COLIBIOGEN ® IN DER ONKOLOGIE Zur Entwicklung von Colibiogen ® inject für die Onkologie 1-2 Colibiogen ® inject bei der Chemotherapie von fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen 3-8 Colibiogen ® inject bei der Chemotherapie von fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen (Second-Line-Therapie) 9-11 Colibiogen ® inject bei der Chemotherapie des metastasierten Mamma-Karzinoms 12-13 Colibiogen ® inject bei der Chemotherapie von fortgeschrittenen gastrointestinalen Tumoren 14-16 Colibiogen ® inject bei Radiogener Colitis 17-18 Colibiogen ® Pflichttexte 19
Transcript
COLIBIOGEN® IN DER ONKOLOGIE
Zur Entwicklung von Colibiogen® inject für die Onkologie 1-2
Colibiogen® inject bei der Chemotherapie von fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen 3-8
Colibiogen® inject bei der Chemotherapie von fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen (Second-Line-Therapie) 9-11
Colibiogen® inject bei der Chemotherapie des metastasierten Mamma-Karzinoms 12-13
Colibiogen® inject bei der Chemotherapie von fortgeschrittenen gastrointestinalen Tumoren 14-16
Colibiogen® inject bei Radiogener Colitis 17-18
Colibiogen® Pflichttexte 19
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1880: Bakterienpräparate als Impfstoff mit erheblichen Nebenwirkungen
Ende des 19. Jahrhunderts kommen erstmals Bakterienpräparate zur therapeutischen Anwendung. Louis Pasteur, Paris, entwickelt 1880 einen Impfstoff aus Milzbrandbakterien. Robert Koch, Berlin, erzielt 1890 mit seinem Mykobakterien-Impfstoff Tuberkulin einen ersten Durchbruch in der Bekämpfung der Tuber-kulose. Die bei der Injektion von Bakterien auftretenden erheblichen Nebenwirkungen dämpfen die anfängliche Euphorie.
1930: Entwicklung eines Extraktes aus E. coli ohne Nebenwirkungen
In dieser Zeit konzentrieren sich die Forschungsaktivitäten bei Laves auf einen Impfstoff gegen intestinale E. coli-Infektionen. Zur Reduzie-rung der Nebenwirkungen entwickelt die Firma Laves ein spezielles Verfahren zur Herstellung eines bakterienfreien Extraktes aus E. coli-Zellen. Den Grundstoff für das neue Extraktionsverfahren bildet ein nicht pathogener E. coli-Stamm. In Tierversuchen wurde gezeigt, daß Pyrogene und Eiweiße nicht enthalten sind. Akute toxische Reaktio-nen werden bei der i.v. und i.m. Applikation von 10 ml/kg in Kanin-chen und Ratten nicht festgestellt.
1931: Klinische Einführung als Darmtherapeutikum: Colibiogen® inject
1931 wird der E. coli-Extrakt als Injektion unter dem Warenzeichen Colibiogen® klinisch eingeführt. Die Anwendungsgebiete umfassen Enterocolitiden und entzündliche Darmerkrankungen. Zur Folge-therapie dient eine wirkstoffidentische Lösung zum Einnehmen, Colibiogen® oral.
Ab 1940: Erste Berichte über eine bessere Verträglichkeit der Radiatio bei Patientinnen mit Genital-Karzinomen
Dr. F. Burgkhardt, Frauenklinik Zwickau, berichtet über eine bessere Verträglichkeit der Radiumbehandlung bei Patientinnen mit in-operablem Kollum-Karzinom durch die additive Gabe von Colibiogen® inject. Außerdem stellt er eine Verzögerung des karzino-matösen Prozesses fest (Burgkhardt F, Monatsschrift für Krebsbekämp-fung 1940, 6:1-4). Dr. B. Gruner, Universitätsklinik Leipzig, trägt erste Erfolge mit Colibiogen® inject bei bestrahlten Patientinnen mit Ovarialkarzino-men vor (Gruner B; Zeitschrift für Krebsforschung 1943, 53). Die Beobachtungen werden in den darauffolgenden Jahren von Dr. K. Kepp, Universitätsfrauenklinik Göttingen, und Dr. H. Noack, Uni-versitätsfrauenklinik Leipzig, an insgesamt 200 Patientinnen mit Genitalkarzinomen bestätigt (Kepp K, Großkopf E, Zeitschrift für Krebs-forschung 1944, 55 (1); Noack H, Archiv für Geschwulstforschung 1952, 4 (2)).
Ab 1978: Registrierung beim BGA
1978 wird Colibiogen® inject beim Bundesgesundheitsamt registriert.
Wissenschaftliche Information
Colibiogen® Wirkstoff: Lösung aus lysierten E. coli
Onkologische Entwicklung
Forschung aus Tradition
Zur Entwicklung von Colibiogen® inject für die Onkologie
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Wirksamkeit von Colibiogen® bei Morbus Crohn und Radiogener Colitis
Dr. A. Mittelstaedt, Augusta-Krankenhaus, Düsseldorf, weist in einer Pilotstudie an 27 Morbus Crohn-PatientInnen eine Reduktion der Crohn´schen Aktivitätsindices unter Colibiogen® nach (Mittelstaedt A, Ärztliche Praxis 1983, 28: 777-781). Dr. R. Hartwich, Burgklinik, Stadt-lengsfeld, belegt im Rahmen einer kontrollierten Studie eine signifi kante Besserung des endoskopischen Befundes bei 30 PatientInnen mit Radiogener Colitis (Hartwich R, Christians U, Thomsen A, klinikarzt 1998 6 (27): 48-52; siehe Seite18).
