Charakterisierung und retrospektive Verlaufsbeobachtung von ...

Ruhr-Universität Bochum Privatdozent Dr. med. J. Barth

Dienstort: Berufgenossenschaftliche Klinik Bergmannstrost Halle an der Saale Abteilung für Innere Medizin

Charakterisierung und retrospektive Verlaufsbeobachtung von Plasmozytompatienten aus einem unselektionierten Patientengut

einer allgemeinen internistischen Klinik ohne onkologischen Schwerpunkt

Inaugural-Dissertation zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer

Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von Nicoletta Vieler

aus Bochum 2004

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr 1. Referent: Privatdozent Dr. med. J. Barth 2. Referent: Prof. Dr. med. R. Voigtmann Tag der mündlichen Prüfung: 19.04.2005

I

Inhaltsverzeichnis Seite

1 EINLEITUNG 1

2 FRAGESTELLUNG UND ZIELSETZUNG 22

3 PATIENTEN UND METHODIK 23

3.1 Patientenuntersuchung 23

3.2 Patientengut 23

3.3 Plasmozytom- bezogene Anamnese 23

4 ERGEBNISSE 26

4.1 Biographische Daten 26

4.2 Symptome 29

4.3 Stadieneinteilung 31

4.4 Stadienabhängige Laborbefunde 32

4.5 Stadienunabhängige Laborbefunde 38

4.6 Röntgenologische Befunde 38

4.7 Therapie 41

4.8 Komplikationen im Verlauf 43

4.9 Therapiebedingte Komplikationen im Verlauf 44

4.10 Verlauf 47

4.11 Todesursachen 49

5 DISKUSSION 50

5.1 Biographische Daten 50

5.2 Symptome 52

5.3 Stadieneinteilung nach Salmon und Durie bei Diagnosestellung 53

5.4 Stadienabhängige Laborbefunde 54

II

5.5 Stadienunabhängige Laborbefunde 55

5.6 Röntgenologische Befunde 56

5.7 Therapie 56

5.8 Komplikationen im Verlauf 57

5.9 Therapiebedingte Komplikationen im Verlauf 58

5.10 Verlauf 59

5.11 Todesursachen 61

5.12 Schlußfolgerungen 61

6 ZUSAMMENFASSUNG 63

7 LITERATURVERZEICHNIS 66

DANKSAGUNG 72

LEBENSLAUF 73

III

Verzeichnis der Abkürzungen BJ Bence-Jones-Protein

BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit

CRP C-reaktives Protein

γ-GT γ-Glutamyl-Transferase

Hb Hämoglobin

HDF Hämatopoese-depressing Faktor

HDT Hochdosistherapie

IFN Interferon

Ig Immunglobulin

IL Interleukin

LDH Laktatdehydrogenase

MP Melphalan/ Prednison

OAF Osteoklasten-aktivierender Faktor

OIF Osteoklasten-inhibierender Faktor

TNF Tumornekrosefaktor

VBAP Vincristin/ Carmustin/ Adriamycin/ Prednison

VBCMP Vincristin/ Carmustin/ Cyclophospamid/ Melphalan/ Prednison

VCMP Vincristin/ Cyclophospamid/ Melphalan/ Prednison

VMP Vincristin/ Melphalan/ Prednison

IV

Abbildungsverzeichnis Seite

Abbildung 1: Knochenmarkpunktion: Infiltration durch Myelomzellen ................ 4

Abbildung 2: Serumelektrophorese zum Nachweis monoklonalen

Immunglobulins.............................................................................. 8

Abbildung 3: Röntgendiagnostik: Schrotschußschädel ...................................... 9

Abbildung 4: Magnetresonanz-und Röntgendiagnostik der Wirbelsäule

seitl. und a.-p.: Kompressionsfraktur des Wirbelkörpers durch

Destruktionen mit Einengung des Spinalkanals........................... 10

Abbildung 5: Pathogenese, Symptome und Befunde des multiplen Myeloms. 11

Abbildung 6: Protokollbogen ............................................................................ 24

Abbildung 7: Altersverteilung bei Diagnosestellung ......................................... 26

Abbildung 8: Verteilung der Patienten auf die verschiedenen

Plasmozytomtypen bzw. das Immunozytom ................................ 27

Abbildung 9: Verhältnis der beiden Leichtketten-Typen Kappa und Lambda

der einzelnen Plasmozytomtypen in Bezug auf die prozentuale

Patientenanzahl ........................................................................... 28

Abbildung 10: Geschlechterverteilung der einzelnen Plasmozytomtypen........ 29

Abbildung 11:Tumortypische Symptome als Aufnahmegrund ......................... 30

Abbildung 12: Andere Symptome als Aufnahmegrund .................................... 30

Abbildung 13: Häufigkeit Plasmozytom-bezogener klinischer Symptome........ 31

Abbildung 14: Patientenverteilung auf die 3 Stadien nach Salmon und

Durie bei Diagnosestellung ........................................................ 32

Abbildung 15: Pathologische Laborparameter im Stadium 1 ........................... 34



Abbildung 18: IgG-Konzentationen im Stadium 1 ............................................ 36

Abbildung 19: IgG-Konzentrationen im Stadium 2 ........................................... 37

Abbildung 20: IgG-Konzentrationen im Stadium 3 ........................................... 37

Abbildung 21: Stadienunabhängige pathologische Laborparameter................ 38

Abbildung 22: Röntgenbefunde ....................................................................... 39

V

Seite

Abbildung 23: Lokalisation der osteoporotischen Veränderungen................... 39

Abbildung 24: Lokalisation der Osteolysen ...................................................... 40

Abbildung 25: Lokalisation der Frakturen......................................................... 40

Abbildung 26: Anzahl der Chemotherapie-Zyklen nach Alexanian I ................ 41

Abbildung 27: Häufigkeit therapeutisch angewendeter Chemotherapien

bezogen auf die Patientenzahl................................................... 42

Abbildung 28: Nicht-chemotherapeutische Behandlungen .............................. 43

Abbildung 29: Komplikationen im Verlauf ........................................................ 44

Abbildung 30:Veränderung des Hämoglobinwertes im Therapieverlauf .......... 45

Abbildung 31: Veränderung der Leukozyten-Konzentrationen

im Therapieverlauf ..................................................................... 46

Abbildung 32: Veränderung der Thrombozyten-Konzentrationen

im Therapieverlauf ..................................................................... 47

Abbildung 33: Überlebensrate der chemotherapierten Patienten .................... 48

Abbildung 34: Verlauf der Erkrankung ............................................................. 48

Abbildung 35: Todesursachen ......................................................................... 49

VI

Tabellenverzeichnis Seite

Tabelle 1: Stadieneinteilung nach Durie u. Salmon (1975)................................ 6

1 Kapitel Einleitung 1

1 Einleitung

Die Gesamtheit der malignen Lymphome wird eingeteilt in Hodgkin- und Non-

Hodgkin-Lymphome.

Das multiple Myelom (Plasmozytom, Morbus Kahler) stellt eine Sonderform in

der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome dar, da die Erkrankung meist mit

einer diffusen Plasmazellvermehrung im Knochenmark beginnt und ein

Lymphknotenbefall unbedeutend ist. Ausgehend von der malignen Entartung

einer hämatopoetischen Stammzelle erfolgt eine autonome Vermehrung

monoklonaler Plasmazellen (B-Zellen), die das Knochenmark der Patienten

infiltrieren, mit der Folge von Knochendestruktionen, sowie einer Verdrängung

der Hämatopoese.

Multiple Myelome machen etwa 1% aller Malignome aus, der Anteil der

Erkrankung an allen hämatologischen Neoplasien beträgt etwa 10% [38, 52,

59]. Das multiple Myelom ist der häufigste generalisierte Tumor von

Knochenmark und Knochen.

Das sekretorische Immunozytom (Lymphoplasmozytoides Lymphom, Morbus

Waldenström) läßt sich ebenfalls in die Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome

einordnen. Es handelt sich um ein Krankheitsbild mit monoklonalen Antikörpern

im Serum (IgM) und lymphozytischer, zum Teil plasmazellähnlicher Proliferation

in allen Organen. Der klinische Verlauf des Immunozytoms ist dem des

multiplen Myeloms sehr ähnlich, klinisch führendes Symptom des

Immunozytoms ist eine Hyperviskosität des Blutes. Die Erkrankung tritt etwa

viermal seltener auf als das multiple Myelom.

EPIDEMIOLOGIE

Das multiple Myelom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters. welche

selten vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wird; nur bis zu 5% der Erkrankten

sind jünger als 40 Jahre [14, 37, 38, 44, 46, 50, 67]. Multiple Myelome im

Kindesalter wurden beschrieben, sind aber extrem selten [44]. Das mediane

Lebensalter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegt zwischen dem 62. und


65. Lebensjahr [14, 17, 38, 48]. Männer erkranken mit einem Verhältnis von

1,4/1 häufiger als Frauen [27].

Die Inzidenzrate des multiplen Myeloms liegt in Europa und Nordamerika bei

etwa 4/100000 Einwohner [27, 59]. Eine Inzidenzrate von 3,2/100000

Einwohner in Schweden und 0,2/100000 Einwohner in Rumänien läßt ein

deutliches Nord-Südgefälle erkennen [42]. Schwarze haben eine höhere

Inzidenz als Weiße [52].

Die Ätiologie des multiplen Myeloms ist bisher ungeklärt. Ein familiär gehäuftes

Auftreten wurde dokumentiert, wobei die Erkrankung immer innerhalb einer

Generation aufgetreten ist [12]. Sowohl das familiär gehäufte Auftreten, als

auch die Unterschiede zwischen verschiedenen Rassen weisen auf eine

genetische Disposition hin.

Ein wichtiger Faktor für die Entwicklung des multiplen Myeloms könnte eine

chronische Antigenstimulation des Immunsystems sein, diese Vermutung gilt

aber derzeit als nicht gesichert [6].

Unbestritten ist der Einfluß ionisierender Strahlen bei der Myelomentstehung.

Betroffen sind dabei vor allem Radiologen, Arbeiter in Kernkraftwerken und

Patienten, die in den 50er und 60er Jahren zu diagnostischen („Thorotrast“)

oder therapeutischen Zwecken niedrigen Dosen radioaktiver Strahlungen

ausgesetzt waren. Nach der Atombombenexplosion über Hiroshima und

Nagasaki ergab eine Analyse, daß unter der exponierten Bevölkerung fast

fünfmal so viele Myelomerkrankungen aufgetreten sind, wie bei einem

Vergleichskollektiv [12].

Berufsbedingte Expositionen gegenüber Pestiziden und industriellen

Umweltgiften gelten als weitere Risikofaktoren.

Ein Zusammenhang zwischen dem multiplen Myelom und viralen Infektionen

wird diskutiert. Demnach besteht bei HIV-Infektion ein 4,5-fach erhöhtes Risiko

für ein multiples Myelom, bei Hepatitis-Infektionen ist das Risiko geringer [6].


HISTOLOGIE

Plasmazellen finden sich regelmäßig im Knochenmark, außerdem können sie

in Lymphknoten, Milz und perivasal im gesamten Körper vorkommen. Im

peripheren Blut erscheinen sie normalerweise nicht. Im Knochenmark,

besonders an den üblichen Punktionsstellen Sternum und Becken, liegen

Plasmazellen und Plasmozytomzellen meist herdförmig in sogenannten

Zellnestern zusammen, was zu diagnostischen Schwierigkeiten führen kann.

Die Plasmazelle hat einen Durchmesser von 14-20 µm und zeigt eine ovale bis

polygonale Form. Der Zellkern (5-7 µm) ist rund, meist exzentrisch gelegen und

rotviolett gefärbt, sein grobes Chromatingerüst weist eine sogenannte

Radspeichenstruktur auf. Das stark basophile Zytoplasma zeigt eine

perinucläre Aufhellung, bei älteren Zellen können auch zahlreiche Vacuolen

vorhanden sein. Lichtmikroskopisch lassen sich Plasmazelle und

Plasmozytomzelle immer sicher unterscheiden. Es gibt einige zytologische

Veränderungen, die immer den Verdacht auf Plasmozytomzellen lenken

können [59, 67]:

• Polymorphie:

Volumenzunahme der Zelle bis zu einem Durchmesser von 15-30 µm;

Verschiebung der Kern-Plasma-Relation zugunsten des Kerns.

• Kernatypien:

Es kann sich ein buntes Bild unterschiedlich ausgereifter Zellkerne zeigen, mit

einem oder mehreren Nucleolen, gelegentlich auch mit Riesennucleolen. Die

typische Radspeichenstruktur kann fehlen, die Chromatinstruktur erscheint

dann feinnetzig. Ferner sind Mikrokerne, Kernabsprengungen und intranucläre

Einschlusskörperchen bekannt. Insbesondere beim multiplen Myelom finden

sich Deformierungen der Kerne mit sogenannten Kleeblattformen und starker

Segmentierung, außerdem findet man häufig Doppel-und Mehrkernigkeit

(siehe Abb. 1) [65].

• Zytoplasmaatypien:

Die typische perinucläre Aufhellung kann fehlen, denn durch Zunahme des

RNS-Gehaltes kommt es zu einer wechselnd starken Basophilie. Daneben wird

eine Fragilität der Plasmazelle beschrieben, so daß das Zytoplasma im


Ausstrich ausgefranst wirkt, oder Kerne ohne Zytoplasmaanteile anzutreffen

sind. Weitere atypische Veränderungen im Zytoplasma sind Russell’ bodies,

flammende Plasmazellen und Mottzellen.

Abbildung 1: Knochenmarkpunktion: Infiltration durc h Myelomzellen

Diese morphologischen Besonderheiten kommen gehäuft bei einer

Myelomerkrankung vor, sie lassen sich gegen reaktive Veränderungen oft nur

schwer abgrenzen. Reaktive Plasmazellvermehrungen können die aufgeführten

zytologischen Veränderungen ebenso aufweisen, so bei hypo-und aplastischen

Anämien, Leberzirrhose, chronischen Infekten, Kollagenerkrankungen und

allergischen Reaktionen [65]. Die zytologische Untersuchung kann erweitert

werden durch zytochemische Verfahren. Die meisten Myelomzellen sind positiv

für folgende Enzymreaktionen: saure Phosphatase, unspezifische Esterase,

beta-Glucoronidase und PAS. Es existiert aber keine spezifische Reaktion für

neoplastische Plasmazellen. Die saure Phosphatase wird bei 90% der

Plasmazellen von Myelompatienten gefunden. Diese soll bei hoher Positivität

mit einer schlechten Prognose und aktiven Phase der Erkrankung korrelieren

und hilft weiterhin bei der diagnostischen Abgrenzung gegen eine reaktive

Plasmozytose oder eine benigne monoklonale Gammopathie [6, 42].


