CONTERGANHeilmittel oder Krankmacher ?

Inhaltsverzeichnis

1) Einleitung

2) Thalidomid, der Wirkstoff von Contergan

3) Thalidomidsynthese

4) Entdeckung

5) Skandal

6) Folgen

7) Aktuelle Entwicklungen

8) Aktuelle Anwendungen

9) Begriffserklärungen

10) Die Enantiomerenformen und die Racemisierung des Thalidomidmoleküls

11) Quellen

EinleitungWenn in einem Gespräch der Name Contergan fällt, ist die Reaktion der Leute so gut wie immer die Gleiche. Alle sind schockiert und bestürzt, und schimpfen über das Präparat. Doch kann dieser Wirkstoff etwas für die missbräuchliche Einsetzung? Wohl kaum!

Contergan, also Thalidomid wurde von Grünenthal synthetisiert und im Anschluss gegen das Falsche eingesetzt.

Auch wenn Thalidomid in der Gesellschaft als "böser" Wirkstoff bekannt ist, heisst das nicht automatisch, dass das Präparat wirklich schlecht ist.

In der heutigen Zeit findet Thalidomid wieder seine Anwendung als Medikament und diese ist nicht einmal so schlecht. Nein, sie ist sogar gut!

Thalidomid wird als antiinflammatorisches (entzündungshemmendes), antineoplastisches (tumorhemmendes) und als antiangioplastisches (Verminderung von Gefässneubildung) Mittel verwendet und wird daher bei der Behandlung von Haut und Rückenmarkserkrankungen, Autoimmunerkrankungen und bei der Behandlung von Lepra eingesetzt.

Bei dieser Tatsache fällt etwas eindeutig auf. Alles was etwas bestimmtem Schaden kann, kann etwas anderem nutzen bringen. Das einzig Wichtige bei dieser Tatsache ist, dass es unerlässlich ist zu wissen, wem etwas schadet und wem etwas nutzt. Um dies zu wissen, muss man etwas kennen, damit man es entsprechend einsetzen kann und bei Thalidomid war das anscheinend nicht der Fall!

Wie so oft ist auch bei der Thalidomid-Katastrophe menschliches Versagen, oder menschlicher Leichtsinn Grund für die Geschehnisse, aber das Medikament ist am Schluss das Böse und nicht der Mensch. Ein Fall wie Contergan sollte die Menschen sensibilisieren und veranschaulichen, dass man alle Möglichkeiten in Betracht ziehen muss. Das Einzige was man im Nachhinein tun kann, ist aus der Vergangenheit zu lernen und versuchen es besser zu machen.

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Thalidomid,der Wirkstoff von Contergan

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Allgemeines Herkunft

AllgemeinesFreiname: Thalidomid

Andere Namen:2-(2,6-Dioxo-3-piperidyl)isoindol-1,3-dion 3-Phthalimido piperidin-2,6-dion α-Phthalimido glutarimid

Summenformel: C13H10N2O4

Fertigpräparate: Contergan®, Softenon®

Molare Masse: 258.23 g/mol

Schmelzpunkt: 269 – 271 °C

Gefahrenstoffkennzeichnung: T ( Giftig)

R- und S- Sätze: R 21 Gesundheitsschädlich bei Berührung mit der Haut.R 25 Giftig beim Verschlucken.R 46 Kann vererbbare Schäden verursachen.R 61 Kann das Kind im Mutterleib schädigen.R 62 Kann möglicherweise die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen.S 22 Staub nicht einatmenS 26 Bei Berührung mit den Augen gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.S36/37/39 Bei der Arbeit geeignete Schutzkleidung, Schutzhandschuhe und Schutzbrille/Gesichtsschutz tragen.S 45 Bei Unfall oder Unwohlsein sofort Arzt hinzuziehen (wenn möglich, dieses Etikett vorzeigen).

Thalidomid Inhaltsverzeichnis

Herkunft

Thalidomid Inhaltsverzeichnis

Thalidomid ist ein Derivat des bewährten Schlafmittels Doriden. Doriden wiederum ist ein Abkömmling der chemischen Gruppe der Barbiturate. Barbiturate waren damals die Schlafmittel schlecht hin. Seit 1992 fallen sie jedoch unter das Betäubungsmittelgesetz und sind verboten.