Colibiogen® inject als Additivum zur 5-FU- Therapie: Reduktion der Nebenwirkungen in einer Pilotstudie
1992 bilden erste Beobachtungen eines verminderten Auftretens von Mukositiden und Leukopenien bei PatientInnen mit kolorektalen Kar-zinomen unter 5-Fluorouracil (5-FU) kombiniert mit Colibiogen® die Rationale für multizentrische Pilotstudien. PD Dr. B. Brockmann, Chari-té Berlin, zeigt bei 34 PatientInnen mit fortgeschrittenen gastrointesti-nalen Karzinomen und bei 27 Patientinnen mit metastasiertem Mam-ma-Karzinom eine Reduktion des Nebenwirkungsprofils und beim ko-lorektalen Karzinom eine Verbesserung des Ansprechens mit Colibio-gen® als Additivum zur 5-FU-Monotherapie (Brockmann B et al., J Cancer Res Clin Oncol 1994, 120 (Suppl.): R80; Brockmann B et al., Onkologie 1994, 17 (Suppl. 2): 17; siehe Seite 13 und 15).
Colibiogen® inject: Zytokin-Induktion in der Onkologie
1992 weist Dr. H. Loppnow, Forschungsinstitut Borstel, im biologischen Assay eine Induktion von Zytokinen (IL-1, IL-6, TNFα) nach (Thomsen A, Loppnow H, Arzneimittel-Forschung 1995, 45: 657-661). Gleichzeitig zeigen zwei Arbeitsgruppen an der Charité Berlin eine Stimulation von Knochenmarkstammzellen im klonogenen Assay (Schultze W et al., J Cancer Res Clin Oncol 1994, 120 (Suppl.): R119) und eine verstärkte Inhibition von 5-FU auf Mamma-Karzinom-Zellinien (Saul G et al., J Cancer Res Clin Oncol 1994 120 (Suppl.): R114) in Gegenwart von Colibiogen®. Außerdem zeigt Prof. Dr. G. Gastl (Universitätsklinik Inns-bruck) 1997 eine verringerte Freisetzung des vaskularen Wachstums-faktors VEGF durch Krebszellen bei Behandlung mit 5-FU plus Colibiogen®.
1997 untersuchte PD Dr. B. Brockmann bei 32 PatientInnen, die unter der Therapie mit 5-FU und Folinsäure progredient waren, die Second-Line-Therapie mit 5-FU plus Colibiogen®. Das Nebenwirkungsprofil die-ser Therapie war äusserst gering (Brockmann B et al., J Cancer Res Clin Oncol 1998, 124 (Suppl.): R131; siehe Seite 10).
Colibiogen® inject: Phase-III-Studie zum fortgeschrittenen kolo- rektalen Karzinom
Von 1996 bis 1998 wurde unter Leitung von Prof. Dr. C. Unger (Klinik für Tumorbiologie, Freiburg) an 164 PatientInnen mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom eine randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie durchgeführt. Diese Studie bestätigte, dass mit Colibiogen® inject eine Verringerung der Nebenwirkungen einer 5-FU-Therapie möglich ist. Unter hohen Dosen des Chemotherapeutikums zeigte sich ein signifikanter Vorteil der Verumgruppe. Die Remissionsrate wird dabei nicht verringert, wie dies bei nebenwirkungsvermindernden Therapien zu befürchten wäre. Es wurde im Gegenteil eine geringfü-gige Verbesserung der Remissionsrate durch die additive Gabe von Colibiogen® inject beobachtet. Daraus ergibt sich die Möglichkeit, unter der zusätzlichen Gabe von Colibiogen® inject höhere Dosen von 5-FU einzusetzen und damit die Möglichkeit der Rückbildung des Tumors weiter zu erhöhen (Unger C et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 2001, 52 (I): 332-338; siehe Seite 4).
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Studiendesign Phase-III-Studie
Colibiogen® wird seit Jahrzehnten zur Therapie von Darmerkrankungen und zur besseren Verträglichkeit der Strahlen- und Chemotherapie eingesetzt. Pilotstu-dien zeigten die außerordentlich gute Verträglichkeit des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil bei zusätzlicher Gabe von Colibiogen® bei gastrointestinalen Tu-moren und beim Mammakarzinom; zudem verbesserte sich die Remissionsrate im Vergleich zur einschlägigen Literatur. Von 1996 bis 2000 wurden diese Ergebnisse in einer prospektiven, randomisierten, plazebo-kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie zur Unter-suchung der Verträglichkeit und Wirksamkeit einer 5-Fluorouracil-Monotherapie unter additiver Gabe von Colibiogen bei PatientInnen mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom überprüft. Als Zielpunkte wurden die Verträglichkeit der Therapie sowie das Ansprechen gewählt.
Studienzentren 19 Kliniken und niedergelassene Onkologen in Deutschland Leitung: Prof. Dr. med. C. Unger (Klinik für Tumorbiologie, Freiburg)
PatientInnen Es wurden 164 (Colibiogen® inject und Placebo jeweils 82) PatientInnen im Alter von 62 ± 11 Jahren mit einem metastasierten oder rezidivierten, fortgeschritte-nen, histologisch nachgewiesenen kolorektalen Karzinom in die Studie einge-schlossen. Die PatientInnen konnten adjuvant chemotherapeutisch und/oder strahlentherapeutisch vorbehandelt sein. Nicht vorbehandelte PatientInnen durf-ten einer adjuvanten Therapie nicht mehr zugänglich sein.
Medikation Im Rahmen dieser Studie wurden im Verlauf von maximal 18 Wochen bis zu sechs Therapiezyklen verabreicht. Ein Therapiezyklus entsprach: Tag 1-5 Therapie Tag 6-21 behandlungsfreie Zeit. Jeweils an Tag 1-5 wurde Colibiogen® inject bzw. Placebo inj. (0,167 ml pro kg Körpergewicht) in physiologischer Kochsalzlösung (Gesamtvolumen 250 ml) gleichmäßig über einen Zeitraum von 30 Minuten kontinuierlich als Infusion ver-abreicht. Unmittelbar danach wurde 5-FU (600 mg/m2) ebenfalls in 250 ml physiologischer Kochsalzlösung gleichmäßig über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös ver-abreicht. Bei Auftreten einer Toxizität gemäß CTC > 2 (außer Alopezie, Libido, Appetit) wurde die 5-FU-Dosis von 600 auf 500 mg/m2 reduziert. In der zweiten Studienhälfte wurde bei PatientInnen, bei denen im Rahmen der Studie eine Tumorprogression auftrat, die 5-FU-Dosis von 600 mg/m2 auf 750 mg/m2 erhöht, sofern keine Toxizität eines CTC-Grades > 2 (außer Alopezie, Libi-do, Appetit) vorlag.