PATHOGENESE UND MOLEKULARBIOLOGIE/ ZYTOLOGIE

Nach heutiger Ansicht findet die maligne Transformation extramedullär im

Keimfollikel peripherer Lymphknoten statt, in unreifen B-Lymphozyten nach

Antigenstimulation. Die entscheidenen Veränderungen sollen auf der Stufe der

V-D-J-Gene auftreten, die für die Antigenspezifität der schweren und leichten

Ketten der Immunglobulinmoleküle verantwortlich sind. Die meisten

Translokationen wurden bisher im Bereich von 14q32 beobachtet [59]. Mit Hilfe

verschiedener Adhäsionsmoleküle (CD45, I-CAM, N-CAM) heften sich die

maligne transformierten Zellen an das Knochenmarkstroma an. Interaktionen

zwischen Myelomzellen und Stromazellen induzieren eine vermehrte

Freisetzung von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren (IL-6, IL-10, IL-11),

welche die Ausdifferenzierung in Myelomzellen begünstigen. Ebenso werden

Zytokine (IL-1ß, IFN-γ, OAF, OIF, TNF, HDF) freigesetzt, die das Tumor-

wachstum sowie ossäre und hämatopoetische Reaktionen steuern [7, 59].

STADIENEINTEILUNG

Die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon wird seit langer Zeit international

von vielen Arbeitsgruppen benutzt. Behandlungsergebnisse können auf diese

Weise verglichen werden. Jede Myelomerkrankung sollte entsprechend des

Stagingsystems nach Durie und Salmon klassifiziert werden.

Je nach Hämoglobin, Serum-Kalzium, Paraproteinkonzentration und Ausmaß

der Knochenläsionen wird die Gesamttumormasse des Körpers als niedrig

(Stadium I, < 0,6 x 1012 Zellen/m²), als mittel (Stadium II, 0,6-1,2 x 1012

Zellen/m²) oder als hoch (Stadium III, > 1,2 x 1012 Zellen/m²) geschätzt. Die

Laborparameter korrelieren gut mit der Tumorzellmasse. Die Subklassifikation

in Stadium A oder B basiert auf der Analyse der Nierenfunktion.


Tabelle 1: Stadieneinteilung nach Durie u. Salmon ( 1975)

Die Morphologie der Plasmazellen in der Knochenmarkszytologie oder -

histologie sowie das CRP, die LDH und das ß2-Mikroglobulin im Serum sind

zusätzliche, bei jedem Patienten zu erhebende Prognosefaktoren.

In den letzten Jahren wurde immer mehr nach Stadieneinteilungen gesucht, die

unter Berücksichtigung neuer Prognosefaktoren möglichst viele Dimensionen

der Erkrankung reflektieren. Als Beispiele seien genannt:

• Die Stadieneinteilung von Bataille [11] berücksichtigt das ß2-Mikroglobulin

als Parameter für die Tumormasse und das CRP als Maß für die

Proliferationsrate.

• Die Guppe um Greipp [28] ersetzte das CRP durch den „Labeling-Index“ und

erhielt somit eine noch genauere Unterteilung der Risikogruppen.

Die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon ist weiterhin am weitesten

verbreitet. Da eine individuelle Therapieplanung jedoch anhand dieser

Stadieneinteilung nur eingeschränkt möglich ist, müssen weitere prognostische

Faktoren herangezogen werden, welche die Biologie der malignen Zellen

wiederspiegeln.


PROGNOSE

Die Prognose der Erkrankung wird von drei Kriterien bestimmt: von der

Proliferationsrate des malignen Klons, vom Ausmaß der Tumormasse und vom

biologischen Zustand des Patienten. Parameter zur Beschreibung der

Proliferationsrate sind der Labellingindex sowie die Serumspiegel von IL-6 oder

dem CRP. Die Tumormasse wird durch das Krankheitsstadium nach Durie und

Salmon oder durch die Serumkonzentration des ß2-Mikroglobulins

ausgedrückt. Für eine hohe prognostische Vorhersagegenauigkeit in der

klinischen Routine eignet sich die Bestimmung des ß2-Mikroglobulins in

Kombination mit dem CRP [11]. Da zwischen den Patienten sehr

unterschiedliche Verläufe mit frühem Tod nach Diagnosestellung und

Überlebenszeiten von mehr als 10 Jahren existieren, sind Aussagen über die

Prognose des Patienten für die Therapieplanung von besonderer Bedeutung.

Ziel und Zweck der Aufstellung von Prognosefaktoren bestehen darin, für jeden

Patienten möglichst genau sowohl das Ansprechen auf die Therapie, als auch

sein Überleben abschätzen zu können. Vorausschauend ist der vermehrte

Einsatz von molekularbiologischen und genetischen Markern zur

Prognoseabschätzung zu erwarten [59].

DIAGNOSTIK

Bei der Diagnosestellung des multiplen Myeloms erhält man eine Orientierung

anhand der Ossermann-Kriterien. Für die Diagnose wird das Vorliegen von

mindestens zwei der folgenden Kriterien gefordert [59]:

• 10% Plasmazellen im Knochenmark,

• Nachweis monoklonaler Immunglobuline im Serum und/ oder Urin,

• Nachweis einer Osteolyse oder osteolytischer Herde im Knochen und/ oder

einer generalisierten Osteoporose

Das diagnostische Konzept bei der Behandlung des multiplen Myeloms umfaßt

die proteinchemische Diagnostik, bildgebende Verfahren, Knochenmarks-

biopsie und Aspiration sowie zytologische, histologische und hämatologische

Kriterien.


Synthese und Sekretion von monoklonalem Immunglobulin sowie

Immunglobulin-Leichtketten zählen zu den charakteristischen und diagnostisch

richtungsweisenden Befunden [8]. Als Screeningverfahren für monoklonale

Gammopathien dient die Eiweißelektrophorese, die einen schmalbasigen M-

Gradienten erkennen läßt (siehe Abb. 2). Die monoklonalen Immunglobuline

wandern dabei am häufigsten in der Gammafraktion, seltener in der Beta- oder

Alpha-2-Fraktion. Bei 50-65% der Patienten ist die M-Komponente im Serum

vom Typ IgG, bei etwa 20% vom Typ IgA und bei 1% vom Typ IgD [13]. Extrem

selten werden IgE-oder IgM-sezernierende Myelome beobachtet.

Abbildung 2: Serumelektrophorese zum Nachweis monok lonalen Immunglobulins

Bei nachgewiesenem M-Gradienten muß zur Bestätigung und weiteren

Einteilung der Schwer-und Leichtkettentyp durch die Immunelektrophorese

oder Immunfixationselektrophorese ermittelt werden. Eine gleichzeitige

Urinuntersuchung ist obligat, da etwa 3-6% aller multiplen Myelome eine

alleinige Bence-Jones-Proteinurie zeigen, ohne daß monoklonale

Immunglobuline im Serum auftreten.

Etwa 60% aller multiplen Myelome weisen eine begleitende Bence-Jones-

Proteinurie auf, die vor allem für die Verlaufsbeurteilung wichtig ist. Eine

quantitative Bestimmung der Immunglobuline kann mit Hilfe der Turbidimetrie,


Nephelometrie oder radialer Immundiffusion durchgeführt werden. Weitere in

der Proteinchemie zu ermittelnde Parameter zur Diagnostik und prognostischen

Beurteilung sind das ß2-Mikroglobulin, das CRP, das Albumin und

verschiedene Zytokine [10, 66].

In der bildgebenden Diagnostik steht die konventionelle Röntgenuntersuchung

des Skelettsystems im Vordergrund. Diese gibt Hinweise auf die

Knochenstruktur, ist jedoch wenig sensitiv im Hinblick auf Osteolysen oder eine

Osteoporose. Eine immer größere Bedeutung wird der Magnet-

resonanztomographie zugeschrieben. Sie ermöglicht eine Beurteilung der

Tumorausbreitung im Knochenmark und läßt Plasmazellherde noch vor dem

Auftreten von Osteolysen erkennen, wodurch eine gezielte präventive Therapie

von Knochenläsionen möglich gemacht wird [61, 63].

Abbildung 3: Röntgendiagnostik: Schrotschußschädel


Abbildung 4: Magnetresonanz-und Röntgendiagnostik d er Wirbelsäule seitl. und a.-p.: Kompressionsfraktur d es Wirbelkörpers durch Destruktionen mit Einengung des Spinalkanals

Mit Hilfe der Knochenmarkbiopsie und Aspiration wird die Diagnose gesichert

und es kann eine prognostische Beurteilung des Tumors erfolgen. Beide

Methoden liefern zusätzliche Informationen auf dem Gebiet der

Immunhistologie und Immunzytologie sowie im Bereich der Zytogenetik und

Molekularbiologie [12]. Es werden folgende morphologische Kriterien in Bezug

auf Diagnostik und Prognose unterschieden [7, 9]:

• Quantität der Plasmazellen in Aspirat und Biopsie

• Qualitative Anomalien der Plasmazellen

• Histotopographie der Plasmazellen

• Veränderungen der Hämatopoese und des Knochenmarkstromas

KLINIK

Die Klinik des multiplen Myeloms ist durch die steigende Tumorzellmasse im

Knochenmark und/oder in extraossärer Lokalisation, sowie durch die exzessive

Produktion eines monoklonalen Immunglobulins bedingt. Symptome und

Befunde sind verständlich, wenn sie auf pathophysiologischer Basis als Folge

der wachsenden Tumorzellmasse einerseits und humoraler Faktoren

andererseits betrachtet werden (Abbildung 5).


Abbildung 5: Pathogenese, Symptome und Befunde des multiplen Myeloms

Der Beginn der Erkrankung kann oft symptomlos sein, das Leiden kann lange

Zeit klinisch völlig erscheinungsfrei verlaufen. Erste Symtome sind vor allem

lokalisierte Knochenschmerzen, „rheumatische Beschwerden“ und un-

charakteristische Symptome wie Abgeschlagenheit, Schwäche, Müdigkeit und

ein Nachlassen der Leistungsfähigkeit. Weiterhin können Gewichtsverlust,

Fieber, Nachtschweiß, Übelkeit und Erbrechen den Verdacht auf einen

neoplastischen Prozeß nahelegen [12, 57, 67]. Häufig fallen die Patienten

durch eine stark beschleunigte BSG oder eine Anämie auf, deren Abklärung

zur Diagnosestellung führt. Ebenso führen immer wieder Zufallsbefunde wie

Hyperproteinämie oder abnorme Paraprotein-Peaks in der Elektrophorese,

erhöhte Kreatinin- und Kalziumwerte zur Diagnose.

Anämie, Osteolysen, rezidivierende bakterielle Infekte und Niereninsuffizienz

sind die häufigsten klinischen Befunde und führenden Symptome.


Hämatopoese

Bis zu 80% der Patienten bilden eine normochrome, normozytäre Anämie aus

[24, 58, 59], ca. 50-70% der Fälle zeigen diese schon bei Diagnosestellung [6,

24]. Hämoglobin-Werte unter 12 g/dl präsentieren mindestens 50% der

Patienten bei Diagnosestellung, Konzentrationen unter 8 g/dl zeigen ca. 25%

der Patienten [25, 54]. In den meisten Fällen liegen diesen Anämien eine

Verdrängung des normalen Knochenmarks durch Myelomzellen, leichte

Hämolysen oder eine Hemmung der Hämatopoese durch Zytokine (HDF)

zugrunde. Zytokine werden durch Interaktionen zwischen Myelomzellen,

Lymphozyten, Monozyten und Stromazellen induziert und sind in der Lage, das

Tumorwachstum, sowie ossäre und hämatologische Reaktionen zu steuern [7].

Skelettsystem

Das häufigste Röntgenzeichen bei Myelompatienten ist die Dekalzifizierung

oder diffuse Osteoporose, welche durch einen ubiquitären Abbau von

Knochensubstanz hervorgerufen wird und das gesamte Skelett oder nur die

Wirbelsäule betreffen kann; sie ist differentialdiagnostisch immer von anderen

Formen abzugrenzen, wie z. B. der senilen Osteoporose und dem primären

Hyperparathyreodismus. Im Röntgenbild sind diese Veränderungen erst

erkennbar, wenn mindestens 20-40% des Kalziums aus dem Knochen

verschwunden sind. Die Osteoporose kann einziges Zeichen der Erkrankung

bei der Röntgenuntersuchung des Skelettsystems sein; meist findet sie sich

aber in Kombination mit lokalisierten Knochendefekten [12].

Die Knochendefekte beim multiplen Myelom werden durch die Proliferation der

Tumorzellen und die Aktivierung von Osteoklasten ausgelöst, die den Knochen

abbauen. Die Osteoklasten werden durch OAF stimuliert, die von den

Myelomzellen produziert werden. Diese Produktion wird durch Zytokine

vermittelt, z. B. IL-1, Lymphotoxin und TNF. Gleichzeitig inhibieren die OAF

Osteoblasten und damit die Knochenneubildung [58]. Wird der Markraum durch

Infiltration des Knochenmarks mit Myelomzellen überschritten, kommt es zu

einer Destruktion des umgebenden Knochengewebes und damit zur

Entstehung von Osteolysen. Diese fallen im Röntgenbild als lochartige, scharf


begrenzte osteoklastische Defekte auf und treten einzeln oder multipel auf.

Betroffen sind in erster Linie Brust- und Lendenwirbelsäule, wobei die

Prädilektionsstelle bei Th12 und L1 liegt. Bei 45% der Patienten findet sich ein

diffuser Befall der Schädelkarlotte („Schrotschuß-Schädel“). Die Rippen sind in

40% der Fälle mitbetroffen und weisen häufig pathologische Frakturen auf.

Weitere Lokalisationen sind Becken, Sternum, die proximalen Teile des Femur

und Humerus, Clavicula, Schulterblatt sowie die proximalen Teile der beiden

Unterarmknochen.

Bei Diagnosestellung weisen etwa 80% der Patienten eine diffuse Osteoporose

und/oder Osteolysen auf [6]. Die daraus resultierenden pathologischen

Frakturen zeigen sich mit einer Häufigkeit von 18% [38, 41, 42].

Hyperkalzämie

Die Hyperkalzämie ist immer Ausdruck einer fortgeschrittenen Erkrankung. Als

führender Befund bei Diagnosestellung wird sie relativ selten gefunden. Im

Verlauf der Erkrankung, vor allem bei Immobilisation, tritt sie häufig auf. Die

Sekretion der OAF durch die Myelomzellen induziert durch Knochenresorption

eine Kalzium-Mobilisierung mit Hyperkazämie und Hyperkalzurie mit Kaliurie.

