+ All Categories
Home > Documents > CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose...

CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose...

Date post: 08-Jun-2015
Category:
Upload: koenraad-smet
View: 216 times
Download: 2 times
Share this document with a friend
30
CF diagnostiek CF diagnostiek Inez Bronsveld Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens? Waar ligt de grens?
Transcript
Page 1: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

CF diagnostiekCF diagnostiek

Inez BronsveldInez Bronsveld

voor het CF Centrum - UMC Utrechtvoor het CF Centrum - UMC Utrecht

Afdeling Longziekten en TuberculoseAfdeling Longziekten en Tuberculose

31 oktober 200831 oktober 2008

Waar ligt de grens?Waar ligt de grens?

Page 2: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

Historie van de diagnostiek

• In de 18e eeuw: "Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn

salzig schmekt, es ist verhext und muss bald sterben"

• 1905 Meconium ileus voor het eerst beschreven door Karl

Landsteiner

• 1936 Guido Fanconi beschreef het gezamenlijk voorkomen van

coeliac diseaese, cystic fibrosis van de pancreas en

bronchiëctasieeën

• 1938 Dorothy Andersen publiceerde: "Cystic Fibrosis of the

Pancreas and Its Relation to Celiac Disease" in the American

Journal of Diseases of Children.

Page 3: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

More history...

• 1946 Dr. di Sant’Agnese beschreef CF als metabole dysregulatie

met effect van goede voeding en antibiotica

• 1948 Hittegolf New York Dr. di Sant'Agnese en collega’s

ontdekken dat de meeste mensen die opgenomen worden tgv

verzwakking CF patiënten waren

• Deze kinderen verloren via het zweet 2-6x zo snel electrolyten

dan normaal: dus heel zout zweet

• 1953 Dr. di Sant'Agnese ontwikkelde de zweettest

• 1988 Ontdekken van de eerste CF mutatie F508del door Francis

Collins en Lap-Chee Tsui

Page 4: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

Het CF gen en het klinische beeld

• 1989 ondekking van het gen dat CF veroorzaakt

• CF blijkt een zeer heterogeen ziektebeeld (WHO classificatie CF):

• Classical CF: alle manifestaties, slechte prognose• Atypical CF: ondanks 2 mutaties toch mild beloop

Page 5: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

Klinische presentatie van CF

Kan zeer divers zijn, wat de diagnose bemoeilijkt:

• Baby: Meconium ileus

• Kinderen: Achterblijvende groei, diarree, recidiverende luchtweginfecties

• Volwassenen: Milde verschijnselen, recidiverende luchtweginfecties,

infertiliteit

• Verschillende leeftijden: onvoldoende opname vet- /voedingsstoffen,

galstenen, diabetes, neuspoliepen, levercirrose, kortademigheid, afname

longfunctie, verminderde inspanningstolerantie

Page 6: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

Verdenking CF ?

CBO Richtlijn Cystic Fibrosis 2007

CF: terminology and diagnostic algorithms (De Boeck et al, Thorax 2006)

Page 7: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?
Page 8: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?
Page 9: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

• Algoritme 1:

• Indien verdenking CF >> zweettest

• Indien zweettest borderline of positief >> mutatie analyse

• Indien borderline zweettest zonder CFTR mutaties:

• Overweeg andere diagnosen zoals bij respiratoire

symptomen mbv allergie test, overweeg immuun deficientie,

ciliaire dysfunctie, reflux

• Indien 0 of 1 mutatie, geen andere diagnose, blijvende

symptomen >> electrofysiologie en / of CFTR sequencing

Diagnostische algoritmen

Page 10: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

De grens

• Patiënten met

• een inconclusieve zweettest

• 1 CFTR mutatie

• inconclusieve NPD / ICM

• Advies: follow-up en behandeling van symptomen, genetische

counselling, mogelijk dat nieuwe inzichten uitkomst bieden

Page 11: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

• Algoritme 2:

• Bij neonaten of volwassenen >> CFTR mutatie analyse

• Indien 0 of 1 mutatie >> zweettest

• Indien borderline >> electrofysiologie en / of CFTR

sequencing

• Stel geen diagnose op basis van 1 diagnostische test• Diagnose CF blijft altijd op het klinische beeld• Bv infertiliteit met een positieve zweettest of

abnormale NPD: CBAVD of CF ??• Advies WHO: follow-up, diagnose kan veranderen in

atypisch CF

Diagnostische algoritmen

Page 12: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

CF diagnostiekin de praktijk

1. Klinische beeld

• 1e kolom zeer verdacht voor

CF, verdere diagnostiek

altijd noodzakelijk

• 2e kolom komt ook voor bij

andere ziektebeelden,

verdere diagnostiek nodig

om eerst het klinische beeld

verder te definieren

Page 13: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

CF diagnostiek in de praktijk

2. Zweettest:

• In de zweetklier is de chloride terugresorptie verminderd/afwezig

• Natrium volgt het chloride, waardoor chloride EN natrium bij de

CF patient verhoogd zijn

• Veeze 1996, Nederlandse richtlijn 1998, CBO richtlijn 2007:

• Cl- > 60 mmol/l positief

• Cl- 30 - 60 mmol/l borderline

• Cl- < 30 mmol/l negatief

Page 14: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

De zweetklier duct

Cl-

Cl-

Na+Na+

K+

Page 15: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

De Grenzen van de Zweettest

• vals-negatief:

• milde CF varianten, te weinig zweet net postnataal

• vals-positief:

• bij aandoeningen die het natrium transport beïnvloeden: Liddle disease,

hypoaldosteronisme

• prematuren

• volwassenen

• 1-2% van de CF patiënten heeft een borderline/negatieve zweettest

• In 3849+10kbC>T is een zweettest < 30 mmol/l gevonden (Highsmith, NEJM

1994)

• 23% van de patiënten met borderline zweettest, blijken 2 CFTR mutaties te

hebben

Page 16: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

CF diagnostiek in de praktijk

3. CFTR mutatie analyse:

• Moet alle mutaties bevatten die in een frequentie > 0,5%

voorkomen in de populatie

• Zo krijg je een detectie rate van 80 - 95%

• Met een panel van 36 mutaties 94,3% van de mutaties te vinden

• 55% F508del homozygoot

• 90% van de Nederlandse CF patienten hebben 1 of 2 F508del

mutaties

• Aantal procenten met 2 andere mutaties

Page 17: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

E60X G85E 394delTT 621+1G->T R117H 711+5G->A 1078delT R334W R347P A455E 2143delT 2183AA->G 2184delA 2789+5G->A 3849+10kbC->T R1162X 3659delC 711+1G->T I507 F508

In Rotterdam standaardgeteste CF mutaties 36 mutaties vertegenwoordigen 94.3% van de CF mutaties binnende Nederlandse populatie

1717-1G->AG542XG551DQ552XR553XR560T1898+1G->AS1251N3905insTW1282XN1303KCFTRdele2.33272-26A->G3120+1G->3199del6I148T

Afd Klinische Genetica dr Dooijes

De CFTR mutatie analyse

Page 18: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

De Grenzen van de CFTR mutatie analyse

• Voor bepaalde mutaties (vnl klasse I) is het duidelijk dat ze het CF fenotype veroorzaken

• Voor andere mutaties kunnen alleen functionele studies bepalen of ze CF veroorzaken of

bijvoorbeeld alleen maar een polymorfisme zijn

• Voor veel CFTR mutaties is de consequentie voor de functie van het eiwit onbekend

• Met mutatie analyse kunnen afwijkingen in introns, en deleties (0,3%) of inserties van

exons gemist worden

• Dan is sequencing noodzakelijk

Page 19: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

CF diagnostiek in de praktijk

4. Electrofysiologie:

• neuspotentiaalmeting• intestinal current measurement

• Directe afspiegeling van de functie van het Directe afspiegeling van de functie van het CFTR kanaalCFTR kanaal