Wissenschaftliche Information
Colibiogen® Wirkstoff: Lösung aus lysierten E. coli
Klinische Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit der zusätzlichen Gabe von
Colibiogen® inject bei der 5-Fluorouracil Monotherapie
Forschung aus Tradition
Fortgeschrittene kolorektale Tumore
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Zielparameter Verträglichkeit von 5-Fluorouracil im Hinblick auf die - Schleimhauttoxizität (Diarrhöe, Stomatitis) - Leukozytenverminderung - Remissionsrate des Tumors.
Ergebnisse
Verträglichkeit der Therapie
Primäres Prüfziel der Colibiogen®-Behandlung war es zu untersuchen, ob die mit der 5-FU-Behandlung verbundenen Nebenwirkungen Leukozytenverminderung, Stomatitis und Diarrhöe reduziert werden und damit die Verträglichkeit der Chemo-therapie erhöht wird. Nebenwirkungen bezüglich dieser drei Kriterien wurden bei jedem Zyklus mit ei-nem Wert (Toxizität: CTC-Score, common toxicity criteria) von 0 (keine Unverträg-lichkeit) bis 4 bewertet. Grad der Beschwer-den
Leukozyten
Stomatitis Durchfall
0 > 4,0 x 109/l keine keine 1 3,0-3,9 x
109/l geringes Wund- sein
leicht vermehrt (2-3 Stühle pro Tag)
2 2,0-2,9 x 109/l
schmerzhaft, feste Speise mög-lich
vermehrt (4-6 Stühle pro Tag) oder nächtliche Stühle oder Bauch- krämpfe
3 1,0-1,9 x 109/l
schmerzhaft, flüssige Speise nötig
stark vermehrt (7-9 Stühle pro Tag) oder unfreiwilliger Stuhlabgang oder schwere Bauchkrämpfe
4 < 1,0 x 109/l keine normale Nahrungsauf-nahme möglich
10 oder mehr Stühle pro Tag oder blutiger Durchfall
Abb. 1: Nebenwirkungsgrad aller Toxizitäten bezogen auf die verab- reichten Zyklen (CTC-Summe pro Zyklus)
0
0 .5
1
1 .5
2
2 .5
3
6 0 0 m g 5 -F U /m ² 7 5 0 m g 5 -F U /m ²
ColibiogenP lacebo
n=11
n=16
n=26
1
n=22
8
CTC
-Sum
me
pro
Zykl
us
5
Eine Therapie mit niedrigem Toxizitätsprofil
Die Auswertung der protokollgemäßen PatientInnen ergab bei der geringeren Dosierung des 5-Fluorouracils (600 mg 5-FU/m²) einen Trend zur Verringerung der Nebenwirkungen: Die CTC-Summe liegt für die mit Colibiogen® inject be-handelten PatientInnen bei 0,97 im Vergleich zu 1,18 für das Placebo-Kollektiv (Abb. 1). Bei dieser 5-FU-Dosis traten wider Erwarten (und Literaturangaben) nur sehr geringe Nebenwirkungen auf. Im Verlauf der Studie wurde beschlossen, die Dosis des Chemotherapeutikums für progrediente PatientInnen zu erhöhen, um auch diesen PatientInnen noch einen Therapieerfolg zu ermöglichen. Bei Erhöhung der Dosierung auf 750 mg 5-FU/m² nimmt der Nebenwirkungsgrad bei den mit Placebo behandelten PatientInnen im Gegensatz zu den mit Colibi-ogen® inject behandelten PatientInnen stark zu (2,75 im Gegensatz zu 1,18; Abb. 1). Der nebenwirkungsvermindernde Effekt von Colibiogen® inject ist bei dieser 5-FU-Dosierung signifikant.
Colibiogen® vermindert Neben- wirkungen
In Abbildung 2 sind die beobachteten Nebenwirkungen bezüglich Leukopenie, Stomatitis und Diarrhöe nach CTC pro protokollgemäßem Behandlungszyklus für die erhöhte Dosis des Chemotherapeutikums angegeben. Bei Erhöhung der Do-sierung auf 750 mg 5-FU/m² nehmen die Nebenwirkungen bei den mit Colibio-gen® inject behandelten PatientInnen für alle untersuchten Kriterien deutlich ab. Die Zahl der Zyklen ohne jegliche Toxizität ist bezüglich der Stomatitis fast doppelt so hoch bei den mit Colibiogen® inject behandelten PatientInnen (82 % gegen-über 44 % im Placebo-Kollektiv); auch für das Zielkriterium Leukopenie (55 % versus 44%) und Diarrhöe (91% versus 60%) gibt es mehr Zyklen ohne jegliche Toxizität. In 25% der Zyklen des Placebo-Kollektivs war das Immunsystem stärker beeinträch-tigt, was sich an einer Leukopenie des CTC-Grades 3 zeigt (im Colibiogen® -Kollektiv nur 9% der Zyklen). In immerhin 6% der Zyklen des Placebo-Kollektivs konnten die PatientInnen wegen schmerzhafter Stomatitis nur flüssige Speise zu sich nehmen, dieser Toxizitätsgrad trat unter additiver Gabe von Colibiogen® nicht auf. Bezüglich des Kriteriums Diarrhöe hatte keiner der mit Colibiogen® behandelten PatientInnen vermehrten Stuhlgang, nächtliche Stühle oder Bauchkrämpfe, die aber in 27% der Zyklen des Placebo-Kollektivs zu beobachten waren.
6
Abb. 2: Prozent der Behandlungszyklen mit den beobachteten Nebenwirkungsgraden von 0, 1, 2 oder 3 nach CTC bei einer Dosis von 750 mg 5-FU/m²
Abbildung 3 zeigt den maximalen Nebenwirkungsgrad, d.h. den höchsten Toxizi-tätsgrad, der bei den protokollgemäßen PatientInnen für eine der drei untersuch-ten Nebenwirkungen bei den angewandten Zyklen erreicht wurde (Mittelwert aller PatientInnen).