Allgemeines Barbiturat

Synthese von Thalidomid

O

O

OCO2H CO2H

NH2 N

O

OCO2H CO2H

- H2O++

N

O

OCO2H CO2H

CH3

O

CH3

O

O

CH3COOHN

O

O OO O

+- 2

+-2

N

O

O OO O

NH2 NH2

O

- NH2COOHN

O

O NHO O

++

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1. Stufe

2. Stufe

3. Stufe

1. Stufe

O

O

OCO2H CO2H

NH2 N

O

OCO2H CO2H

- H2O++

Phthalsäureanhydrid Phthaloylisoglutamin 2-Amino-penta-1,5-disäure

Bei der ersten Stufe, bei der das Phtalsäureanhydrid mit der 2-Amino-penta-1,5-disäureunter Wasserabspaltung zum Phtaloylisoglutamin reagiert, ist der Mechanismus folgender:

Da der Stickstoff weniger elektronegativ ist, als der Sauerstoff und der Stickstoff deshalb auch weniger Elektronen zieht, haben die beiden Sauerstoffe lieber den Stickstoff als Nachbar, weil siemit ihm nicht so stark um Elektronen "streiten" müssen, als mit dem Sauerstoff.

Dies ist sicherlich ein Grund wieso diese Reaktion relativ einfach passiert.

Ganze Synthese Inhaltsverzeichnis

2. Stufe

N

O

OCO2H CO2H

CH3

O

CH3

O

O

CH3COOHN

O

O OO O

+- 2

+-2

Phthaloylisoglutamin Acetanhydrid Phthalimidyl-2-pentandisäureanhydrid

Bei der zweiten Stufe wird durch Zugabe von Ethansäureanhydrid dem Phtaloylisoglutamin einen Wasserstoff, sowie die OH- Gruppe entrissen, um zwei Carbonsäuren bilden zu können.

Da das Ethansäureanhydrid extrem reaktiv ist, wenn es eine Möglichkeit sieht wieder hydriert zu werden, kann bei dieser Stufe so gut wie nichts anderes passieren, als das aus dem Anhydrid wieder zwei Carbonsäuren entstehen --> das Gleichgewicht dieser Reaktion liegt stark rechts!

Ganze Synthese Inhaltsverzeichnis

3 . Stufe

N

O

O OO O

NH2 NH2

O

- NH2COOHN

O

O NHO O

++

Phthalimidoglutarimid Harnstoff CarbaminsäurePhthalimidyl-2-pentandisäureanhydrid

Bei der dritten Stufe handelt es sich um eine Substitution, bei der Harnstoff als Reaktionspartner fungiert, die resultierenden Endprodukte sind Carbaminsäure und das erwünschte Phtalimidoglutarimid, das Thalidomid genannt wird:

Hier ist dasselbe der Fall, wie bei der ersten Stufe. Die beiden Sauerstoffe haben lieber einen Stickstoff zwischen sich, weil dieser weniger stark Elektronen zieht und sie so selbst besser Elektronen ziehen können

Die Konsequenz daraus ist, dass sich der Sauerstoff mit dem Carbaminrest zur Carbaminsäure verbindet.

Ganze Synthese Inhaltsverzeichnis

Entdeckung

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Das Unternehmen Grünenthal versuchte im Jahr 1953 eine günstige Methode zur Entwicklung eines Antibiotikas aus Peptiden zu finden. Im Folgenden wurde durch Erhitzung des Phthaloylisoglutamin das Phthalimidoglutarimid synthetisiert. Den NamenThalidomid erhielt das Molekül durch Heinrich Mückter(siehe Bild), dem Leiter der Forschungsabteilung Grünenthals. „Als erstes bromfreies Schlaf- und Beruhigungsmedikament ohne grössere Nebenwirkungen“ wurde die Substanz unter dem Namen Contergan vom 1. Oktober 1957 bis Ende 1961 durch Grünenthal vertrieben. Da Contergan auch gegen die typische morgendliche Schwangerschaftsübelkeit in der frühen Schwangerschaftsphase half, empfahl man es als DAS Beruhigungs- und Schlafmittel für Schwangere.Das Mittel galt als besonders sicher, da es nicht möglich war sich mit einer Überdosis das Leben zu nehmen und es als erstes bromfreies Schlafmittel weniger oder keine Nebenwirkungen wie Stottern, Delirien oder Verwirrtheitszustände verursachen sollte. In der Schweiz und in Österreich wurde das Mittel unter dem Namen Softenon vermarktet.

