GCP Sem RdI 0709 DrSt.

Das Inspektionsprogramm der FDA Das Inspektionsprogramm der FDA Das Inspektionsprogramm der FDA Das Inspektionsprogramm der FDA ----Warum und wann wird inspiziert?Warum und wann wird inspiziert?Warum und wann wird inspiziert?Warum und wann wird inspiziert?

• Organisation der Behörde-Unterschiede zum deutschen System

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

US Government HierarchyUS Government HierarchyUS Government HierarchyUS Government Hierarchy

President

Department of Health & Human Services

Public Health Service

FFFFood & DDDDrug AAAAdministration (FDA)

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

FDA Mission: FDA Mission: FDA Mission: FDA Mission: ProtectProtectProtectProtect Public Public Public Public HealthHealthHealthHealth

The FDA is responsible for protecting the public health by assuring the safety, efficacy, and security of human and veterinary drugs, biological products, medical devices, our nation’s food supply, cosmetics, and products that emit radiation.

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

FDA Mission: FDA Mission: FDA Mission: FDA Mission: ProtectProtectProtectProtect Public Public Public Public HealthHealthHealthHealth

The FDA is also responsible for advancing the public health by helping to speed innovations that make medicines and foods more effective, safer, and more affordable; and helping the public get the accurate, science-based information they need to use medicines and foods to improve their health.

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

FDA CentersFDA CentersFDA CentersFDA Centers / Offices/ Offices/ Offices/ Offices

CenterCenterCenterCenter for---- BiologicBiologicBiologicBiologic Evaluation and Research (CBER)Evaluation and Research (CBER)Evaluation and Research (CBER)Evaluation and Research (CBER)- Devices and Radiological Health (CDRH)---- Drug Evaluation and Research (CDER)Drug Evaluation and Research (CDER)Drug Evaluation and Research (CDER)Drug Evaluation and Research (CDER)- Food Safety and Applied Nutrition

(CFSAN)- Veterinary Medicine (CVM)- National Center for Toxicological Research (NCTR)

- Office of the Commissioner (OC)-Office of Regulatory Office of Regulatory Office of Regulatory Office of Regulatory AffairsAffairsAffairsAffairs (ORA)(ORA)(ORA)(ORA)

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

ZulassungsZulassungsZulassungsZulassungs---- und und und und ÜÜÜÜberwachungsbehberwachungsbehberwachungsbehberwachungsbehöööördenrdenrdenrden USA USA USA USA ----Deutschland: Deutschland: Deutschland: Deutschland: UnterschiedeUnterschiedeUnterschiedeUnterschiede

US SystemUS SystemUS SystemUS System Deutsches SystemDeutsches SystemDeutsches SystemDeutsches System

FDA Bundesoberbehörde (BfArM/PEI)

Landesbehörde (Regierungspräsidium)

Prüft Unterlagen einer klinischen Prüfung (IND), erhält Meldung über beteiligte Prüfzentren

Prüft Genehmigungs- antrag einer klinischen Prüfung

Erhält Anzeige eines Prüfzentrums

Prüft Zulassungsantrag Prüft Zulassungsantrag -------

Inspiziert Sponsor und Prüfzentren Inspiziert Sponsor und Prüfzentren im Zulassungsverfahren (Studien sind abgeschlossen)

Inspiziert Sponsor und Prüfzentren während die Studie läuft (Routineinspektion, „ getriggerte Inspektion“ )

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

Inspection Planning at the FDAInspection Planning at the FDAInspection Planning at the FDAInspection Planning at the FDA

WhenWhenWhenWhen doesdoesdoesdoes thethethethe FDA come?FDA come?FDA come?FDA come?

�After submission of the application dossier�Suggestion by CBER/CDER after (IND) review�Suggestion by other official institutions (e. g. NIH)�Suggestion by IRB�Suggestion by Sponsor�Complaints of a study participant�Media request

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

Inspection Planning at the FDAInspection Planning at the FDAInspection Planning at the FDAInspection Planning at the FDACenter (CDER, CBER, CDRH):

Issues the assignment toconduct an inspection

Division of Field Investigators(Rockville, Maryland, FDA’s headquarters):coordinates activities of FDA District Offices

20 District Offices:assignment to a field investigator (= inspector)

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

Inspection Planning at the FDAInspection Planning at the FDAInspection Planning at the FDAInspection Planning at the FDA

HowHowHowHow doesdoesdoesdoes thethethethe FDA FDA FDA FDA selectselectselectselect sitessitessitessites????

�‘High Enroller‘; Clear goal of CBER: Selected sites should represent50 % of the enrolled patients, if possible.

�Suspicious data; e. g. less AEs compared to other sites or exclusion of many patients from the analysis.

�‘Previous experiences with inspections‘ of sites�Factor X

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

Inspection DocumentsInspection DocumentsInspection DocumentsInspection Documents1. At the beginning of inspection:

Accept Notice of Inspection (FDA Form 482) - not applicable outside of US

2. At the end of inspection:Form 483, if deviations from regulations areobserved.Deviations from guidelines do not warrantinclusions on the FDA 483, however, they shouldbe discussed with management and documentedin the EIR.