Daraus resultieren einerseits eine Polyurie mit nachfolgender Dehydratation

und Reduktion des Harnvolumens mit ansteigendem Kalzium und Kreatinin im

Serum, andererseits eine Hypokaliämie, die zu kardialen Herz-

rhytmusstörungen führen kann. Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen und

Obstipation treten als intestinale Symptome hinzu und verstärken die

Dehydratation. Ablagerungen von Kalziumsalzen in den renalen Tubuli führen

zu einer Störung der Kalziumextraktion und zur Niereninsuffizienz [12]. Aus der

Hyperkalzämie kann sich jederzeit eine hyperkalzämische Krise mit Somnolenz,

Koma, Delir, Psychose, Durst, Fieber, Adynamie und Ileus entwickeln.

Schließlich kann ein terminales Nierenversagen eintreten; als Todesursache

findet sich häufig eine irreversible Asystolie.


Nephropathie

Sekundäre Nierenerkrankungen können im Rahmen der Myelomerkrankung

jederzeit auftreten. Bereits bei Diagnosestellung einer monoklonalen

Gammopathie liegt bei 20-30 % der Patienten eine Nierenbeteiligung vor, im

weiteren Krankheitsverlauf steigt dieser Anteil auf etwa 50% an [21, 31, 38].

Eine Erhöhung des Kreatinins bei Diagnosestellung ist prognostisch ungünstig,

besonders bedroht sind Patienten mit Bence-Jones-Proteinurie. Die renalen

Auswirkungen sind oft unterschiedlich und komplex und können auf dem Boden

einer Leichtkettenproteinurie, einer Hyperkalzämie, Hyperurikämie, Infektionen

oder Amyloidablagerungen entstehen.

Amyloidose

Die beim multiplen Myelom in etwa 15% der Fälle beobachtete Amyloidose ist

eine noch nicht geklärte Stoffwechselerkrankung, welche primär oder sekundär

auch nach chronischen Infektionskrankheiten, bei Autoimmunerkrankungen

oder Tumoren auftreten kann [23, 59]. Diagnostiziert wird die Amyloidose

anhand von Rektum-, Leber- oder Nierenbiopsie, in denen die

Amyloidablagerungen mit Hilfe von Spezialfärbungen nachgewiesen werden

können. Befallen wird vor allem das umgebende Gewebe von Gefäßen,

Nerven, Sehnen, Muskeln, sowie das submuköse und subkutane

Bindegewebe. Als typische Symptome resultieren hieraus Kardiomyopathien,

Makroglossie, Polyneuropathien sowie das nephrotische Syndrom mit

terminaler Niereninsuffizienz [31].

Hyperviskositätssyndrom

Hyperviskosität tritt bei weniger als 10% der Myelompatienten auf [6, 22, 59].

Die Viskosität des Blutes wird durch eine überschießende Produktion von

Paraproteinen und einem damit verbundenen Anstieg des Gesamteiweißes

erhöht. Das Hyperviskositätssyndrom manifestiert sich klinisch ab einem

Gesamteiweiß von etwa 10 g/dl, die Viskositätssteigerung des Blutes führt

durch Stase in den kleinen Gefäßen (Sludge-Phänomen) zu

Perfusionsstörungen und zu lokaler Hypoxie. Betroffen sind vorwiegend ZNS,


Niere und Herz, woraus sich die typischen Krankheitssymptome ergeben [36,

57]. Klinische Symptome treten auf, wenn die Viskosität auf das 3-fache der

Norm erhöht ist. Die Patienten klagen über Schwindel, Müdigkeit,

Sehstörungen, Ohrensausen, Inappetenz und Kopfschmerzen. Schließlich

treten Schleimhautblutungen, Thrombosen und neurologische Störungen hinzu

bis der Patient tief komatös wird (Coma paraproteinämicum).

Infektionen

Etwa 20-25% der Patienten leiden unter rezidivierenden, schwer

therapierbaren, überwiegend bakteriellen Infekten [6]. In der Frühphase der

Erkrankung stehen Infekte der Atemwege im Vordergrund, häufige Erreger sind

hier Streptokokkus pneumoniae und Haemophilus influenzae [58, 59, 86].

Staphylokokkus aureus zeigt sich als typischer Erreger im fortgeschrittenen

Erkrankungsstadium. Die Infektion endet meist letal. Ebenso stellen

Harnwegsinfektionen eine typische Komplikation bei fortgeschrittener

Erkrankung dar [6]. Ursächlich verantwortlich sind die humorale

Abwehrschwäche durch das sekundäre Antikörpermangelsyndrom, die

Granulozytopenie, sowie eine Verlangsamung der Granulozyten-Migration [12,

13, 31, 58, 64]. Diese immunologische Inkompetenz wird vor allem bei älteren

Patienten durch knochenmarkssuppressive Chemotherapien oft noch verstärkt

[12].

Nervensystem

Auch neurologische Erscheinungen können das klinische Bild beherrschen.

Patienten mit multiplem Myelom zeigen in 10-15% Neuralgien, Neuritiden,

Parästhesien und neurologischen Ausfallerscheinungen [59]. Durch

Wirbeleinbrüche kommt es nicht selten zu mehr oder weniger stark

ausgeprägten Querschnittsläsionen. Bei 7% der Patienten sind akute

neuroplegische Beschwerden das erste Symptom der Erkrankung [12].


THERAPIEINDIKATION

Bei schleichendem Verlauf und in einem frühen Stadium der Erkrankung (Ia), in

welchem der Patient beschwerdefrei ist und keine Einschränkung der

Nierenfunktion besteht, ist zunächst kein therapeutisches Eingreifen indiziert.

Die vollständige Eliminierung der Tumorzellen gelingt in der Regel auch mit

intensiven chemotherapeutischen Maßnahmen nicht, eine frühe

chemotherapeutische Behandlung gewährleistet keine verbesserte oder

verlängerte Überlebenszeit. Bei zu frühem Beginn einer Chemotherapie muß

sogar mit einem gehäuften Auftreten von Zweitneoplasien gerechnet werden. In

vierteljährlichen Abständen sollten Blutbild, Röntgenbefunde und M-Gradient

kontrolliert werden.

Die Indikation für ein therapeutisches Eingreifen in den Krankheitsprozeß

besteht bei folgenden Komplikationen: Myelom-assoziierter Niereninsuffizienz,

hämatopoetischer Insuffizienz, progredienter Bence-Jones-Proteinurie, Stadium

IIa mit deutlicher Progression, Stadium IIIa, myelombedingter Hyperkalzämie

und Hyperviskosität.

Durch die medikamentöse Therapie soll die Anzahl der Tumorzellen reduziert

werden, da die Überlebenszeit direkt mit der Abnahme der Plasmazellmasse

korreliert. Eine vollständige Eliminierung der Tumorzellen im Sinne einer

Heilung wird nicht erreicht [13]. Als einziges potentiell kuratives

Therapiekonzept wird zur Zeit die Hochdosistherapie mit allogener

Stammzelltransplantation diskutiert [6, 27].

THERAPIE DES MULTIPLEN MYELOMS

Bei Patienten mit voll entwickeltem multiplen Myelom kann ein

Behandlungsplan die systemische Chemotherapie, Polychemotherapien,

Hochdosistherapien mit Transplantation hämatopoetischer Stammzellen sowie

supportive Therapien beinhalten. Da es sich oft um alte, multimorbide Patienten

handelt, sollte die Therapie nicht zu sehr systematisiert werden, sondern muß

den individuellen Bedürfnissen und Gegebenheiten angepaßt werden. Weil die

Erkrankung vielfach über Jahre hinweg verläuft, sollte die Behandlung der

Patienten nach Möglichkeit ambulant erfolgen [4].


Konventionelle Chemotherapie

Für die Mehrzahl der meist alten Patienten ist die konventionelle

Chemotherapie nach Alexanian I als Therapie der Wahl anzusehen. Die

Kombination aus jeweils oral verabreichtem Melphalan und Prednison, deren

günstige Wirkung 1969 von Alexanian nachgewiesen werden konnte, hat sich

bis heute als Standardtherapie beim multiplen Myelom etabliert [3, 32, 38, 40].

Die Applikation von Melphalan erfolgt vorwiegend oral und vor

Nahrungsaufnahme, um eine maximale Resorption zu erreichen. 20-50% der

Dosis konnten nach enteraler Gabe im Stuhl nachgewiesen werden. In einer

Untersuchung von Reece et al. reduzierte sich die Bioverfügbarkeit von 85%

auf 58% bei postprandialer Applikation [20, 40, 51]. Als Standardschema zur

initialen Remissionsinduktion wird das Schema nach Alexanian I mit Melphalan

(0,25 mg/kg KG p.o., Tag 1-4) und Prednison (100 mg p.o., Tag 1-4) am

häufigsten angewendet. Die Kombination der beiden Substanzen wird

inzwischen in vielen modifizierten Protokollen eingesetzt, welche aber alle in

etwa die gleiche Wirkung zeigen. Die Melphalandosis muß bei jedem folgenden

Therapiezyklus so lange erhöht werden, bis eine deutliche

Leukozytenverminderung auf eine ausreichende Konzentration des

Zytostatikums hinweist. Um eine erhöhte Infektionsrate zu vermeiden, sollte der

Leukozyten-Nadir nicht unter 1000 Zellen/µl abfallen, die Thrombozyten sollten

nicht unter 100000/µl sinken. Eine Dosissteigerung von 2 mg/Tag oder 5

mg/Zyklus ist praktikabel und hat sich bewährt. Eine Wiederholung des

Schemas kann alle 4-6 Wochen oder nach Regeneration des Blutbildes

erfolgen [6].

Alkylierende Substanzen

Alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid und Nitrosourea-Verbindungen

(Lomustin, Carmustin) sind beim multiplen Myelom ebenfalls wirksam [15]. Ein

großer Teil der Patienten, die resistent gegenüber Melphalan sind, reagieren

auf eine Cyclophosphamid-Therapie. Die hämatologische Toxizität von

Cyclophosphamid ist nicht kumulativ, insbesondere supprimiert die Substanz

die Thrombozytopoese nur geringfügig. Deshalb sollte Cyclophosphamid im


Rahmen von Polychemotherapie-Regimen bei Patienten eingesetzt werden, die

bereits initial eine Leuko- oder Thrombozytopenie aufweisen, oder eine

verzögerte Regeneration der Hämatopoese nach Melphalan erkennen lassen.

Im Gegensatz zu Melphalan verschlechtert Cyclophosphamid eine bestehende

Nierenfunktionsstörung nicht zusätzlich [19].

Glukokortikoide

Seitdem eine Studie der "Southwest Cancer Chemotherapy Study Group"

belegen konnte, daß die Kombination von Melphalan und Prednison der

Monotherapie mit Melphalan hinsichtlich der Ansprechrate überlegen ist,

gehören Glukokortikoide zur Standardmedikation in der Behandlung des

multiplen Myeloms [3].

Eine hochdosierte Dexamethason-Monotherapie (20 mg/m2/d 1-4, 9-12 und 17-

20, Wiederholung nach weiteren 2 Wochen) erzielte eine Response-Rate von

51% bei unbehandelten Myelom-Patienten mit niedriger Tumorlast [2]. Noch

37% sprachen bei weiter fortgeschrittenen Stadien an. Demnach ist

Dexamethason in hoher Dosierung bei mit Prednisolon und Melphalan

therapierten refraktären multiplen Myelomen eine der wirksamsten Substanzen.

Eine wesentliche unerwünschte Wirkung ist die erhöhte Infektionsgefahr durch

massive Immunsuppression [2, 6].

Polychemotherapien

Obwohl Adriblastin [1] und Vincristin [33] in frühen Studien als

Einzelsubstanzen nur geringe Wirkung bei der Therapie des multiplen Myeloms

zeigten, wurden sie in den vergangenen Jahrzehnten zusammen mit

alkylierenden Medikamenten in zahlreichen, zum Großteil kontrollierten Studien

eingesetzt. Bei einer ganzen Reihe dieser Untersuchungen waren mit einer

Polychemotherapie höhere Response-Raten und bessere Remissionen zu

beobachten. Es konnte jedoch kein signifikanter Überlebensvorteil für eine

Polychemotherapie im Vergleich zu Melphalan gefunden werden [40, 43].

Insbesondere in fortgeschrittenen Stadien mit hoher Krankheitsdynamik

bewirken Chemotherapie-Kombinationen, beispielsweise mit Cyclophosphamid,


ein rascheres Ansprechen auf die Behandlung mit einer entsprechenden

Linderung subjektiver Symptome und einem reduzierten Risiko für

krankheitsbedingte Komplikationen.

Der Einsatz von intensiveren Chemotherapie-Protokollen mit drei bis acht

verschiedenen Substanzen wird nach wie vor kontrovers diskutiert und konnte

die Standardtherapie mit Melphalan/Prednison nicht verdrängen. In folgenden

Situationen ist allerdings eine Polychemotherapie zu erwägen:

• Primäres Versagen der Melphalan/Prednison-Therapie,

• Initiale Leuko- und Thrombozytopenie (PCT ohne Melphalan),

• IgA-Myelome mit hohem M-Protein,

• Initiale Niereninsuffizienz,

• Fortgeschrittene Stadien bei Patienten unter 60 Jahren in gutem

Allgemeinzustand.

Zytokine

Alpha-Interferon als Monotherapeutikum in der Induktionsbehandlung des

multiplen Myeloms erwies sich der konventionellen Chemotherapie unterlegen.

In Kombination mit der remissionsinduzierenden Chemotherapie hat es sowohl

im Hinblick auf die Ansprechquote als auch auf die Überlebenszeit enttäuscht.

Es wurde vor allem in der Erhaltungstherapie eingesetzt. In kontrollierten

Studien konnte sich weder eine Verlängerung der Plateauphase, noch eine

Verlängerung der Überlebenszeit bestätigen lassen [45, 53].

Hochdosistherapie und Transplantation autologer hämatopoetischer

Stammzellen

Die Hochdosistherapie gefolgt von der Transplantation autologer

Blutstammzellen erhöht die Rate kompletter Remissionen auf etwa 40% im

Vergleich zu 5-10% nach konventioneller Chemotherapie [5]. In vier retro-

spektiven Auswertungen und einer von vier prospektiven Studien wurde eine

signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens belegt [30]. Durch die


hämatopoetische Blutstammzelltransplantation wurde die hämatopoetische

Rekonstruktion im Vergleich zur Knochenmarkstransplantation beschleunigt

und die Rate der Komplikationen reduziert. Die therapieassoziierte Letalität der

Hochdosistherapie beträgt in größeren Zentren in Abhängigkeit von der

Patientenselektion weniger als 2-5% [26].

Hochdosistherapie und Transplantation allogener hämatopoetischer

Stammzellen

Der mögliche Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation zur Therapie

des multiplen Myeloms ergibt sich aus der Tatsache, daß durch eine

Hochdosistherapie mit autologer Transplantation dauerhafte komplette

Remissionen lediglich bei kleinen Patientengruppen erreicht werden können.