Skandal

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Die unerklärliche Häufung von Missbildungen bei Neugeborenen ende der 1950er Jahre wurde zunächst als zufällige Häufung angesehen, was die Ursachenforschung deutlich verzögerte. Im Jahr 1961 wurden die

Zusammenhänge zwischen der Einnahme von Contergan in der Frühschwangerschaft und den typischen Missbildungen bei Neugeborenen nachgewiesen. Einer der Entdecker dieser Zusammenhänge war der Humangenetiker Widukind Lenz. Er löste durch die Publikmachung seiner Erkenntnisse an einem

Kongress den Skandal aus. Bereits 1961 lagen Grünenthal rund 1'600 Warnungen vor, auf welche das Unternehmen jedoch zunächst nicht reagierte. Am 16. November 1961 wurde Grünenthal von W. Lenz nochmals über die Folgen der Conterganeinnahme in Kenntnis gesetzt. Trotzdem wurde das Mittel erst am 27. November 1961, einen Tag nach der Veröffentlichung eines Zeitungsartikels in der Welt am Sonntag, vom Markt genommen.

Folgen

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Die Einnahme von Thalidomid innerhalb der ersten drei Monate der Schwangerschaft führt zu schweren Fehlbildungen

der Gliedmaßen, zum Fehlen von Röhrenknochen und sogar zum totalem Fehlen von Gliedmaßen und Organen der Kinder. Da das Thalidomid den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) blockiert, kommt es zu einer fehlenden Blutgefäßbildung in den Extremitäten des Embryos, was dann meist zu einer beidseitigen Verkürzung oder dem Fehlen der Arme und Beine führt. Durch die Thalidomid-Embryopathie ist besonders gut untersucht worden, zu welchem Zeitpunkt das Medikament welche Schädigung verursacht:

Verschiedene Quellen sprechen von 5000 – 10'000 contergangeschädigter Kinder, von welchen 4000 alleinig auf die BRD entfallen, wovon die Hälfte bereits verstorben ist. Es sind ausserdem noch 8 Fälle in der DDR, 13 Fälle in Österreich, 9 Fälle in der Schweiz, 17 Fälle in den USA und noch einige Fälle in Brasilien bekannt. Erst viel später nach der Contergankatastrophe entdeckte man bei Weissen Neuseeländern (eine Kaninchenrasse, welche vor der Markteinführung als Tiermodell überhaupt nicht üblich war) eine teratogene Wirkung. Daraus ergab sich die Tatsache, dass die teratogene Wirkung eines Stoffes artspezifisch ist, was damals noch unbekannt war. Diese Tatsache stellt bis heute ein Problem bei der Übertragung von Tierversuchergebnissen auf den Menschen dar.

-zwischen dem 34. und 38. Tag nach der letzten Regelblutung kommt es zu einem Fehlen der Ohrmuschel und zu einer Lähmung des Gesichtsnervs-zwischen dem 40. und 44. Tag treten Armfehlbildungen auf-zwischen dem 43. und 46. Tag Beinfehlbildungen auf-zwischen dem 48. und 50. Tag treten Daumenfehlbildungen und eine Verengung des Enddarms auf.

Aktuelle Entwicklungen

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Die geballte Medienpräsenz des Themas durch den 50. Jahrestag der Markteinführung von Contergan und dem Fernsehzweiteiler „Eine einzige Tablette“ kurz darauf führte 46 Jahre nach Bekannt werden der schädigenden Wirkung zu ersten Gesprächen am 7. Dezember 2007 zwischen Grünenthal und dem Bundesverband der Contergangeschädigten. Auch andere Geschädigte fordern zum Dialog auf und haben dazu eine Online-Unterschriften-Aktion gestartet. Betroffenen-Verbände hoffen als Ergebnis auch auf finanzielle und andere Verbesserungen ihrer Situation.

Aktuelle Anwendungen

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Neue Studien zeigten, dass Thalidomid eine antiinflammatorische (entzündungshemmende), antineoplastische (tumorhemmende) und antiangiogenetische (Verminderung von Gefässneubildung) Wirkung hat, weshalb es momentan bei Krankheiten eingesetzt wird, für welche es noch keine passenden Behandlungen gibt. z.B. Haut- & Rückenmarkerkrankungen, Autoimmunerkrankungen (überschießende Reaktion des Immunsystems gegen körpereigenes Gewebe) und Lepra.

Begriffserklärungen

Chiralität

Enantiomere

Nomenklatur

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Razemat

Chiralität

*

Begriffserklärungen Inhaltsverzeichnis

Chiralität wird auch optische Isomerie, Spiegelbildisomerie oder Konfigurationsisomerie genannt.Ein chirales Molekül ist zum Beispiel ein C- Atom mit vier verschiedenen Resten, welches man dann mit einem Sternchen ( C* ) kennzeichnet. Bei diesem handelt es sich um ein asymmetrisches Molekül, das heisst um ein Molekül, dass keine Symmetrieachse besitzt. Davon können zwei Konfigurationisomere, also Spiegelbildisomere existieren. Sie ähneln sich wie Bild und Spiegelbild, können aber auf keine Art und Weise zur Deckung gebracht werden. Sie sind also nicht identisch! Solche Spiegelbildisomere nennt man Enantiomere.

