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I
Aus der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie
des Universitätsklinikums Würzburg
Direktor: Professor Dr. med. Christoph-Thomas Germer
Surveillance des Barrett-Ösophagus –
Vergleich konservative Therapie versus Anti-Reflux-Operation
Inaugural - Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde der
Medizinischen Fakultät
der
Julius-Maximilians-Universität Würzburg
vorgelegt von
Simon Ulrich Jäger
aus Wasserburg am Inn
Würzburg, Januar 2009
II
Referent: Professor Dr. med. Dr. rer. nat. Martin Fein
Koreferent: Professor Dr. med. Michael Scheurlen
Dekan: Professor Dr. med. Matthias Frosch
Tag der mündlichen Prüfung:
21. Oktober 2009
Der Promovend ist Arzt.
III
Gewidmet meinen Eltern Maritta und Josef Jäger
I
Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung ............................................................................................................................... 1
1.1. Historische Aspekte des Barrett-Ösophagus ................................................................... 1
1.2. Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) und ihre Manifestationen.................. 2
1.2.1. Pathogenese .................................................................................................................. 2
1.2.2. Klinik............................................................................................................................ 5
1.2.3. Therapie........................................................................................................................ 6
1.3. Barrett-Ösophagus........................................................................................................... 8
1.3.1. Beschreibung der pathologischen Entität ..................................................................... 8
1.3.2. Histologie des Barrett-Ösophagus................................................................................ 9
1.3.3. Die Metaplasie-Dysplasie-Adenokarzinom-Sequenz................................................. 11
1.3.4. Epidemiologie des Barrett-Ösophagus und des ösophagealen Adenokarzinoms ...... 13
1.3.5. Überwachung und Therapie ....................................................................................... 14
1.4. Fragestellungen in dieser Arbeit.................................................................................... 16
2. Patienten und Methoden....................................................................................................... 18
2.1. Datenaufnahme.............................................................................................................. 18
2.2. Diagnostik ..................................................................................................................... 21
2.2.1. Endoskopie ................................................................................................................. 21
2.2.2. Histologie ................................................................................................................... 22
2.2.3. Funktionsdiagnostik ................................................................................................... 22
2.3. Statistische Analyse....................................................................................................... 26
2.4. Benutzte Software ......................................................................................................... 26
3. Ergebnisse ............................................................................................................................ 27
3.1. Patientenkollektiv.......................................................................................................... 27
3.2. Anti-Reflux-Operationen............................................................................................... 28
3.3. Medikation..................................................................................................................... 28
3.4. Ösophagitis.................................................................................................................... 30
3.5. Verlaufsentwicklung des Barrett-Ösophagus................................................................ 30
3.5.1. Überblick.................................................................................................................... 30
3.5.2. Patienten mit Dysplasie ( = intraepitheliale Neoplasie) ............................................. 33
3.5.3. Patienten mit Adenokarzinom.................................................................................... 33
3.5.4. Regression des BE...................................................................................................... 34
3.6. EAPC............................................................................................................................. 36
II
3.7. Ösophageale Refluxsymptome...................................................................................... 37
3.7.1. Beschwerdebild nach Therapiemodalität ................................................................... 37
3.7.2. Zusammenhang der Beschwerden mit der Ausdehnung des BE................................ 40
3.8. Extra-ösophageale Symptome....................................................................................... 40
3.9. Funktionsdiagnostik ...................................................................................................... 42
3.9.1. Prä-operative Daten.................................................................................................... 42
3.9.2. Post-operative Daten .................................................................................................. 44
3.9.3. Vergleich der post-operativen Funktionsdiagnostik in Patienten mit aktuellem BE mit
den post-operativen Funktionsdaten der Patienten ohne aktueller Barrett-Diagnose .......... 46
3.10. Begleiterkrankungen ................................................................................................... 47
4. Diskussion ............................................................................................................................ 49
4.1. Charakterisierung des Patientenkollektivs .................................................................... 49
4.2. Medikation..................................................................................................................... 50
4.3. Ösophagitis.................................................................................................................... 50
4.4. Charakterisierung des Barrett-Ösophagus..................................................................... 51
4.4.1. Progression des BE.................................................................................................... 53
4.4.2. Barrett-Rezidive nach vormaliger Rückbildung zum Plattenepithel.......................... 55
4.4.3. Regression des BE...................................................................................................... 56
4.4.4. Verlauf nach Ablation des BE mittels EAPC............................................................. 59
4.5. Refluxsymptomatik ....................................................................................................... 60
4.6. Extra-ösophageale Symptome....................................................................................... 63
5. Zusammenfassung................................................................................................................ 65
6. Abkürzungen ........................................................................................................................ 67
7. Literaturverzeichnis.............................................................................................................. 68
1. Einleitung
1
1. Einleitung
1.1. Historische Aspekte des Barrett-Ösophagus
Der Begriff Barrett-Ösophagus (im Folgenden abgekürzt BE, für Barrett’s Esophagus) hat
eine bewegte Geschichte hinter sich. Mehrmals hat sich seine Bedeutung gewandelt, und sein
Namensgeber Norman Barrett ist nur einer derjenigen, die bedeutende Beiträge zu seiner
Erforschung beisteuerten.
Wilder Tileston trägt schon im Jahre 1906 Autopsieberichte zu Ulcera des Ösophagus
zusammen [1]. Er vermutet in seiner Arbeit bereits, dass eine Sphinkter-Insuffizienz und der
Reflux von Magensaft die Ursache der Ulcera sind. Er beschreibt auch die Ähnlichkeit der
Läsionen mit Magenulcera.
Einen ersten Meilenstein setzt Allison 1948 mit der Veröffentlichung „Peptic ulcer of the
esophagus“. Er definiert die Refluxösophagitis, erörtert ihren natürlichen Verlauf, den
Sphinktermechanismus der Cardia und die Gleit- und paraesophagealen Hernien. Er
verwendet den Begriff „heterotopic gastric mucosa“ sowohl für Inseln von Zylinderepithel im
Ösophagus als auch für Zylinderepithel, das in Kontinuität mit der distal gelegenen
Magenschleimhaut liegt. Dadurch wird die Existenz eines mit Zylinderepithel ausgekleideten
Ösophagus angedeutet [2].
Im Gegensatz dazu vertritt Norman Barrett zwei Jahre später noch die Meinung, die Ulcera
lägen in einem tubulären Magenabschnitt, der aufgrund eines kongential verkürzten
Ösophagus durch das Zwerchfell in den Thorax hochgezogen wurde [3]. Er verwirft
außerdem Allisons Ansicht, dass die Ulcera in heterotoper Magenschleimhaut auftreten und
unterscheidet „sein“ Ulkus von den Ulcera, die im Rahmen einer Ösophagitis im
mehrschichtigen Plattenepithel zu finden sind.
Bosher und Taylor [4] finden im distalen Ösophagus Magenschleimhaut ohne Parietalzellen,
die über einer Wand liegt, die histologisch anhand der typischen submukösen Drüsen als
ösophageal bezeichnet werden muss.
In Übereinkunft mit diesen Beobachtungen widerlegen Allison und Johnstone 1953 Barretts
These. Barretts tubulärer Magen ist in Wirklichkeit ein mit Zylinderepithel bekleideter
Abschnitt des Ösophagus, der distal der Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze liegt. Das
Zylinderepithel unterscheidet sich von der Magenschleimhaut durch die geringe Anzahl an
Parietalzellen und das Vorkommen von Becherzellen. Die Autoren bezeichnen die
Schleimhaut aber dennoch als „gastric mucosa“ und geben dieser pathologischen Entität den
1. Einleitung
2
Namen „Barrett’s esophagus“ [5]. Ab 1957 erkennt auch Barrett seine Misskonzeption und
schließt sich Allisons Theorie an [6].
Durch den amerikanischen Chirurgen Hayward erfährt der Begriff des BE im Jahr 1961 eine
Umdeutung. Bis zu 2 cm Zylinderepithel in der distalen Speiseröhre gelten nun als
physiologisch. Erst darüber hinaus wird es als pathologische Veränderung angesehen und nur
dann spricht man von einem BE [7].
Im Jahr 1976 veröffentlicht Paull eine bedeutende Arbeit [8], in der er drei epitheliale
Subtypen im BE beschreibt. Seine histologische Klassifizierung gilt nur für Läsionen die
endoskopisch länger als 3 cm sind - gemäß der damalig vorherrschenden Meinung. Kürzere
Segmente werden damals nicht biopsiert.
Reid kann 1987 zeigen, dass nur einer von Paulls Epitheltypen, das „specialized epithelium“
(eine ganze Reihe Synonyme werden heute verwendet: intestinal metaplasia (intestinale
Metaplasie), specialized intestinal epithelium, inkomplette Metaplasie), über die Dysplasie
zum Adenokarzinom fortschreitet [9].
In den frühen neunziger Jahren beginnt Spechler auch Areale zu biopsieren, die eine geringere
Ausdehnung als 2 cm haben. In seiner Veröffentlichung von 1994 führt er den „short-segment
BE“ ein, da er auch in kürzeren Barrett-Segmenten sehr wohl Bereiche mit intestinaler
Metaplasie findet [10]. Seither müssen die kürzeren Segmente gleichermaßen als
präkanzeröse Läsionen betrachtet werden. Einige Autoren benutzen heute darüber hinaus den
Begriff des mikroskopischen BE. Dabei zeigt das Biopsat eines endoskopisch unauffälligen
Bereiches in der histologischen Untersuchung eine intestinale Metaplasie [11].
1.2. Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) und ihre Manifestationen
Man spricht von einer GERD (im amerikanischen Englisch: gastro-esophageal reflux
disease), wenn ein gesteigerter gastroösophagealer Reflux zu einer signifikanten Minderung
der Lebensqualität oder zu einem erhöhten Risiko für organische Komplikation führt. Zur
GERD werden die nicht-erosive Refluxkrankheit (NERD), die erosive Ösophagitis
verschiedener Schweregrade (ERD), der BE und extra-ösophageale Manifestationen gezählt
[11].
1.2.1. Pathogenese
Als ursächlich für die Entstehung der Refluxkrankheit gilt das Zusammenspiel mehrerer
Faktoren:
1. Einleitung
3
a. Insuffizienz des unteren ösophagealen Sphinkters („LES“ = lower esophageal sphincter)
Der LES hat eine Länge von 3-4 cm und beginnt etwa 37 cm distal der Reihe der
Schneidezähne. Er bildet eine Verstärkung in der Wandung aus glatter Muskulatur. Neben
dem intraabdominellen Abschnitt gehören auch die 1-2 cm oralwärts des Hiatus
diaphragmaticus zum Sphinkter [12]. Ein zu geringer Ruhedruck spielt aber wohl nur bei
schwerer Reflux-Erkrankung oder bei der Sklerodermie eine bedeutende Rolle [13].
b. Transiente Relaxierung des LES
Nach der Vorstellung von Dent et al. tragen zum Ablauf einer transienten Relaxation des LES
folgende Mechanismen bei:
Abbildung 1.1. – Schema zur Entstehung des gastro-ösophagealen Reflux, modifiziert nach Dent et al.
Eine große Anzahl an Studien belegt, dass transiente LES Relaxationen das entscheidende
Ereignis für das Stattfinden von gasförmigem oder flüssigem Reflux sind. Sie sind eine
physiologische Aktion, mit der sich der Magen von überschüssigem Gas befreit. Die meisten
Refluxepisoden erfolgen während länger anhaltenden Relaxationen. Die Frequenz dieses
Tonusverlustes ist bei Refluxpatienten nicht notwendigerweise erhöht. Bekannt sind weiterhin
so genannte „uneventful relaxations“, bei denen keine simultane pH-Wert-Senkung im
Ösophagus registriert wird [14].