Demgegenüber steht die Beobachtung, daß etwa 30% der Patienten, die nach

allogener Transplantation eine komplette Remission erreichen, nach 6 Jahren

krankheitsfrei bleiben. Somit stellt die allogene Transplantation ein potentiell

kuratives Therapiekonzept dar. Die zum Teil erheblichen Risiken wie Graft-

versus-Host-Erkrankung oder schwerwiegende infektiöse Komplikationen

müssen allerdings bedacht und abgewogen werden [6].

Alle Daten zur HDT mit autologer oder allogener Blutstammzelltransplantation

wurden ausschließlich im Rahmen kontrollierter Studien spezieller und

erfahrener onkologischer Zentren durchgeführt. Die Patienten sollten für die

HDT mit autologer Stammzelltransplantation ein Lebensalter von 65 Jahren

nicht überschritten haben und sich in einem guten Allgemeinzustand befinden

[32, 38]. Die Altersgrenze für die HDT mit allogener Stammzelltransplantation

liegt bei 50 Jahren [38]. Die Therapien stellen weiterhin experimentelle

Therapieformen dar.

Dauer der Chemotherapie und Therapieziel

Die Chemotherapie wird wenn möglich so lange fortgesetzt, wie klinisch und

laborchemisch eine Befundverbesserung zu beobachten ist. Diese ist

insbesondere am Ausmaß der Paraproteinämie abzulesen. Da die

konventionelle Chemotherapie des multiplen Myeloms einen palliativen Ansatz


verfolgt, ist es sinnvoll, daß belastende Nebenwirkungen oder eine ausgeprägte

Myelosuppression nicht toleriert werden. Dementsprechend sind die

therapiefreien Intervalle der Blutbildregeneration anzupassen und auch die

Dosen zu variieren. Eine Wiederholung der Primärtherapie kann durchgeführt

werden, wenn eine Progression der Erkrankung nach mehr als 6 Monaten

aufgetreten ist. Die Therapieziele sind also rein palliativer Art. Es gilt, die

Lebensqualität der Patienten zu verbessern, die Komplikationen zu vermeiden

bzw. zu verringern und die Überlebenszeit zu verlängern.

REMISSIONSKRITERIEN

Bei den Remissionskriterien existiert keine internationale Einigkeit, von

verschiedenen Autoren werden immer wieder unterschiedliche Kriterien für den

Erfolg der Zytostatikatherapie angegeben. Für die Überlebens-

wahrscheinlichkeit ist vor allem relevant, ob ein Ansprechen auf die

Chemotherapie vorliegt. Das Ausmaß der Tumorreduktion nach

Remissionsinduktion ist dabei nicht allein entscheidend [49]. Untersuchungen

an großen Patientenzahlen haben eine verlängerte Überlebenszeit bei

folgenden Remissionskriterien aufgezeigt: Eine Reduktion des Paraproteins um

75% des Ausgangswertes sowie eine Reduktion der Bence-Jones-Proteinurie

unter 0,2 g/d, einen Anstieg des Hämoglobins um mindestens 2 g/dl (auf

mindestens 9 g/dl) sowie normwertige Kalzium- und Kreatininwerte im Serum.

Eine Teilremission besteht in einer Reduktion des Paraproteins um 50%. Die

Therapie sollte erst bei erneuter Progredienz der Erkrankung wieder

aufgenommen werden.

TODESURSACHEN

Die häufigste Todesursache, an der Myelompatienten versterben, sind

bakterielle Infektionen [59]. Diese Todesursache wird in der Literatur mit einer

Häufigkeit von 35-52% angegeben [13, 34]. Weiterhin wird ein Nierenversagen

in 14-20% der Fälle beschrieben [13, 34, 48]. Das progrediente multiple

Myelom gilt in 10% der Fälle als Todesursache [34, 48]. Etwa 20% der

Patienten versterben an nicht myelombedingten Zweiterkrankungen [13, 49].

2 Kapitel Fragestellung und Zielsetzung 22

2 Fragestellung und Zielsetzung

Das Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung und retrospektive

Verlaufsbeobachtung von Myelom- bzw. Immunozytompatienten aus einem

unselektionierten Patientengut einer allgemein internistischen Abteilung ohne

onkologischen Schwerpunkt im Hinblick auf ihre klinische Präsentation,

Laborbefunde sowie Therapie und Verlauf.

Im Rahmen der Studie wurde weiterhin untersucht, ob die Therapie des

multiplen Myeloms in einer allgemein internistischen Abteilung ohne

onkologischen Schwerpunkt, im Vergleich zur Therapie in einem onkologischen

Zentrum hinsichtlich des Outcomes für die Patienten von Nachteil ist.

3 Kapitel Patienten und Methodik 23

3 Patienten und Methodik

3.1 Patientenuntersuchung

In die vorliegende Studie wurden alle in der medizinischen Klinik

Bergmannsheil Bochum in den Jahren 1988-1998 betreuten Myelom- bzw.

Immunozytompatienten ohne weitere Selektionierung einbezogen. Nach

auffälliger Serumeiweiß-Elektrophorese mit einem M-Gradienten wurde eine

Immunelektrophorese zur weiteren Charakterisierung bzw. zum Ausschluß

einer monoklonalen Gammopathie durchgeführt. Da jede dieser

Immunelektrophoresen befundet und die Durchschrift archiviert wird, wurden

anhand dieser Befunde alle Patienten rekrutiert, bei welchen die

Verdachtsdiagnose multiples Myelom gestellt wurde. Diese Patienten wurden

anhand des kompletten Krankenblattes weiter differenziert. Ein großer Teil der

Patienten war an anderen hämatologischen Erkrankungen erkrankt, wie

benignen Paraproteinämien oder Malignomen mit Paraproteinbildungen und

wurde somit aus der Studie ausgeschlossen.

3.2 Patientengut

Es verblieben 24 Patienten, welche nach Krankenakte eindeutig an einem

multiplen Myelom erkrankt waren und 4 Patienten, bei denen ein Immunozytom

diagnostiziert wurde. Die Patientengruppe umfaßte 17 Frauen und 11 Männer.

Das mediane Alter betrug 72,5 Jahre bei Diagnosestellung.

3.3 Plasmozytom- bezogene Anamnese

Bei Durchsicht der Krankenblätter waren eine Fülle von Daten über die

Krankheit und die Erkrankten zu erheben und es wurde für jeden Patienten ein

standardisierter Protokollbogen angelegt (Abbildung 6). Dieser Protokollbogen

beinhaltet eine Plasmozytom-bezogene Anamnese und relevante Daten eines

jeden stationären Aufenthaltes.


Multiples Myelom - Datenerhebungsbogen

PATIENT

Name

Vorname

Geburtsdatum

Aufnahmedatum

Vorerkrankungen

Diagnose

MULTIPLES MYELOM

Aufnahmegrund

Plasmozytom-bezogene klinische Symptome

Stadium nach Salmon und Durie

Laborbefunde

Sonstige Befunde

Komplikationen

Therapie

Verlauf

Abbildung 6: Protokollbogen

Symptome:

Unter Plasmozytom-bezogenen klinischen Symptomen wurden die

Beschwerden verstanden, welche die Patienten in einem unterschiedlich

langem Zeitraum vor Diagnosestellung bemerkten und dann bei stationärer

Aufnahme retrospektiv angegeben haben.

Laborbefunde:

Folgende Laborwerte wurden notiert:

Eiweiß-Elektrophorese, Gesamt-Eiweiß, BSG, IgG-, IgA-, IgM-Konzentrationen,

Kreatinin, Harnstoff-N, Elektrolyte, LDH, Gamma-GT, Cholesterin, Triglyceride,

Alkalische Phosphatase, Eisen, Ferritin, Folsäure, Vitamin B12, ß2-

Mikroglobulin, Harnsäure, CRP und Blutbild. Bezüglich der Urinbefunde wurden

Werte von Kreatinin, Albumin, Protein, Bence-Jones-Eiweißkörper, Magnesium,


Phosphat und eventuell die Kreatinin-Clearance notiert. Da nicht bei jedem

Patienten alle Laborparameter im Laufe der stationären Aufenthalte bestimmt

worden sind, sind Datenlücken bei der retrospektiven Auswertung nicht

vermeidbar.

Sonstige Befunde:

Unter sonstigen Befunden wurden Diagnosen aus Sternalpunktaten, auffälligen

Differentialblutbildern, Röntgenbefunden, Serum- sowie Urin-Immun-

fixationselektrophoresen, Sonographiebefunden, Blutkulturen, Densitometrien

und neurologischen Konsilen gesammelt. Retrospektiv konnte anhand der so

eruierten Befunde eine Stadieneinteilung der Erkrankung entsprechend der

Kriterien nach Salmon und Durie vorgenommen werden [55, 56].

Komplikationen:

Weiterhin wurden die bei der Erkrankung des multiplen Myeloms und dessen

Therapie häufig auftretenden, oft schweren Komplikationen ermittelt. Es wurde

hinterfragt, inwieweit ein Zusammenhang zwischen sekundärem

Antikörpermangelsyndrom und Infektionskrankheiten besteht, wie häufig sich

eine Hyperkalzämie als Hyperkalzämiesyndrom oder als Krise manifestiert.

Ebenso interessierte das Auftreten von Niereninsuffizienz und Amyloidose, die

Häufigkeit und Lokalisation pathologischer Frakturen sowie die Häufigkeit und

Art neurologischer Ausfälle. Weiterhin wurde einer Hyperurikämie, Anämie und

dem myelosuppressorischen Effekt der Zytostatikatherapie nachgegangen

sowie der Häufigkeit und Lokalisation von Osteolysen und generalisierter

Osteoporose. Schließlich wurde am Ende einer jeden myelombezogenen

Anamnese die Therapie angegeben. Bei verstorbenen Patienten wurde die

Todesursache beschrieben sowie die Überlebenszeit in Monaten seit

Diagnosestellung eruiert.

4 Kapitel Ergebnisse 26

4 Ergebnisse

Die folgenden Ergebnisse wurden anhand der Daten aller 28 Patienten mit

multiplem Myelom bzw. Immunozytom erhoben, welche in den Jahren 1988 bis

1998 in der medizinischen Abteilung Bergmannsheil Bochum betreut wurden.

4.1 Biographische Daten

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind mehr als zwei Drittel der Patienten

zwischen 60 und 80 Jahren alt. Der Altersgipfel liegt zwischen 70 und 80

Jahren. Die jüngste Patientin war bei Diagnosestellung 46 Jahre alt, der älteste

Patient war 90 Jahre alt (Abbildung 7).

0

2

4

6

8

10

12

14

40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-100Alter bei Diagnosestellung [Jahre]

Anz

ahl d

er P

atie

nten

[n=2

8]

Abbildung 7: Altersverteilung bei Diagnosestellung

Bei der Verteilung der Patienten auf die verschiedenen Plasmozytomtypen bzw.

das Immunozytom zeigt sich eine hohe Anzahl von 64% der Patienten mit

einem IgG-Plasmozytom, 18% der Patienten zeigen ein IgA- Plasmozytom,

14% ein Immunozytom (M. Waldenström) und 4% ein IgD-Plasmozytom

(Abbildung 8).


0

10

20

30

40

50

60

70

Ig G (n=18) Ig A (n=5) Ig D (n=1) Ig M (n=4)

Ig-Typ

Ant

eil d

er P

atie

nten

[%]

Abbildung 8: Verteilung der Patienten auf die versc hiedenen Plasmozytomtypen bzw. das Immunozytom

Ebenfalls untersucht wurde das Verhältnis der Leichtketten-Typen der

einzelnen Plasmozytomgruppen in Bezug auf die prozentuale Patientenzahl.

Bei Patienten mit IgG-Plasmozytom weisen 77% den Leichtkettentyp Kappa

auf, 23% den Leichtkettentyp Lambda.

Bei Patienten mit IgA-Plasmozytom zeigen 60% den Leichtkettentyp Lambda,

40% den Leichtkettentyp Kappa.

Der einzige IgD-Plasmozytompatient zeigt den Leichtkettentyp Lambda

(Abbildung 9).


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


Ig-Typ / LK-Typ

Ant

eil d

er P

atie

nten

[%]

κκκκ

l

Abbildung 9: Verhältnis der beiden Leichtketten-Typ en Kappa und Lambda der einzelnen Plasmozytomtypen in Bezug auf die prozent uale Patientenanzahl

Bei der Untersuchung der Geschlechterverteilung bezüglich der einzelnen

Plasmozytomtypen zeigt sich eine sehr unregelmäßige Geschlechterverteilung

der einzelnen Plasmozytomtypen bzw. des Immunozytoms. In der Gruppe der

IgG-Plasmozytompatienten sind etwa 70% weiblichen Geschlechts und etwa

30% männlichen Geschlechts.

Bei den Patienten mit IgA-Plasmozytom sind 40% weiblichen Geschlechts und

60% männlichen Geschlechts.

Beim IgD-Plasmozytom handelt es sich um einen männlichen Patienten. Das

Immunozytom zeigt männliche und weibliche Patienten im Verhältnis 1/1

(Abbildung 10).


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100


Ig-Typ

Ant

eil d

er P

atie

nten

[%]

% männl.% weibl.

Abbildung 10: Geschlechterverteilung der einzelnen Plasmozytomtypen

4.2 Symptome

Bei der Untersuchung der Symptome, die zur Aufnahme führten, fanden sich

tumortypische Symptome wie Rückenschmerzen, eine Verschlechterung des

Allgemeinzustandes mit Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust,

Knochenschmerzen, Gangstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Fieber sowie

tumoruntypische Symptome wie Dyspnoe, Schwindel, Synkope, Intoxikation

und andere Grunderkrankungen. In den Abbildungen 11 und 12 ist zu

erkennen, daß 18 Patienten bei Aufnahme tumortypische Symptome zeigten,

wobei hier die meisten Patienten Rückenschmerzen, Müdigkeit,

Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und Knochenschmerzen angaben. Bei 10

Patienten hingegen bestand kein Zusammenhang zwischen Aufnahmegrund

und Myelomerkrankung, es wurden zumeist Dyspnoe, Schwindel und Synkopen

angegeben.


0

2

4

6

8

10

Rückenschmerzen Müdigkeit/Abgeschlagenheit/Gewichtsverlust

Knochenschmerzen Gangstörungen Übelkeit/Er-brechen/Fieber

Symptome

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

18)

Abbildung 11:Tumortypische Symptome als Aufnahmegru nd

0

2

4

6

Dyspnoe Schwindel/Synkope Andere Grunderkrankungen Int oxikation

Symptome

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

10)

Abbildung 12: Andere Symptome als Aufnahmegrund


Bei der Untersuchung der Häufigkeit plasmozytombezogener klinischer

Symptome gab die größte Anzahl der Patienten Rückenschmerzen, eine

Verschlechterung des Allgemeinzustandes, Knochenschmerzen und

neurologische Beschwerden wie Gangstörungen, Parästhesien,

Sensibilitätsstörungen und Neuralgien an. Mit abnehmender Häufigkeit folgten

Gewichtsverlust, Fieber und Nachtschweiß, sowie Infekte des

Respirationstraktes und der Harnwege. Mehrfachnennungen sind möglich

(Abbildung 13).

