Definition und Behandlung der obstruktiven

Atemwegserkrankungen im Vorschulalter

Prof. Dr. med. Jürg HammerPneumologie und Intensivmedizin

UKBB

ASTHMA –UPDATE - 27.1.2009

Verschiedene neue internationale Guidelines machen ein Update der SGPP Empfehlungen 2004 notwendig

• Global Initiative for Asthma (GINA Guidelines)Bateman et al. ERJ 2008; 31: 143–178

– Vorschulalter kaum berücksichtigt

• Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus reportBacharier LB et al. Allergy 2008; 63: 5-34

– Expert panel nominated by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology

– Unrestricted grant by MSD under the auspices of Charité University Berlin– Keine Angaben von Evidenzlevel

• ERS TASK FORCEDefinition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidenve-based approachBrand PLP et al. ERJ 2008; 32: 1096-1110

Phänotypisierungder obstruktiven

Atemwegserkrankung im Kleinkindesalter

Martinez FD et al. N Engl J Med 1995;332:133-8

< 3 J. ≥ 6 J.

14%

14%

20%

„Persistent wheezers“Hereditäre AsthmabelastungAtopische DermatitisIgE ↑Normale Lungenfunktion (1. Jahr)

„Transient early wheezers“Rauchen während der SSMutter ohne AsthmaNormales IgELungenfunktion ↓ (1. Jahr)

Merkmale der "Asthma-Phänotypen“ imKleinkindesalter

Tucson Children’s Respiratory Study - Follow up von 826 Neugeborenen

15%

„Late onset asthma “

Bisher gebräuchliche Einteilung derWheezing Phänotypen

•Symptome nach dem 3. Lj.Late-onset

•Symptome vor dem 3. Lj•Persistenz > 6 Lj

Persistent

•Symptome vor dem 3. Lj•Keine Symptome nach dem 6. Lj

Transient

Definition

NB: Alle Phänotypen können nur retrospektiv definiert werden

• Manchester Studie (Frank PI et al. BMJ 2008;336:1423-6)

• Prädiktoren: Excercise-induced wheeze (odds ratio 3.94) und Atopie (odds ratio 4.44)• Wahrscheinlichkeit für “persistent wheeze”

– Atopie und exercise-induced wheeze 52%– Nur Atopie oder exercise-induced wheeze 17.2% – Ohne 10.9

• Positive Familienanamnese für Asthma war nicht prädiktiv

• Tuscon Studie (Castro-Rodriguez JA et al. AJRCCM 2000;162:1403-6)

• Häufiges Wheezing (bis 3. Lj) und positive FA oder Neurodermitis– Wahrscheinlichkeit für Asthma mit 6 Jahren : 59%– Negativer prädiktiver Wert: 94%

Für den individuellen Patienten sind diese Prädiktoren von geringem Wert, aber nützlich zur Definition von Studienkollektiven

Voraussage der Langzeitprognose von Kindern mit “preschool wheeze”

ERS Task Force DefinitionenBland et al ERJ 2008;32:1096-110

• Wheeze mit diskreten Exazerbationen• Ausgelöst durch verschiedene Trigger

(z.Bsp Anstrengung, nicht nur Infekte)• Symptome auch zwischen den Episoden

Multiple-trigger wheezeFrühkindliches “Asthma bronchiale”

• Wheeze an bestimmten Zeiten• Häufig mit viralen Erkältungen• Keine Symptome zwischen den Episoden

Episodic (viral) wheezeAkute und rezidivierendeobstruktive Bronchitis

DefinitionZeitliches Muster obstruktiverSymptome

NB: Phänotyp kann anlässlich der Konsultation bestimmt werden

• Anamnese:

– Muster der Episoden (Phänotyp) – Auslöser (Trigger)– PA und FA für Atopie– Rauchexposition

• Von Eltern berichtetes „Wheezing“ sollte vom Arzt wenn immer möglich einmal verifiziert werden