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3
ColibiogenPlacebo
% d
er B
ehan
dlun
gszy
klen
Leukopenie
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3
ColibiogenPlacebo
Diarrhöe
% d
er B
ehan
dlun
gszy
klen
CTC
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3
ColibiogenPlacebo
Stomatitis%
der
Beh
andl
ungs
zykl
en
7
Abb. 3: Maximaler Nebenwirkungsgrad aller Toxizitäten bezogen auf die PatientInnen (maximale CTC-Summe)
Auch hier zeigt sich deutlich, dass Colibiogen® die Nebenwirkungen der
5-FU-Therapie verrringern kann. Besonders deutlich wird der Effekt bei hohen Do-sen des Chemotherapeutikums (p=0,040, d.h. der Unterschied zwischen Placebo- und Colibiogen® inject-Kollektiv ist signifikant).
Abbildung 4 zeigt das beste Ansprechen des Tumors für die protokollgemäß (Colibiogen® inject 66, Placebo 64) behandelten PatientInnen. Es zeigt sich ein Trend des besseren Ansprechens unter der zusätzlichen Therapie mit Colibio-gen. Die Zahl der PatientInnen mit kompletter oder teilweiser Rückbildung des Tumors beträgt 7 (10,6%) im Colibiogen® inject-Kollektiv gegenüber 5 (8,6%) im Placebo- Kollektiv. Ein Stillstand des Tumorwachstums ist bei 48 (72,7%) der mit Colibiogen® inject behandelten PatientInnen im Vergleich zu 41 (64,1%) der mit Placebo behandelten zu beobachten. Die Zahl der progredienten PatientInnen nimmt im Colibiogen® inject-Kollektiv ab: 11 (16,7%) im Vergleich zu 18 (28,1%) im Placebo-Kollektiv.
0
0 ,5
1
1 ,5
2
2 ,5
3
3 ,5
4
60 0 m g 5 -FU /m ² 75 0 m g 5 -FU /m ² G e sa m t
C o lib io g e nP la c e b o
ma
x. C
TC-S
um
n=
52
n=
50
n=
6
n=
10
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58
n=
60
0
20
40
60
80
C R + P R NC P D
C olibiogen n= 66
P lacebo n= 64
% d
er P
atie
nte
n
8
Dieser Effekt lässt sich in der Praxis durch die Möglichkeit, mit Colibiogen® höhe-re 5-FU-Dosen ohne drastische Erhöhung der Nebenwirkungen anzuwenden, noch verstärken.
Schlussfolgerung
Colibiogen®
erhöht Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Chemotherapie
Die zusätzliche Gabe von Colibiogen® bei PatientInnen mit fortgeschrittenem ko-lorektalen Karzinom erhöht die Verträglichkeit und Wirksamkeit einer 5-FU-Monotherapie. Die nebenwirkungsvermindernde Wirkung von Colibiogen wird besonders bei höheren 5-FU Dosen und den einhergehenden höheren Nebenwir-kungen offensichtlich. Es besteht die Möglichkeit, Colibiogen® entweder zur Vermeidung von Nebenwir-kungen des 5-Fluorouracils einzusetzen oder unter adjuvanter Colibiogen®-Therapie möglichst hohe Dosen des Chemotherapeutikums unter erträglichen Nebenwirkungen anzuwenden, um die Möglichkeit einer Rückbildung des Tumors zu erhöhen (Dosiseskalation).
9
Kann 5-FU plus Colibiogen® eine Second-Line-Therapie 1sein?
Die therapeutischen Alternativen für PatientInnen mit metastasier-tem kolorektalen Karzinom, die primär bzw. sekundär resistent auf 5-FU plus Folinsäure reagieren, sind begrenzt. Daher erschien es sinnvoll, die Kombination von 5-FU plus Colibiogen®, die in der First-Line-Therapie adäquate Resultate zu 5-FU plus Folinsäure erzielt hatte, 1996/1997 in der Second-Line-Therapie zu überprüfen. Als Zielpunkte wurden die Verträglichkeit, das Ansprechen sowie die Überlebenszeit gewählt.
Studienzentrum PD Dr. B. Brockmann, Humaine-Klinik, Dresden PatientInnen Es wurden 32 PatientInnen mit progredientem kolorektalem Karzi-
nom (Kolon 20, Rektum 12) im Alter von 62 ± 8 Jahren in die Studie aufgenommen. Die chemotherapeutische Vorbehandlung um-faßte im Mittel 5 Zyklen à 4 Tage 375-650 mg/m² 5-FU und 20-525 mg/m² Folinsäure. 18 PatientInnen wiesen Metastasen in einem Organ, 8 in zwei Or-ganen und 6 in mehr als zwei Organen auf.
Medikation Ein Therapiezyklus entspricht:
Tag 1-5 Tag 6-20 Therapie behandlungsfreie Zeit
Die Therapie setzte sich zusammen aus - 10 ml/60 kg Colibiogen® inject* in 200 ml NaCl-Lösung als
30-minütige Infusion (i. v.) - anschließend: 375 - 650 mg/m² 5-FU in 200 ml NaCl-Lösung als 30-minütige Infusion (i. v.).
Im Median wurden vier Zyklen (Range: 1 - 12) verabreicht.
Eine Therapie mit äußerst niedrigem Toxizitätsprofil
Die 5-FU-Monotherapie plus Colibiogen® wurde in einer mittleren Tagesdosis von 500 mg/m² allgemein sehr gut vertragen. Es traten keinerlei Manifestationen von Toxizitäten des WHO-Grades >1 be-züglich Leukopenie, Mukositis oder Diarrhoe auf (Abb. 1A). Ledig-lich in 2-3 % der Zyklen gab es WHO-Grad-2-Toxizitäten in bezug auf Übelkeit und Allgemeinbefinden (Abb. 1B).