Abbildung 13: Häufigkeit Plasmozytom-bezogener klin ischer Symptome

4.3 Stadieneinteilung

Die Verteilung der Patienten auf die drei Stadien nach Salmon und Durie zum

Zeitpunkt der Diagnosestellung läßt erkennen, daß sich mehr als die Hälfte der

Patienten in Stadium 1a befinden. Einen zweiten Häufigkeitsgipfel zeigt

Stadium 2a mit 25% der Patienten. 13% der Patienten lassen sich in Stadium

3a einteilen, jeweils 4% befinden sich in Stadium 1b bzw. 2b. In Stadium 3b

befindet sich kein Patient bei Diagnosestellung (Abbildung 14).

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Knochen

schmerz

en

Neuro

logisc

h

Gewic

htsve

rlust

Infekte

Res

pir.-T

rakt

Harnw

egsin

fekt

Plasmoztom-bezogene klinische Symptome

Anz

ahl d

er P

atie

nten


0%13%4%25%4%54%

0

10

20

30

40

50

60

1a 1b 2a 2b 3a 3b

Stadium nach Salmon und Durie bei Diagnosestellung

Ant

eil d

er P

atie

nten

[%] (

n=2

4)

Abbildung 14: Patientenverteilung auf die 3 Stadien nach Salmon und Durie bei Diagnosestellung

4.4 Stadienabhängige Laborbefunde

Die Abbildungen 15-17 beschreiben die Häufigkeit erhöhter bzw. erniedrigter

Laborparameter in Stadium 1, 2 und 3 nach Salmon und Durie.

Stadium 1:

Hier zeigt sich bei fast allen Patienten eine beschleunigte BSG sowie ein M-

Gradient, bei etwa der Hälfte der Patienten findet sich eine Erhöhung des

Kreatinins und des CRP, sowie eine Bence-Jones-Proteinurie. Bei der BSG

wird die Geschwindigkeit der Blutkörperchensenkung in einem graduierten

Röhrchen gemessen. Nach Westergren wird der Wert nach einer und nach

zwei Stunden ermittelt. Der Normalwert liegt nach einer Stunde bei Männern

bei 3-8mm und bei Frauen bei 6-11mm, nach zwei Stunden bei Männern bei 5-

18mm und bei Frauen bei 6-20mm. Ein Anteil von 20-30% der Patienten zeigt

erhöhte Harnsäure und Gesamteiweiß-Konzentrationen sowie eine erhöhte

alkalische Phosphatase und einen erniedrigten Hämoglobin- und

Erythrozytenwert. Erniedrigte Leukozyten- und Thrombozytenkonzentrationen


sowie Geldrollenbildung der Erythrozyten zeigen15%, erhöhte Kalziumwerte

8% der Patienten.

Stadium 2:

92% der Patienten weisen eine BSG-Erhöhung, 85% einen Abfall des

Hämoglobinwertes und 77% eine Erniedrigung der Erythrozytenzahl auf. Über

60% der Patienten zeigen verminderte Leukozytenkonzentrationen sowie

erhöhte CRP-Werte. Weniger als die Hälfte der Patienten lassen eine

Geldrollenbildung der Erythrozyten sowie einen M-Gradienten erkennen und

zeigen erhöhte Harnsäure- und Gesamteiweiß-Parameter. Erniedrigte

Thrombozytenkonzentrationen, erhöhte Kreatinin- und alkalische Phosphatase-

Werte sowie eine Bence-Jones-Proteinurie finden sich bei etwa 30% der

Patienten.

Stadium 3:

Alle Patienten zeigen sowohl einen M-Gradienten als auch eine Verminderung

des Hämoglobinwertes und der Erythrozytenzahl. 80% des Patietenkollektives

weisen eine beschleunigte BSG und eine CRP-Erhöhung, eine

Geldrollenbildung der Erythrozyten und eine verminderte

Leukozytenkonzentration auf. Bei 70% der Patienten sind auch die

Thrombozyten erniedrigt. Über die Hälfte der Patienten haben erhöhte

Kreatininwerte, eine Bence-Jones-Proteinurie sowie erhöhte Gesamtprotein-

und Kalziumkonzentrationen. Bei vier Patienten zeigte sich ein Hyper-

kalzämiesyndrom. Bei der Hälfte des Patientengutes ist die alkalische

Phosphatase erhöht, bei weniger als 50% der Patienten finden sich erhöhte

Harnsäurewerte.


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

M-Gra

d.

BSG+

Krea+

B.-J.-P

rot.

CRP+

Hsre+

Ges.-P

rot.+ AP+

Hb-Ery-

Leuk

o-

Throm

bo-

Geldro

ll enb

ildun

g

Calcium

+

Parameter im Stadium 1 [+ Erhöhung, - Verminderung]

Ant

eil d

er P

atie

nten

[%]

(n=1

3)

Abbildung 15: Pathologische Laborparameter im Stadi um 1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

BSG+Hb-

Ery-

Leuk

o-

CRP+

Geldro

llen bil

dun

g

M-Gra

d.

Hsre+

Ges.-P

rot.+

Thrombo

-

Krea+

B.-J.-P

rot.

AP+

Calcium

+


Ant

eil d

er P

atie

nten

[%] (

n=13

)



0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

M-Gra

d.Hb-

Ery-

BSG+

CRP+

Leuko

-

Geldro

llen bil

dun

g

Throm

bo-

Krea+

B.-J.-P

rot.

Ges.-P

rot.+

Calciu

m+

AP+

Hsre+


Ant

eil d

er P

atie

nten

[%] (

n=10

)


Im folgenden wurden die IgG- Konzentrationen zum Zeitpunkt der Stadien 1- 3

nach Salmon und Durie untersucht. Das Referenzintervall für die Meßgröße

IgG liegt bei 600-1600 mg/dl.

Stadium 1:

Der größte Teil der Patienten zeigt IgG-Konzentrationen zwischen 1600-3000

mg/dl, nur 2 Patienten zeigen Werte bis 1600 mg/dl, bei einem Patienten finden

sich Konzentrationen zwischen 3000 mg/dl und 5000 mg/dl. Konzentrationen

über 5000 mg/dl liegen nicht vor.

Stadium 2:

Die Patienten weisen sehr unterschiedliche IgG-Konzentrationen auf. Jeweils

ein Drittel der Patienten zeigt Konzentrationen unter 1600 mg/dl bzw. zwischen

3000 und 5000 mg/dl, zwei Patienten weisen IgG-Konzentrationen zwischen

1600 und 3000 mg/dl auf, nur bei einem Patienten liegen IgG-Konzentrationen

von über 5000 mg/dl vor.


Stadium 3:

In diesem Stadium zeigen über 50% der Patienten IgG-Konzentrationen

zwischen 3000 und 5000 mg/dl, zwei Patienten weisen normale IgG-

Konzentrationen auf, bei einem Patienten finden sich IgG-Konzentrationen

zwischen 1600 und 3000 mg/dl (Abbildung 18-20).

0

2

4

6

8

10

0-1600 mg/dl 1600-3000 mg/dl 3000-5000 mg/dl >5000 mg/ dl

IgG (mg/dl)

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

11)

Abbildung 18: IgG-Konzentationen im Stadium 1


0

1

2

3

4


IgG (mg/dl)

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

9)

Abbildung 19: IgG-Konzentrationen im Stadium 2

0

1

2

3

4

5


IgG (mg/dl)

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

7)

Abbildung 20: IgG-Konzentrationen im Stadium 3


4.5 Stadienunabhängige Laborbefunde

Werden nun stadienunabhängig die Labordaten des Patientenkollektives

untersucht, so lassen sich bei über 70% der Patienten eine BSG- und CRP-

Erhöhung, ein M-Gradient, sowie erhöhte Kreatinin- und erniedrigte

Hämoglobin-Konzentrationen erkennen.

Erhöhte Konzentrationen von ß2-Mikroglobulin, alkalischer Phosphatase,

Harnsäure, Gesamteiweiß und Kalzium, sowie Geldrollenbildung der

Erythrozyten und eine Bence-Jones-Proteinurie finden sich bei 40-50% der

Patienten (Abbildung 21).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

BSG +

M-Gra

d.

CRP +

Krea + Hb -

AP +

Ges.-P

rot .

+

Calciu

m +

Geldro

ll enb

ildun

g

B.-J.-P

rot.

Ant

eil d

er P

atie

nten

[%]

Abbildung 21: Stadienunabhängige pathologische Labo rparameter

4.6 Röntgenologische Befunde

Die häufigsten röntgenologisch diagnostizierten Komplikationen des

Patientengutes sind zusammenfassend in Abbildung 22 dargestellt. Am

häufigsten finden sich osteoporotische Veränderungen und Osteolysen, gefolgt

von Wirbelkörpersinterungen, Spondylosis deformans, pathologischen

Frakturen, Osteochondrose sowie Spondylarthrose. Nähere Einzelheiten zur

Lokalisation der Osteoporose, Osteolysen und Frakturen werden in Abbildung

23-25 verdeutlicht. Mehrfachnennungen sind in diesen Abbildungen möglich.


Abbildung 22: Röntgenbefunde

Die osteoporotischen Veränderungen treten zumeist an der Wirbelsäule,

generalisiert oder seltener im Bereich des Beckens auf (Abbildung 23).

0

2

4

6

8

10

12

14

Wirbelsäule Generalisierte Osteop. Becken

Lokalisation d. Osteoporose

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

15)

Abbildung 23: Lokalisation der osteoporotischen Ver änderungen

Die osteolytischen Veränderungen, welche sich bei unseren Patienten

beobachten ließen, manifestierten sich mit abnehmender Häufigkeit in Schädel,

Wirbelkörpern, Becken, Extremitäten, Rippen und Scapula (Abbildung 24).

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Osteoporose Osteolysen WK-Sinter. Spondylosisdeformans

Frakturen Osteo-chondrose

Spondyl-arthrose

Paraklinik Röntgen

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

22)


0

2

4

6

8

10

12

Wirbelkörper Schädel Becken Extremitäten Rippen Scapula

Lokalisation der Osteolysen

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

13)

Abbildung 24: Lokalisation der Osteolysen

Pathologische Frakturen zeigten sich vor allem im Bereich der Wirbelsäule und

der Rippen, seltener an den Extremitäten (Abbildung 25).

0

2

4

6

8

10

12

Wirbelkörper Rippen Extremitäten Becken

Lokalisation der Frakturen

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

12)

Abbildung 25: Lokalisation der Frakturen


4.7 Therapie

Von der Gesamtheit des Patientengutes wurden 14 Patienten mit einer

unterschiedlichen Anzahl von Chemotherapiezyklen nach Alexanian I

therapiert. Drei Patienten wurden mit jeweils zehn Zyklen behandelt, zwei

Patienten mit drei bzw. vierzehn Zyklen und jeweils ein Patient wurde mit den

übrigen Zyklenanzahlen therapiert (Abbildung 26 und 27).

Von diesen nach Alexanian I therapierten Patienten bekamen zwei Patienten

eine Anschlußchemotherapie nach dem VAD-Schema (Vincristin, Doxorubicin,

Dexamethason), ein Patient eine Anschlußtherapie nach dem LEE-Schema

(Vincristin, Cyclophoshamid, Prednisolon) sowie ein Patient eine modifizierte

Chemotherapie mit Melphalan und Prenisolon mit einer sich anschließenden

Ribomustin-Monotherapie.

Vierzehn Patienten erhielten keine Chemotherapie (Abbildung 26 und 27).

0

1

2

3

4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Anzahl der Chemotherapie-Zyklen nach Alexanian

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

14)

Abbildung 26: Anzahl der Chemotherapie-Zyklen nach Alexanian I


Abbildung 27: Häufigkeit therapeutisch angewendeter Chemotherapien bezogen auf die Patientenzahl

Neben den verschiedenen Chemotherapieformen wurden auch nicht-

chemotherapeutische Behandlungen angewendet, allein, in Kombination

untereinander oder in Kombination mit Chemotherapien. Am häufigsten kamen

Erythrozytenkonzentrate, Steroide und Bisphosphate zur Anwendung, weiterhin

mit abnehmender Häufigkeit Antibiotika, Allopurinol, hochdosiert Steroide

(50-100 mg/d ) sowie Radiatio und Schmerztherapie.

Seltener wurden Vitamin B12, Immunglobuline und a-Interferon verabreicht.

Bei sieben Patienten wurden diese Behandlungen nicht angewendet

(Abbildung 28).

0

2

4

6

8

10

12

14

16

keine Chemo Alexanian VAD mod. Chemo +Ribomustin

LEE

Chemotherapien

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

28)


0

2

4

6

8

10

12

14

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Allo

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ol

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Vit.

B12

Imm

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ine

Inte

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Kei

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hera

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Supportive Therapien

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

21)

Abbildung 28: Nicht-chemotherapeutische Behandlunge n

4.8 Komplikationen im Verlauf

Als Komplikationen im Verlauf zeigten sich vor allem Infekte und Anämien. 21

Patienten erkrankten an Infektionen der Harnwege und des

Respirationstraktes. Es zeigten sich auch bei zwei Patienten Herpes zoster-

Infektionen. Eine Anämie ließen 19 Patienten erkennen.

Hyperkalzämie und Hyperurikämie wurden bei jeweils sechs Patienten

diagnostiziert. Störungen der Blutgerinnung zeigten drei Patienten in Form von

Blutungen, vor allem gastrointestinal bei ausgeprägten Thrombozytopenien.

Alle übrigen aufgeführten Komplikationen betreffen nur eine geringe Anzahl von

Patienten. Ein Hyperviskositätssyndrom, neurologische Erkrankungen und

Querschnittslähmungen zeigten zwei Patienten. Eine Niereninsuffizienz ließ

sich ebenfalls bei zwei Patienten diagnostizieren, eine Amyloidose dagegen

präsentierte sich nur bei einem Patienten (Abbildung 29).


0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

Infe

kte

Anä

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ikäm

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ompl

ikat

ione

n

Klinik

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

28)

Abbildung 29: Komplikationen im Verlauf

4.9 Therapiebedingte Komplikationen im Verlauf

Anhand der folgenden Abbildungen sollen die Auswirkungen der

Chemotherapie auf bestimmte Laborparameter im Blut dargestellt werden. Da

einige Patienten nur einen kurzen Therapieverlauf aufweisen und die

untersuchten Parameter nicht immer nach den einzelnen Therapiezyklen eruiert

wurden, sind die Verläufe oft kurz oder nicht lückenlos zu verfolgen.

