All dies konnte den Eindruck erwecken, dass die Biochemie – einst als physiologische Chemie aus der organischen Chemie her- vorgegangen – nicht mehr allzu viel mit Chemie zu tun habe und vielleicht auch nicht das ideale Ter- rain für einen aufstrebenden Che- miker sei. Die Autoren dieses Beitrags ha- ben sich davon nicht beirren lassen und sich nach einem klassischen Chemiestudium diesem Fachgebiet zugewandt, dessen Protagonisten sich ansonsten bislang durch die unterschiedlichsten Ausbildungs- wege kennzeichneten, wie (Mole- kular)-Biologen, Mediziner, Hu- ◆ Wenn vor – sagen wir – 20 Jah- ren ein junger, frisch diplomierter Chemiker zum ersten Mal eine Bio- chemikertagung besucht hat, war das oft ein ernüchterndes Erlebnis: zu unterschiedlich das methodische Herangehen, zu ungewohnt die oft indirekte Art der Beweisführung, zu zahlreich die unverständlichen Ab- kürzungen und irritierend das häu- fige Fehlen konkreter molekularer Vorstellungen von den untersuch- ten biologischen Objekten und Pro- zessen. Wissenschaftliche, wirtschaftliche und bildungspolitische Entwicklungen in jüngerer Zeit rücken die Biochemie wieder deutlich an ihre Mutterdisziplin, die Chemie, heran. mehr Bio oder mehr Chemie? Biochemie: ❮ Biowissenschaften ❯ manbiologen, Biochemiker, Bio- technologen, usw. Erfreulicherwei- se hat sich seither eine Entwicklung vollzogen, welche die Biochemie wieder deutlich näher an ihre Mut- terdisziplin Chemie heranrücken lässt. Molekularer Charakter ◆ Während noch in den 80er Jah- ren die modellhafte Beschreibung von Phänomenen im Vordergrund stand, ist die Biochemie heute deut- lich molekularer und strukturorien- tierter geworden. So finden Che- miker und Biochemiker nun viel leichter eine gemeinsame Sprache. Hierzu haben die Fortschritte in der hochauflösenden Strukturaufklä- rung, und zwar vor allem die Rönt- genkristallographie und die mehr- dimensionale NMR-Spektroskopie, von Proteinen, Nukleinsäuren und Oligosacchariden maßgeblich bei- getragen. Darüber hinaus wird der heute zunehmend quantitativ-molekulare Charakter der Biochemie durch die Verbreitung der massenspektrome- trischen Analyse von Biomakromo- lekülen illustriert, die erst durch die Entwicklung schonender Ionisie- rungstechniken möglich geworden ist. Gegenwärtig sind über 50 000 hochaufgelöste Raumstrukturen biologischer Makromoleküle, mit oder ohne niedermolekulare Ligan- den, publiziert. Die daraus extrahier- baren Informationen gestatten es, Abb. 1. Ausschnitt aus der Kristallstruktur der extrazellulären Domäne des Langerins, eines Glycorezeptors auf den Langerhansschen Zellen. Der Rezeptor, hier im Komplex mit Zucker- molekülen, vermittelt protektive Wirkung gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV). Gelb: zwei in der Kristallstruktur sichtbare Maltose-Disaccharide; grün/grau: überlagertes Modell des verzweigten Mannan-Oligosaccharids als einem der natürlichen Liganden. Nachrichten aus der Chemie | 56 | Mai 2008 | www.gdch.de/nachrichten 520
Transcript
All dies konnte den Eindruck erwecken, dass die Biochemie – einst als physiologische Chemie aus der organischen Chemie her-vorgegangen – nicht mehr allzu viel mit Chemie zu tun habe und vielleicht auch nicht das ideale Ter-rain für einen aufstrebenden Che-miker sei.
Die Autoren dieses Beitrags ha-ben sich davon nicht beirren lassen und sich nach einem klassischen Chemiestudium diesem Fachgebiet zugewandt, dessen Protagonisten sich ansonsten bislang durch die unterschiedlichsten Ausbildungs-wege kennzeichneten, wie (Mole-kular)-Biologen, Mediziner, Hu-
� Wenn vor – sagen wir – 20 Jah-ren ein junger, frisch diplomierter Chemiker zum ersten Mal eine Bio-chemikertagung besucht hat, war das oft ein ernüchterndes Erlebnis: zu unterschiedlich das methodische Herangehen, zu ungewohnt die oft indirekte Art der Beweisführung, zu zahlreich die unverständlichen Ab-kürzungen und irritierend das häu-fige Fehlen konkreter molekularer Vorstellungen von den untersuch-ten biologischen Objekten und Pro-zessen.