Starke vorübergehende Dehnung des Anti-Reflux-Mechanismus
Transiente Relaxation des LES
Sphinkter relaxiert Kontraktion der longitudinalen
Muskulatur des Ösophagus Inhibierung der Muskulatur des Hiatus diaphragmaticus
Dehnung der Magenwand MageMaMagenwnad
Gastro-ösophagealer Reflux
Prädisposition für Reflux - Dehnung - ? Körperposition - ? andere Faktoren
Prädisposition für Reflux - Nahrung – gedehnter Magen - Lockerung des Hiatus - Hiatushernie
1. Einleitung
4
c. Hiatus diaphragmaticus
Ist der diaphragmale Hiatus regelrecht um den LES-Bereich geschlungen, leistet er einen
signifikanten Beitrag zum Anti-Reflux-Mechanismus. Besonders wichtig ist dieser Anteil
während der Inspiration und wohl auch bei der Adipositas. Dent et al. unterscheiden dabei
eine bloße Lockerung der Zwerchfell-Muskulatur von der Hiatushernie, bei der der
diaphragmale Hiatus und der LES anatomisch nicht mehr überlappen [14].
d. Die Clearance des Ösophagus
Die mechanische Selbstreinigung durch eine regelrechte Peristaltik und die chemische
Reinigung durch das Schlucken von Speichel ermöglichen die Neutralisation und Entfernung
von Refluxflüssigkeit aus dem Magen. Nikotin führt zu einer Hyposalivation und setzt so die
Clearance herab [13].
e. Adipositas
Fettleibigkeit trägt wahrscheinlich aufgrund des erhöhten intraabdominellen Drucks zum
Reflux bei. Das Risiko für eine GERD, aber auch für die ERD und das EAC steigt mit
zunehmendem Übergewicht [15].
f. Essen übergroßer Mahlzeiten
Dies führt zur Überblähung der Magenwand und damit zur Aufweitung der LES-Region, was
den Reflux begünstigt.
g. Schwangerschaft
Neben dem angestiegenen intraabdominellen Druck durch die Raumforderung des Uterus
werden auch hormonelle Einflüsse vermutet, da Progesteron eine Sphinkter-relaxierende
Wirkung zeigt. 50% der Schwangeren im 3. Trimenon leiden an Refluxbeschwerden [13].
h. Helicobacter pylori-Infektion
Eine Besiedelung mit H. pylori ist in Individuen mit oder ohne GERD etwa gleich häufig
[16]. O’Connor berichtet in dieser Studie, dass in etwa 40% der Patienten mit GERD eine H.
pylori nachgewiesen werden konnte.
Eine H. pylori-assoziierte atrophische Gastritis kann zu einer deutlichen Reduktion der
Säureproduktion im Magen führen. Unter diesen Verhältnissen führt eine mangelhafte
Sphinkterkompetenz dann nicht unbedingt zur Refluxerkrankung. Es lässt sich der Schluß
1. Einleitung
5
ziehen, dass durch die heutzutage weitaus häufiger durchgeführte Eradikationstherapie die
Säure-Produktion im Alter besser erhalten ist [14]. Der Rückgang der H. pylori-assoziierten
atrophischen Gastritis wäre damit mit der zunehmenden Häufigkeit der Reflux-Erkrankung in
Zusammenhang zu bringen.
i. Medikamente
Die Einnahme von Anticholinergika, ß-Agonisten, α-Blockern, Theophyllin, Nitropräparaten,
Calcium-Antagonisten und auch Opiaten kann den gastro-ösophagealen Reflux begünstigen
[13].
1.2.2. Klinik
a. Klassische Refluxsymptome
Dazu zählen das Sodbrennen („heartburn“), starker Speichelfluss („water brash“),
Regurgitation (umfasst saures und nicht-saures Aufstoßen) und nicht-kardiale
Thoraxschmerzen. Eine Studie von Richter und eine nationale Umfrage der Gallup
Organization schätzen, dass 25-40% der gesunden erwachsenen Amerikaner mindestens
einmal pro Monat GERD-Symptome haben, klinisch manifest am häufigsten durch
Sodbrennen. Ebenso leiden 7-10% der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten täglich an
diesen Symptomen [17, 18]. Eine Aerophagie, also das Schlucken von Luft, mit dem Ziel
durch den alkalischen Speichel das Refluat in den Magen zurückzutransportieren, ist bei
vielen GERD-Patienten habituell zu beobachten. Es kann das Bloating und die Flatulenz
besonders bei Patienten nach einer Fundoplicatio verstärken [19].
b. Extra-ösophageale Symptome
Es können chronischer Husten, Asthma bronchiale und eine Laryngitis auftreten, mit
Heiserkeit besonders am Morgen [11]. Auch sind Zahnschmelz-Arosionen durchaus eine
häufige Folge des Refluxes [20]. Die Ätiologie dieser Beschwerden sollte mittels einer
Probetherapie mit PPI ergründet werden. Eine Linderung der Symptomatik spricht dabei für
eine Reflux-induzierte Genese.
c. Alarmsymptome
Die im Folgenden genannten Beschwerden erfordern immer eine Abklärung mittels
Endoskopie [21]:
1. Einleitung
6
Tabelle 1.1. – Alarmsymptome für das Vorliegen eines Ösophagus-Karzinoms
Alarmsymptome
- Blutung
- Hämatemesis
- Gewichtsverlust
- Odynophagie
- Dysphagie
- Anämie
d. Erosive Refluxkrankheit (Refluxösophagitis)
Die Schwere der Symptome korreliert dabei schlecht mit dem endoskopischen Befund. Dieser
kann z.B. nach der Klassifikation von Savary und Miller eingeteilt werden [22]:
Tabelle 1.2. – Klassifikation der Ösophagitis nach Savary und Miller
Stadium Beschreibung
0 Endoskopisch normal erscheinende Mukosa bei pathologischem Reflux (jedoch
mit abnormer Histologie)
I Einzelne, nicht konfluierende Schleimhauterosionen in erythematöser Schleimhaut
II Konfluierende, doch nicht zirkuläre Schleimhautläsionen mit Erosion
III Zirkuläre, erosive Schleimhautläsionen
IV Komplikationen wie Ulzera, Strikturen oder BE
Es existieren weitere Klassifikationen wie die MUSE-Stadien (Metaplasie, Ulkus, Stenose,
Erosion) und die Los Angeles Klassifikation (Ausdehnung der Schleimhautläsionen, A-B-C-
D).
1.2.3. Therapie
a. Konservative Therapiemöglichkeiten
Patienten mit GERD sollten eine Reihe an Maßnahmen ergreifen, um ihre
Refluxbeschwerden zu reduzieren. Dazu zählen laut Shaheen et al. [21]:
1. Einleitung
7
Tabelle 1.3. – GERD: nicht-medikamentöse Maßnahmen
Konservative Maßnahmen bei GERD:
- Schlafen/Ruhen mit erhöhtem Kopfteil
- Vermeiden der Nahrungsaufnahme kürzer als 4 Stunden vor dem Zu-Bett-Gehen
- Vermeiden von großen Mahlzeiten und Schokolade
- Vermeiden von Koffein-haltigen Nahrungsmitteln
- Vermeiden von Pfefferminze
- Vermeiden von fettigen Speisen
- Einstellen des Zigarettenrauchens
- Gewichtsreduktion, falls Übergewicht besteht
b. Säuresuppression bei GERD
Die Einhaltung der oben aufgeführten Verhaltensweisen sollte nicht als Voraussetzung für
den Beginn einer medikamentösen Therapie gelten.
Belegt ist mittlerweile, dass die Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI) den H2-Blockern in ihrer
Wirksamkeit überlegen sind [23]. Für die NERD und die ERD sollten zur Primärtherapie
daher Medikamente aus dieser Stoffgruppe herangezogen werden (Rabeprazol, Esomeprazol,
Omeprazol, Pantoprazol oder Lansoprazol).
Bei der NERD und ERD sollte die vom jeweiligen Hersteller empfohlene Standarddosis über
4 Wochen gegeben werden. Bei Therapieversagen wird die Dosis verdoppelt. Persistieren die
Beschwerden weiterhin, sollte sich eine 24-Stunden-pH-Metrie anschließen. Mit dieser kann
zwischen einem nächtlichen Säuredurchbruch (Therapie erfolgt dann mit gesplitteter PPI-
Dosis und H2-Blockern) oder einen hypersensitiven Ösophagus unterschieden werden [24].
Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen empfiehlt in ihrer
Leitlinie nach einer Phase der Akuttherapie mit PPI ein behandlungsfreies Intervall
einzulegen. Dann sollte auf eine bedarfsadaptierte PPI-Dosis alle 2-3 Tage umgestellt werden.
c. Anti-Reflux-Operation
Kandidaten für eine Operation sind Patienten, die keine schwerwiegenden Komorbiditäten
aufweisen und deren Refluxsymptome mit PPI kontrolliert werden können [25]. Außerdem
gelten als Indikationskriterien eine nachgewiesene Medikamentenunverträglichkeit und
Beschwerden wie Aspiration oder Regurgitation, die trotz angemessener medikamentöser
1. Einleitung
8
Therapie nicht kontrolliert werden können. Der Patientenwunsch wird als relative Indikation
anerkannt [11]. Das Standardverfahren ist die laparoskopische Fundoplicatio nach Nissen.
Präoperativ sollte eine Kontrast-Ösophagographie, eine ÖGD mit Biopsien, eine Manometrie,
und eine 24-Stunden-pH-Analyse durchgeführt werden. Signifikante Verkürzungen des
Ösophagus oder eine schwere Dysplasie sind Kontraindikationen für eine laparoskopische
Fundoplicatio. Bei der Nissen-Operation findet ein großer, intraösophagealer Bougie
Verwendung. Die anteriore und die posteriore Funduswand werden derart um den
abdominalen Ösophagus geschlungen, dass sie sich an der rechts lateralen Seite des
Ösophagus treffen. Dies erfordert eine komplette Mobilisation des Fundus [26]. Oft erfolgt
gleichzeitig eine Hiatoplastik, mit der eine bestehende Hiatushernie reponiert wird.
Die Antireflux-Operation zeigt gute Langzeit-Ergebnisse im Hinblick auf die
Symptomkontrolle. Nach 10 Jahren sind 90% der Patienten symptomfrei und nur eine
Minderheit nimmt PPI ein [27].
1.3. Barrett-Ösophagus
1.3.1. Beschreibung der pathologischen Entität
Durch chronischen gastroduodenalen Reflux kommt es zu einer Schädigung des
mehrschichtigen Plattenepithels der distalen Speiseröhre, die in eine Zylinderepithel-
Metaplasie (CLE, columnar-lined esophagus) münden kann. Diese Schleimhautveränderung
gleicht in der endoskopischen Untersuchung der Magenschleimhaut und führt dadurch zu
einer Verlagerung der Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze (Z-Linie) vom gastro-
ösophagealen Übergang nach oralwärts. Neben zirkumferenten Läsionen zeigen sich häufig
irreguläre Zungen.
Die Diagnose eines BE kann letzten Endes aber nur mittels systematischer, mehrfacher
Biopsie dieses Areals gestellt werden [28], da drei histologische Subtypen der Metaplasie
existieren, die endoskopisch nicht unterscheidbar sind. Vor diesem Hintergrund wurde auch
ein neuer Terminus vorgeschlagen: ESEM („endoscopically-suspected endothelial
metaplasia“) der verwendet werden soll, solange die histologische Diagnose noch aussteht.
Im Gegensatz zur angelsächsischen und europäischen Literatur verlangt die British Society of
Gastroenterology (BSG) keinen Nachweis von intestinaler Metaplasie. Ihr genügt eine ESEM
für die Diagnose „BE“, steht aber mit dieser Interpretation alleine [29].
Die Prag C & M Kriterien, benannt nach dem Ort der ersten Präsentation während der United
European Gastroenterology Week (UEGW) 2004, sind eine neue Klassifikation des BE. C
1. Einleitung
9
steht für die zirkumferenzielle (circumferential) und M für die maximale Ausdehnung der
Metaplasie. Diese hat eine hohe Validität für die endoskopische Beurteilung der Länge des
sichtbaren metaplastischen Segments [30].
Nach wie vor gebräuchlich ist aber ebenso die Einteilung in den Long-Segment-Barrett-
Esophagus (LSBE) mit einer Länge > 3 cm und in den Short-Segment-Barrett-Esophagus
(SSBE), der definitionsgemäß kürzer als 3 cm ist.
Abb. 1.1. – Barrett-Ösophagus in der Ösophago-Gastroskopie
1.3.2. Histologie des Barrett-Ösophagus
Die als erstes entstehende histologische Veränderung der ösophagealen Schleimhaut wird
kardiale Mukosa („cardiac mucosa“) genannt. Über weitere genetische Veränderungen kann
sie entweder in die so genannte oxyntokardiale Schleimhaut („gastric fundic-type
epithelium“, „intestinale Metaplasie Typ I“) mit Parietalzellen differenzieren, die stabil ist
und keine weitere Progression zeigt. Oder aber es entsteht eine intestinale Metaplasie mit
Becherzellen. Diese wird als BE (auch „specialized columnar epithelium“, „inkomplette
intestinale Metaplasie“, „intestinale Metaplasie Typ III“) bezeichnet und kann über
nachfolgende Mutationen zur Dysplasie („intraepitheliale Neoplasie“, „IEN“) und schließlich
zum Adenokarzinom führen [31].