Page 20: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

Het CFTR kanaal: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Schematische weergave van het CFTR

kanaal:

• In gezonde personen transporteert

het CFTR kanaal chloor ionen

• CF: niet of verminderd functioneren

van het CFTR kanaal

• Door mutaties in het CFTR gen

Page 21: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

Nasal Potential Difference - NPD

V

MUCOSA SEROSA

Na+

cAMP

Cl-

Cl-

Ca2+

Na+

K+CFT

R

• Basaal potentiaal geeft een

weerspiegeling van het natrium transport

• Amiloride blokkeert dit natrium transport

• Chloor vrije oplossing creeert een

gradient: de chloorsecretie wordt

gestimuleerd

• Isoproterenol: veroorzaakt via cAMP

aanmaak dat de nog niet geopende

CFTR kanalen chloor gaan transporteren

Page 22: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

Intestinal Current Measurement

Page 23: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?
Page 24: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?
Page 25: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

Schematische weergave Ussing Chamber

• AmilorideAmiloride - inhibeert het Na+ transport - inhibeert het Na+ transport

(ENaC)(ENaC)

• CarbacholCarbachol en en HistamineHistamine om de om de Cl- Cl-

secrsecretie te stimulerenetie te stimuleren

Page 26: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

CF diagnose ?

CF: terminology and diagnostic algorithms (De Boeck et al, Thorax 2006)

1. Classic of Typical CF:• ≥ 1 karakteristieke manifestatie

• Chronische sinopulmonale problematiek

• GE manifestatie: steatorrhoe

• Infertiliteit / CBAVD

• Chloride concentratie in zweettest > 60 mmol/l• Meestal 2 ‘erkende’ CFTR mutaties• Pancreas sufficient of insufficient• Kan snel of langzaam progressief zijn

Page 27: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

CF diagnose

2. Non-classic of Atypical CF:

• CF fenotype in minstens 1 orgaansysteem• Normale (<30 mmol/l) of borderline ST (30-60 mmol/l)• Diagnose moet gesteld worden door 2 CFTR mutaties of

CFTR dysfunctie in de nasaalpotentiaal meting• Indien 2 verschillende mutaties dan iig 1 geclassificeerd als

mild• Pancreas sufficient• Milde manifestatie in long

Page 28: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

Alternatieve diagnose

• Als maar 1 orgaan is aangedaan door CFTR dysfunctie:

overweeg andere term dan CF

Table 1 WHO diagnostic list for single organ disease phenotypes associated with CFTR mutations

Isolated obstructive azoospermia*Chronic pancreatitis*Allergic bronchopulmonary aspergillosis*Disseminated bronchiectasis*Diffuse panbronchiolitis*Sclerosing cholangitis*Neonatal hypertrypsinogenaemia

*At least one CFTR mutation identified. It is likely that this classification will need further revision in the future as our knowledge and understanding of these conditions increase

•CF fenotype zonder CFTR mutaties: CF-like disease

Page 29: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

Summary

• In veel gevallen is de CF diagnose duidelijk en wordt bevestigd door de zweettest

en DNA mutatie analyse

• Bij typisch klinische beeld zijn de diagnostische test alleen nodig voor

bevestiging van de diagnose

• In andere gevallen is CFTR functie bepaling nodig: NPD / ICM

• En / of uitgebreidere mutatie analyse om de diagnose aan te tonen danwel te

verwerpen

• In gevallen waarbij geen diagnose gesteld kan worden, maar er wel blijvende

symptomen zijn, of 1 CFTR mutatie, of een borderline zweettest gevonden wordt,

moet aan de mogelijkheid van atypisch CF gedacht worden en is follow-up vereist

Page 30: CF diagnostiek Inez Bronsveld voor het CF Centrum - UMC Utrecht Afdeling Longziekten en Tuberculose 31 oktober 2008 31 oktober 2008 Waar ligt de grens?

CF or no CF…?


Recommended