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

Inspection DocumentsInspection DocumentsInspection DocumentsInspection Documents3. Establishment Inspection Report (EIR)

submitted to center (e. g. CBER); for review and signaturepublicly available via FOI act.EIR classification NAI (no response)(done by District Branch VAI (voluntary response)confirmed by Center) OAI (formal response required)

In case of OAIa) issuance of a warning letterb) informing the sponsor about conclusions

4. Letter to investigator (e. g. warning letter)

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

Types and Characteristics of FDA Types and Characteristics of FDA Types and Characteristics of FDA Types and Characteristics of FDA ““““GCPGCPGCPGCP””””InspectionsInspectionsInspectionsInspections

Type Reason for Inspections Duration Conducted by Compliance Program Guidance Manual

Study oriented inspection

Clinical data submitted to FDA in marketing applications

2 – 3 days Field investigator Clinical Investig. (7348.811)

Investigator oriented inspection (formerly ‘for cause‘)

Requested e. g. by reviewing center; extension of study oriented inspection; complaint by patient, sponsor

> 3 days Field investigator & FDA headquarter scientist

Clinical Investig. (7348.811)

International clinical sites inspection

Foreign clinical data submitted to FDA 3 – 5 days Specially trained field investigator usually with FDA headquarter scientist or reviewing headquarter scientist

Clinical Investig. (7348.811)

Sponsor1, Monitor, CRO inspection 1

Drug Surveillance is

regularly inspected during

GMP inspections

Routine questions or problems noted during a center’s review of marketing applications or questions arising from an inspection of a clinical site

Variable Variable Sponsors, CROs and Monitors (7348.810)

Central Laboratory (Clinical Laboratory)

Questions/problems noted during Center’s review of marketing application

2 – 3 days Field investigator & FDA headquarter scientist

In vivo bioequivalence (7348.001)

Good Laboratory Practice (Non-Clinical Laboratories)

(7348.808)

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

Rechtliche Grundlagen fRechtliche Grundlagen fRechtliche Grundlagen fRechtliche Grundlagen füüüür eine r eine r eine r eine Inspektion der FDA im AuslandInspektion der FDA im AuslandInspektion der FDA im AuslandInspektion der FDA im Ausland

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

21 CFR § 312.120: Foreign clinical studies not conducted under an IND.

describes the criteria for acceptance by FDA of foreign clinical studies not conducted under an IND.Marketing approval of a new drug ... based solely on foreign clinical data is governed by § 314.106.

21 CFR § 314.106: Foreign data. An application based solely on foreign clinical data ... may be approved if: (3) the data may be considered valid without the need for an on-site inspection by FDA or, if FDA considers such an inspection if FDA considers such an inspection if FDA considers such an inspection if FDA considers such an inspection tttto be necessary, FDA is able to o be necessary, FDA is able to o be necessary, FDA is able to o be necessary, FDA is able to validate the data through an onvalidate the data through an onvalidate the data through an onvalidate the data through an on----site inspectionsite inspectionsite inspectionsite inspection or other appropriate means. Failure of an application to meet any of these criteria will result in the application not being approvable based on the foreign data alone.

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

Investigational New Drug ApplicationInvestigational New Drug ApplicationInvestigational New Drug ApplicationInvestigational New Drug Application= IND= IND= IND= IND

� muss eingereicht werden bevor eine Studie beginnenkann

� alle beteiligten Studienzentren werden der FDA gemeldet

� auch Zentren außerhalb USA müssen dann nach US Regularien arbeiten

� man spricht dann von einer “IND Studie”� auch bei non-IND Studien gehen Inspektoren häufig

von US Regularien aus

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

FallbeispielFallbeispielFallbeispielFallbeispiel

Organisation und Ablauf einerFDA Inspektion an einer Uni-Klinik in

Deutschland

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

StudienbeschreibungStudienbeschreibungStudienbeschreibungStudienbeschreibung

�Design: multizentrisch, multinational, offen,

kontrolliert�Dauer:

September 1999 – April 2002� 356 Patienten in Europa, Amerika, Asien�Non-IND Studie , Indiaktionserweiterung

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

ZeitlicherZeitlicherZeitlicherZeitlicher AblaufAblaufAblaufAblauf16.Jun 2005.16.Jun 2005.16.Jun 2005.16.Jun 2005.…………............

28.Okt 2005.28.Okt 2005.28.Okt 2005.28.Okt 2005.…………................

31.Okt – 15.Nov…..

14.– 22.Nov 05

29.Nov 29.Nov 29.Nov 29.Nov –––– 9.Dez 9.Dez 9.Dez 9.Dez …………....

24. Feb 2006....….….

14.Juli 200614.Juli 200614.Juli 200614.Juli 2006............