1. Einleitung
10
Der gastroösophageale Übergang wird endoskopisch bestimmt: er liegt am proximalen Ende
der Magenfalten (ohne Luftinsufflation) und fällt im Idealfall mit der Zylinderepithel-
Plattenepithel-Grenze zusammen. Das proximale Ende der Magenfalten kann aber lediglich
als endoskopische Landmarke verstanden werden, die bei entzündlichen Veränderungen,
Strikturen oder bei Hiatushernien nicht notwendigerweise die wirkliche anatomische Grenze
zwischen Magen und Speiseröhre repräsentiert.
Wichtig erscheint deshalb, eine Metaplasie der Magenschleimhaut (wenn sie im fraglichen
Bereich, der Cardia) auftritt, von der Metaplasie des Ösophagus abzugrenzen. Bei der
inkompletten intestinalen Metaplasie des proximalen Magens scheint pathogenetisch eine
Besiedlung mit H. pylori eine Rolle zu spielen [32], was nicht für die ösophageale Metaplasie
gilt. Innerhalb der intestinalen Metaplasie der Magenschleimhaut werden unterschieden [33]:
Tabelle 1.4. – Typen der intestinalen Metaplasie des Magens
Epitheltyp Beschreibung
Typ I (komplette IM) Sie findet sich in 70-80% der Fälle und stellt eine hochdifferenzierte
Dünndarmschleimhaut dar, die eine „komplette“ Ausstattung an
Saumzellen, Becherzellen, Paneth-Zellen und endokrinen Zellen
aufweist. Sie gilt als harmloses, stabiles Ersatzgewebe ohne
Karzinomrisiko.
Typ II (inkomplette
IM) Bei dieser Form (etwa 20%) ist der vollständige intestinale Zellbesatz
nicht mehr entwickelt, man spricht deshalb von einer „inkompletten“
Metaplasie.
Typ III (colische bzw.
enterokolische inkom-
plette IM)
Sie gleicht der Colonschleimhaut mit kryptenartigen Drüsen und
voluminösen Becherzellen. Diese seltene Form ist gelegentlich mit
Magenkarzinomen vom Intestinaltyp vergesellschaftet.
Das für den BE geforderte Epithel entspricht dem Typ III [11]. Es „zeigt eine villöse
Oberfläche, enthält gastrale Foveolarzellen mit eingestreuten intestinalen Becherzellen an der
Oberfläche sowie hypoplastische muköse Drüsen in der Tiefe, zum Teil auch mit intestinalen
Becherzellen“ [33]. Definitionsgemäß muss dieses Epithel oralwärts des proximalen Endes
der Magenfalten liegen.
1. Einleitung
11
Abbildung 1.2. – Barrett-Ösophagus, mikroskopische Ansicht. Links Plattenepithel.
Rechts intestinalisiertes Zylinderepithel mit Becherzellen.
1.3.3. Die Metaplasie-Dysplasie-Adenokarzinom-Sequenz
Es ist belegt, dass ein nicht-dysplastisches Epithel über die low-grade und die high-grade
Dysplasie zum Adenokarzinom fortschreiten kann [34].
In der Vergangenheit konzentrierte sich die Suche auf Karzinogene im Magensaft, die mit
dem Refluat das ösophageale Epithel erreichen können und dort auf die Zielzelle treffen. Eine
Theorie beinhaltete die Vorstellung, dass die Karzinogene nur auf die proliferierenden Zellen
in der tiefen foveolaren Region der intestinalen Metaplasie wirken. Die Becherzellen selbst
sind lediglich Marker für diejenigen Bereiche des metaplastischen Epithels, die für das
Karzinogen empfänglich sind. [35]. Diskutiert wurde z.B. die Kokanzerogenität der
sekundären Gallensalze, die durch bakterielle Umwandlung aus den physiologischen
Gallensalzen entstehen können [36, 37]. Für den duodeno-gastro-ösophagealen Reflux konnte
gezeigt werden, dass die Bilirubin-Konzentration (als Marker für duodenale Bestandteile im
Refluat) bei BE-Patienten mit Dysplasie signifikant höher war als bei BE-Patienten ohne
Dysplasie [38].
Bis zum heutigen Zeitpunkt wurde jedoch keine der untersuchten Substanzen als alleinige
Erklärung für die Entstehung der Dysplasie akzeptiert. Man geht deshalb davon aus, dass die
1. Einleitung
12
chronische Entzündungskonstellation beim BE der maßgebliche Faktor für die Entartung ist
[39].
Auf molekularbiologischer Ebene findet sich beim BE die Überexpression von p53 als ein
frühes Ereignis in der malignen Transformation, und sie steigt mit histologischer Progression:
man findet sie bei 36% der Patienten mit BE ohne Dysplasie bzw. bei 30% mit low-grade
Dysplasie. Bei high-grade Dysplasien wird eine Veränderung des p53-Gens in 85% der Fälle
gefunden, beim Adenokarzinom in 90% [40].
Abnormale DNA-Gehalte wie Aneuploidie oder Tetraploidie wurden in Biopsien
systematisch analysiert und scheinen ein erhöhtes Krebsrisiko anzuzeigen [25]. So treten bei
der high-grade Dysplasie zum Beispiel Amplifikationen des Chromosoms 4 auf. Im
Adenokarzinom finden sich zusätzliche genetische Veränderungen wie eine nukleäre
Verlagerung von β-Catenin und eine Amplifikation von c-ERB-B2 [41].
In einer Arbeit aus dem Jahre 2008 konnte gezeigt werden, dass Säure und Gallenflüssigkeit
im Maus-Modell den CDx Promotor aktivieren. Dies führt zu einer erhöhten Expression der
„caudal homeobox genes“, die für Transkriptionsfaktoren kodieren, die die Entwicklung von
intestinalen Epihtelien regulieren. Es ließ sich nachweisen, dass diese Expression
normalerweise im Darm, nicht aber im Ösophagus und Magen vorkommt [42].
Abb. 1.3. – Adenokarzinom des Ösophagus, makroskopisch
1. Einleitung
13
1.3.4. Epidemiologie des Barrett-Ösophagus und des ösophagealen Adenokarzinoms
Seit Mitte der 70er Jahre nimmt die Inzidenz des ösphagealen Adenokarzinoms (EAC) im
Vergleich mit allen anderen malignen Erkrankungen am stärksten zu. In den Vereinigten
Staaten stieg diese von 4 Fällen in einer Million im Jahre 1975 auf 23 Fälle in einer Million
im Jahre 2001. Die absolute krankheits-spezifische Mortalität erhöhte sich gleichermaßen
[43]. In Westeuropa ergibt sich ein ähnliches Bild [44]. Dieser alarmierende Zuwachs und die
Erkenntnis, dass sich das Adenokarzinom nur auf dem Boden des BE entwickelt, verlangt es,
einen Blick auf die Prävalenz des BE zu werfen.
a. Barrett-Ösophagus
3-5% der Patienten, die wegen Refluxbeschwerden endoskopiert werden, haben einen long-
segment Barrett-Ösphagus (LSBE), 10-15% einen short-segment Barrett-Ösophagus (SSBE)
[45]. Natürlich geben diese Daten nicht die wahre Prävalenz des BE wieder, da einerseits
asymptomatische Patienten in der Regel gar nicht erst endoskopiert werden, und anderseits
viele Patienten mit BE keine Symptome zeigen. So gaben zum Beispiel bei einer Befragung
im Rahmen einer schwedischen Studie 44% der Patienten mit BE an, in den letzten 3
Monaten kein Sodbrennen oder Regurgitation gehabt zu haben [46]. Die Autoren führten
weiterhin 1000 Endoskopien an zufällig ausgewählten gesunden Personen durch. In dieser
Subpopulation lag die Prävalenz des BE bei 1.6%.
Beim BE überwiegt das männliche Geschlecht mit ca. 60-70% [47, 48], während bei der
GERD ein ausgeglichenes Geschlechterverhältnis gefunden wird. Das Gros der Patienten hat
eine lange Vorgeschichte an Refluxbeschwerden und ist älter als 50 Jahre [25]. Signifikante
unabhängige Risikofaktoren für den BE sind auch der Alkoholkonsum und das
Zigarettenrauchen [46].
Dass die Länge des BE bzw. des CLE mit den Refluxbeschwerden assoziiert ist, ist bekannt.
Mit zunehmender Ausdehnung zeigen die Patienten auch mehr Refluxbeschwerden [49-51].
b. Ösophageales Adenokarzinom (EAC)
Angenommen wird, dass für Patienten mit BE das Risiko, an einem EAC zu erkranken, im
Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das 30-125-fache erhöht ist [52]. Das jährliche
Risiko für eine Umwandlung des BE in ein Adenokarzinom wird auf 0.5% geschätzt [53]. Als
Risikofaktoren für die Entwicklung eines EAC gelten außerdem das männliche Geschlecht
sowie die Zugehörigkeit zur kaukasischen Rasse [25]. Über die Frage, ob das Risiko, eine
Dysplasie oder gar ein Adenokarzinom zu entwickeln, mit der Länge des Barrettepithels
1. Einleitung
14
zunimmt, existieren unterschiedliche Auffassungen: Westen et al. sowie Avidan et al. sehen
in ihren Veröffentlichungen diese These bestätigt [54, 55], während Rudolph et al. zu dem
Ergebnis kommen, dass ein längeres Segment nicht automatisch mit einem erhöhten
Krebsrisiko korreliert [56].
1.3.5. Überwachung und Therapie
Nach den Guidelines von 2008 des American College of Gastroenterology [25] werden beim
Vorliegen eines BE abhängig von Grad der Dysplasie folgende Maßnahmen empfohlen:
Tabelle 1.4. – Dysplasie und empfohlene Surveillance bzw. therapeutische Maßnahmen
Dysplasie Dokumentation Follow-Up
keine 2 ÖGDs mit Biopsie innerhalb eines
Jahres
Endoskopie alle 3 Jahre
low-grade - höchster Grad der Dysplasie in
wiederholten Biopsien
- Konfirmation der Histologie durch
einen Referenzpathologen
Jedes Jahr eine Biopsie bis 2 mal
hintereinander keine Dysplasie
gefunden wird
high-grade - Irreguläre Mukosa (Erhabenheit)
- Innerhalb 3 Monate erneute Biopsie
um ein EAC auszuschließen
- Konfirmation der Histologie durch
einen Referenzpathologen
Endoskopische Resektion des Epithels
Weiterhin alle 3 Monate endoskopische
Kontrolle bzw. Intervention
Diese Guidelines stimmen mit denen der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und
Stoffwechselerkrankungen aus dem Jahr 2005 weitgehend überein, die lediglich für den
SSBE nach zwei negativen Befunden ein Nachsorge-Intervall von 4 Jahren als ausreichend
befindet. Neben der endoskopischen Resektion bei sichtbarer high-grade Dysplasie empfiehlt
diese Leitlinie im Falle einer nicht-sichtbaren Läsion eine Photodynamische Therapie [11].
Zur Behandlung des BE existieren verschiedene Therapie-Ansätze mit unterschiedlichen
Zielstellungen:
a. Konservative Maßnahmen bei der Refluxerkrankung
Patienten mit BE sollten über die generellen konservativen Maßnahmen unterrichtet werden,
die die GERD-Symptome lindern können (vgl. Kapitel 1.2.3.).