Wissenschaftliche Information
Colibiogen® Wirkstoff: Lösung aus lysierten E. coli
Anwendungsbeobachtung zur Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer additiven Gabe
Abb. 1: Toxizität der Therapie mit 5-FU plus Colibiogen® in % der
Gesamtzyklenzahl (n=119) 78 % der PatientInnen mit Stable Disease
Für die Ansprechrate wurden 27 PatientInnen mit progredientem Krankheitsverlauf nach 5-FU plus Folinsäure ausgewertet. Zwei da-von erreichten eine partielle Remission, bei 21 wurde ein weiteres Tumorwachstum verhindert, bei 4 PatientInnen war der Verlauf progredient (Abb. 2). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug für PatientInnen mit partieller Remission 10,5 Wochen, für diejenigen mit Stable Disease 12,3 Wochen.
Abb. 2: Remissionsrate der Therapie mit 5-FU plus Colibiogen®
0
25
50
75
100
0 1 2 3
Leukopenie
Mukositis
Diarrhoe
% d
er G
esam
tzyk
len
WHO-Toxizitätsgrad
A
0
25
50
0 1 2 3
Übelkeit
Allgemeinbefinden
% d
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esa
mtz
ykle
n
WHO-Toxizitätsgrad
B
% d
er P
atie
nten
0
20
40
60
80
PR NC PD
11
Überlebenszeit: 16 Monate seit First-Line-Therapie!
Die mediane Überlebenszeit betrug 16 Monate seit First-Line-Therapie, wobei 8 Monate auf die Kombinationstherapie mit 5-FU plus Colibiogen®
entfallen (Abb. 3 und 4).
Der Überlebensvorteil für PatientInnen mit Stable Disease gegen-über den progredienten PatientInnen ist eindeutig (p = 0,0001). Eine Stable Disease in der Second-Line-Therapie ist damit gleich-wertig einer partiellen Remission hinsichtlich des Merkmals Überle-benszeit.
NC oder PR (n=23)
PD (n=4)
Überleben [Monate]
% d
er P
atie
nten
0 10 20 30 40 50 0
20
40
60
80
100
Abb. 3: Überlebensanalyse nach Kaplan-Meier seit Therapiebe-
ginn (First- und Second-Line)
%
der
Pa
tient
en
Überleben [Monate]
NC oder PR (n=23)
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50
Abb. 4: Überlebensanalyse nach Kaplan-Meier seit Beginn der
Therapie mit 5-FU plus Colibiogen® Fazit: Mit 5-FU plus Folinsäure: medianes Überleben 9 - 12 Monate,
mit 5-FU plus Folinsäure/ 5-FU plus Colibiogen®: medianes Überleben 16 Monate. Es ergibt sich ein Überlebensvorteil von median vier bis sieben Mo-naten bei der Second-Line-Therapie mit 5-FU plus Colibiogen® bei niedrigem Toxizitätsprofil!
12
Bessere Verträglichkeit der 5-FU-Therapie durch Colibiogen® ?
In den Jahren 1993/1994 wurde geprüft, ob bei intensiv vorbehan-delten Patientinnen mit metastasiertem Mamma-Karzinom die Schleimhauttoxizität von 5-FU durch Colibiogen® inject vermindert werden kann.
Studienzentrum Studienleitung: PD Dr. B. Brockmann, Charité, Berlin. Patientinnen Es wurden 27 Patientinnen mit metastasiertem Mamma-Karzinom
im Alter von 57,6 ± 14 Jahren aufgenommen. Die Patientinnen wa-ren chemotherapeutisch intensiv vorbehandelt (Abb. 1).
Abb. 1: Vorbehandlung der Patientinnen
Eine Vorbehandlung mit 5-FU bestand bei 16/27 Patientinnen (8 Patientinnen adjuvant, 8 Patientinnen mit 1 bis 2 Therapielinien). Drei Patientinnen wiesen Metastasen in einem Organ, 7 in zwei Or-ganen, 11 in drei Organen und 6 in vier oder mehr Organen auf.
Medikation Ein Therapiezyklus entspricht: Tag 1-5 Tag 6-27
Therapie behandlungsfreie Zeit
Die Therapie setzte sich zusammen aus -10 ml/60 kg Colibiogen® inject in 200 ml NaCl-Lösung als 30-minütige Infusion (i. v.)
-anschließend: 400 - 700 mg/m² 5-FU in 200 ml NaCl-Lösung als 30-minütige Infusion (i. v.). Ansprechrate von 25 % mit Colibiogen® plus 5-FU
Im Median wurden fünf Zyklen (Range: 3-12) verabreicht. Folgende Ansprechraten wurden erzielt: CR/PR 5/27 (18,5 %), NC 19/27 (70,4 %), PD 3/27 (11,1 %).
Die mediane Zyklenzahl bis zum ersten Ansprechen betrug 2,2 ± 1,3 Zyklen bzw. Monate. Die mittlere 5-FU-Dosis betrug 490 mg/m² pro Tag.
Wissenschaftliche Information
Colibiogen® Wirkstoff: Lösung aus lysierten E. coli
Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer additiven Gabe von Colibiogen® inject
zur 5-FU-Monotherapie
Forschung aus Tradition
Metastasiertes Mamma-Karzinom
first line
second line
third line
> third line
697
5
13
Sehr gute Verträglichkeit mit Colibiogen® plus 5-FU
Die Kombinationstherapie wurde sehr gut vertragen. Bei anderen Therapien ist das Auftreten von Stomatitis und Diarrhöe der WHO-Grade 3-4 keine Seltenheit (8 - 38% bzw. 3 - 28%). Bei über 70 % der Patientinnen wurde ein langanhaltendes stationäres Tumorverhal-ten ohne therapeutische Beeinträchtigung der Lebensqualität er-reicht. Eine Übersicht der WHO-Toxizitäten bei insgesamt 92 verab-reichten Zyklen zeigt Abbildung 2.