• Allergietests bei Patienten mit Langzeitverlauf und –therapie

– Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene im 1.-4. Lj erhöht die Wahrscheinlichkeit für Asthma im 6.Lj um das 2-3fache

– Totales IgE, ECP und Eosinophilie haben sehr niedrigen prädiktiven Wert

• Andere Untersuchungen nur bei ungewöhnlich schweren, therapie-resistenten Symptomen und bei ungewöhnlichen Begleitsymptomen

– Radiologische Untersuchungen nicht hilfreich bei Diagnose oder Therapie– Lungenfunktion unterscheidet die Phänotypen nicht– Keine Evidenz, dass FeNO im Kleinkindesalter nützlich ist

ERS Task ForceDiagnostische Empfehlungen

Bland et al ERJ 2008;32:1096-110

Was wären die Ziele einer Behandlung von obstruktiven Bronchitiden (“preschool wheeze”) im

Vorschulalter?

1. Akute Verbesserung der Symptomatik und derLungenfunktion

2. Günstige Auswirkungen auf die Langzeitprognose– Lungenfunktion– Pathologie (Remodelling)– Entwicklung von Asthma

Was kann von den heutigen Therapien erwartet werden?

Therapieempfehlungen für das VorschulalterGrundsätze

• Für keine Therapie existiert eine höhergradige Evidenz

• Empfehlungen beruhen vornehmlich auf nicht-randomisierten Studien, Beobachtungsstudien und Expertenmeinungen

• Die meisten Kinder mit obstruktiven Episoden im Rahmen von viralenInfekten entwickeln kein chronisches Asthma

• Es gibt keine Therapie, die eine Progression in ein Asthma bronchiale verhindert

• Schutz vor Rauchexposition

• Keine Empfehlung bezüglich Allergenvermeidung möglich (keine guten Studien)

• Für die Inhalation sind MDi mit Spacer zu bevorzugen

„Episodic, viral wheeze“Rezidivierende obstruktive Bronchitiden

Klinik• Episodisch

• Im Intervall symptomfrei

• Gewöhnlich mit viralem Infekt auftretend

• Saisonales Auftreten

• Risikofaktoren nur partiell verstanden:– Schweregrad der 1. Episode (irrelevant ob Bronchiolitis)– Frühgeburtlichkeit– Rauchexposition

• Verlauf– Besserung bis ins 6. Lj häufig– Kann aber auch als „epsiodic wheeze“ im Schulalter

weitergehen und ev. erst später sistieren– Wechsel zu „multi-trigger wheeze“ („Asthma“) möglich– RSV und Rhinoviren im Zusammenhang mit erhöhtem

Risiko für persistierendes Wheezing bis ins Schulalter

k Zeit

Sym

ptom

e

• Kurzwirksame β2-Agonisten

Primäres Therapeutikum zur Behandlung akuter Symptome

• Variable Wirkung bei Säuglingen1

• Keine Evidenz für einen Benefit bei Bronchiolitis und bei Kindern < 2. Lj 2

• Wirkung nicht voraussehbar 3

• Inhalation via pMDI und Spacer ist effektiver als mit dem Vernebler (schnellere Wirkung). Keine Vergleichsstudien bezüglich Langzeitanwendung 4

• Enterale Gabe nicht empfohlen

• Langwirksame β2-Agonisten

• Nicht empfohlen• Keine Studien vorhanden

1 Beardsmore CS Respir Med 20042 Chavasse R Cochrane Database Syst Rev 20023 Panickar J Paed Resp Rev 20064 Castro-Rodriguez JA, J Pediatr 2004

Obstruktive Bronchitis – Episodic wheeze

Bronchodilatatoren

Obstruktive Bronchitis – Episodic wheeze

Orale Steroide

- Nicht besser als Placebo

- Schlechtes Sicherheitsprofil bei häufigerAnwendung

- Stevens CA et al. Thorax 2002; 57: 39-44- Oommen A et al. Lancet 2003; 362: 1433 -1438- Panickar J et al. NEJM 2009; 360:329-38