1. Einleitung
15
Die Verminderung der Reflux-Episoden verringert dabei das Ausmaß der chronischen
Entzündungsaktivität. Da die BE-Patienten in der Regel eine langjährige Historie von
Refluxbeschwerden aufweisen, werden diese Maßnahmen oft schon angewandt oder haben
sich als unzureichend erwiesen.
b. Minderung der Säureproduktion mit Protonen-Pumpen-Inhibitoren
Die Empfehlung, BE-Patienten mit PPI zu behandeln, hat zum einen den Zweck, etwaige
Reflux-Symptome zu kontrollieren. Zum anderen gibt es zwei retrospektive Studien, die
darauf hinweisen, dass PPI die Wahrscheinlichkeit, eine Dysplasie zu entwickeln, signifikant
senken [57, 58]. Abzuleiten wäre daraus, auch symptomfreien Patienten PPI zu verschreiben
[25].
c. Nicht-steroidale Anti-Rheumatika (NSAR)
Corley et al. veröffentlichten eine Metaanalyse zum Zusammenhang des EAC mit der
Einnahme von NSAR. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass NSAR das Risiko für die
Krebsentstehung signifikant mindern [59]. Die prospektiven, randomisierten Studien BOSS
(2500 Patienten) und aspECT (5000 Patienten) laufen noch und sollen weitere Klarheit über
die Effektivität der NSAR-Therapie liefern [60, 61].
d. Anti-Reflux-Operation
Ob eine Anti-Reflux-Operation das Auftreten des EAC verhindern kann [62], ist nicht
gesichert. Auch nach erfolgreicher Operation werden regelmäßige Kontrollendoskopien
empfohlen, da das Auftreten von EACs etwa gleich häufig beobachtet wird wie unter
konservativer Therapie. Liegt neben dem BE eine symptomatische Reflux-Erkrankung vor,
kann die Anti-Reflux-Operation schon aus diesem Grunde indiziert sein.
e. Ablation des BE
Eine prophylaktische Ablation des Barrett-Epithels ohne Dysplasie wird nicht empfohlen
[11]. Erst bei Auftreten einer niedrig-gradigen [11], bzw. hoch-gradigen [25] Dysplasie sollte
eine endoskopische Therapie erfolgen. Verschiedene Techniken wurden bis heute erprobt: die
endoskopische Mukosa-Resektion, die endoskopische Argon-Plasma Coagulation (EAPC),
die photodynamische Therapie (PDT) und die Laser-Ablation (z.B. mit NdYAG-Laser).
Im Patientenkollektiv dieser Arbeit finden sich 42 Patienten, die mit einer EAPC behandelt
wurden. Deshalb soll auf diese Technik genauer eingegangen werden.
1. Einleitung
16
Die APC war ursprünglich ein Verfahren zur Stillung von intraoperativen
Parenchymblutungen. Sie wird auch zur Devitalisierung umschriebener pathologischer
Prozesse verwendet. Die elektrische Energie wird dabei durch ionisiertes gasförmiges Argon
(= „Argon-Plasma“) auf das Zielgewebe übertragen, sichtbar durch einen hellen Lichtbogen.
Es erfolgt keine direkte Berührung der Zielstruktur und die maximale Tiefe der
Gewebsdestruktion liegt bei 3-4 mm. Vorteile dieser Technik sind u.a., dass es nicht zu einer
Verklebung zwischen koaguliertem Gewebe und dem Applikator kommt und dass die
Rauchentwicklung geringer ausfällt als bei anderen Techniken [63]. Dies verbessert
entscheidend die Übersicht bei der endoskopischen Anwendung.
Alle Ablationstechniken müssen immer mit einer Säure-suppressiven Therapie einhergehen.
Diese ist ein Schlüsselfaktor für den Therapieerfolg. In allen Studien erfolgte täglich eine
Gabe von PPI, in den meisten Fällen jedoch zusätzlich eine zweite [25].
Die Empfehlungen der Fachgesellschaften sehen in der endoskopischen Mukosaresektion die
Methode der Wahl um einen dysplastischen BE zu behandeln. Dies sollte in ausgewiesenen
Zentren durchgeführt werden. Als Alternative bei multifokalen Prozessen kann die
photodynamische Therapie eingesetzt werden [64].
1.4. Fragestellungen in dieser Arbeit
An der Uniklinik Würzburg wurde Ende der Neunziger Jahre ein prospektives Barrett-
Register etabliert. Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Entwicklung der Barrett-Metaplasie in
diesem Patientenkollektiv zu verfolgen. Die Patienten konnten dabei in drei Gruppen
unterteilt werden: Patienten nach Fundoplicatio, Patienten, bei denen eine Revisions-
Operation notwendig geworden war, sowie Patienten, die nie wegen ihrer Refluxerkrankung
operativ behandelt wurden.
a. Progression des BE
Unser Augenmerk richtete sich einerseits auf die Entwicklung des histologischen Befundes:
bei wie vielen Patienten tritt eine Transformation im BE (hin zur low- oder high-grade
Dysplasie, Adenokarzinom) auf, und bei wie vielen Patienten lässt sich dagegen bei einer
Kontrollgastroskopie kein BE mehr nachweisen? Wie viele Patienten zeigen einen stabilen
Befund? Außerdem beobachten wir die Länge des metaplastischen Segments, sofern im
ÖGD-Befund dazu Stellung genommen wurde.
Die Dokumentation der Kontroll-Endoskopien wies erhebliche Unterschiede auf. Es soll
deshalb betrachtet werden, wie und in welcher Weise Stellung zur Länge des BE genommen
1. Einleitung
17
wird, ob neuere Klassifikations-Systeme wie die Prag-Klassifikation schon Anwendung
finden und wie die Histologie des Barrett-Segments im Befund beschrieben wird.
b. Beschwerdebild
Es soll das Beschwerdebild charakterisiert werden an dem die Patienten nach
beziehungsweise unter den verschiedenen Behandlungsformen leiden bzw. litten. Kann
Symptomlinderung besser durch eine Anti-Refluxoperation erzielt werden oder profitieren die
Patienten gleichermaßen von der regelmäßigen Einnahme von Protonenpumpenhemmern?
c. Funktionsdiagnostik
Mittels der Daten aus der Funktionsdiagnostik (Manometrie, ph-Metrie und Bilitec) die für
das Gros der Patienten verfügbar sind, soll ergründet werden, wie der Progress des BE und
die Ausprägung der Symptome mit pathologischen Zuständen des LES und der
Ösophagusmotilität korreliert.
2. Patienten und Methoden
18
2. Patienten und Methoden
Die Studie erfasst 125 Patienten, bei denen ein BE diagnostiziert wurde. Die Diagnose wurde
im Universitätsklinikum Würzburg gestellt. Die Überwachung und die
Kontrolluntersuchungen wurden von niedergelassenen Gastroenterologen, im Markus-
Krankenhaus in Frankfurt am Main, in der Gastroskopie-Abteilung der Chirurgischen
Universitätsklinik sowie in der Gastroenterologischen Abteilung der Klinik für Innere
Medizin II in Würzburg durchgeführt.
2.1. Datenaufnahme
Den Patienten wurde im Februar 2006 ein Erhebungsbogen zugesandt (der Erhebungsbogen
ist auf den nächsten beiden Seiten abgedruckt). Die Patienten wurden gebeten, den Zeitpunkt
der Erstdiagnose GERD und der Erstdiagnose des BE anzugeben; des weiteren
Refluxbeschwerden, bereits durchgeführte operative Eingriffe und Begleiterkrankungen
aufzuführen und Angaben zur Medikation sowie den Zeitpunkt und den Befund der letzten
Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) zu machen, sofern diese nicht im Universitätsklinikum
Würzburg durchgeführt wurde. Bei auswärtigen Gastroskopien wurde nach Rücksprache mit
den Patienten bei den jeweiligen Kollegen eine Kopie des Befundes angefordert.
2. Patienten und Methoden
19
«Name», «Vorname», geboren am «Geburtsdatum»
Hausarzt oder der Ihre Refluxerkrankung betreuende Arzt (bitte mit Adresse und Tel.)
...........................................................................................................................................
Aktuelle Beschwerden
Bitte jeweils das Hauptsymptom kennzeichnen!
Wie häufig leiden Sie zurzeit an folgenden Beschwerden:
Sodbrennen, Regurgitation (Aufstoßen unverdauter Nahrung), Schmerzen beim Schlucken oder
Schmerzen im oberen Bauch
Nie �
Gelegentlich �
Mehrmals monatlich �
Mehrmals wöchentlich �
Mehrmals täglich �
Wie häufig leiden Sie zurzeit an folgenden Beschwerden:
Husten, Heiserkeit, Blähungen, Flatulenz
Nie �
Gelegentlich �
Mehrmals monatlich �
Mehrmals wöchentlich �
Mehrmals täglich �
Frühere Refluxbeschwerden
Seit welchem Jahr haben sie Refluxbeschwerden?
Gab es längere Beschwerde freie Zeiten? Falls ja, von wann bis wann?
Therapie Ihrer Refluxerkrankung
Nehmen Sie Medikamente wegen ihrer Refluxerkrankung? Ja / Nein
Wenn, ja: Produktname (Nexium, Antra, Tagamet, usw.):
Die Einnahme erfolgt: unregelmäßig �
regelmäßig � seit …………………………….
2. Patienten und Methoden
20
«Name», «Vorname», geboren am «Geburtsdatum»
Die Behandlung in unserer Klinik ist bekannt.
Wurde seither in einer anderen Klinik endoskopisch Barrett-Schleimhaut abgetragen? Wenn ja, wann?
Operationen
Die in unserer Klinik durchgeführten Operationen sind bekannt, Sie müssen hier nicht angegeben werden.
Wurden Sie wegen ihrer Refluxerkrankung in einer anderen Klinik operiert?
Nein �
Magenresektion � Datum: ..............................
Anti-Reflux-Operation � Datum: ..............................
Geplante Operationen � Datum/Art: ............................................................
Bitte ergänzen Sie falls zutreffend folgende Begleiterkrankungen
Magen- oder Darmgeschwür �
Asthma �
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) �
Bösartige Neubildungen �
Andere Erkrankungen .............................................
Sehr wichtig:
Wann wurde die letzte Endoskopie durchgeführt?
Datum: ………………………………………….
Ergebnisse (besonders bezüglich Barrett)
…………………………………………………………………………………………...
…………………………………………………………………………………………...
(Falls sie einen Befund besitzen, wären wir Ihnen sehr dankbar, wenn Sie uns eine Kopie davon mitschicken
würden!!)
2. Patienten und Methoden
21
Ferner konnten mit Hilfe von Patientenakten retrospektiv Daten gewonnen werden: zu diesen
zählte in einigen Fällen auch das Datum der erstmaligen Diagnose der Barrett-Metaplasie.
Ehemalige Mitarbeiter der Chirurgischen Universitäts-Klinik in Würzburg führten am
Markus-Krankenhaus in Frankfurt die weitere Verlaufsbeobachtung von einigen Patienten
durch. Freundlicherweise konnten so Patienten, die nicht auf den Bogen geantwortet hatten,
sich aber in Frankfurt zum Follow-up vorstellten, für diese Studie gewonnen werden.
Letztlich konnte bei 125 Patienten Daten zum Verlauf seit der Erstdiagnose BE bis zur letzten
Kontrollendoskopie erhoben werden.
2.2. Diagnostik
2.2.1. Endoskopie
Die Kontrollendoskopien wurden von einer Vielzahl an niedergelassenen Gastroenterologen
- verteilt über ganz Deutschland - durchgeführt, da viele Patienten den Wohnort gewechselt
hatten oder es bevorzugten, einen näher gelegenen Arzt aufzusuchen.
a. Endoskopie an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg
Bei der Gastroskopie in der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg werden in der Regel
Biopsien aus der Antrum-Schleimhaut und der Korpus-Schleimhaut entnommen. Ebenso
erfolgen bei einem Barrett-Segment Quadrantenbiopsien aus dem gastroösophagealen
Übergang.
Die Dokumentation beinhaltet seit 2006 auch genaue Angaben über Anzahl und Lokalisation
der Biopsien. Verwendet werden dabei die Begriffe Z-Linie oder Ora serrata für den gastro-
ösophagealen Übergang.
Bei unauffälliger Z-Linie und Refluxbeschwerden sind laut der DGVS-Leitlinie 2005 keine
Biopsien notwendig. Sollte bei dem Patienten anamnestisch ein BE bekannt sein, werden aber
Quadranten-Biopsien aus diesem Bereich entnommen, auch wenn sich makroskopisch kein
Anhalt für BE mehr ergibt. Eine Färbung mit Methylenblau erfolgt nur in Einzelfällen. Ihr
Nutzen wird in der Literatur auch kontrovers diskutiert.
Im metaplastischen Segment selbst werden in 2-cm-Abständen von der Z-Linie Quadranten-
Biopsien entnommen.
2. Patienten und Methoden
22
b. Restliche Endoskopien
Eine einheitliche Dokumentation existiert nicht, der pathologische Befund ist meist als
separater Arztbrief vorhanden und musste oftmals zusätzlich angefordert werden. Oft lieferte
die Endoskopie-Dokumentation alleine keine klare Information darüber, ob der Befund als
BE gewertet werden kann oder nicht. Dies trat zum Beispiel dann auf, wenn keine Biopsie aus
dem CLE entnommen wurde.