Enantiomere

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Begriffserklärungen Inhaltsverzeichnis

Enantiomere sind Stereoisomere chemischer Verbindungen, die in ihrer Zusammensetzung/Konstitution übereinstimmen. Sie besitzen also die gleiche Summenformel und die Atome sind in gleicher Weise miteinander verknüpft, aber sie sind nicht identisch.

Physikalische EigenschaftenSchmelzpunkte und Siedepunkte, sowie die Löslichkeit in Wasser sind bei den Enantiomeren identisch.Sie unterscheiden sich einzig in ihrer optischen Aktivität. das heisst, dass sie die Polarisationsebene von linear polarisiertem Licht nach links (S), oder nach rechts (R) drehen. Man bezeichnet sie dann als linksdrehend, gegen den Uhrzeigersinn, oder rechtsdrehend, im Uhrzeigersinn.

Chemische EigenschaftenEnantiomere reagieren in chemischen Reaktionen unterschiedlich, bei denen die Chiralität eine Rolle spielt. Sie rufen bei Reaktionen in der organischen Chemie, insbesondere beim Einsatz als Pharmakologische Wirkstoffe in Organismen ( z.B. im Körper), unterschiedliche Wirkungen hervor, das heisst ihr Biochemisches Verhalten ist unterschiedlich!Dies lässt sich mit einem einfachen Beispiel aus dem Alltag veranschaulichen, mit dem Anziehen von Handschuhen: Es ist klar, dass nur der linke Handschuh zur linken Hand passt. Versucht man den linken Handschuh auf die rechte Hand zu ziehen, so wird man damit scheitern, oder nur ein sehr dürftiges Ergebnis erzielen. Man erreicht also damit anstelle einer erwünschten Wirkung, eine nutzlose oder schädliche und somit unerwünschte Wirkung.

Nomenklatur

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AllgemeinEine Methode zur Unterscheidung der Enantiomere ist die CIP-Konvention (Cahn-Ingold-Prelog-Konvention), oder auch R-S-Nomenklatur genannt, die über die Anordnung der Substituenten Auskunft gibt.Bei bestimmten Substanzklassen (Zucker, Aminosäuren) wird die ältere Fischer-Projektion(D-L-Nomenklatur) benutzt. Darauf möchten wir allerdings nicht weiter eingehen.Eine weitere Möglichkeit ist, dem Namen einer Verbindung die Drehrichtung des Lichts durch (+)- für rechtsdrehend bzw. (-)- für linksdrehend voranzusetzen.

Cahn-Igold-Prelog-Konvention- Enantiomere werden nach der R- und S- Sequenzregel eingestuft- Um herauszufinden, ob ein Enantiomer als R oder S einzustufen ist, muss man alle Substituenten nach ihrer Priorität ordnen 1>2>3>4. Den Substituenten mit der niedrigsten Priorität (4) dreht man unter die Papierebene.- Nun geht man von 1 über 2 nach 3.- Wenn die Richtung in der man gehen muss, mit dem Uhrzeigersinn verläuft, ist das Enantiomer R- Wenn die Richtung gegen den Uhrzeigersinn verläuft, ist das Enantiomer S

Je höher die Ordnungszahl eines Atoms im Periodensystem ist, desto höher ist die Priorität!Es gibt allerdings noch eine Prioritätenliste von verschiedenen Substituenten, um eine feinere und genauere Abstimmung zu erzielen. Diese kann unter der Cahn-Igold-Prelog-Konvention nachgeschlagen werden.

Racemat

Begriffserklärungen Inhaltsverzeichnis

Racemat

Als Racemat bezeichnet man das Gemisch aus den R- und S- Enantiomeren.Ein Racemat ist optisch inaktiv, das heisst es dreht linear polarisiertes Licht nicht! Dies liegt daran, dass die R- und S- Enantiomere ihre Wirkung auf das polarisierte Licht aufheben und so die Lichtstrahlen unverändert bleiben.Ein Racemat unterscheidet sich in Schmelz- und Siedepunkt von seinen reinen Enantiomeren.

Racemisierung

Unter Racemisierung versteht man die Umwandlung von chiralen chemischen Verbindungen in ihre

beiden Enantiomere.