• EinreichungEinreichungEinreichungEinreichung der Zulassungsunterlagen beiFDA

• AnkAnkAnkAnküüüündigungndigungndigungndigung der FDA Inspektion; Terminvorschlag 21. – 25. Nov Canada, 28.Nov – 9.Dez Deutschland

• Mailing mit der FDA zuStudienunterlagen, Prüferverfügbarkeit, Accomodation and Transport

• Vorbereitung der Prüfzentren durchSponsor

• FDA FDA FDA FDA InspektionInspektionInspektionInspektion:::: Form 483 an einemZentrum

• Dankesschreiben der FDA an Prüfer

• “Approvable letterApprovable letterApprovable letterApprovable letter”””” von FDA

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

ProblemeProblemeProblemeProbleme imimimim VorfeldVorfeldVorfeldVorfeld

�Durchführung der Studie durch eine cooperative Gruppe mit eigenen Regeln

�Monitoring vollständig durch eine CRO�Audits des PU hatten im Vorfeld

Qualitätsprobleme ergeben

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

VorbereitungVorbereitungVorbereitungVorbereitung beimbeimbeimbeim SponsorSponsorSponsorSponsor

� Inspektions-Vorbereitungsteam:Qualitätsmanager, Researchmanager mit

CRA und Sekretärin�Besprechung zur Festlegung der Verant-

wortlichkeiten und Verteilung spezifischerAufgaben.

� Intensiver Informationsaustausch mitCorporate Team und MQA.

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

VorbereitungVorbereitungVorbereitungVorbereitung beimbeimbeimbeim SponsorSponsorSponsorSponsor

�Sichten der Monitoring Dokumentation.�Zentrale Sammlung aller Informationen zur

Studie bzw. zu den Daten, die der FDA imVorfeld der Inspektion zur Verfügung gestelltwurden.

� Logistische Vorbereitung (Dolmetscher, Reisen, Unterbringung des Inspectors)

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

VorbereitungVorbereitungVorbereitungVorbereitung am am am am PrPrPrPrüüüüfzentrumfzentrumfzentrumfzentrum

�Präinspectionvisits bei den Zentren mitNachbereitung.

�Räumlichkeiten klären: Arbeitsraum fürInspektoren, Kopierer.

�Sicherstellen, daß alle Krankenaktenverfügbar sind.

�Durchsicht der Source Data und Markierungder wichtigen Fundstellen .

�Terminvereinbarung mit zusätzlichen Stellen (Apotheke etc).

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

VorbereitungVorbereitungVorbereitungVorbereitung am am am am PrPrPrPrüüüüfzentrumfzentrumfzentrumfzentrum�Vorgehensweise der FDA-Inspektoren erläutern.

�Rollen der Inspektionsteilnehmer klären: Prüferist Hauptansprechpartner für FDA Inspektoren.

� Information der Mitarbeiter am Zentrum überAblauf der Inspektion und US-Regularien.

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

InspektionsteilnehmerInspektionsteilnehmerInspektionsteilnehmerInspektionsteilnehmer

�Sponsor:�AQC�MQA�Übersetzer

�FDA:� Inspektor

�Zentrum:�Prüfarzt�Studienkoordinatorin�Schwester

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

InspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablauf

Begrüßung

� Inspektor stellt sich vor und legitimiert sich.� Inspektor erläutert Zweck der Inspektion�Zentrums- und Sponsorpersonal stellt sich vor

und beschreibt Funktion innerhalb der Studie

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

InspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablauf

Interview des Prüfers Dauer: ca 2 Stunden� Wie war die Studie organisiert ?� Wer hat was, wo gemacht ?� Wie und wo wurden die Daten aufgezeichnet ?� Wo befindet sich die Dokumentation jetzt ?� Wie wurde der Verbleib der Prüfmedikation

kontrolliert und dokumentiert?� Welche lokalen Regularien gibt es und was schreiben

sie zur Studiengenehmigung und Ethikkommission vor?

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

InspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablauf

Originaldatenvergleich Dauer: 3 ½ Tage� Überprüfung der Vollständigkeit der Krankenakten

anhand von Berichtslisten� Prüfung Alter, Randomdate und IC für alle Patienten� Auswahl Patienten und Daten für die weitere Prüfung� Datenvergleich, Vorlage der Originaldaten durch PU-

Personal� Besprechung von Unklarheiten mit dem Prüfarzt

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

InspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablauf

Durchsicht des PrüfarzordnersDauer: ca 3 Stunden

�Englische Übersetzung des ICD sehr hilfreich

�Korrespondenz mit Behörden und Ethikkommission von besonderem Interesse

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

InspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablauf

Besuch Apotheke Dauer: ca 3 Stunden

�Erläuterung der Zubereitung von Zytostatika

�Prüfung der Drug Accountabiloty

GCP Sem RdI 0709 DrSt.

InspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablaufInspektionsablauf

Abschlußbesprechung

�Form 483 an einem Zentrum� (ICD Elemente, late reporting von SAE)

� Inspektor erläutert weiteres Vorgehen�Einreichnug des Berichtes�Review durch vorgestzte Stelle�Schreiben an das Prüfzentrum