2.2.2. Histologie
Die histologische Diagnose des aktuellsten Befundes wurde zum Großteil von auswärtigen
Pathologen gestellt. Der histologische Erstbefund stammt dagegen in der Regel vom
Pathologischen Institut der Universität Würzburg. Alle für dieses Follow-Up angeschriebenen
Patienten werden als gesicherte Barrett-Diagnose am Universitätsklinikum geführt.
Histologische Untersuchung am Pathologischen Institut der Universität Würzburg
Es erfolgt eine Untersuchung der Antrum- und Corpusschleimhaut auf Besiedelung mit H.
pylori mittels der modifizierten Giemsa-Färbung. Es erfolgt eine Stellungnahme zum Ausmaß
einer Gastritis.
Die Biopsate aus dem gastroösophagealen Übergang werden auf das Vorliegen eines CLE
untersucht. Der BE wird als „intestinale Metaplasie, entsprechend Barrett-Mucosa“
beschrieben.
Außerdem gibt der Befund Auskunft über das Vorliegen einer eventuellen Ösophagitis.
2.2.3. Funktionsdiagnostik
Für einen Großteil der Patienten unseres Kollektivs liegen Funktionsuntersuchungen vor. In
vielen Fällen wurde neben der obligatorischen Funktionsdiagnostik vor der Fundoplicatio
auch nach der Operation eine solche Untersuchung durchgeführt. Sie umfasst in der Regel
eine stationäre Ösophagus-Manometrie, eine 24-h-Langzeit-ph-Metrie des Ösophagus und des
Magens. Fakultativ erfolgte bei einigen Patienten auch eine Bilitec-Untersuchung zur
Erfassung des duodeno-gastro-ösophagealen Refluxes.
a. Stationäre (= ortsgebundene Kurzzeit-) Ösophagus-Manometrie [65]
Hierbei sind für die GERD-Diagnostik vor allem die Kompetenz des LES sowie die
Ösophagusperistaltik von Bedeutung. Die Manometrie erlaubt eine Druckmessung im Bereich
2. Patienten und Methoden
23
des oberen und des unteren Sphinkters sowie im ösophagealen Korpus. Dabei erfolgt eine
Messung und Analyse von Amplitude, Dauer, Morphologie und Fortschreiten der
Kontraktionen entlang der gesamten Speiseröhre. Die erhobenen Messwerte können im
Vergleich mit Normalwerten gesunder asymptomatischer Probanden die Funktionsstörung
objektivieren.
Ein flüssigkeitsgefüllter Katheter registriert die intraluminalen Drücke, die über eine
Wassersäule an einen extrakorporalen Druckaufnehmer übermittelt werden. Die vom
Druckaufnehmer generierte druckproportionale Signalspannung wird einem Verstärkersystem
zugeleitet, das die Eingangsspannung in ein Analogsystem umwandelt. Computer-gestützt
wird einerseits die grafische Simultandarstellung der Druckkurven auf einem Monitor
ermöglicht, andererseits die Datenspeicherung und -verarbeitung [66].
Die Arbeitsgruppe um DeMeester lieferte grundlegende experimentelle und klinische
Ergebnisse, um Normalwerte für die Manometrie zu definieren. Als Kriterien für die
Inkompetenz des unteren Ösophagussphinkters gelten:
Tabelle 2.1. – Kriterien für die Inkompetenz des unteren ösophagealen Sphinkter
Kriterium pathologisch
unterer Ösophagussphinkterdruck ≤ 6 mm/Hg
untere Ösophagussphinktergesamtlänge ≤ 2 cm
Intraabdominelle Länge des unteren Ösophagussphinkters ≤ 1 cm
Zusätzlich kann die Ösophagus-Peristaltik analysiert werden, indem man den Patienten
mehrmals 5 ml Wasser schlucken lässt. Die Manometrie wird vor der pH-Messung
durchgeführt, da sie für die Bestimmung der genauen Lage der Sonde hilfreich ist [65].
b. 24-h-Langzeit-ph-Metrie des Ösophagus [67]
Die ph-Metrie der Speiseröhre gilt als Goldstandard für die quantitative Erfassung der
Säurebelastung des unteren Ösophagus. H2-Blocker und Prokinetika sollten 24 Stunden vor
der Untersuchung nicht mehr eingenommen werden, für PPI wird ein medikamentenfreies
Intervall von bis zu 3 Wochen empfohlen.
Normalerweise liegt der pH-Wert im Ösophagus im neutralen Bereich. Eine saure
Refluxepisode wird definiert als die Zeit zwischen Absinken des pH auf unter 4 bis zum
neuerlichen Ansteigen über pH 4.
2. Patienten und Methoden
24
Die Antimon-Messelektrode liegt transnasal und kommt 5 cm oberhalb des Oberrandes des
LES (manometrisch bestimmt) zum Liegen. Für die relative Refluxdauer (Anteil der Zeit mit
pH < 4 an der gesamten Messdauer) wird eine getrennte Betrachtung nach aufrechter und
liegender Position empfohlen [11].
Für die Klassifizierung der Refluxaktivität als pathologisch ist ein über der Norm liegender
Wert für den in aufrechter oder liegender Position verbrachten Anteil der Messzeit
ausreichend [20].
Der DeMeester-Score ist dagegen ein umfassenderer, geschlechts-unabhängiger Score, der
sechs Variablen zur Charakterisierung des pathologischen Refluxes betrachtet [68, 69], da
selbst bei einem eindeutig refluxkranken Patienten nicht jeder einzelne der Parameter
pathologisch verändert sein muss. Jedes der sechs Kriterien wird in einer mathematischen
Formel verrechnet, in die der ermittelte Patientenwert sowie Mittelwert und
Standardabweichung des entsprechenden Kriteriums eines definierten gesunden
Probandenkollektives eingehen [67]. Durch Addition der Scorewerte für die sechs Kriterien
wird der DeMeester-Score gebildet. Normalwerte für die 24-Stunden-pH-Metrie können
differieren, was u.a. auf unterschiedliche Untersuchungsbedingungen in verschiedenen Labors
zurückzuführen ist. In Tabelle x sind die Normalwerte angegeben. Als Obergrenze des
Normalen gilt die 95% Perzentile ( = Mittelwert + 2 Standardabweichungen).
Tabelle 2.2. - Kriterien zur Beurteilung des sauren gastroösophagealen Refluxes *
Kriterien Mittel-
wert Standard-
abweichung Median 95% Score
Wert
Zeitanteil pH < 4 der Gesamtzeit in % 1,5 1,4 1,2 4,5 1,6 Zeitanteil pH < 4 der Zeit in aufrechter
Position 2,2 2,3 1,6 8,4 1,5
Zeitanteil pH < 4 der Zeit in liegender
Position 0,6 1,0 0,1 3,5 1,2
Anzahl der Refluxepisoden / 24 Std. 19,0 12,8 16,0 46,9 1,4 Längste Refluxepisode 6,7 7,9 4,0 19,8 0,5 Anzahl der Refluxepisoden > 5 Min. 0,8 1,2 0 3,5 0,3 Score 6,0 4,4 5,0 14,7 * Ergebnisse aus der Untersuchung von 50 gesunden Probanden (Mittelwert, Standardabweichung des Mittelwertes,
Medianwert und 95. Perzentile (95%)) sowie dem sich daraus ergebende Wert für den DeMeester-Score. Die 95. Perzentile
ist allgemein als Grenzwert zwischen physiologischem und pathologischem sauren gastro-ösophagealen Reflux anerkannt
[70].
2. Patienten und Methoden
25
Beim Auswerten jeder pH-Metrie ist es wichtig herauszufinden, ob eine Korrelation zwischen
der registrierten Reflux-Episode und den Symptomen besteht. Patienten mit
Refluxbeschwerden, die zwar eine im Normbereich liegende Refluxmenge aufweisen,
dennoch auf physiologische Refluxereignisse aber mit Beschwerden reagieren
(„hypersensitiver" oder „säuresensitiver" Ösophagus) können so erfasst werden. Zu
Beschwerden kommt es oft nur bei wenigen Refluxepisoden. Der sogenannte Symptomindex
(SI) gibt den Prozentsatz der reflux-korrelierten Symptome bezogen auf die Gesamtzahl der
aufgetretenen Symptome an [71].
c. 24-h-Langzeit-ph-Metrie des Magens
Die Magen-pH-Metrie kann zur Beurteilung der Effektivität einer PPI-Therapie oder einer
pathologischen Alkalisierung verwendet werden, kann eine ausbleibende nächtliche
Alkalisierung des Mageninhalts aufzeigen (bei der Ulkuskrankheit) und auch Hinweise auf
eine Magenentleerungsstörung geben [72].
Bei der GERD kann mit einer gleichzeitig durchgeführten ph-Metrie des Magens und des
Ösophagus ein unauffälliger (negativer) Befund in der ösophagealen pH-Messung aufgeklärt
werden. Die pH-Messung des Magens ermöglicht dabei die Darstellung der Säure-
Verhältnisse im Magen während einer ösophagealen Refluxepisode. So können zum Beispiel
alkalische Phasen im Magen und Ösophagus korreliert und das Vorliegen eines
duodenogastralen Refluxes nachgewiesen werden [67].
Zur Messung wird nach 8-stündiger Nüchternphase die gastrale Sonde 5 cm unterhalb des
manometrisch bestimmten ösophagealen Sphinkters platziert. Körperliche Aktivität und
Nahrungsaufnahme sollen im Tagebuch vermerkt werden. Die Essenszeiten sind auf 3
Perioden am Tag beschränkt. Die Flüssigkeitsaufnahme sollte auch in diesen Zeitraum fallen.
Die 24 Stunden werden in 4 verschiedene Phasen eingeteilt: stehend, liegend, Essen und post-
prandiale Perioden.
d. Bilitec
Die Bilimetrie ist ein Verfahren zur Messung der Bilirubinkonzentration im Ösophagus. Sie
erlaubt Rückschlüsse auf den Umfang eines duodeno-gastro-ösophagealen Reflux, der neben
Bilirubin toxische Bestandteile wie Gallensalze, Phospholipide und Trypsin enthält. In den
klinischen Alltag hat dieses Verfahren jedoch bisher noch nicht Einzug erhalten [11].
Das Verfahren bei der Bilitec-Messung bedient sich des charakteristischen
Absorptionsmaximums von Bilirubin bei 450 nm, das vom einem Gerät fiberoptisch erkannt
2. Patienten und Methoden
26
werden kann. Ausgewertet wird der Quotient der Absorptionswerte bei einem Lichtpuls der
Wellenlänge 470 nm (blau) und einem Referenzpuls der Wellenlänge 565 nm (grün). Dieser
Quotient ist nach dem Lambert-Beer-Gesetz (es beschreibt den Zusammenhang der
Intensitätsschwächung mit der Konzentration der absorbierenden Substanz) direkt
proportional zur Bilirubinkonzentration [73] in der Flüssigkeit, die sich zum Messzeitpunkt
im 2 mm großen Zwischenraum am Sondenende befindet.
Diese Methode wurde fakultativ bei einer Reihe der Patienten aus unserem Kollektiv
angewandt. Da der duodenogastrale Reflux als begünstigender Faktor für die Entstehung
eines Karzinoms im BE gilt [74], ist seine Quantifizierung in unserem Kollektiv sehr
interessant.
2.3. Statistische Analyse
Die Auswertungen erfolgten mit der Statistik-Software SAS (SAS Institute Inc., Heidelberg).
Häufigkeiten in mehreren Gruppen wurden mit Hilfe des χ-Quadrat-Tests verglichen, beim
Vergleich von zwei Gruppen wurde der Fisher-exakt-Test verwendet. Kontinuierliche Daten
wurden in zwei Gruppen mit dem Mann-Whitney-U-Test (Wilcoxon Rank Sum) verglichen
und in mehreren Gruppen mit dem Kruskal-Wallis-Test. Als Signifikanz-Niveau wurde p <
0,05 verwendet. Bei mehr als zwei Gruppen wurde das Signifikanzniveau nach Bonferoni
korrigiert.
2.4. Benutzte Software
Diese Arbeit wurde mit Hilfe von MS Office 2004 for Mac von Microsoft erstellt. Zusätzlich
wurde das Programm EndNote X1 der Thompson Corporation unter Lizenz des
Rechenzentrums der Universität Würzburg benutzt.