Die Enantiomerenformen und die Racemisierung des Thalidomidmoleküls

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Zum Text

Zu Thalidomid

Thalidomid ist eine chirale Verbindung, die als (R)- und (S)- Enantiomer enantiomerenrein hergestellt werden kann. Die Verbindung wurde als Racemat (Mischung aus dem (R)- und (S)- Enantiomer) verkauft. Dies führte zu schweren Fehlbildungen am ungeborenen Leben (Fötus).Man vermutet zunächst, dass nur das (S)-Thalidomid eine teratogene Wirkung zeigt. Aber, da beide Enantiomere nach wenigen Stunden im Körper racemisieren, lässt sich keinem der Enantiomere eine teratogene bzw. beruhigende Wirkung zuschreiben. Das heisst, unabhängig davon, ob reines (R)- oder (S)- Enantiomer verabreicht wird, stellt sich im Körper immer wieder das Racematverhältnis von ca. 1:1,7 ein. Man spricht hierbei davon, dass sich die Enantiomere in einem dynamischen chemischen Gleichgewicht befinden. Dies ist eher speziell, weil man meistens sagen kann, dass ein Enantiomer auch im Körper so bleibt und nicht wieder racemisiert.Selbst wenn man also sagen könnte, dass das (S)- schädigender ist, als das (R)- Enantiomer, würde dies nichts bringen, weil sich das racemische Verhältnis so oder so wieder einstellen wird, egal welches Enantiomer man verabreichen würde.Trotz dieser Tatsache denken immer noch viele Leute die Geschichte vom Guten und vom Bösen Thalidomdenantiomer, welche auch immer noch in einigen Lehrbüchern steht.

Auf die unterschiedliche Wirkung von verschiedenen Enantiomeren der sonst selben Substanz wurde die Öffentlichkeit erst durch den Contergan Skandal aufmerksam !

Abseits der Öffentlichkeit war die unterschiedlichen Wirkungsweisen von Enantiomeren jedoch schon länger bekannt. So war den Herstellern der damaligen Schlafmitteln, wie z.B. dem Doriden, bekannt, dass die Stereochemie eine enorme Rolle spielt. Es ist oft notwendig, eine der beiden molekularen Spiegelformen zu entfernen oder gar nicht erst entstehen zu lassen. Allerdings war beim Doriden-Racemat nur eine der beiden Komponenten biochemisch aktiv. Deshalb wurde auch die Aufnahme und der Abbau des verwandten Thalidomids im Körper untersucht. Auch hier wirkte nur eine der Spiegelformen als Schlafmittel, die zweite Form schien keine Wirkung zu haben. Die für unwichtig gehaltene Spiegelform des Contergans, die zu 50% in jeder Tablette enthalten war, besass allerdings eine in den unzulänglichen Test nicht entdeckte Hauptwirkung auf die embryonale Zellteilung. Es ist jedoch zu beachten, dass das Thalidomid, im Vergleich zum Doriden, im Körper racemisiert und es somit auch bei der Einnahme des reinen Enantiomers zur Katastrophe gekommen wäre.Diese als Zellteilungsgift wirkende Komponente soll heute als Krebsmittel und in der Leprabekämpfung eingesetzt werden.

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Quellen

 -          UTB Birkhäuser, H. Kaufmann, Grundlagen der org. Chemie, 2. Auflage 1972

 -          Duden, Schülerduden Chemie, Mannheim 2004

 -          Sauerländer, Günter Baars, Grundkenntnisse Chemie, 1. Auflage 1998

 -          Repetitorium für Chemielaboranten, Band 2, Ausgabe 8. September 1988, überarbeitet in Muttenz 1991

 -          Grünenthal, Syntheseschema von Thalidomid

 -          Wikipedia: Thalidomid http://de.wikipedia.org/wiki/Thalidomid

 -          Wikipedia: Chiralität http://de.wikipedia.org/wiki/Chiral

 -          Wikipedia: Enantiomer http://de.wikipedia.org/wiki/Enantiomere

 -          Wikipedia: Racemat http://de.wikipedia.org/wiki/Racemat

 -          Wikipedia: Cahn-Ingold-Prelog-Konvention http://de.wikipedia.org/wiki/CIP-Konvention

 -          Wikipedia: Barbiturate http://de.wikipedia.org/wiki/Barbiturat

 -          Contergan® - Thalidomid, Eine kommentierte Linksammlung:

o        http://www.k-faktor.com/contergan/#kap_01

o        http://www.emergency-management.net/pdf/contergan_brd.pdf

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