• Kinder mit akutem virus-induziertem „Wheezing“ (3 Spitäler)• Prednisolon (10mg täglich < 2.Lj und 20mg täglich > 2.Lj) versus Placebo

für 5 Tage• N = 687• Alter: 10-60 Monate

• Primärer Outcome: - Hospitalisationszeit

• Sekundäre Outcome: - „Asthma Score“ nach 4,12 und 24 Std- Salbutamolgebrauch- 7-Tage Symptomenscore

Kein Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich:- Alter von 1. Wheezing- FA mit Asthma- Atopie, Neurodermitis- St. n. Bronchiolitis- vorangehende Asthmamedikation- Schweregrad der Symptomatik

Klinisches Management• Entlassungskriterien vom Notfall

• Kein oder minimales Wheezing nach Inhalation von Salbutamol

• SpO2 > 92% bei Raumluft• Arzt hält Kind für stabil unter Inhalation mit

Salbutamol (4-6 Puffs alle 4 Stunden) zu Hause

• Aufnahme der restlichen Patienten

Resultate

• Schlussfolgerungen – Keine Rechtfertigung für orale Steroide bei nicht atopischen

Kindern mit milder bis moderater akuter virus-induzierterobstruktiver Bronchitis

– Unklarheiten bezüglich Effektivität bei• Kindern mit Atopie und akuten Exazerbationen? • Kindern mit schwerem Verlauf, die auf die Intensivstation müssen

• Neue SGPP Empfehlungen– Orale Steroide nur bei schweren, hospitalisationsbedürftigen

Episoden

– Keine oralen Steroide im ambulanten Setting oder durch Eltern

Obstruktive Bronchitis – Episodic wheeze

LeukotrienantagonistenVorbeugende Applikation

Robertson CF et al, AJRCCM 2007, 175: 323-329

- 220 Kinder zwischen 2-14 Lj

- ≥3 und ≤ 6 dokumentierte Episoden im vorangegangen Jahr

- Montelukast oder Placebo durch Eltern bei ersten Symptomen für mindestens 7 Tage oder bis 48 Std. symptomfrei

Primärer Endpunkt:Proportion von Episoden, die Ressourcen des Gesundheitswesens nötig machten (Arztbesuch, NF-Station, Hospitalisation)

- Mildert die Symptomatik (Score)- Vermindert die Anzahl von Notfallstationsbesuchen- Kein Einfluss auf Hospitalisation und Dauer

Obstruktive Bronchitis – Episodic wheeze

LeukotrienantagonistenDauerbehandlung

- Reduziert die Anzahl von Exazerbationen (um 1/3 gesenkt)- Latenz um 2 Monate verlängert- Reduziert Gebrauch von Bronchodilatatoren und ICS

Bisgaard H et al. AJRCCM 2005, 171: 315-322(Previa Studie)

• 549 Kinder zwischen 2-5 Jahren mit intermittierendem virus-induziertem „Asthma“

• Montelukast oder Placebo für 48 Wochen

• Primärer Endpunkt: Anzahl Exazerbationen

NNT 12

Obstruktive Bronchitis – Episodic wheeze

Inhalative Steroide Präventive intermittierende oder längerdauernde Behandlung mit

niedrig-dosiertem ICS (“Maintenance Therapy”)

- Mc Kean M et al. Cochrane Database Syst Rev 2000- Pao CS et al. AJRCCM 2002; 166: 945-949- Bisgaard N et al. NEJM 2006; 354:1998-2005

- Nicht besser als Placebo in Bezug auf Exazerbationsrate und Dauer der Exazerbationen

Bisgaard et al. NEJM 2006• 1-Monat alte Säuglinge

von Müttern mit Asthma

• Budenoside 200 ug bidvs Placebo für 2 Wo

• Beginn jeweils nach 3-tägiger Symptomatik mit Wheeze bei Säuglingen

• Dauer 3 Jahre

Kein Einfluss auf Progression zu persistentWheeze

Kein Kurzzeit- Einfluss auf die Symptomatik

Obstruktive Bronchitis – Episodic wheeze

Inhalative Steroide Präventive Therapie mit hoch-dosiertem ICS bei

Infektbeginn

- Budesonide 400 µg q.i.d. for first 3 d, b.i.d. for 7 d (N=55)