3. Ergebnisse
27
3. Ergebnisse
3.1. Patientenkollektiv
Diese Studie umfasste 125 Patienten, 95 davon waren Männer und 30 Frauen.
Die Diagnosestellung des BE erfolgte bei den Patienten im Alter von durchschnittlich 48,3
Jahren, der Median lag bei 50 Jahren. Der jüngste Patient im Kollektiv ist ein heute
(September 2008) 16-jähriger Junge mit frühkindlichem Hirnschaden, bei dem die Diagnose
bereits im Alter von 7 Jahren gestellt wurde. Das Höchstalter bei Erstdiagnose hatte in
unserem Patientengut ein 76-jähriger männlicher Patient.
Der Erstdiagnose ging im Mittel eine positive Krankheitsgeschichte für Refluxbeschwerden
von 10,1 Jahren voraus. Der Median lag bei 7 Jahren. Bei 21 Patienten wurde die Diagnose
BE bereits innerhalb des ersten Jahres gestellt, in dem Beschwerden auftraten. Weitere Gipfel
liegen bei 5 (14 Patienten), bei 10 (13 Patienten) und nach 20 Beschwerde-Jahren (9
Patienten). Zu berücksichtigen bleibt dabei, dass diese Angaben in der Regel von den
Patienten geschätzt wurden. Bei 3 von 125 Patienten waren keine Daten verfügbar.
Die durchschnittliche Beobachtungszeit (arithmetisches Mittel) in unserer Studie, das heißt
die Dauer zwischen der Erstdiagnose des BE und der aktuellsten Biopsie, liegt bei 6,55
Jahren. Die Standardabweichung beträgt 3,8 Jahre. 66,7% der Werte liegen innerhalb einer
Standardabweichung um 6,5. Der Median liegt bei 6 Jahren.
Insgesamt erreicht diese Studie damit 819 Beobachtungsjahre.
3. Ergebnisse
28
Abbildung 3.1. – Follow-Up seit der Erstdiagnose „BE“
3.2. Anti-Reflux-Operationen
Bei der Mehrheit (96 Patienten, 76,8 %) der Patienten in unserem Kollektiv wurden eine oder
mehrere Anti-Reflux-Operationen durchgeführt. 15 Patienten mussten sich im Verlauf einer
einfachen, 3 Patienten einer zweifachen Revision unterziehen.
Tabelle 3.1. – Anti-Reflux-Operationen
Operation Anzahl
Fundoplicatio (Vollmanschette und andere) 78
Re-Operation (davon Re-Re-Operation) 18 (3)
Keine Anti-Reflux-Operation 29
3.3. Medikation
Etwa die Hälfte (50,8%, 63 von 124) der Patienten erhält bzw. benötigt keine medikamentöse
Therapie für ihre Refluxerkrankung. Nur 2 Patienten nehmen H2-Blocker ein. Sie geben an,
dies regelmäßig zu tun. 59 Patienten werden mit PPI behandelt. 7 Patienten benötigen diese
Medikamente nur bei Bedarf, 52 dagegen regelmäßig.
3. Ergebnisse
29
a. Medikation und Symptome
In der unten stehenden Tabelle ist die Symptomatik unter der gegebenen
Medikamenteneinnahme zusammen gefasst.
Tabelle 3.2. – Medikation und ösophageale Refluxsymptome
Ösophageale Reflux-Symptome
Medikation Anzahl der
Patienten
Keine gelegentlich mehrmals
wöchentl.
mehrmals
täglich
Keine 63 46 13 3 1
H2-Blocker 2 0 0 1 1
PPI regelmäßig 52 22 15 6 9
PPI bei Bedarf 7 1 3 1 2
b. Medikation und Barrett-Länge
Auch die Länge des BE konnte im Hinblick auf die momentan eingenommene Medikation
analysiert werden und ist im folgenden Diagramm dargestellt.
Abbildung 3.2. – Medikation und Ausdehnung des BE
3. Ergebnisse
30
3.4. Ösophagitis
58 Patienten zeigten in der aktuellsten Endoskopie keine erosive Refluxerkrankung. Eine
gering-gradige Ösophagitis (Grad I der Klassifikation nach Savary und Miller) wurde in 37
Fällen diagnostiziert. Grad II, entsprechend konfluierenden, nicht zirkulären
Schleimhautläsionen mit Erosion fand sich bei 12 Patienten. Weitere 4 Patienten hatten
zirkuläre erosive Schleimhaut-Erosionen (Grad III) und andere 4 zeigten manifeste Ulcera
(Grad IV). Bei 10 Patienten konnte keine Angabe für diese Rubrik gefunden werden. Die
Tabelle gibt eine Übersicht über die Prävalenz der Ösophagitis in der 1. und 2. Kontroll-
Endoskopie.
Tabelle 3.3. – Prävalenz der Ösophagitis in der ersten und zweiten Kontroll-Endoskopie
Aktuellste Endoskopie Frühere Endoskopie
Grad der Ösophagitis Anzahl der Fälle Grad der Ösophagitis Anzahl der Fälle
Keine 58 Keine 60
I 37 I 32
II 12 II 14
III 4 III 3
IV 4 IV 4
3.5. Verlaufsentwicklung des Barrett-Ösophagus
3.5.1. Überblick
Eine inkomplette intestinale Metaplasie im mit Zylinderepithel ausgekleideten Ösophagus gilt
als Voraussetzung für die Entstehung einer Dysplasie und eines Adenokarzinoms in diesem
Segment [75]. Bei allen Patienten unseres Kollektivs wurde die Diagnose des BE gestellt.
Diese Studie stellt eine Verlaufsbeobachtung dieses Patientengutes dar. Mit der Recherche im
Archiv und der elektronischen Datenbank der Universitätsklinik wurde angestrebt, neben der
aktuellsten Endoskopie noch eine zweite Dokumentation des BE zu erhalten, die nach der
initialen Diagnose erhoben wurde. Über die zeitliche Verteilung der Befunde gibt die
folgende Tabelle Auskunft:
3. Ergebnisse
31
Tabelle 3.4. – Zeitpunkt der Untersuchungen nach Jahren
Aktuellste Endoskopie n = 125 Frühere Endoskopie n = 116
Jahr Anzahl Untersuchungen Jahr Anzahl Untersuchungen
1999 1 1997 1
2001 7 1998 2
2002 12 1999 15
2003 17 2000 43 (37,7%)
2004 18 2001 27
2005 19 2002 19
2006 40 (32,0%) 2003 4
2007 6 2004 3
2008 5 2005 2
Ebenfalls von Interesse sind auch die Intervalle zwischen den Kontroll-Untersuchungen. Die
Chirurgische Universitätsklinik Würzburg empfiehlt für den nicht-dysplastischen BE ein
Intervall von 3 Jahren. Im Mittel betrug der Abschnitt zwischen den beiden letzten
endoskopischen Untersuchungen 3,98 Jahre ± 1,97 Jahre (N = 116).
Abbildung 3.2. – Abstand der Kontroll-Untersuchungen
3. Ergebnisse
32
a. Länge des Barrett-Segments
Patienten, bei denen jeweils die Länge des Barrett-Segments in Form der Angabe als SSBE
oder LSBE vorliegt, bzw. bei denen aus dem Befund deduzierbar war, in welche der beiden
Kategorien der BE einzuordnen ist, können in diese Betrachtungen aufgenommen werden.
Die restlichen Gruppen bilden einmal die Patienten, bei denen in einer früheren Endoskopie
kein Längenmaß erhoben wurde sowie diejenigen Patienten, bei denen die frühere Kontroll-
Endoskopie (im Gegensatz zur Erstdiagnose) schon keinen BE mehr zeigte.
Tabelle 3.5. – Übersicht über die Längenverteilung des BE
Frühere Endoskopie
∅ Länge = 2,6 cm *
Aktuellste Endoskopie
∅ Länge = 3,3 cm #
kein BE 27 61
BE ohne Längenangabe 17 10
SSBE 54 33
LSBE 27 21
∅ BE-Länge: durchschnittliche BE-Länge aus den verfügbaren Längenangaben in cm; zu beachten
dabei die Fußnoten: * = 45 fehlende Werte, # = 76 fehlende Werte (d.h. keine cm-Angabe!)
b. Verlaufsübersicht nach den einzelnen Patienten:
Betrachtet wird im Folgenden die Entwicklung des Barrett-Segments ausgehend von der
Situation in einem früheren Endoskopie-Befund bis zur aktuellsten Endoskopie. Zunächst
erfolgt die Betrachtung für die Veränderung in der Länge des BE.
Tabelle 3.6. – Veränderung der BE-Länge von der früheren bis zur aktuellsten Untersuchung
frühere Endoskopie
Aktuellste Endoskopie kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE
kein BE aktuell 19 5 33 4
BE ohne Längenangabe 2 2 4 2
SSBE aktuell 6 7 13 7
LSBE aktuell 0 3 4 14
3. Ergebnisse
33
3.5.2. Patienten mit Dysplasie ( = intraepitheliale Neoplasie)
Bei 115 Patienten konnte für die frühere Endoskopie eine Analyse durchgeführt werden. Nur
ein Patient aus unserem Kollektiv wies dabei eine Dysplasie auf. 114 Patienten hatten keine
Dysplasie.
Tabelle 3.7. – Verlauf bei Patientin Nr. 78
Bei Patientin 78 wurde 2003 eine low-grade Dysplasie in einem 4 cm langen Barrett-Segment
diagnostiziert. 32 Monate später hat sich das Segment zwar auf 7 cm verlängert, eine
Dysplasie konnte jedoch nicht mehr gefunden werden. In der neuesten Endoskopie ist die
maximale Ausdehnung nur noch 5 cm. Diese Patientin unterzog sich einer Anti-Reflux-
Operation am 16.7.1998. Seit 2000 nimmt sie regelmäßig PPI (20 mg Omeprazol täglich) ein,
und erleidet „gelegentlich“ Reflux-Beschwerden.
3.5.3. Patienten mit Adenokarzinom
Bei der aktuellsten Endoskopie konnten 124 Patienten analysiert werden. Es gab einen Fall
von high-grade Dysplasie und begleitendem Adenokarzinom. Bei der früheren Endoskopie im
Jahre 2000 war bei Patient 23 ein SSBE von 2 cm Länge diagnostiziert worden, in dem sich
keine Dysplasie befand.
3.8. – Verlauf bei Patient Nr. 23
Der Patient ist ein 61-jähriger Mann, der regelmäßig 40 mg Pantoprazol täglich eingenommen
hatte. Das Barrett-Karzinom wurde am 24.6.2008 im Rahmen einer Kontroll-Gastroskopie bei
einem niedergelassenen Internisten diagnostiziert. Er wurde am 7.7.2008 stationär zur
Pt.-Nr. Datum Art der Dysplasie Länge Barrett
03.02.2003 Low-grade 4 cm 78
11.10.2005 Keine 7 cm
16.10.2007 Keine C4M5
Pt.-Nr. Datum Art der Dysplasie Länge Barrett
24.1.2000 Keine 2 cm 23
24.6.2008 Adenokarzinom und high-
grade Dysplasie
7 cm
3. Ergebnisse
34
endosonographischen Beurteilung des Befunds in die Hämato-Onkologische Abteilung der
Medizinischen Klinik II der Universitätsklinik Würzburg aufgenommen. Neben einer axialen
Hiatushernie wurde eine Neoplasie uT1sm3 uN0 festgestellt. Die Ösophago-Gastrektomie
erfolgte am 22.7.2008. Die endgültige pathologische Staging ergab pT1 (sm3) pN1 pM0; L1
V0; Tumordifferenzierung G2; Resektionstatus R0. Die Aufarbeitung eines paraösophagealen
Lymphknotens ergab zudem ein Marginalzonen-B-Zell Lymphom. Bei dem Patienten war
zusätzlich in den Aufnahme-Labor-Untersuchungen vom 7.7.2008 ein M-Gradient (γ-
Globuline bei 23.4%) aufgefallen, der zusammen mit den Schmerzen in Brust- und
Lumbalwirbelbereichen an ein Multiples Myelom denken ließ. Da in der anschließenden
Diagnostik kein weiterer Lymphom-Befall nachgewiesen wurde, wird der Patient nur
nachgesorgt.
3.5.4. Regression des BE
Patienten, die in einer früheren Endoskopie einen BE aufwiesen, bei denen in der neuesten
Kontrollendoskopie aber kein BE mehr diagnostiziert wurde, sind im Folgenden aufgeführt.