Wissenschaftliche, wirtschaftliche und bildungspolitische Entwicklungen in jüngerer Zeit
rücken die Biochemie wieder deutlich an ihre Mutterdisziplin, die Chemie, heran.
mehr Bio oder mehr Chemie?
Biochemie:
�Biowissenschaften�
manbiologen, Biochemiker, Bio-technologen, usw. Erfreulicherwei-se hat sich seither eine Entwicklung vollzogen, welche die Biochemie wieder deutlich näher an ihre Mut-terdisziplin Chemie heranrücken lässt.
Molekularer Charakter
� Während noch in den 80er Jah-ren die modellhafte Beschreibung von Phänomenen im Vordergrund stand, ist die Biochemie heute deut-lich molekularer und strukturorien-tierter geworden. So finden Che-miker und Biochemiker nun viel leichter eine gemeinsame Sprache. Hierzu haben die Fortschritte in der hochauflösenden Strukturaufklä-rung, und zwar vor allem die Rönt-genkristallographie und die mehr-dimensionale NMR-Spektroskopie, von Proteinen, Nukleinsäuren und Oligosacchariden maßgeblich bei-getragen.
Darüber hinaus wird der heute zunehmend quantitativ-molekulare Charakter der Biochemie durch die Verbreitung der massenspektrome-trischen Analyse von Biomakromo-lekülen illustriert, die erst durch die Entwicklung schonender Ionisie-rungstechniken möglich geworden ist. Gegenwärtig sind über 50 000 hochaufgelöste Raumstrukturen biologischer Makromoleküle, mit oder ohne niedermolekulare Ligan-den, publiziert. Die daraus extrahier-baren Informationen gestatten es,
Abb. 1. Ausschnitt aus der Kristallstruktur der extrazellulären Domäne des Langerins, eines
Glycorezeptors auf den Langerhansschen Zellen. Der Rezeptor, hier im Komplex mit Zucker-
molekülen, vermittelt protektive Wirkung gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
Gelb: zwei in der Kristallstruktur sichtbare Maltose-Disaccharide;
grün/grau: überlagertes Modell des verzweigten Mannan-Oligosaccharids
als einem der natürlichen Liganden.
Nachrichten aus der Chemie | 56 | Mai 2008 | www.gdch.de/nachrichten
520
Mechanismen der molekularen Er-kennung detailliert zu verstehen und interagierende Positionen auf atomarer Ebene zu identifizieren. Dies liefert die Grundlage für Pla-nung und Design weiterführender Experimente.
So lassen sich oftmals anstelle dif-fuser (oder diffus benutzter) Begriffe wie „aktives Zentrum“ oder „Bin-dungstasche“ konkrete Wechselwir-kungen bestimmter Aminosäuresei-tenketten mit funktionellen Grup-pen des Substrats oder Liganden be-nennen – eine Situation, mit der bei-spielsweise auch organische Che-miker wohl vertraut sind.
Rigorose Analytik
� Die analytischen Anforderungen der Biochemie haben sich ebenso wie die Isolierungsmethoden für
Abb. 2. Interaktion zwischen einer doppelsträngigen siRNA (blau und grün) und einem
dimeren viralen Protein (rosa und braun). Zwei Paare von Tryptophanresten erkennen
die Enden über �-�-Interaktion und messen so die Länge des Duplexes.
Proteine und Nukleinsäuren erheb-lich entwickelt. Massenspektrome-trie und Mikrosequenzierung erlau-ben heute einen Grad der che-mischen Charakterisierung, der nur noch wenig mit den traditionellen Parametern (wie ultrazentrifugales oder gelelektrophoretisches Mole-kulargewicht, mittlere Aminosäure-zusammensetzung sowie Ladungs-zustand) gemein hat.
Oft führen diese analytischen Methoden auch zu Aussagen über Phosphorylierung, Glycosylierung oder Metallbindung, die entschei-dend für die biochemische Funk-tion sein können. Gerade die post-translationale oder -transskriptio-nale Modifizierung von Proteinen und Nukleinsäuren ist damit wie-der in den Mittelpunkt des Interes-ses gerückt, nachdem im vergange-nen Jahrzehnt der Genomsequen-zierung die bioinformatisch leicht abzuleitende kodierte Aminosäure-sequenz – unzulässig vereinfachend – oft mit dem finalen, biochemisch aktiven Genprodukt gleichgesetzt wurde.
