Date post: | 06-Apr-2015 |
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Charakterisierung von Lyophilisaten
Wahlpflichtfach SS07
Xenia Riegger
Betreuer: Stefan Schneid
Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07
Übersicht
Herstellung von Lyophilisaten: Herstellung verschiedener
Mannitolformulierungen Gefriertrocknung
Analytik: Restwassergehalt mittels Karl Fischer Röntgendiffraktometrie (XRPD) Differential Scanning Calorimetry (DSC)
Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07
Hintergrund des Themas
Variabilität von Mannitol
Problem für Produktion
Untersuchung gebräuchlicher Hilfsstoffe
Einfluss auf physikalischen Zustand von
Mannitol
Herstellung von Lyophilisaten
Herstellung verschiedener Mannitol-
formulierungen Gefriertrocknung
Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07
Hilfsstoffe
MannitolFüllstoff: kristallin, nicht stabilisierend
Saccharoseamorph, stabilisierend
Trehaloseamorph, stabilisierend
PolysorbatTensid: zur Benetzung des Wirkstoffes, zur Stabilisierung
von Proteinen Citronensäure
pH-Einstellung
Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07
Mannitol
sechswertiger Zuckeralkohol Schmelzpunkt 165-168°C Polymorphie: Alpha, Beta, Delta, Hydrat Verwendung: Füllmittel, Zuckeraustauschstoff,
Trockenbindemittel in üblicher Konzentration eingesetzt (dreifache
Menge der Summe der anderen gelösten Stoffe)
Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07
Formulierungen
Formulierung 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Mannitol (%) 5 4.5 4 4.5 4.95 4.9 5 5 4.45 4.45 4.45
Saccharose (%) 0.5 1 0.5 0.5
Trehalose (%) 0.5 0.5
Polysorbat (%) 0.05 0.1 0.05 0.05 0.05
Citronensäure (pH) 4 5 4 5 4 1% 5%
Natriumchlorid (%) 4
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Gefriertrocknung
Phasen:
1. EinfrierenAbkühlen bis zur vollständigen
Verfestigung der Lösung
2. PrimärtrocknungEntfernung des Eises durch Sublimation
3. SekundärtrocknungEntfernung von stärker gebundenem Wasser bei erhöhter Temperatur
109 Vials mit je 3ml 11 Thermoelemente Dauer: 39h 24min
-90
-70
-50
-30
-10
10
30
50
0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 35,00
Drying Time [h]
Te
mp
era
ture
[°C
]
80
90
100
110
120
130
140
Pre
ss
ure
[m
To
rr]
T shelf T condTC edge TC C 1TC C 2 Chamber CMPirani
Analytik
Restwassergehalt mittels Karl Fischer Röntgendiffraktometrie (XRPD) Differential Scanning Calorimetry (DSC)
Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07
Karl Fischer
Bestimmung des Restwassergehalts je ein Center Vial aller Formulierungen
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Karl Fischer - Ergebnisse
Restwasser des reinen Mannitol: 0.2% je höher amorpher Anteil, desto größer
Wassergehalt höchster Wassergehalt: 2.4%
Formulierung 3: Mannitol 4% + Saccharose 1%
Niedrigster Wassergehalt: 0.03% Formulierung 5:
Mannitol 4.95% + Polysorbat 0.05% Formulierungen mit Mannitol Hydrat: >1% Formulierungen ohne Mannitol Hydrat: <1%
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Röntgendiffraktometrie - allgemein
XRPD = X-Ray Powder Diffractometry zur Strukturaufklärung in der Kristallographie Messung der Beugungseigenschaften von
Feststoffen: Beugung verursacht durch Kristallgitter Abstände zwischen den Kristallebenen führen zu
bestimmten Beugungsmustern
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Röntgendiffraktometer
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Röntgendiffraktometrie - Methode Methode:
= 0.5° bis 40° 0.02° pro Sekunde je 1 Center- und 1 Edge-Vial aller Formulierungen Reinsubstanzen: Mannitol, Natriumchlorid und
Citronensäure
Untersuchung auf Kristallinität und Mannitol-
Modifikation
0 10 20 30 40-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Inte
nsi
tät
Einstrahlungswinkel 2 Theta [°]
XR SCS Formulierung 1 Center
0 10 20 30 40-100
0
100
200
300
400
500
600
700
Inte
nsi
tät
Einstrahlungswinkel 2 Theta [°]
XR SCS Formulierung 3 Center
0 10 20 30 40-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Inte
nsi
tät
Einstrahlungswinkel 2 Theta [°]
XR SCS Formulierung 4 Center
0 10 20 30 40-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Inte
nsi
tät
Einstrahlungswinkel 2 Theta [°]
XR SCS Formulierung 6 Center