Tabelle 3.9. – Regression des BE
Frühere Endoskopie
aktuellste Endoskopie Kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE
kein BE (N = 61) 19 5 33 4
19 Patienten, bei denen in der früheren Kontrollendoskopie kein BE mehr gefunden wurde,
zeigten einen stabilen Befund, 5 Patienten mit BE undefinierter Länge haben dagegen keinen
BE mehr:
Tabelle 3.10. – Regression eines BE ohne Längenangabe
Pat.-Nr. kein BE mehr BE Anti-Reflux-Operation EAPC Medikation
5 (m) 5.3.2008 14.10.1999 22.9.1998,10.12.2002,13.3.2008 1 PPI regelm.
30 (m) 6.9.2002 6.3.2000 Keine keine Keine
103 (m) 29.8.2003 26.10.2000 Keine 1 Keine
107 (m) 27.3.2007 4.11.2003 Keine 1 PPI regelm.
96 (w) 19.6.2007 1.4.2003 30.5.2003, 23.6.2003 keine PPI bei Bed.
3. Ergebnisse
35
Tabelle 3.11. – Regression des SSBE
Pat.-Nr. kein BE mehr SSBE Anti-Reflux-Operation EAPC Medikation
1 (m) 02.08.2004 21.11.2000 27.02.2001 PPI regelm.
7 (m) 02.05.2006 27.06.2000 Keine PPI regelm.
8 (m) 04.11.2005 27.11.2001 01.03.1999 Keine
11 (m) 11.07.2005 14.10.2004 01.03.1995, 06.07.2001 PPI regelm.
12 (m) 18.09.2001 10.10.2000 01.07.1999 4 PPI bei Bed.
13 (m) 28.07.2005 14.01.2000 11.01.2001 2 Keine
14 (m) 11.06.2005 19.10.2000 keine PPI regelm.
17 (m) 27.02.2002 27.01.1999 08.11.1999 1 Keine
28 (m) 17.09.2004 18.12.2001 16.08.1999 1 PPI regelm.
29 (w) 19.09.2002 11.07.2000 keine PPI regelm.
32 (w) 24.04.2006 07.09.2000 06.11.2000, 27.07.2004 Keine
33 (m) 21.04.2006 02.07.2001 keine PPI regelm.
35 (m) 10.03.2006 14.03.2000 07.11.1996 3 PPI regelm.
36 (m) 27.03.2007 12.01.2000 30.11.2000 Keine
41 (m) 27.03.2006 01.02.2000 17.02.2000 2 Keine
44 (m) 15.06.2005 14.08.2000 keine PPI regelm.
48 (m) 02.07.2004 19.07.2000 20.07.1999 PPI/H2 bei Bed.
49 (m) 10.04.2006 21.02.2001 keine Keine
52 (m) 24.03.2006 17.11.1999 01.02.1998, 1.11.2000 Keine
54 (m) 20.02.2006 27.03.2003 01.12.1999 2 PPI regelm.
60 (m) 25.04.2006 01.09.1999 20.03.1997, 1.1.2000 3 Keine
62 (m) 22.06.2004 22.02.2000 04.03.1999 2 PPI regelm.
63 (m) 04.12.2002 22.11.2000 05.12.2001, 11.12.2001 3 Keine
81 (w) 12.11.2003 23.06.2000 27.07.2004 PPI regelm.
85 (m) 16.11.2006 06.02.2002 08.02.2002, 06.05.2004 Keine
87 (m) 27.02.2004 20.02.2002 07.02.2001 PPI regelm.
89 (w) 29.11.2001 16.10.2000 10.02.1999 H2-Bl. regelm.
94 (m) 27.11.2006 01.04.1999 21.04.1999 1 Keine
101 (m) 17.09.2004 01.10.2000 10.09.1996 7 Keine
108 (m) 12.09.2005 07.03.2002 keine PPI regelm.
112 (m) 04.02.2005 23.08.2000 01.10.2000 PPI bei Bed.
3. Ergebnisse
36
Pat.-Nr. kein BE mehr SSBE Anti-Reflux-Operation EAPC Medikation
115 (w) 20.02.2004 13.08.2001 18.06.2003 k.A.
125 (w) 13.12.2005 01.01.2000 keine k.A.
4 Patienten hatten einen LSBE ohne Dysplasie. Die letzte Anti-Reflux-Operation erfolgte in 3
Fällen vor dem letzten positiven Befund, ein Patient wurde einen Monat nach erneuter
Diagnose des LSBE re-operiert.
Tabelle 3.12. – Regression eines LSBE
Pat.-Nr. kein BE mehr LSBE Operation EAPC Medikation
2 5.5.2008 11.10.2001:
3 cm
1.7.1998 8.7.1998 PPI regelm.
6 17.12.2003 18.6.2002:
3 cm
26.9.2001, 19.7.2002 keine keine
68 17.6.2005 20.9.2000:
3 cm
1.4.1999 keine keine
109 16.3.2007 25.10.2001:
5 cm
1993, 1995, 15.3.2000
keine keine
3.6. EAPC
a. Überblick
In unserem Kollektiv wurde die Barrett-Metaplasie bei 47 Patienten mit endoskopischer
Argon-Plasma-Coagulation (EAPC) abgetragen. Die Anzahl der Sitzungen schwankte von 1
bis 9 Sitzungen. Der Median lag bei 2, das arithmetisches Mittel bei 2,26. Für einen Patienten
fehlt die Angabe zur Anzahl der Sitzungen.
43 dieser Patienten (91,4%) unterzogen sich auch einer Anti-Reflux-Operation. Bei den
restlichen 4 Patienten mit EAPC wurde keine Operation durchgeführt (Pat.-Nr. 22, 73, 99,
103).
b. Barrett-Rezidive trotz EAPC
Bei 15 Patienten wurde im aktuellsten Befund erneut bzw. nach wie vor ein BE diagnostiziert,
obwohl sie in der Vergangenheit mit einer EAPC behandelt wurden. 12 dieser Patienten
hatten sich auch einer Anti-Refluxoperation unterzogen.
3. Ergebnisse
37
Die Medikamenten-Einnahme wurde von 5 Patienten mit BE-Rezidiv verneint, 10 Patienten
nehmen regelmäßig PPI ein.
3.7. Ösophageale Refluxsymptome
Die Symptome wurden in ösophageale Refluxbeschwerden und extra-ösophageale
Beschwerden unterteilt. Dabei umfassten die ersteren Sodbrennen, Regurgitationen,
Dysphagie oder epigastrische Schmerzen.
Diese Refluxsymptome konnten weiter nach ihrer Häufigkeit aufgeschlüsselt werden. Die
Häufigkeit der Symptome wurde in Anlehnung an den Erfassungsbogen für das Barrett-
Register Deutschland in 5 Kategorien unterteilt:
Tabelle 3.13. – Einteilung der Symptomhäufigkeit
Symptomhäufigkeit
mehrmals täglich
mehrmals wöchentlich
mehrmals monatlich
gelegentlich
nie
Aufgrund der geringen Trennschärfe der Häufigkeiten „monatlich“ und „gelegentlich“
wurden diese für die Analyse zu einem Kriterium „gelegentlich“ zusammengefasst.
3.7.1. Beschwerdebild nach Therapiemodalität
Als „beschwerdefrei“ werden diejenigen Patienten angesehen, die im Fragebogen angegeben
haben, „nie“ an Refluxbeschwerden zu leiden. Diese Patienten stellen insgesamt 55,6% (69
von 124 Patienten) des Kollektivs dar (31 weitere haben „gelegentlich“ Refluxbeschwerden).
23 Patienten erreichen diesen erstrebenswerten Zustand allerdings nur mit Hilfe der Einnahme
von PPI (nur ein Patient bei Bedarf, die restlichen nehmen regelmäßig PPI).
a. Anti-Reflux-Operation und Beschwerden
Patienten mit Anti-Reflux-Operation haben zu 41% ohne Medikation nie Refluxbeschwerden.
Weitere 19% der Patienten erreichten die Beschwerdefreiheit mit der Einnahme von PPI. Als
3. Ergebnisse
38
Patienten mit Restbeschwerden müssen diejenigen angesehen werden, die gelegentlich,
mehrmals wöchentlich, oder mehrmals täglich Beschwerden angeben.
3.3. – Refluxsymptomatik nach Anti-Reflux-Operation
b. Ösophageale Reflux-Symptome nach Re-Operation
Bei 18 Patienten war eine Revision der ersten Fundolicatio notwendig geworden. Das aktuelle
Beschwerdebild dieser Patienten soll im folgenden Diagramm gezeigt werden.
Abbildung 3.4. – Refluxsymptomatik nach Re-Operation
3. Ergebnisse
39
Auffällig ist hierbei der große Anteil an Patienten (28%), die trotz zweimaliger Operation und
Einnahme von PPI immer noch unter einer täglichen Symptomatik leiden.
c. Ösophageale Refluxsymptome im nicht-operativen Kollektiv
Betrachtet man die Patienten unseres Kollektivs, bei denen keine Anti-Reflux-Operation
durchgeführt wurde, sind diese ohne Medikamenteneinnahme zu 18% beschwerdefrei.
Weitere 21% sind beschwerdefrei solange sie PPI einnehmen. Eine Therapie mit
regelmäßigen H2-Blockern führt offenbar zu keiner ausreichenden Kontrolle, der einzige
Patient mit dieser Behandlungsstrategie leidet wöchentlich an Refluxsymptomen.
Abbildung 3.5. – Refluxsymptomatik ohne Anti-Reflux-Operation
d. Vergleich der Therapiemodalitäten
Dazu wurden zunächst zwei Gruppen betrachtet: 1.) symptomfreie Patienten (mit und ohne
zusätzliche Einnahme von PPI) und 2.) Patienten, die angegeben hatten, mehrmals pro Monat,
mehrmals pro Woche oder gelegentlich Reflux-Symptome zu erleiden. Verglichen wurden
nun die jeweiligen Anzahlen, die unter den Therapie-Modalitäten „Anti-Reflux-Operation“,
„Re-Operation“ und „keine Operation“ aufgetreten waren. Im χ-Quadrat-Test konnte für die
Symptomverteilung in diesen Gruppen kein signifikanter Unterschied gefunden werden (p =
0,140), so dass von einer ähnlichen Symptomausprägung unter allen drei Therapien
ausgegangen werden kann.
Zusätzlich fand sich mit dem χ-Quadrat-Test bei den Patienten, die eine schwere
Refluxsymptomatik aufwiesen (das heißt mehrmals pro Tag an Beschwerden leiden) ein
3. Ergebnisse
40
signifikanter Unterschied zwischen den Therapiemodalitäten. 8,9% aus der Gruppe „Anti-
Reflux-Operation“ und 3,5% aus der Gruppe „keine Operation“ haben täglich
Refluxsymptome, während die Patienten mit Re-Operation noch in 27,8% der Fälle täglich
Beschwerden angeben, der p-Wert liegt bei 0,023.
3.7.2. Zusammenhang der Beschwerden mit der Ausdehnung des BE
Da in der Literatur eine Assoziation der Länge des Segments mit dem Ausmaß der
Refluxbeschwerden beschrieben wird, soll dieser Sacherhalt auch in unserem Patientengut
überprüft werden. Die Grafik zeigt die Verteilung der Beschwerde-Frequenz in den einzelnen
Längenkategorien.
Abbildung 3.6. – Refluxsymptomatik und Ausdehnung des Barrett-Segments
Dabei erreichten die Unterschiede in der Refluxsymptomatik, die zwischen den 4
Längenkategorien gefunden wurden, keine Signifikanz (p = 0.224).
3.8. Extra-ösophageale Symptome
Analog dem Erfassungsbogen des Barrett-Registers Deutschland erhoben wir auch
Informationen zur Häufigkeit der extra-ösophagealen Symptome, die in Bloating (Blähung
des Abdomens), Flatulenz, Husten und Heiserkeit unterteilt wurden.
3. Ergebnisse
41
Viele Patienten nahmen keine Markierung vor, auf welche Unter-Symptomatik sich die
Frequenzangabe bezieht. Diese Angaben wurden als extra-ösophageale Symptome, „nicht
genauer spezifiziert“, in die Tabelle aufgenommen.
41 Patienten gaben an, nie extra-ösophageale Beschwerden zu haben. 1 Patient machte keine
Angabe zu den extra-ösophagealen Beschwerden.