Während noch vor zwei Jahr-zehnten eine Proteinreinigung häu-fig vier und mehr meist langwierige chromatographische Trennschritte erforderte, führen heute Tags, also funktionelle Peptid-Affinitätsan -häng sel, kombiniert mit leistungs-fähigen gentechnischen Expressi-onssystemen, zu Milligrammengen eines Proteins in hoher Reinheit und kürzester Zeit – wenn nötig sogar im Hochdurchsatz-Verfah-ren.
Um der gestiegenen Bedeutung
der Biochemie im Spektrum der
unterschiedlichen Chemiedis-
ziplinen gerecht zu werden,
schreiben Mitglieder der GDCh-
Fachgruppe „Biochemie“ regel-
mäßig zu grundlegenden und
aktuellen Themen ihres Fachs.
Standortbestimmung Biochemie �Magazin� 521
Nachrichten aus der Chemie | 56 | Mai 2008 | www.gdch.de/nachrichten
�
GDCh-Karriereserviceund StellenmarktVarrentrappstraße 40-4260486 Frankfurt am Main
Einsatz quantenchemischer Rechen-verfahren zur Zeit nur auf eng be-grenzter lokaler Ebene sinnvoll macht.
Kleine Moleküle
� Nachdem gentechnisch hergestell-te Proteine als Biopharmazeutika eine Revolution in der Arzneimittelent-wicklung ausgelöst haben – von Hu-maninsulin und rekombinantem Wachstumshormon bis zu tumorspe-zifischen humanisierten Antikörpern – sind die niedermolekularen Wirk-stoffe sowie deren gezielter Entwurf und Synthese wieder in das Blickfeld zurückgekehrt [siehe Nachr. Chem. 2008, 56, 42].
Ob es für diesen Ansatz neue At-tribute wie „Chemical Genomics“ oder „Chemical Systems Biology“ bedarf, ist Geschmackssache. Die Ausnutzung geringer struktureller Unterschiede zwischen ähnlichen Enzymen als Angriffspunkt für klei-ne Moleküle ist schon lange ein zen-trales Paradigma der Arzneistoffent-wicklung; doch erst seitdem zahlrei-che Kristallstrukturen verwandter Proteine zur Verfügung stehen, ge-lingt mitunter schon der rationale Entwurf hochselektiver Inhibitoren, Aktivatoren oder Kofaktoren, die ein bestimmtes Mitglied einer Enzym- oder Rezeptorfamilie gezielt beein-flussen.
Solche Verbindungen sind nicht nur für pharmazeutisch relevante Targets von Interesse, sondern lie-fern auch hochselektive Werkzeuge für die Grundlagenforschung, mit denen sich komplexe biologische Prozesse modulieren und studieren lassen. Die Konstruktion von Son-den, die in ein bestimmtes Zellkom-partiment transportiert und dann zu einem bestimmten Zeitpunkt in ak-tiver Form freigesetzt werden, ge-hört ebenfalls zu den anspruchsvol-len Aufgaben der Chemical Biology.
Biokompatible Reaktionen
� Was für Moleküle gilt, gilt auch für Reaktionen: Native chemische Ligierungen zur gezielten Konden-sation von Peptidfragmenten sowie
nisch-chemischer Reaktionen. Enzy-me der Photosynthese, der mito-chondrialen Atmungskette oder der Stickstofffixierung inspirieren die Synthese und das Studium funktio-neller (Organo)-Metallkomplexe in der anorganischen Chemie, ganz ab-gesehen von dem Interesse an der Biomineralisation in den Material-wissenschaften.
Zu überraschenden Erkenntnis-sen in der physikalischen Chemie führen unter anderem spektroskopi-sche Studien an Protein-Chromo-phorkomplexen oder Nukleinsäuren und deren einzigartige elektronische Eigenschaften sowie, gerade in den letzten Jahren, die Anwendung von Kräften und hochempfindlichen Fluoreszenzdetektionsmethoden auf Einzelmolekülebene.
Kraftfeldrechnungen und Konfor-mationsanalysen, die Biochemiker beim rationalen Proteindesign an-wenden, stehen in enger Verbindung mit der theoretischen Chemie, auch wenn die schiere Größe und Kom-plexität der Biomakromoleküle den
Abb. 3. Die vier Hauptgruppen biologischer Makromoleküle und deren wichtigste biochemische Funktionen.