Abb. 2: WHO-Toxizitäten bei 92 Zyklen 5-FU und Colibiogen® Mediane Überlebenszeit der CR/PR- Gruppe seit Therapiebeginn: 11 Monate
Folgende mediane Überlebenszeiten seit Beginn der Therapie wur-den erzielt: Gesamtkollektiv: 13 Monate, PR + CR: 11 Monate, NC: + 11 Monate, PD: + 3 Monate. Diese Überlebenszeiten sind günstig im Vergleich zu 8 Monaten bei Therapie mit 5-FU plus Folinsäure.
0
20
40
60
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Allgemeinzustand Diarrhöe M ukositis Leukopenie
% d
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n0 1 2 3-4WHO-Toxizitäten
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0
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Zykl
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W H O To x izitä te n
B
14
Bessere Verträglichkeit der 5-FU-Therapie durch Colibiogen® ?
In den Jahren 1992/1993 wurde eine multizentrische Pilotstudie mit Colibiogen® inject in Kombination zu 5-FU bei gastrointestinalen Tumoren durchgeführt. Außerdem sollte geprüft werden, ob auch weitere durch 5-FU hervorgerufene Toxizitäten (z. B. die in 30 % der Fälle auftretende Leukozytensuppression) vermindert werden kön-nen.
Studienzentren Studienleitung: PD Dr. B. Brockmann, Charité, Berlin;
Studienzentren: Prof. Dr. J. Preiß, Caritasklinik, Saarbrücken; Dr. J. Heinkelein, Städtisches Krankenhaus, München-Pasing.
PatientInnen Es wurden 34 PatientInnen mit metastasierten gastrointestinalen
Tumoren (Kolon 23, Magen 4, Rektum 5, Dünndarm 1; Pankreas 1) im Alter von 59,2 ± 14,8 Jahren aufgenommen. Die PatientInnen waren chemotherapeutisch nicht vorbehandelt. 12 PatientInnen wiesen Metastasen in einem Organ, 12 in zwei Organen und 10 in mehr als zwei Organen auf.
Medikation Ein Therapiezyklus entspricht: Tag 1-5 Tag 6-20
Therapie behandlungsfreie Zeit
Die Therapie setzte sich zusammen aus
- 10 ml/60 kg Colibiogen® inject in 200 ml NaCl-Lösung 30-minütige Infusion (i. v.) - anschließend: 400 - 700 mg/m² 5-FU in 200 ml NaCl-Lösung als 30-minütige Infusion (i. v.; Dosisreduzierung bei Toxizitäten >2 nach WHO).
Wissenschaftliche Information
Colibiogen® Wirkstoff: Lösung aus lysierten E. coli
Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer additiven Gabe von Colibiogen® inject
zur 5-FU-Monotherapie
Forschung aus Tradition
Fortgeschrittene gastrointestinale Tumore
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Ansprechrate von 32 % mit Colibiogen® und 5-FU
Im Median wurden sechs Zyklen (Range: 2 - 9) verabreicht. Folgen-de Ansprechraten wurden erzielt: CR + PR 11/34 (32 %). NC 17/34 (50 %), PD 6/34 (17,6 %). Bei den beiden PatientInnen mit komplet-ter Remission handelte es sich um einen PatientInnen mit Magen-karzinom und einen mit Dünndarmkarzinom. Zum Vergleich: Die Ansprechrate (CR + PR) für die 5-FU-Monotherapie liegt bei 5 - 24 %, für die Kombination von 5-FU und Folinsäure bei 16 - 48 %. Die mediane Zyklenzahl bis zum ersten Ansprechen betrug 3,2 ± 2,2 Monate. Die mittlere 5-FU-Dosis betrug 520 mg/m², die mediane Gesamt-dosis/Zyklus 5.000 mg.
Bessere Verträglichkeit mit Colibiogen® inject als Addi-tivum zur 5-FU-Therapie
Die Toxizitäten unter der Kombinationstherapie waren gering aus-geprägt. Eine Übersicht der WHO-Toxizitäten in insgesamt 192 ver-abreichten Zyklen gibt Abbildung 1.
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75
100
Diarrhöe Mukositis Leukopenie
% d
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0 1 2 3-4WHO-Toxizitäten
Abb. 1: WHO-Toxizitäten unter der Kombinationstherapie Der mittlere Leukozytenwert betrug 6,8 ± 3,6 × 10³/ml; der mittlere Thrombozytenwert betrug 263 ± 107 × 10³/ml.
Mediane Überlebens- zeit der CR/PR-Gruppe seit Therapiebeginn: 19 Monate
Folgende mediane Überlebenszeiten seit Beginn der Therapie wurden erzielt: Gesamtkollektiv: 15 Monate, CR/PR 19 Monate, CR/PR/NC 17 Monate, NC 9,5 Monate, PD 7 Monate (Abb. 2). Diese Überlebenszeiten sind günstig, verglichen mit den unter 5-FU plus Folinsäure erreichten von 10,3 - 14,6 Monaten. Der Verlauf der Überlebenskurve der CR/PR-PatientInnen vergli-chen mit der NC/PD-Gruppe war signifikant unterschiedlich (p=0,02).
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Abb. 2: Überleben seit Beginn der Therapie mit 5-FU und Colibiogen®
Mediane Überlebenszeit seit Diagnose der Metastasierung: 20 Monate
Das mittlere Überleben seit Diagnose der Metastasierung stellte sich wie folgt dar: Gesamtkollektiv 19 Monate, CR/PR 20 Monate, CR/PR/NC 20 Monate, NC 20 Monate, PD 11 Monate (Abb. 3). Die Überlebenskurve des Kollektivs PR/CR/NC unterschied sich signifi-kant von der der PD-PatientInnen (p<0,05).
Abb. 3: Überleben seit Diagnose der Metastasierung
Überprüfung der vielver-sprechenden Ergebnisse in einer Phase-III-Studie
Vor dem Hintergrund der vielversprechenden Ergebnisse mit niedrigen Toxizitäten und guten Ansprechraten wurde 1996 bis 1998 eine kontrollierte randomisierte Phase-III-Studie (5-FU/5-FU + Colibi-ogen®; 240 Patienten mit kolorektalem Karzinom) unter Leitung von Prof. Dr. Unger (Klinik für Tumorbiologie, Freiburg) durchgeführt.
