule Bochum
1997 - 2006 Graf-Engelbert-Gymnasium Bochum,
Abschluss mit dem Abitur
HOCHSCHULBILDUNG
10/2006 - 10/2007 Studium der Biochemie an der Ruhr-
Universität Bochum
10/2007- 10/2013 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-
Universität Bochum
08/2009 1. Abschnitt der ärztlichen Prüfung
08/2012- 04/2013 Praktisches Jahr am Universitätsklinikum St.
Josef- Hospital in Bochum
10/2013 2. Abschnitt der ärztlichen Prüfung
FAMULATUREN
02/2010 Innere Medizin am Universitätsklinikum
Bergmannsheil in Bochum
08/2010 Thorax- und Kardiovaskularchirurgie am
Herz- und Diabeteszentrum Nordrhein-
Westfalen in Bad Oeynhausen
02/2011 Anästhesie am Universitätsklinikum
Bergmannsheil in Bochum
07/2011 Pädiatrie am Universitätsklinikum
St. Josef-Hospital in Bochum
02/2012 Dermatologie am Universitätsklinikum
68
St. Josef-Hospital in Bochum
ZUSATZQUALIFIKATIONEN
04/2010- 10/2012 Studentische Hilfskraft im Studienfach
Medizin in der Funktion als Betreuerin des
Praktikums der Biochemie
04/2011 EKG- Kurs
04/2011 Kurs der Basisuntersuchung des Abdomens im
Ultraschall
02/2012 Allgemeinmedizinischer Anamnese- und
Untersuchungskurs
DOKTORARBEIT
08/2010 – 09/2013 Datenerhebung und Abfassung der
Dissertation
12/2014 Disputation