Da das Blutbild am häufigsten kontrolliert wurde, haben wir zunächst den

Hämoglobinwert im Verlauf betrachtet, dessen Normbereich zwischen 12 und

16 g/dl liegt. Am Verlauf des Hämoglobin- Wertes ist zu erkennen, daß einige

Patienten zu Therapiebeginn normwertige Hämoglobinkonzentrationen zeigten,

welche nach den einzelnen Therapiezyklen zurückgingen. Ein anderer Teil des

Patientengutes zeigte schon zu Beginn der Therapie erniedrigte

Hämoglobinkonzentrationen, die nach Therapie weiter abfielen oder nach

Transfusion von Erythrozytenkonzentraten anstiegen. Bei einigen Patienten ist

keine eindeutige Tendenz der Hämoglobinkonzentration im Therapieverlauf zu

erkennen. Bevor die Patienten verstarben lagen die Hämoglobinwerte zumeist

deutlich unterhalb des Normbereiches (Abbildung 30)


0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Ausgan

gswer

t

nach 1

.Che

mo

nach 3.

Chemo

nach 6

.Chem

o

nach

9.C

hemo

nach 1

2.Che

mo

nach 1.

mod.C

hem

o

nach

3.mod

.Che

mo

nach 6.

mod.C

hem

o

nach 9

.mod

.Che

mo

nach 12

.mod.C

hemo

vor E

xitus

letal

is

Anzahl der Therapien

Häm

oglo

bin

[g/d

l]Pat.1Pat.2Pat.3Pat.4Pat.5Pat.6Pat.7Pat.8Pat.9Pat.10Pat.11Pat.12Pat.13Pat.14

Normbereich

Abbildung 30:Veränderung des Hämoglobinwertes im Th erapieverlauf

Der Verlauf der Leukozytenkonzentration, welche normal zwischen 4000 und

11000/µl liegt, zeigten, daß der größte Teil der Patienten zu Therapiebeginn

normwertige Konzentrationen aufweist, die vor allem nach dem ersten

Chemotherapiezyklus stark zurückgingen. Im weiteren Therapieverlauf stiegen

die Werte zum Teil wieder an, zeigten aber insgesamt eine absteigende

Tendenz (Abbildung 31).


0

2

4

6

8

10

12

14

16

Ausgan

gswer

t

nach

1.C

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nach 3.

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nach

6.Che

mo

nach

9.Che

mo

nach

12.C

hemo

nach

1.mod

.Chem

o

nach 3.

mod.C

hem

o

nach 6

.mod.C

hem

o

nach

9.mod

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mo

nach 1

2.mod.C

hemo

vor E

xitus

letali

s

Anzahl der Chemotherapien

Leuk

ozyt

en [1

/nl]

Pat.1Pat.2Pat.3Pat.4Pat.5Pat.6Pat.7Pat.8Pat.9Pat.10Pat.11Pat.12Pat.13Pat.14

Normbereich

Abbildung 31: Veränderung der Leukozyten-Konzentrat ionen im Therapieverlauf

Desweiteren wurden die Veränderungen der Thrombozytenwerte untersucht,

bei denen ein Normbereich zwischen 150000 und 400000/µl vorliegt. Die

Ausgangskonzentration fast aller Patienten befand sich im Normbereich, bis

etwa zum 7. Chemotherapiezyklus schwankte die Thrombozytenkonzentration

der meisten Patienten innerhalb dieses Bereiches. Bei Patienten mit längerem

Therapieverlauf fielen die Werte allerdings deutlich ab. Vor Exitus letalis lagen

fast alle Thrombozytenkonzentrationen unterhalb des Normbereiches

(Abbildung 32).


0

50

100

150

200

250

300

350

400

Ausgan

gswer

t

nach

1.Che

mo

nach

3.Che

mo

nach

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mo

nach 9.

Chemo

nach

12.C

hem

o

nach 1

.mod.C

hemo

nach 3.

mod.C

hemo

nach

6.mod

.Che

mo

nach 9

.mod.C

hemo

nach 12

.mod.C

hemo

vor E

xitus

letal

is

Anzahl der Chemotherapie- Zyklen

Thr

ombo

zyte

n [1

/nl]

Pat.1Pat.2Pat.3Pat.4Pat.5Pat.6Pat.7Pat.8Pat.9Pat.10Pat.11Pat.12Pat.13Pat.14

Normbereich

Abbildung 32: Veränderung der Thrombozyten-Konzentr ationen im Therapieverlauf

4.10 Verlauf

Anhand der folgenden Abbildung wird die Überlebenszeit der Patienten seit

Beginn der Chemotherapie dargestellt. 50% der Patienten überleben 27

Monate, 29% der Patienten überleben 36 Monate. Die maximale

Überlebenszeit beträgt neunundfünfzig Monate bei 14% der Patienten

(Abbildung 33).


Abbildung 33: Überlebensrate der chemotherapierten Patienten

Wird nun der Verlauf der Erkrankung zum Ende des Beobachtungszeitraumes

betrachtet, fällt auf, daß von der Gesamtheit des Patientenkollektives 17

Patienten verstorben sind, 10 Patienten nicht zur weiteren Vorstellung

erschienen und ein Patient lebt (Abbildung 34).

Abbildung 34: Verlauf der Erkrankung

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Zeit [Monate]

Übe

rlebe

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te [%

]

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Leben Tod Keine weitere Vorstellung

Anz

ahl d

er P

atie

nten

(n=

28)


4.11 Todesursachen

Todesursache war bei jeweils 18% der verstorbenen Patienten das

progrediente multiple Myelom sowie die Niereninsuffizienz. 41% der Patienten

verstarben an einer Sepsis, 23% der Patienten verstarben aufgrund einer

anderen Todesursache, welche nicht mit der Myelomerkrankung in Verbindung

gebracht wurde (Abbildung 35).

Abbildung 35: Todesursachen

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

progred. Plasmozytom Sepsis Niereninsuffizienz andere Ursache

Tod

esur

sach

e [%

]

5 Kapitel Diskussion 50

5 Diskussion Nachfolgend werden die Ergebnisse diskutiert, welche anhand der Daten aller

28 Patienten mit multiplem Myelom bzw. Immunozytom erhoben wurden, die

zwischen 1988 und 1998 in der medizinischen Klinik Bergmannsheil Bochum

betreut wurden. Diese Ergebnisse werden den Daten verleichbarer Literatur

gegenübergestellt.

5.1 Biographische Daten

Alter:

Im Hinblick auf die Epidemiologie der Erkrankung wurde das Alter der Patienten

zum Zeitpunkt der Diagnosestellung untersucht. Der Altersgipfel dieser Studie

liegt zwischen dem 70. und 80. Lebensjahr und damit höher als in der Literatur

angegeben, die den Altersgipfel bei Diagnosestellung zwischen dem 62. und

69. Lebensjahr beschreibt [42, 64]. Das mediane Alter der von uns

beobachteten Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 72,5

Jahren. Lamerz beschreibt das mediane Alter bei Diagnosestellung mit 62

Jahren [38], Oshima et al. mit 64 Jahren [48] sowie Bladé et al. mit 65 Jahren

[17].

Der jüngste Patient in unserer Studie ist 46 Jahre alt. Patienten unter 40 Jahren

bleiben eine Seltenheit, deren Häufigkeit in der Literatur mit unter 5%

angegeben wird [14, 38]. Es handelt sich damit beim multiplen Myelom um eine

Erkrankung des höheren Lebensalters.

Plasmozytomtyp:

Bei der Einteilung der Plasmozytome nach ihrem Paraprotein zeigen 64% der

Patienten ein IgG-Plasmozytom, 18% ein IgA-Plasmozytom, 14% ein

Immunozytom und 4% der Patienten ein IgD-Plasmozytom. Ein IgE-

Plasmozytom wurde in unserem Patientenkollektiv nicht beobachtet, diese

werden aber auch in der Literatur als Raritäten angegeben [12, 64]. Damit

entspricht die Häufigkeitsverteilung der einzelnen Plasmozytomtypen den

Literaturangaben [14, 21, 48, 58, 64].


Oshima et al. beschreiben das IgG-Plasmozytom in 55% sowie ein IgA-

Plasmozytom in 17% der Fälle [48], bei Ben Abid et al. zeigen 50% der

Patienten ein IgG- und 24% ein IgA-Plasmozytom [14]. Das Auftreten des

Plasmozytoms vom IgD-Typ wird in der Literatur mit 1% angegeben [21],

lediglich Oshima et al. geben eine Anzahl von 8% an [48]. Die Häufigkeit der

IgM- und Leichtkettenmyelome wird in der Literatur jedoch mit unterschiedlicher

Häufigkeit angegeben [21, 48, 58, 64].

Geschlechtsverhältnis:

Das Geschlechtsverhältnis beträgt bei 17 weiblichen und 11 männlichen

Patienten 1/0,65. Dieses Ergebnis entspricht nicht den bisherigen Literatur-

angaben, in denen das Verhältnis weiblich zu männlich 1/1,4 [27] bzw.1/1,5

beträgt [14]. Männer erkranken demnach 1,4 bis 1,5mal häufiger als Frauen.

Eventuell wäre die Übereinstimmung der beiden Ergebnisse positiver

ausgefallen, wenn man eine größere Patientenzahl hätte beobachten können.

Nur Soutar et al. beschreiben in einer Studie, in der zwei große

Patientenkollektive in zwei verschiedenen Zeiträumen untersucht werden, ein

deutliches Ansteigen weiblicher Myelompatienten [62]. Auch die

Geschlechterverteilung unter den einzelnen Plasmozytomtypen wurde

untersucht, die Ergebnisse waren jedoch nicht aussagekräftig aufgrund ihrer

Unregelmäßigkeit. Somit zeigt das IgG-Plasmozytom ein Verhältnis von

weiblichen zu männlichen Patienten von 2,6/1, das IgA-Plasmozytom ein

Verhältnis von Frauen zu Männern von 0,7/1, das Immunozytom ein Verhältnis

von Frauen zu Männern von 1/1. Der IgD-Plasmozytompatient ist männlichen

Geschlechts. In der bisherigen Literatur sind keine Aussagen zur

Geschlechterverteilung der einzelnen Plasmozytomtypen gemacht worden.


5.2 Symptome

Symptome bei Aufnahme:

Ebenso wie bei Oshima et al. sind unspezifische Rückenschmerzen, Müdigkeit,

Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust, sowie lokalisierte Knochenschmerzen

die am häufigsten geschilderten Symptome unserer Patienten bei Aufnahme.

Gangstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Fieber wurden seltener angegeben.

Bei insgesamt 18 Patienten führen diese tumortypischen Symptome zur

stationären Aufnahme. Bei den übrigen 10 Patienten hingegen besteht kein

Zusammenhang zwischen Aufnahmegrund und Myelomerkrankung. Die

Patienten wurden hinsichtlich ihrer Grunderkrankung behandelt und im Rahmen

der Diagnostik wurde die Diagnose multiples Myelom zufällig gestellt oder die

Erkrankung war schon bekannt. Bei den meisten dieser Patienten deutete ein

M-Gradient in der Eiweiß-Elekrophorese, eine stark beschleunigte BSG,

Röntgenbefunde oder eine mittelgradige Anämie auf das multiple Myelom hin.

Der Anteil der zufällig entdeckten multiplen Myelome in unserem Patientengut

ist mit 25% relativ hoch. Dieses läßt sich dadurch erklären, daß die klinische

Symptomatik der frühen Krankheitsstadien häufig uncharakteristisch ist und die

anamnestischen Angaben höchstens den Verdacht auf eine Neoplasie

nahelegen.

Die von Kahler beschriebene Trias, welche Schmerzen mit abnormer

Frakturneigung, Kachexie und (Bence-Jones-) Proteinurie beschreibt, ist die

Symptomatik einer fortgeschrittenen Erkrankung und wird zum Zeitpunkt der

Diagnosestellung eher selten gesehen.

Klinische Symptome:

Von den Patienten am häufigsten angegebene klinischen Symptome sind

Rückenschmerzen, eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes,

Knochenschmerzen, neurologische Störungen sowie Gewichtsverlust. Diese

Symptome stehen auch in der Literatur im Vordergrund [6, 13, 21, 38, 48].

Die myelombedingten Rückenschmerzen sind jedoch oft nicht von den

altersbedingten oder postmenopausal osteoporotisch bedingten Rücken-


schmerzen zu unterscheiden, vor allem durch den hohen Altersdurchschnitt der

Patienten.

Während in den 60er Jahren bei Diagnosestellung bis zu 70 % aller Patienten

über Knochenschmerzen klagten [16], wird in neueren Studien auf eine

sinkende Häufigkeit dieses Symptoms auf ca. 40 % in den 80-er Jahren

hingewiesen. Der Grund ist in der frühzeitigeren Diagnose durch großzügigeren

Einsatz von Laboruntersuchungen zu sehen [18]. Da das Symptom

Knochenschmerzen auch Rückenschmerzen beinhalten kann, können diese

beiden Symptome oftmals nicht eindeutig getrennt werden. Häufig stehen

Beschwerden von Seiten der Brust-und Lendenwirbelsäule im Vordergrund

[21, 58].

Von unseren Patienten zeigen 21% fast ausschließlich bakterielle Infekte der

Atem-und Harnwege. In der Literatur werden die überwiegend bakteriellen

Infekte, die oft wegweisend für die Diagnose sind, mit einer Häufigkeit von 20-

25% angegeben [6, 38].

5.3 Stadieneinteilung nach Salmon und Durie bei Diagnosestellung

Die Verteilung der Patienten auf die 3 Stadien nach Salmon und Durie bei

Diagnosestellung zeigt, daß sich 54% der Patienten im Stadium Ia, 25% im

Stadium IIa und 13% im Stadium IIIa befinden. Jeweils 4% der Patienten

befinden sich im Stadium Ib und IIb. Stadium IIIb zeigt kein Patient bei

Erstdiagnose. Die Diagnosestellung erfolgt also bei über der Hälfte der

Patienten schon in einem frühen Stadium der Erkrankung, was sicherlich Folge

erweiterter diagnostischer Möglichkeiten ist.

Auffallend selten ist die Diagnosestellung in den b-Stadien (7%), was

erstaunlich ist, da eine Nierenbeteiligung bei Diagnosestellung in der Literatur

mit 20-30% angegeben ist [59]. Oshima et al. finden bei 38% ihrer Patienten

zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Nierenbeteiligung [48], eine

skandinavische Myelomgruppe beschreibt die Nierenbeteiligung bei

Erstdiagnose in 31% der Fälle [38]. Korrespondierend zu unseren Ergebnissen

beschreibt eine norwegische Studie bei zwei Patientenkollektiven eine ähnlich

seltene Diagnosestellung im B-Stadium mit jeweils 11% und 15% [35].