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Ist Colibiogen® bei der Ra-diogenen Colitis wirksam?
In den Jahren 1989/1990 wurde die Wirksamkeit von Colibiogen® bei der Radiogenen Colitis geprüft. Diese Erkrankung tritt in 16 % der KarzinompatientInnen als Spätschaden einer Radiotherapie im kleinen Becken oder Retroperitoneum auf.
Studienzentrum Dr. med. R. Hartwich, Internist, Gospenroda PatientInnen Es wurden 30 PatientInnen (13 Männer und 17 Frauen; Alter 56,2 ±
12 Jahre) mit endoskopisch nachgewiesenen radiologischen Schädigungen im Rektum-Sigma-Bereich aufgenommen. Die Pa-tientInnen waren in den Jahren 1981-1991 wegen pelviner Mali-gnome einer Strahlentherapie unterzogen worden. Die durch-schnittliche Dauer der Radiatio betrug 3,6 ± 0,7 Monate (Range: 2-5 Monate). Zwischen der Beendigung der Strahlentherapie und dem Studienbeginn lag ein Zeitraum von 36,5 ± 67,3 Monaten (Range: 1-287 Monate).
Studiendesign: randomisiert, einfachblind
Die Studie wurde initial randomisiert einfachblind angelegt. Nach Prüfung von 14 PatientInnen (mit Colibiogen® n=7; ohne Colibio-gen® n=7) wurde der einfachblinde Charakter der Studie gemäß Prüfplan aufgegeben, da extreme Wirkungsunterschiede zuguns-ten der Colibiogen®-Gruppe die Placebo-Gabe ethisch nicht mehr rechtfertigten. Die anschließend aufgenommenen weiteren 16 PatientInnen wurden mit Colibiogen® behandelt.
Medikation: Colibiogen® inject und
Die Therapie setzte sich wie folgt zusammen:
Colibiogen® oral als Folgetherapie
Woche 1-4 Woche 5-8 Woche 9-12
2 ml Colibiogen® inject (s.c.) täg-
lich
2 Teelöffel Colibiogen® oral täglich ½ Stunde vor den Mahlzeiten
Endoskopischer Befund gebessert
Innerhalb des Colibiogen®-Kollektivs kam es nach zwölfwöchiger Behandlung zur eindeutigen Besserung des endoskopischen Be-fundes (p<0,005, Abb. 1). In diesen Fällen wurde ein Rückgang der ödematösen Schwellungen, der Blutungen sowie der ulzerierenden Bezirke der Mukosa und eine Reduktion der Schleimablagerungen festgestellt. Der Vergleich der Kollektive brachte einen signifikanten Unterschied zugunsten der Colibiogen®-Medikation nach zwölf Wochen (p<0,01).
Wissenschaftliche Information
Colibiogen® Wirkstoff: Lösung aus lysierten E. coli
Untersuchung der Wirksamkeit von Colibiogen®
in einer Anwendungsbetrachtung
Forschung aus Tradition
Radiogene Colitis
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Abb. 1: Endoskopischer Befund bei der Therapie mit Colibiogen® Stuhlfrequenz hoch- signifikant reduziert
Die Stuhlfrequenz besserte sich von 7,6 + 4,5 Stuhlgängen/Tag zu Studienbeginn auf 2,6 ± 1,7 Stuhlgänge/Tag nach zwölfwöchiger Colibiogen®-Medikation hochsignifikant (p<0,0001, Abb. 2). Außer-dem wurde unter der Colibiogen®-Anwendung eine deutliche Verminderung der rektalen Blut-und Schleimabgänge festgestellt. Zu Studienbeginn berichteten 82,6 % der PatientInnen, die dann Colibiogen® erhielten, über rektale Schleimabgänge. Bei allen Pa-tientInnen wurde okkultes Blut im Stuhl nachgewiesen. Bei der End-untersuchung waren in mehr als 50 % der Fälle die Befunde hin-sichtlich der Schleimabgänge (56,2 %) und Blutabgänge (56,5 %) negativ.
Abb. 2: Vergleich der Stuhlfrequenzen der Kollektive mit (n=23) und ohne Colibiogen® (n=7)
Gesamtbeurteilung der Therapie: Gut bis sehr gut
Der klinische Leiter beurteilte die Wirksamkeit von Colibiogen® bei der Radiogenen Colitis mit gut bis sehr gut. Der Appetit und das Allgemeinbefinden besserten sich signifikant. Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Literatur zu den einzelnen Studien kann angefordert werden.