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Röntgendiffraktometrie - Ergebnisse
Mannitol Ausgangssubstanz: v.a. Delta gefriergetrocknete Formulierungen mit Saccharose,
Trehalose oder Polysorbat: v.a. DeltaKristallisation zu Delta durch Hilfsstoffe erleichtert
gefriergetrocknete Formulierungen ohne Zusätze (höchstens Citronensäure) : v.a. Betawährend Gefriertrocknung findet Kristallisation zu Beta statt
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Röntgendiffraktometrie - Ergebnisse Formulierungen mit Citronensäure:
keine charakteristischen Übereinstimmungen mit der Referenz
Citronensäure ist während Gefriertrocknung amorph geblieben oder nur in sehr geringen Mengen kristallisiert; evtl. Menge zu gering zurDetektion
Mannitol Hydrat nur in Formulierungen mit Saccharose
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Röntgendiffraktometrie - Ergebnisse
alle Formulierungen besaßen einen ziemlich hohen
kristallinen Anteil Formulierungen Mannitol + Saccharose oder
Mannitol + Trehalose waren recht amorph Center- und Edge-Vials einer Formulierung zeigten
kaum Unterschiede
wenig Heterogenität im Prozess, Ergebnisse der
verschiedenen Formulierungen vergleichbar
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DSC - allgemein
Differential Scanning Calorimetry Thermoanalytisches Verfahren zur Beobachtung endothermer und
exothermer Phasentransformationen Probentiegel und leerer Referenztiegel
Messung der Wärmestromdifferenzen
beim Durchlaufen eines Temperaturprofils
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DSC - Phasentransformationen
Beispiele: Endotherm:
Schmelzpunkt, Glasübergang Exotherm:
Kristallisation
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DSC - Methoden
Methode 1: je 1 Center- und 1 Edge-Vial aller Formulierungen Starttemperatur 25°C Abkühlen auf 0°C mit 10°C/Min 2 Min auf 0°C halten Erwärmen auf 180°C mit 10°C/Min
Methode 2/3: zusätzlich, nur für komplexere Formulierungen Starttemperatur 25°C Erwärmen auf 40/50°C mit 10°C/Min 2 Min auf 40/50°C halten Erwärmen auf 180°C mit 2.5°C/Min
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DSC - Ergebnisse
Mannitol-Schmelzpunkte (nach Burger et al.): Alpha 166°C Beta 166.5°C Delta 150-158°C
endothermer Peak zwischen 130 und 140°C: nur wenn Delta vorhanden ist meist Saccharose oder Trehalose enthalten evtl. durch Schmelzen des Hydrats darauf folgend Umkristallisation zu Alpha oder Beta
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DSC - Ergebnisse
Schmelzpunkterniedrigung bei Formulierungen mit Alpha und Beta Modifikation: nur wenn Saccharose enthalten ist aber nicht in allen Formulierungen mit Saccharose Bildung eines Eutektikums mit Saccharose, die während
der Messung kristallisiert
Diverse Kristallisationen und Glasübergänge Überlagerung von Kristallisationen und Glasübergängen
durch unterschiedliche Bestandteile keine sichere Zuordnung möglich würde modulierte Messungen erfordern
Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07
Fazit
gefriergetrocknete Mannitolformulierungen
werden beeinflusst in: Kristallstruktur Restwassergehalt Schmelzverhalten
Hilfsstoffe, die die Eigenschaften von Mannitol
wesentlich verändern: Saccharose Trehalose
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!
Besonderer Dank gilt meinem Besonderer Dank gilt meinem
Betreuer Stefan Schneid!Betreuer Stefan Schneid!
Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07
Quellen
Yu, Milton, Groleau, Mishra, Vansickle: Existence of a Mannitol Hydrate during Freeze-Drying and Practical Implications
Liao, Krishnamurthy, Suryanarayanan: Influence of Processing Conditions on the Physical State of Mannitol – Implications in Freeze-Drying
Pikal: Freeze Drying Liu: Physikal Characterization of Pharmaceutical Formulations in Frozen
and Freeze-Dried Solid States: Techniques and Applications in Freeze-Drying Development
Burger, Henck, Hetz, Rollinger, Weissnicht, Stöttner: Energy/Temperature Diagram and Compression Behavior of the Polymers of D-Mannitol
Bauer, Frömming, Führer: Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie meyweb.physik.uni-giessen.de www.wikipedia.org www.menzl.com www3.sckcen.be http://giangarloscientific.com http://www.pharmazie.uni-duesseldorf.de