Svedmyr J et al. Acta Paediatr 1999; 88: 42-7

- Beclomethason 750 µg t.i.d. for 5 d (N = 24)

Wilson NM, ADC 1990; 65: 407-410

- Budenoside 800 µg b.i.d. for 7 d (N=25)

Connett G et al; ADC 1993; 68: 85-87

Leichte Milderung der SymptomatikSvedmyr J et al. Acta Paediatr 1999; 88: 42-7

January 22, 2009

• 129 Kinder im Alter von 1-6 Jahren mit akutem virus-induziertem „Wheezing“(mind. 3 Episoden) ohne interkurrente Symptome

• 5 Spitäler in Quebec

• 750 µg Fluticasone oder Placebo bid bei Beginn eines Infektes der OLW für 10 Tage

• Primärer Outcome Parameter: Gebrauch oraler Steroide („rescue“)

• Sekundäre Outcome Parameter: SymptomatikSalbutamolgebrauchArztbesucheHosptitalisationenWachstum, Knochendichte, Cortisol

NNT = 4 Kinder und 13 URTI

NS

January 22, 2009

Fluticasongruppe

• Signifikant• weniger orale Steroide • mildere und kürzere Symptomatik (10-15%)• weniger Salbutamol

• Nicht signifikant• Arztbesuche• Hospitalisationen

• Nebenwirkungen• leicht reduziertes Wachstum und Gewichtszunahme (in Analogie zu 1-

jähriger Therapie mit 200 ug Fluticason pro Tag)

January 22, 2009

Schlussfolgerung

Wegen der Gefahr der häufigen Anwendung, der potentiellen Nebenwirkungen und der

geringen klinischen Wirkung sollte die präventive Behandlung mit hoch-dosierten

inhalativen Steroiden bei Beginn eines Infektes nicht adoptiert werden

Obstruktive Bronchitis – Episodic wheezeZusammenfassung – SGPP/ERS Empfehlungen

-Inhalative kurzwirksame Bronchodilatatoren

-Orale Steroide- nicht im ambulanten Setting, nur bei schwerem Verlauf (Intensivstation, ev. stationär)- eventuell bei bekannter Atopie

-Montelukast- Effektiv in der Reduktion von Exazerbationen- Effektiv bei Beginn mit ersten Symptomen- Ansprechen teilweise sehr individuell- SGPP:

- Akute Episode: Therapieversuch ja, Effekt soll kritisch geprüft werden- Vorbeugender Therapieversuch bei Kindern mit hohem Leidensdruck

-Inhalative Steroide- Nicht bei akuten Episoden- Restriktiver vorbeugender Therapieversuch von niedrig dosierten ICS gerechtfertigt v.a. bei

Vorliegen atopie-assoziierter Faktoren

In jedem Fall empfiehlt sich eine Re-Evaluation und Absetzen der Therapie nach 3 Monaten

„Multi-trigger wheeze“Frühkindliches Asthma bronchiale

Klinik• Diskrete episodische Exazerbationen, im Intervall nicht symptomfrei

• Symptome auch durch andere Trigger ausgelöst– Rauchexposition– Anstrengung, Lachen, Weinen– Allergenexposition– Nebel, Staub

• Fälschlich auch als „persistent wheeze“ bezeichnet. Dieser Begriff beschreibt den Langzeit-Outcome

• Risikofaktoren:– Atopie, Frühgeburtlichkeit, Tabakrauchexposition

• Wenig Evidenz, dass dem Multi-trigger Wheeze eine chronisch allergische Atemwegsentzündung zugrunde liegt (und deshalb als eigentliches Asthma klassifiziert werden könnte)

ERS Task Force: „The term asthma should probably not be used in preschool children because data regarding underlying inflammationare lacking