Inspiration für die Nachbar -disziplinen der Biochemie
� Die heute gründlich charakteri-sierbaren Biomoleküle liefern immer mehr Studienobjekte für die klassi-schen Disziplinen der Chemie, zum Beispiel: Metabolische Enzyme oder Mem-branrezeptoren als Zielstrukturen für Naturstoffe oder deren Derivate sind Untersuchungsgegenstand der präparativen organischen Synthese oder der medizinischen Chemie.
Katalytische Antikörper liefern Einblicke in die Mechanismen orga-
�� In den letzten Jahren ist der molekulare Charakter
der Biochemie deutlich hervorgetreten, besonders
durch hochauflösende Analytik.
�� Mittlerweile inspiriert die Biochemie auch die
klassischen chemischen Disziplinen.
�� Die Industrie nutzt biochemische und biotech-
nische Prozesse als Ergänzung oder Alter-
native zu chemischen Verfahren.
�Magazin� Standortbestimmung Biochemie 522
Nachrichten aus der Chemie | 56 | Mai 2008 | www.gdch.de/nachrichten
Huisgen- und Staudinger-Cyclo-additionen als bioorthogonale Modi-fizierungsmethoden sind nur einige der leistungsfähigen Ansätze, die sich derzeit einen Platz im Reper-toire des Biochemikers erobern.
Eine besondere Form der Bio-synthese erweitert den genetischen Code durch den In-vivo-Einbau künstlicher Aminosäuren. Dadurch werden bald gentechnisch pro-duzierte Proteine mit neuen che-mischen Funktionalitäten verfüg-bar.
Umgekehrt sind Enzyme – jene hinsichtlich ihrer Substrat- und Re-aktionsspezifität ungeheuer vielfälti-gen Biokatalysatoren – in der kon-ventionellen organischen Chemie keineswegs mehr verpönt. Im Ge-genteil: Der Einsatz von Enzymen hat unter dem Stichwort „weiße“ oder „industrielle Biotechnologie“ inzwischen sogar Einzug in die großtechnische Anwendung gefun-den. Unter dem wirtschaftlichen Druck rasch steigender Erdölpreise sowie Aspekten von Umweltschutz und Nachhaltigkeit werden heute schon Bulk-Chemikalien, früher ausschließlich Erzeugnisse der pe-trochemischen Industrie, preiswert und zumindest teilweise mit enzy-matisch katalysierten Verfahrens-schritten aus nachwachsenden Roh-stoffen produziert.
Rahmenbedingungen in Bildung, Forschung und Wirtschaft
� Die Mehrheit der Chemiker hat im Vergleich zu früher Berührungs-ängste mit den Biowissenschaften
verloren, sei es durch Beschäftigung mit den beschriebenen Methoden und Reaktionen oder durch die ver-stärkte Nutzung von Enzymen in der Synthese und Analytik.
Diesen Trend unterstützen viele Universitäten aktiv. Einerseits bieten sie ein breites Angebot von bioche-mischen Grundvorlesungen und biologischen Vertiefungsfächern für Chemiestudenten. Andererseits gibt es heute auch fortgeschrittene Che-mieveranstaltungen für Biowissen-schaftler sowie – neben der klassi-schen Biochemie – eine Reihe spe-zialisierter Studiengänge. „Moleku-lare Biotechnologie“, „Life Sci-ences“, „Molekulare Medizin“ ver-suchen, die Schnittstelle zwischen Chemie und Biologie zu besetzen. Zudem vermitteln Graduiertenkol-legs Doktoranden mit unterschiedli-chem Ausbildungshintergrund eine entsprechende breite interdisziplinä-re Fortbildung.
Dieser Wandel kommt nicht von ungefähr; alle führenden Pharma- und Chemieunternehmen haben längst biochemische Methoden und biotechnologische Verfahren als Er-gänzung oder Alternative zu che-mischen Prozessen untersucht und – wo sinnvoll – in Analytik und Pro-duktion eingeführt.
Die Biochemie ist also nicht län-ger eine exotische Wissenschaft, der ein Chemiker zwar mit Interesse be-gegnet, die aber in seiner täglichen Praxis kaum eine Rolle spielt; viel-mehr ist diese Disziplin mit ihrer heutzutage molekularen und quanti-tativen Orientierung sowie den Kon-zepten, die sie hervorgebracht hat – von der biomimetischen bis zur kombinatorischen Chemie – aus der modernen Entwicklung der Chemie nicht mehr wegzudenken.