5.4 Stadienabhängige Laborbefunde

Stadium I:

Bei den Laborparametern im Stadium I zeigen 85% der Patienten eine für die

Myelomerkrankung typische, oft stark beschleunigte BSG und ein M-Gradient in

der Serumelektrophorese. Erhöhte CRP- und Kreatininwerte sowie eine Bence-

Jones-Proteinurie wird bei 46% der Patienten festgestellt, eine Anämie

dagegen finden wir nur bei 23% der Patienten in Stadium I.

In der Literatur wird die Anämie im frühen Stadium der Erkrankung mit einer

Häufigkeit von mindestens 50% angegeben [25, 54].

Nur 8% der Patienten zeigen erhöhte Kalziumwerte, was sich dadurch erklären

läßt, daß eine Hyperkalzämie meistens erst im späteren Krankheitsverlauf

auftritt, vor allem bei Immobilisation durch Frakturen und Infekte sowie

zunehmender Niereninsuffizienz.

Stadium II:

Im Stadium II zeigen über 90% der Patienten eine beschleunigte BSG, ein M-

Gradient wird jedoch nur bei 36% der Patienten gefunden, wofür sich keine

Erklärung finden läßt. Stattdessen tritt nun die Anämie mit 85% in den

Vordergrund, was gut mit den Angaben der Literatur korreliert [13]. Erhöhte

Kalziumparameter treten entsprechend dem weiter fortgeschrittenen Stadium

nun schon bei 15% der Patienten auf.

Stadium III:

Im Stadium III finden wir bei 100% der Patienten einen M-Gradienten und eine

Anämie, die beschleunigte BSG und ein erhöhtes CRP zeigen 80% der

Patienten. Eine Leukozytopenie tritt jetzt bei 80% der Patienten auf, während

diese im Stadium I nur 15% der Patienten zeigen, im Stadium II schon 60%.

Leukozytopenien unter 3000/µl bei Diagnosestellung geben einige Autoren als

häufig an [54]. Andere sehen diesen Befund eher als Ausdruck der

Erkrankungsdauer und des myelosuppressorischen Effektes der Zytostatika-

therapie an [16], was sich auch in unseren Ergebnissen bestätigen läßt. Die


Leukozytopenie und speziell die Granulozytopenie ist zusammen mit dem

Antikörpermangel für die deutlich erhöhte Infektanfälligkeit der Patienten

verantwortlich [6].

Eine Thrombozytopenie tritt im Stadium I bei 15%, im Stadium II bei 31% und

im Stadium III bei 70% der Patienten auf. Die Thrombozytopenie ist bei

Diagnosestellung eher selten und wird im Krankheitsverlauf und unter

Chemotherapie als Ausdruck der Knochenmarkinsuffizienz häufiger beobachtet

[16].

Erhöhte Kalziumwerte zeigen im Stadium III 60% der Patienten, damit bestätigt

sich die Aussage, daß eine Hyperkalzämie zumeist erst mit zunehmendem

Krankheitsverlauf auftritt [6].

Stadienabhängige IgG-Konzentrationen:

Bei der Betrachtung der IgG-Konzentrationen in den 3 Stadien nach Salmon

und Durie zeigt der größte Teil der Patienten im Stadium I IgG-Konzentrationen

zwischen 1600 und 3000 mg/dl, im Stadium II treten gering, mäßig, sowie stark

erhöhte Konzentrationen auf und im Stadium III liegen die IgG-Werte bei dem

Großteil der Patienten zwischen 3000 und 5000 mg/dl. Eine IgG-Konzentration

von über 7000 mg/dl ist eines der Kriterien, neben einem Hb< 8,5, einer

Erhöhung des Serum-Kalziums >3mmol/l und multiplen Osteolysen, welches

das Stadium III der Erkrankung beschreiben kann. Anhand unserer Ergebnisse

zeigt kein Patient im Stadium III IgG-Werte über 5000 mg/dl, was erkennen

läßt, daß das IgG kein bedeutender Marker für das Stadium III in unserem

Patientenkollektiv ist.

5.5 Stadienunabhängige Laborbefunde

Betrachtet man nun stadienunabhängig die Laborwerte der Patienten, so zeigt

sich, daß die stark beschleunigte BSG, der M-Gradient, ein erhöhtes CRP und

eine Anämie die bedeutsamen Befunde im Rahmen der Diagnostik des

multiplen Myeloms sind, deren Abklärung zur Diagnosestellung führen.

Kreatininkonzentrationen über 1,4 mg/dl zeigen 75% der Patienten, wesentlich

erhöhte Werte über 2 mg/dl bei einer gestörten renalen Funktion finden wir


jedoch nur bei 25% der Patienten. Eine begleitende Bence-Jones-Proteinurie

präsentieren 39% der Patienten, was mit einer Häufigkeit von 45-50% in der

Literatur korreliert [13, 38]. Das ß2-Mikroglobulin als prognostischer Faktor und

Tumormaker ist in 46% der Fälle erhöht, es wurde jedoch nicht bei allen

Patienten bestimmt.

5.6 Röntgenologische Befunde

Mit Hilfe der bildgebenden Diagnostik wurden bei 79% der Patienten

osteoporotische Veränderungen, Osteochondrosen und lokalisierte

Knochendefekte erkannt. Die Literatur beschreibt den Anteil der

Myelompatienten, welche Knochenläsionen aufweisen mit 75% [38]. Die

Lokalisation der osteoporotischen und osteolytischen Veränderungen sowie der

pathologischen Frakturen des Patientenkollektives korreliert gut mit der

Literatur [12, 13, 64]. Pathologische Frakturen finden sich bei 43% unserer

Patienten, in der Literatur wird diese Komplikation mit einer Häufigkeit von 18%

angegeben [38]. Der bevorzugte Befall der Wirbelsäule erklärt das Auftreten

von Querschnittssyndromen, Wurzelkompressionssyndromen und Rücken-

schmerzen bei Myelompatienten. Die Kenntnis der Prädilektionsstellen ist von

besonderer Bedeutung in der Verlaufsbeobachtung der Patienten. Durch die

frühe Diagnosestellung knöcherner Veränderungen können frühzeitige

Therapiemaßnahmen schwere Komplikationen, wie etwa ein drohendes

Querschnittssyndrom oder pathologische Frakturen verhindern.

5.7 Therapie

Während 50% unserer Myelompatienten mit einer unterschiedlichen Anzahl

von Chemotherapiezyklen nach Alexanian I therapiert wurden und sich bei 4

Patienten noch weitere Chemotherapien angeschlossen haben, erhielt die

andere Hälfte der Patienten keine Chemotherapie. Von diesen Patienten, die

keine Chemotherapie erhielten, befanden sich 9 Patienten im Stadium Ia und

eine Patientin im Stadium IIa, 4 Patienten hatten ein Immunozytom. Bei keinem

dieser Patienten zeigte sich bis dahin klinisch oder laborchemisch eine

Progredienz der Erkrankung, somit bestand keine Indikation zur

Chemotherapie. Supportive Therapien kamen allein, in Kombination

untereinander oder in Kombination mit Chemotherapien zur Anwendung.


Die systemische Chemotherapie nach Alexanian I stellt für die

therapiebedürftigen Patienten (n=14) mit einem medianen Alter von 67,5

Jahren bei Therapiebeginn die Behandlungsbasis dar. Im Vergleich mit

anderen Therapiekonzepten konnte sie zum Therapiezeitpunkt in Bezug auf die

Verlängerung der Überlebenszeit bei minimaler therapieassoziierter Toxizität

sowie die Gesamtmortalität nicht übertroffen werden [14, 17, 32, 38, 39, 47,

59].

Andere Therapieformen, wie die Hochdosistherapie mit autologer oder

allogener Stammzelltransplantation sind bei jüngeren Patienten in gutem

Allgemeinzustand in einem frühen Stadium der Erkrankung in Erwägung zu

ziehen [6, 13, 32]. Die Therapie soll ausschließlich in speziellen und erfahrenen

onkologischen Zentren im Rahmen kontrollierter Studien durchgeführt werden

[32, 38, 59].

5.8 Komplikationen im Verlauf

Die typischen Komplikationen des multiplen Myeloms wie Infekte, Anämie,

Hyperkalzämie, Hyperurikämie, neurologische Ausfälle und Niereninsuffizienz

finden sich auch in unserem Patientenkollektiv. Häufig sind vor allem

Infektionen der Atem- und Harnwege, sie zeigen sich bei 75% der Patienten.

Die supportive Therapie mit Immunglobulinen wurde jedoch nur bei 2 Patienten

angewendet. Da die Infektgefährdung der Patienten in direktem Zusammen-

hang mit dem Immunglobulinmangel steht, liegt eine prophylaktische

Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen nahe [68]. Diese Indikation zur

Substitution sollte sich jedoch auf häufig auftretende schwere Infekte sowie das

Vorliegen einer Sepsis beschränken [38]. Gegen die Immunglobulin-Therapie

spricht der akzelerierte Immunglobulin-Katabolismus, der einen

eingeschränkten Effekt der Substitutionsbehandlung befürchten läßt. Die

prophylaktische Immunglobulinsubstitution ist weiterhin umstritten und sollte

nicht zuletzt aufgrund der erheblichen Kosten kritisch eingesetzt werden.

Die zweithäufigste Komplikation im Verlauf der Erkrankung ist nach unseren

Ergebnissen die Anämie, welche in der Literatur mit einer Häufigkeit von 80-

84% angegeben wird [13, 58] und bei 68% unserer Patienten zu finden ist. Bei

57% der Patienten kamen Erythrozytenkonzentrate zum Einsatz.


Die Hyperkalzämie als Folge des gestörten Knochenstoffwechsels ist in

unserem Patientenkollektiv nur bei 21% (n=6) zu finden, Begemann gibt eine

Häufigkeit von 50% [13], Lamerz eine Häufigkeit von 16% an [38].

Von diesen 6 Patienten zeigen 4 Patienten ein Hyperkalzämiesyndrom,

welches mit Hilfe der forcierten Diurese, Biphosphonaten und Kortikosteroiden

therapiert wurde. Bei 2 Patienten wurde die Hyperkalzämie von einer

Niereninsuffizienz begleitet, deren Ursache eine bestehende Bence-Jones-

Proteinurie war.

5.9 Therapiebedingte Komplikationen im Verlauf

Desweiteren sollen die Auswirkungen der Chemotherapie dargestellt werden.

Da einige Patienten nur einen kurzen Therapieverlauf aufweisen und die

untersuchten Parameter nicht immer nach den einzelnen Therapiezyklen eruiert

wurden, sind die Verläufe oft kurz oder nicht lückenlos zu verfolgen.

Untersucht wird im folgenden das Blutbild, welches Hinweise über den

Funktionszustand der Hämatopoese gibt.

Von allen hämatopoetischen Reihen ist die Erythropoese als erste

beeinträchtigt. Der Grad der Anämie korreliert mit der Tumorlast und ist

Ausdruck der Markverdrängung durch die Myelomzellen [6, 24]. Der Mittelwert

der Hämoglobinkonzentration vor Therapiebeginn beträgt bei den beobachteten

Patienten 11,5 g/dl. Durch die chemotherapiebedingte Myelosuppression

kommt es zu einem weiteren Abfall der Werte. Der Mittelwert der

Hämoglobinkonzentration vor Exitus letalis liegt bei 9,1 g/dl.

Die Leukozytenzahlen sind bei Diagnosestellung und vor Beginn einer

Chemotherapie im allgemeinen normwertig [31, 60]. Erniedrigte Zellzahlen

zeigen sich meist erst im fortgeschrittenen Stadium als Folge der

eingeschränkten Hämatopoese durch Plasmazellinfiltration oder durch

chemotherapiebedingte Myelosuppression. Die Leukozytopenie als

krankheitsbedingte Komplikation mit Werten unter 4000/µl wird in der Literatur

mit einer Häufigkeit von 40% angegeben [13] und korreliert gut mit unseren

Ergebnissen, die bei 39% liegen. Der Mittelwert der Leukozytenzahlen liegt zu

Therapiebeginn bei 6200/µl und vor Exitus letalis bei 5400/µl, wobei sich direkt

nach Therapie oft deutlich niedrigere Werte zeigen.


Auch die Thrombozyten liegen lange Zeit im Normbereich, jedoch mit

zunehmender Dauer der chemotherapeutischen Behandlung erkennt man

einen Abfall der Werte [60]. In der terminalen Phase zeigen fast alle Patienten

Werte unterhalb der Norm aus denselben Gründen, wie sie der Leukozytopenie

zugrunde liegen. Eine Thrombozytopenie wird in der Literatur in 25% der Fälle

angegeben [13], in unserem Patientengut findet sie sich in 32% der Fälle.

Der Mittelwert der Thrombozytenzahlen beträgt bei Therapiebeginn 213000/µl

und vor Exitus letalis 78000/µl.

5.10 Verlauf

Der Krankheitsverlauf der 14 chemotherapierten Patienten dieser Studie wurde

bezüglich der Überlebenszeit untersucht und vergleichbaren Studien

gegenübergestellt. Lebensalter und Krankheitsstadium nach Salmon und Durie

bei Therapiebeginn wurden, wenn möglich, in den Vergleich miteinbezogen.

Zehn der beobachteten Patienten wurden ausschließlich mit Chemotherapien

nach Alexanian I behandelt. Vier Patienten wurden initial nach Alexanian I

therapiert und erhielten aufgrund therapiebedingter Komplikationen oder nicht

zufriedenstellendem Ansprechen der Therapie eine weiterführende Behandlung

mit anderen Kombinationsschemata.

Zu Beginn der Therapie befanden sich 79% der Patienten im Stadium IIa und

21% im Stadium III nach Salmon und Durie. 14% der Patienten im Stadium III

zeigten eine Nierenbeteiliung und befanden sich damit im Stadium IIIb. Das

mediane Lebensalter dieser Patientengruppe (n=14) betrug 67,5 Jahre zu

Beginn der Chemotherapie. Die Patienten erreichten eine mediane

Überlebenszeit von 25,5 Monaten.

Hansen et al. beschreiben in einer Studie, in der drei verschiedene

Chemotherapie-Schemata (VBCMP, VMP, MP) verglichen werden eine

mediane Überlebenszeit von 21 Monaten bei der Patientengruppe, welche nach

der konventionellen Chemotherapie nach Alexanian I behandelt wurde [29].

Dieses Patientenkollektiv zeigt ein medianes Lebensalter von 65 Jahren zu

Beginn der Therapie.


In einer norwegischen Studie von Kildahl-Anderson et al. werden zwei

Patientenkollektive miteinander verglichen, von denen ein Kollektiv mit der

Chemotherapie nach Alexanian I und das andere Kollektiv nach dem M2-

Schema mit 5 verschiedenen Therapeutika behandelt wird [35]. Vor

Therapiebeginn befanden sich 62% der Patienten im Stadium II und 32% im

Stadium III nach Salmon und Durie, 12% der Patienten konnten ein B-Stadium

aufweisen. Das mediane Alter der Patienten bei Therapiebeginn wird mit 70

Jahren angegeben. Die mediane Überlebenszeit nach Melphalan/ Prednisolon-

Therapie bei Patienten im Stadium IIa beträgt 30 Monate, bei Patienten im

Stadium IIb und III 14 Monate.