Zeit

Sym

ptom

e

Nielsen KG et al. AJRCCM 2000; 162:1500-1506

- 2-5 Jahre alte Kleinkinder mit „Asthma“(empirische Dx auf der Basis der Klinik)

- N = 38

- Budesonid 200 µg bid vs Placebo für 8 Wochen nach 2 Wochen Run-in Phase

→ Weniger Symptome (Tag und Nacht)→ Weniger Exazerbationen→ Weniger Salbutamol am Tag (nicht in der

Nacht)

→ Abnahme der BHR gemessen mittels Kaltluftprovokation

Frühkindliches Asthma bronchiale – Multi-trigger Wheeze

Inhalative Steroide

Guilbert TW et al. NEJM 2006; 354:1985-1997

- 2-3 Jahre alte Kleinkinder mit hohem Asthma-Index (Tuscon Studie)

- Fluticasone 88 µg bid vs Placebo für 2 Jahre, anschliessend ein Jahr ohne Therapie

- N = 285; 2-3 Jahre alt

- Primäres Outcome: Symptomfreie Tage

- Behandlungsperiode- Mehr Symptomfreie Tage- Weniger Exazerbationen- Weniger zusätzliche Medikamente- 1.1cm kleiner nach 2 Jahren

- Beobachtungsperiode- Kein Unterschied der beiden Gruppen- noch 0.7 cm kleiner nach 3 Jahren

- ICS bewirken keine Krankheitsmodifikation

Frühkindliches Asthma bronchiale – Multi-trigger Wheeze

Inhalative Steroide

Teper AM et al, AJRCCM 2005; 171: 587-590

- Fluticasone 125 µg bid vs Placebo für 6 Monate

- N = 26; unter 2 Jahre alt- Chronische Symptome und

Asthmarisikofaktoren

- Verbesserte Lungenfunktion (Primäres Outcome)

- Mehr symptomfreie Tage- Weniger Exazerbationen- Weniger Salbutamolgebrauch

Frühkindliches Asthma bronchiale – Multi-trigger Wheeze

Inhalative Steroide

Knorr B et al. J Pediatr 2001; 108: e48

- 4 mg Montelukast vs Placebo für 6 Monate

- 93 Zentren- N = 689; 2-5 Jahre alt

- „Physician-diagnosed“ Asthma, mindestens 3 Episoden im letzten Jahr

• Montelukast– Weniger Symptome tags und nachts– Mehr asthmafreie Tage– Klinischer Benefit bereits ab Tag 1

ersichtlich– Weniger Salbutamol und weniger

systemische Steroide

Frühkindliches Asthma bronchiale – Multi-trigger Wheeze

Montelukast

Frühkindliches Asthma bronchiale – Multi-trigger wheezeZusammenfassung – Empfehlungen SGPP/ERS

- Inhalative kurzwirksame Bronchodilatatoren für die akute Symptomatik

- Primär inhalative Steroide bis 400 µg Beclamethason-Equivalent(SGPP: Analog der Stufentherapie im Schulalter mit ICS ohne LABA)

- Bei schlechtem Ansprechen ist eine Dosiserhöhung wenig wirksam ev. weiterespezialärztliche Untersuchungen

- Bei gutem Ansprechen sollte die Therapie nach einigen Wochen (≤ 3 Monate) sistiert werden, um zu sehen ob eine kontinuierliche Therapie wirklich nötig ist.

- Säuglinge unter dem 1. Lj sollten vermutlich keine ICS erhalten, - Kindern zwischen dem 1.-und 2. Lebensjahr nur bei eindeutigem Ansprechen

- Montelukast- Versuch kann in Betracht gezogen werden (ERS Task Force)- In jedem Fall empfiehlt sich eine Re-Evaluation und Absetzen der Therapie nach 3 Monaten

- Lomudal, Zaditen, Zyrtec etc, nicht empfohlen- Influenzaimpfung nicht empfohlen für Kinder mit “preschool wheeze”