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6
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0 4 8 12Therapiedauer [Wochen]
Anz
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der
Stü
hle/
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Verum Placebogebessert
geringfügiggebessert
gleich
Therapiedauer [Wochen]
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Colibiogen® Pflichttexte Colibiogen® oral, Wirkstoff: Zellfreie Lösung aus lysierten Escherichia coli Stamm Laves Zusammensetzung: 1 ml enthält: Zellfreie Lösung aus 2,3×108 lysierten Escherichia coli Stamm Laves, Lactose, Natrium-chlorid, Glucose, Orangenaroma, Aminosäuren, 4,8% V/V Ethanol sowie gereinigtes Wasser. Anwendungsgebiete: Ente-ritis; Colitis, u.a. Morbus Crohn und Radiogene Colitis, Dyspepsie, zur Rehabilitation nach Antibiotika-, Chemo- und Strahlentherapie, zur unterstützenden Behandlung bei endogener Belastung der Darmwand, Hautallergien und intestinal bedingte Hautaffektionen: Polymorphe Lichtdermatose, Neurodermitis, rheumatische und arthritische Erkrankungen. Gegenanzeigen: Keine bekannt. Zur Anwendung von Colibiogen® oral während der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Untersuchungen vor. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Colibiogen® oral sind bisher keine bekannt. Warnhinweis: Colibiogen® oral enthält 4,8 Vol.-% Alkohol. Colibiogen® Kinder, Wirkstoff: Zellfreie Lösung aus lysierten Escherichia coli Stamm Laves Zusammensetzung: 1 ml enthält: Zellfreie Lösung aus 1,3×108 lysierten Escherichia coli Stamm Laves, Lactose, Natrium-chlorid, Glucose, Orangenaroma, Aminosäuren sowie gereinigtes Wasser. Anwendungsgebiete: Fäulnis und Gärungs-dyspepsien, Maldigestion, Roemheldscher Symptomenkomplex, Meteorismus. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Colibiogen® Kinder sind bisher keine bekannt. Colibiogen® inject, Wirkstoff: Zellfreie Lösung aus lysierten Escherichia coli Stamm Laves Zusammensetzung: 1 ml enthält: Zellfreie Lösung aus 2,7×108 lysierten Escherichia coli Stamm Laves, Natriumchlorid, Glu-cose, Aminosäuren, Wasser zu Injektionszwecken. Anwendungsgebiete: Vor, während und nach Chemotherapie; vor, während und nach Strahlentherapie: Radiogene Colitis; Magen-Darm-Erkrankungen mit spastischen Erscheinungen; bei endogener Belastung der Darmwand; Allergien: Heuschnupfen, Polymorphe Lichtdermatose; Ekzem: Neurodermitis. Gegenanzeigen: Es gibt Hinweise, dass in Einzelfällen bei Patienten mit Autoimmunthyreoiditis Überempfindlichkeitsreaktionen ausgelöst werden könnten. Nebenwirkungen: In Einzelfällen wurden nach Colibiogen®-Injektionen allergische Reaktionen vom Soforttyp aller Schweregrade beobachtet. Die klinische Symptomatik umfaßte u.a.: Unverträglichkeitsreaktionen an der Injektionsstelle; Flush, Schwellung; Exantheme, insbesondere Urtikaria; Ventilationsstörungen bis zur Atemnot, Bronchospasmus, Asthma; gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Durchfall; Kreislaufschwäche; anaphylaktische Reaktionen, in einem Fall Schock bei vorbestehender Autoimmunthyreoiditis. Vorübergehende Geschmacks- und Geruchsveränderungen traten vereinzelt auf. LAVES-Arzneimittel GmbH Barbarastraße 14 D-30952 Ronnenberg/Hannover Telefon 0511 / 438 74-0 Telefax 0511 / 438 74-44 e-mail [email protected] Stand: 12/03
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Colibiogen® Pflichttexte Colibiogen® oral, Wirkstoff: Zellfreie Lösung aus lysierten Escherichia coli Stamm Laves Zusammensetzung: 1 ml enthält: Zellfreie Lösung aus 2,3×108 lysierten Escherichia coli Stamm Laves, Lactose, Natrium-chlorid, Glucose, Orangenaroma, Aminosäuren, 4,8% V/V Ethanol sowie gereinigtes Wasser. Anwendungsgebiete: Ente-ritis; Colitis, u.a. Morbus Crohn und Radiogene Colitis, Dyspepsie, zur Rehabilitation nach Antibiotika-, Chemo- und Strahlentherapie, zur unterstützenden Behandlung bei endogener Belastung der Darmwand, Hautallergien und intestinal bedingte Hautaffektionen: Polymorphe Lichtdermatose, Neurodermitis, rheumatische und arthritische Erkrankungen. Gegenanzeigen: Keine bekannt. Zur Anwendung von Colibiogen® oral während der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Untersuchungen vor. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Colibiogen® oral sind bisher keine bekannt. Warnhinweis: Colibiogen® oral enthält 4,8 Vol.-% Alkohol. Colibiogen® Kinder, Wirkstoff: Zellfreie Lösung aus lysierten Escherichia coli Stamm Laves Zusammensetzung: 1 ml enthält: Zellfreie Lösung aus 1,3×108 lysierten Escherichia coli Stamm Laves, Lactose, Natrium-chlorid, Glucose, Orangenaroma, Aminosäuren sowie gereinigtes Wasser. Anwendungsgebiete: Fäulnis und Gärungs-dyspepsien, Maldigestion, Roemheldscher Symptomenkomplex, Meteorismus. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Colibiogen® Kinder sind bisher keine bekannt. Colibiogen® inject, Wirkstoff: Zellfreie Lösung aus lysierten Escherichia coli Stamm Laves Zusammensetzung: 1 ml enthält: Zellfreie Lösung aus 2,7×108 lysierten Escherichia coli Stamm Laves, Natriumchlorid, Glu-cose, Aminosäuren, Wasser zu Injektionszwecken. Anwendungsgebiete: Vor, während und nach Chemotherapie; vor, während und nach Strahlentherapie: Radiogene Colitis; Magen-Darm-Erkrankungen mit spastischen Erscheinungen; bei endogener Belastung der Darmwand; Allergien: Heuschnupfen, Polymorphe Lichtdermatose; Ekzem: Neurodermitis. Gegenanzeigen: Es gibt Hinweise, dass in Einzelfällen bei Patienten mit Autoimmunthyreoiditis Überempfindlichkeitsreaktionen ausgelöst werden könnten. Nebenwirkungen: In Einzelfällen wurden nach Colibiogen®-Injektionen allergische Reaktionen vom Soforttyp aller Schweregrade beobachtet. Die klinische Symptomatik umfaßte u.a.: Unverträglichkeitsreaktionen an der Injektionsstelle; Flush, Schwellung; Exantheme, insbesondere Urtikaria; Ventilationsstörungen bis zur Atemnot, Bronchospasmus, Asthma; gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Durchfall; Kreislaufschwäche; anaphylaktische Reaktionen, in einem Fall Schock bei vorbestehender Autoimmunthyreoiditis. Vorübergehende Geschmacks- und Geruchsveränderungen traten vereinzelt auf. LAVES-Arzneimittel GmbH Barbarastraße 14 D-30952 Ronnenberg/Hannover Telefon 0511 / 438 74-0 Telefax 0511 / 438 74-44 e-mail [email protected] Stand: 12/03