Bladé et al. untersuchten in einer Studie die Überlebenszeit bei Patienten,

welche 70 Jahre und älter waren im Vergleich zu einem Patientenkollektiv, das

jünger als 70 Jahre war [17]. Ebenfalls wurde in beiden Patientengruppen

untersucht, ob alternative Therapieschemata (VCMP, VBAP) im Gegensatz zur

Therapie mit Melphalan/Prednison Vorteile aufzeigen. Die mediane

Überlebenszeit aller Patienten über 70 Jahre betrug 23 Monate, die

Überlebenszeit der jüngeren Patientengruppe dagegen 33 Monate. Es zeigte

sich kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Überlebenszeit

zwischen den angewendeten Therapieschemata.

Ben Abid et al. beschreiben in ihrer Studie über prognostische Faktoren und

Überlebenszeit bei Myelompatienten, welche mit konventioneller

Chemotherapie behandelt wurden, folgende Ergebnisse: 12% der Patienten

befanden sich zu Beginn der Therapie im Stadium II nach Salmon und Durie,

80% der Patienten im Stadium III, das Patientenkollektiv zeigte zu

Therapiebeginn ein medianes Lebensalter von 65 Jahren. Die mediane

Überlebenszeit belief sich auf 27 Monate [14].

Weitere Studien, welche sich mit dem Vergleich verschiedener

Therapieschemata bei Myelompatienten beschäftigen beschreiben für

Patienten, die mit Chemotherapiezyklen nach Alexanian I behandelt wurden

eine mediane Überlebenszeit zwischen 20 und 28 Monaten [59].

Betrachtet man die Ergebnissen der einzelnen Studien, stellt sich heraus, daß

sich die Patientenkollektive hinsichtlich des Alters und des Krankheitsstadiums


zu Therapiebeginn nicht bedeutend unterscheiden. Mit einer medianen

Überlebenszeit von 25,5 Monaten bei ähnlichen Komplikationsraten zeigen die

Patienten dieser Studie kein schlechteres Ergebnis gegenüber

Patientenkollektiven, welche im Rahmen vergleichbarer Studien onkologischer

Zentren therapiert wurden.

Am Ende des Beobachtungszeitraumes sind 17 Patienten verstorben, ein

Patient lebt und 10 Patienten konnten nur über eine gewisse Zeit beobachtet

werden, da es zu keiner weiteren Vorstellung kam. Grund dafür könnte zum

Beispiel ein Wohnort-und/oder Krankenhauswechsel sein.

5.11 Todesursachen

Als Todesursachen fanden wir in 18% das progrediente multiple Myelom, in

41% eine Sepsis sowie in 18% eine Niereninsuffizienz. Bei 23% der Patienten

steht die Todesursache in keinem Zusammenhang mit der Grunderkrankung, in

der Literatur wird die Anzahl der so verstorbenen Patienten mit 20% angegeben

[13, 49].

Kapadia et al. beschreiben als Todesursache in nur 10% die Myelominfiltration,

in 52% eine Sepsis sowie in 21% das Nierenversagen [34], Oshima et al.

geben das progrediente Myelom ebenfalls in 10% als Todesursache an, das

septische Geschehen in 19% und die Niereninsuffizienz in 15% [48].

Begemann gibt bezüglich der Todesursache Infektionen mit einer Häufigkeit

von 33% sowie das Nierenversagen mit 20% an [13].

5.12 Schlußfolgerungen

Nach Abschluß unserer Untersuchungen wird deutlich, daß sich in einer

medizinischen Klinik ohne onkologischen Schwerpunkt ein ähnliches

Patientengut im Hinblick auf die klinische Präsentation der Erkrankung,

Laborbefunde sowie Therapie und Verlauf findet, wie in der Literatur

beschrieben. Die untersuchten Patienten hatten keine Nachteile bezüglich

Therapie, Verlauf und Überlebenszeit in einer allgemein internistischen Klinik

ohne onkologischen Schwerpunkt.

Das Patientenkollektiv war nicht so groß, wie zuvor erwartet. Bei 18% der

Patienten konnte kein kompletter Verlauf von Diagnosestellung bis zum Exitus


letalis beobachtet werden. Eine ergänzende Untersuchung mit statistischen

Methoden war aus diesen Gründen nicht möglich.

In nachfolgenden Studien sollten mit größeren Patientenkollektiven die hier

dargestellten Ergebnisse statistisch untermauert werden. Weiterhin sollten

durch häufigere Bestimmungen wichtiger Laborwerte Angaben über die

Aussagekraft prognostisch bedeutsamer Parameter, wie zum Beispiel des ß2-

Mikroglobulins gemacht werden.

6 Kapitel Zusammenfassung 63

6 Zusammenfassung Im Rahmen dieser retrospektiven Studie untersuchten wir 28 Patienten mit

multiplem Myelom bzw. Immunozytom, welche in den Jahren 1988-1998 in der

medizinischen Klinik Bergmannsheil Bochum vorstellig wurden. Ziel der Studie

ist die Charakterisierung und retrospektive Verlaufsbeobachtung von Myelom-

bzw. Immunozytompatienten aus einem unselektionierten Patientengut einer

allgemein internistischen Abteilung ohne onkologischen Schwerpunkt im

Hinblick auf ihre klinische Präsentation, Laborbefunde sowie Therapie und

Verlauf. Im Rahmen der Studie wurde weiterhin untersucht, ob die Therapie

des multiplen Myeloms in einer allgemein internistischen Abteilung ohne

onkologischen Schwerpunkt, im Vergleich zur Therapie in einem onkologischen

Zentrum hinsichtlich des Outcomes für die Patienten von Nachteil ist.

Das Patientenkollektiv konnte anhand immunelektrophoretischer Befunde

eruiert werden. Mit Hilfe der Krankenakten wurde für jeden Patienten ein

standardisierter Protokollbogen mit einer Myelom-bezogenen Anamnese sowie

umfangreichen Daten eines jeden stationären Aufenthaltes angelegt. Diese

Daten wurden ausgewertet, die Ergebnisse diskutiert und vergleichbarer

Literatur gegenübergestellt.

Das Patientenkollektiv zeigte folgende Charakteristika:

Der Altersgipfel des beobachteten Patientenkollektives zum Zeitpunkt der

Diagnosestellung liegt zwischen dem 70. und 80. Lebensjahr. Das mediane

Alter der Patienten beträgt bei Diagnosestellung 72,5 Jahre.

Die am häufigsten geschilderten Symptome der Patienten bei Aufnahme sind

unspezifische Rückenschmerzen, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Gewichts-

verlust und lokalisierte Knochenschmerzen. Bei 18 Patienten führten diese

tumortypischen Symptome zur stationären Aufnahme.

Bei der Einordnung der Patienten in die Stadien nach Salmon und Durie bei

Diagnosestellung wird die Diagnose in 7% der Fälle in einem b-Stadium

gestellt.

Die Laborparameter der Patienten wurden in allen drei Stadien untersucht,

auffallend selten zeigte sich eine Anämie im frühen Stadium I der Erkrankung.


Ebenfalls selten war ein M-Gradient im Stadium II. Die für das Stadium III der

Myelomerkrankung geringen IgG-Konzentrationen der Patienten machen

deutlich, daß dieser Parameter kein bedeutsamer Marker für das Stadium III in

unserem Patientenkollektiv ist. Als stadienunabhängige Parameter zur

Abklärung der Diagnose standen die beschleunigte BSG, der M-Gradient, die

Anämie und das CRP im Vordergrund.

Bei 79% der Patienten zeigten sich osteoporotische Veränderungen,

Osteochondrosen und lokalisierte Knochendefekte an den für die Erkrankung

typischen Prädilektionsstellen.

An Atem-und Harnwegsinfektionen als Komplikationen im Verlauf erkrankten

75% unserer Patienten, eine Anämie zeigten 68% der Patienten und eine

Hyperkalzämie 21% der Patienten.

Die Hälfte der Patienten wurde mit einer individuell unterschiedlichen Anzahl

von Chemotherapiezyklen nach Alexanian I behandelt, bei vier Patienten

wurden weitere Kombinationstherapien durchgeführt. Das mediane Alter dieser

Patienten betrug zu Therapiebeginn 67,5 Jahre. Die andere Hälfte des

Patientenkollektives erhielt keine Chemotherapie. Supportive Therapien kamen

allein, in Kombination untereinander oder in Kombination mit Chemotherapien

zur Anwendung.

Die therapiebedingten Komplikationen werden anhand des Blutbildes dargestellt.

Eine Anämie trat im Therapieverlauf bei allen Patienten auf. Eine

Leukozytopenie lag bei 39% der Patienten vor, eine Thrombozytopenie wiesen

32% des Patienten auf.

Mit Abschluß des Beobachtungszeitraumes waren 17 Patienten verstorben, ein

Patient lebte und bei 10 Patienten kam es zu keiner weiteren Vorstellung.

Todesursachen waren in 18% das progrediente multiple Myelom, in 41% eine

Sepsis und in 18% eine Niereninsuffizienz. Bei 23% der Patienten steht die

Todesursache in keinem Zusammenhang mit der Grunderkrankung.

Mit einer medianen Überlebenszeit von 25,5 Monaten bei ähnlichen

Komplikationsraten zeigen die Patienten dieser Studie kein schlechteres

Ergebnis gegenüber Patientenkollektiven, welche im Rahmen vergleichbarer

Studien onkologischer Zentren therapiert wurden.


Die systemische Chemotherapie nach Alexanian I stellt für das Patienten-

kollektiv mit einem medianen Alter von 67,5 Jahren zu Therapiebeginn die

Behandlungsbasis dar. Im Vergleich mit anderen Therapiekonzepten konnte

diese Therapie in Bezug auf die Verlängerung der Überlebenszeit bei minimaler

therapieassoziierter Toxizität sowie die Gesamtmortalität nicht übertroffen

werden.

Abschließend kann festgehalten werden, daß die untersuchten Patienten keine

Nachteile bezüglich Therapie, Verlauf und Überlebenszeit in einer allgemein

internistischen Klinik ohne onkologischen Schwerpunkt hatten.

7 Kapitel Literaturverzeichnis 66

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59) Schmoll, H. J., Höffken, K., Possinger, K. (1999) Kompendium Internistische Onkologie, 3. Auflage. Springer Verlag Berlin

60) Siegenthaler, W. (1993) Differentialdiagnosen innerer Krankheiten. Georg Thieme Verlag Stuttgart

61) Smoker, W. R. K., Goderski, J. C., Knutzon, R. K., Keyes, W. D., Norman, D., Bergmann, W. (1987) The role of MR imaging in evaluating metastatic spinal disease. AJR 149, 1241

62) Soutar, R., Dawson, A. (1996) Multiple Myeloma in North East Scotland: A Review of Incidence and Survival over Three Decades. Health Bulletin 54 (3), 232-240

63) Steinborn, M., Heuck, A., Tiling, R., Baur, A., Reiser, M. (1997) Hole Body Bone Marrow MR Imaging in metastatic diseases: Preliminary Results. Radiology 205, 448

64) Stobbe, Baumann (1996) Innere Medizin, 7. Aufl., Ullstein Mosby Verlag Berlin

65) Stricker, R. (1981) Das Plasmozytom. Z. Allg. Med. 57, 910-914

66) Thomas, L., Fateh-Moghadam, A. (1992) Monoklonale Immunglobuline. In: Thomas L. (Hrsg.): Labor und Diagnose. Medizinische Verlagsgesellschaft Marburg, 880-913

67) Westerhausen, M. (1978) Die malignen Erkrankungen der Immunzellen der späten Differenzierungsstufe In: Das Knochenmark, Quaisser (Hrsg.). Georg Thieme Verlag Stuttgart, 686-704

68) Yap, P. L. (1993) Prevention of infection in patients with B cell defects: focus on intravenous immunoglobulin. Clin. Infect. Dis. 17 (Suppl 2): 372-375

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Danksagung Herrn Privatdozent Dr. J. Barth danke ich für die Überlassung des Themas und

für die Übernahme des 1. Referates.

Ebenfalls danke ich Herrn Dr. H. Rochlitz für die Betreuung der Arbeit im

Zeitraum 1998 – 2000. Er stand mir in dieser Zeit mit seinem fachlichen Rat

sehr hilfreich zur Seite.

Letztlich möchte ich mich bei meiner Familie für ihre Geduld und moralische

Unterstützung bedanken.

N. Vieler

Bochum, im August 2004

Lebenslauf Nicoletta Vieler Hasenkampstr. 7b 44795 Bochum

Geburtsdatum 06.11.1969

Geburtsort Bochum

Staatsangehörigkeit Deutsch

Vater Vieler, Wolfgang Walter, geboren am 21.09.1936 in Bochum, Bankkaufmann, verstorben am 27.05.1974

Mutter Vieler, Doris, geboren am 13.07.1939 in Bochum, Hausfrau

Grundschule Gemeinschafts-Grundschule Kemnader-Straße, Bochum 1976 - 1980

Gymnasium Gymnasium am Ostring, Bochum 1980 - 1989

Abitur 03.05.1989

BERUFSAUSBILDUNG

Ausbildung zur Arzt-helferin

Kinderarztpraxis Dr. med. G. Poeschel und Dr. med. B. Lerp, Bochum 07.1989 - 09.1989

Ausbildung zur Med.-techn.Laboratoriums-assistentin (MTLA)

Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer 11.1989 - 10.1991

BERUFLICHE TÄTIGKEIT Tätigkeit als MTLA

Universitäts-Kinderklinik St. Josef Hospital Bochum 11.1991 - 09.1992

Berufliche Tätigkeit während des Studiums/AIP

MTLA, Universitäts-Kinderklinik, St. Josef Hospital Bochum 10.1992 - 03.2001

MEDIZINSTUDIUM Ärztliche Vorprüfung 1. Staatsexamen 2. Staatsexamen 3. Staatsexamen

Medizinische Fakultät der Ruhr-Universität Bochum 1992 - 1999 05.09.1995 29.08.1996 01.09.1998 28.10.1999

Praktisches Jahr Bethesda Krankenhaus Wuppertal gGmbH Akademisches Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität Bochum 10.1998 - 10.1999

Arzt im Praktikum Anästhesiologische Abteilung Bethesda Krankenhaus Wuppertal gGmbH Akademisches Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität Bochum 03.11.1999 - 30.04.2001

Approbation 03.05.2001

Seit dem 03.05.2001 Assistenzärztin in Weiterbildung Anästhesiologische Abteilung Bethesda Krankenhaus Wuppertal gGmbH Akademisches Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität Bochum

Bochum, im August 2004

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Charakterisierung und retrospektive Verlaufsbeobachtung von ...

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