3.14. – Häufigkeit der extra-ösophagealen Beschwerden
Symptom Gelegentlich Mehrmals wöchentl.
Mehrmals tägl.
Bloating 11 6 7
Flatulenz 1 2 4
Husten 4 1 0
Heiserkeit 2 2 0
Nicht genauer spezifiziert 24 4 7
Das folgende Diagramm gibt Aufschluss über die Verteilung der extra-ösophagealen
Symptomatik nach der Länge des Barrett-Segments.
Abbildung 3.7. – Extra-ösophageale Symptome und Ausdehnung des Barrett-Segments
3. Ergebnisse
42
3.9. Funktionsdiagnostik
Zur Auswertung kamen zum einen prä-operative Funktionsdaten sowie Daten von Patienten,
bei denen nach der Funktionsdiagnostik keine Anti-Reflux-Operation durchgeführt wurde.
Nachfolgend sollen auch die für viele Patienten erhältlichen Daten aus einer post-operativen
Funktionsdiagnostik betrachtet werden.
3.9.1. Prä-operative Daten
Die Parameter umfassen die Kompetenz des LES, das Vorhandensein von
Motilitätsstörungen, eine Klassifizierung der ph-Metrie in gesund und pathologisch, die totale
und die intraabdominelle Sphinkterlänge, den Sphinkter-Ruhedruck und den Anteil des pH <
4 der gesamten Messdauer. Zusätzlich wurde der DeMeester-Score errechnet.
a. Kompetenz des LES
85,2% der Patienten ohne BE zeigten eine Sphinkter-Inkompetenz. Bei BE ohne
Längenangabe und dem LSBE waren es 100%. In der Gruppe der Patienten mit SSBE hatten
82,8% einen inkompetenten LES. Im χ-Quadrat-Test ergaben sich keine signifikanten
Unterschiede der Sphinkter-Kompetenz im Bezug auf die verschiedenen BE-Längen (p =
0,166).
Tabelle 3.15. – Prä-operative LES-Kompetenz
kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE
Kompetent 8 0 5 0
inkompetent 46 9 24 19
b. Motilitätsstörung
Um eine Motilitätsstörung zu diagnostizieren, wurde folgende Definition benutzt: sie liegt
dann vor, wenn die Anzahl der simultanen Kontraktionen > 20% ist, oder die Amplitude in >
20% der Schluckversuche > 25 mmHg ist.
Pathologische Befunde ergaben sich für 34,4% der Patienten ohne BE und für 20% der
Patienten mit BE ohne Längenangabe. 24% der SSBE und 33% der LSBE haben eine
begleitende Motilitätsstörung. Ebenso wie bei der Sphinkter-Kompetenz erreichten die
Unterschiede auch hier keine statistische Signifikanz (p = 0,647).
3. Ergebnisse
43
Tabelle 3.16. – Prä-operative Motilitätsstörung
kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE
Gesund 40 8 25 14
Motilitätsstörung 21 2 8 7
c. pH-Metrie
Die Auswertung unterscheidet nach pathologisch oder gesund. Krankhafte Säureverhältnisse
im Ösophagus fanden sich bei 73% der Patienten ohne BE, bei 57,1% der Patienten mit BE
ohne Längenangabe und bei 75% der Patienten mit SSBE. 100% der Patienten mit LSBE
hatten eine pathologische pH-Messung. Mit einem p = 0,058 konnte für die verschiedenen
BE-Längen kein signifikanter Unterschied in der Präsenz einer pathologischen pH-Metrie
gefunden werden.
Tabelle 3.17. – Präoperative pH-Metrie
kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE
gesund 14 3 7 0
pathologisch 38 4 21 18
d. Weitere Funktionsdaten
Für die restlichen Parameter erfolgt eine Auflistung im Bezug auf die BE-Länge, die folgende
Tabelle gibt auch Auskunft über die Signifikanz der beobachteten Unterschiede.
3. Ergebnisse
44
Tabelle 3.18. – Prä-operative Funktionsdaten
kein BE BE ohne Längen-
angabe
SSBE LSBE p-Wert
n 54 9 29 19
Sphinkter-
Gesamtlänge
4,1 ± 0,6 2,9 ± 0,6 3,4 ± 0,7 28 ± 2,8 0,052
Intra-abdominelle
Sphinkterlänge
1,5 ± 5,7 1,1 ± 0,6 1,7 ± 0,8 1,3 ± 0,7 0,077
LES-Ruhedruck 5,1 ± 0,8 3,3 ± 2,5 4,7 ± 2,9 3,7 ± 4,6 0,079
DeMeester-Score 38,6 ± 38,0 32,9 ± 37,0 56,0 ± 51,8 77,9 ± 57,8 0,019
% pH < 4 von der
Gesamtmessdauer
10,7 ± 11,2 7,9 ± 9,0 15,0 ± 13,5 22,8 ± 19,3 0,018
Bilitec* 22,7 ± 25,0 37,4 ± 37,3 30,8 ± 27,0 25,1 ± 21,3 0,586
* die Bilitec-Messung wurde bei einer geringen Anzahl an Patienten durchgeführt: kein BE → n = 39, BE ohne
Längenangabe → n = 7, SSBE → n = 23, LSBE → n = 16
In den prä-operativen Funktionsdaten konnten für die verschiedenen Längen-Kategorien für
zwei Parameter signifikante Unterschiede gefunden werden, zum einen für den DeMeester-
Score und zum anderen für die Dauer des ösophagealen pH-Wertes > 4, angegeben als % der
gesamten Messdauer.
Es zeigte sich, dass die Werte des DeMeester-Scores bei den Patienten mit einem lang-
streckigen Barrett-Segment (LSBE) am höchsten waren (77,9 ± 57,8 Scorewertpunkte).
Patienten mit SSBE (56,0 ± 51,8) und Patienten ohne Barrett-Segment (38,6 ± 38,0) zeigten
dagegen geringere Scorewerte, so dass eine Korrelation zwischen steigender Barrett-Länge
und höherem Scorewert gefunden werden konnte.
Ein ebensolcher Zusammenhang wurde für den Anteil der Messdauer, bei dem der pH-Wert
im Ösophagus > 4 war, gefunden. Dieser lag beim LSBE bei 22,8% (±19,3%), beim SSBE
bei 15,0% (± 13,5%) und bei Patienten, die nun keinen BE mehr aufweisen bei 10,7%
(±11,2%).
3.9.2. Post-operative Daten
Analog zu den prä-operativen Daten erfolgt die Analyse bei den operierten Patienten auch für
die post-operative Funktionsdiagnostik.
3. Ergebnisse
45
a. Kompetenz des LES
Tabelle 3.19. – Post-operative LES-Kompetenz
kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE
kompetent 12 3 7 8
inkompetent 10 2 3 5
Insgesamt 60% der Patienten haben in der post-operativen Funktionsdiagnostik einen
kompetenten unteren Ösophagus-Sphinkter. Die Patienten ohne BE in der aktuellen
Endoskopie haben zu 54,4% einen kompetenten LES, die Patienten mit BE ohne
Längenangabe weisen zu 60%, die Patienten mit SSBE zu 70% und die Patienten mit LSBE
61,5% einen kompetenten Sphinkter in der Manometrie auf. Die Unterschiede erreichten mit
einem p-Wert von 0,873 keine Signifikanz.
b. Motilitätsstörung
Tabelle 3.20. – Post-operative Motilitätsstörung
kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE
gesund 53 7 31 19
Motilitätsstörung 8 3 2 2
87% der operierten Patienten zeigten post-operativ keine Anzeichen einer Motilitätsstörung.
Die Unterschiede in der Frequenz der Motilitätsstörung im Bezug auf die Länge des Barrett-
Ösophagus sind nicht signifikant (p = 0,315).
c. pH-Metrie
Tabelle 3.21. – Post-operative pH-Metrie
kein BE BE ohne Längenangabe SSBE LSBE
gesund 15 4 6 7
pathologisch 8 2 3 4
Eine pathologische pH-Metrie fand sich insgesamt in 34,7% der post-operativen
Untersuchungen. 65,2% der Patienten ohne aktuellen Barrett-Ösophagus hatten eine
3. Ergebnisse
46
unauffällige pH-Metrie. Für BE ohne Längenangabe, SSBE und LSBE finden sich ähnliche
Anteile an regelrechter pH-Metrie (66,7%, 66,7% und 63,64%). Keine statistisch
signifikanten Unterschiede konnten gefunden werden.
d. Weitere Funktionsdaten
Tabelle 3.22. – Post-operative Funktionsdaten
kein BE BE ohne Längen-
angabe
SSBE LSBE p-Wert
N 22 5 10 13
Sphinkter-
Gesamtlänge
3,6 ± 0,8 3,2 ± 0,8 3,6 ± 0,8 3,7 ± 0,8 0,686
Intra-abdominelle
Sphinkterlänge
2,0 ± 1,1 2,4 ± 0,5 2,3 ± 0,8 1,9 ± 0,9 0,577
LES-Ruhedruck 7,9 ± 2,5 7,6 ± 5,4 9,6 ± 3,8 8,8 ± 2,8 0,524
DeMeester-Score 11,4 ± 12,3 14,8 ± 19,6 14,4 ± 17,1 32,6 ± 57,3 0,973
% pH < 4 von der
Gesamtmessdauer
2,5 ± 3,0 3,2 ± 5,2 3,1 ± 3,7 8,4 ± 15,0 0.932
In der Analyse Operation zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in den post-operativen
Funktionsdaten, wenn diese nach Länge des aktuell vorhandenen Barrett-Segments sortiert
werden.
3.9.3. Vergleich der post-operativen Funktionsdiagnostik in Patienten mit aktuellem BE
mit den post-operativen Funktionsdaten der Patienten ohne aktueller Barrett-Diagnose
Mit dieser Analyse soll ergründet werden, ob die post-operative Funktionsdaten mit einer
Regression bzw. einer Progression des BE in Verbindung gebracht werden können, oder ob
sich aus dem post-operativen Ergebnis keine Schlüsse auf das Verhalten des Barrett-Segments
ziehen lassen.
3. Ergebnisse
47
Tabelle 3.23. – Post-operative Funktionsdaten nach aktuellem BE-Status
Kein BE BE
Anzahl Mittelwert Anzahl Mittelwert
Sphinkter-Gesamtlänge 35 3,5 ± 0,8 41 3,5 ± 0,8
Intra-abdominelle
Sphinkterlänge
35 1,9 ± 0,9 41 2,0 ± 0,8
LES-Ruhedruck 35 7,5 ± 3,8 41 7,4 ± 4,0
DeMeester-Score 36 16,0 ± 18,4 39 30,1 ± 41,2
% pH < 4 von der Gesamt-
messdauer
36 3,9 ± 4,8 39 7,6 ± 11,0
Bilitec 12 11,2 ± 12,3 13 27,7 ± 27,1
Bei der Analyse mit dem Wilcoxon-Test konnten keine signifikanten Unterschiede in den
Funktionsdaten der Patienten ohne bzw. mit BE gefunden werden.
3.10. Begleiterkrankungen
Viele Patienten machten leider keine oder nur unvollständige Angaben zu den
Begleiterkrankungen. Im Fragebogen wurden die Kategorien Magen- oder Darmgeschwür,
Asthma, COPD sowie bösartige Neubildungen angeboten. Ein Feld für „andere
Erkrankungen“ und deren Bezeichnung war ebenfalls vorgesehen. Aus Arztbriefen und
Endoskopie-Dokumentationen im Rahmen der Aufnahme ins Barrett-Register Deutschland
konnten in vielen Fällen dennoch anamnestische Informationen gewonnen werden.
Tabelle 3.24. - Nebenerkrankungen
Erkrankung Häufigkeit
keine Nebenerkrankung angegeben 52
Kardiovaskuläre Erkrankung 31
Hiatushernie 22
Respiratorische Erkrankung (COPD, Asthma) 9
Angabe zum Körpergewicht (Adipositas) 9
Gastrales oder duodenales Ulkus 5
Mamma-Karzinom 1
3. Ergebnisse
48
Erkrankung Häufigkeit
Diabetes mellitus 5
Divertikulose 3
Dickdarm-Adenom 3
Hämorrhoiden 3
Rheumatische Erkrankung 2
Epilepsie 1
Frühkindlicher Hirnschaden 1
M. Scheuermann 1
Peutz-Jeghers-Syndrom 1
Reizdarm 2
GIST 1
Unspezifische Motilitätsstörung des Ösophagus 1
Marginal-Zonen-B-Zell Lymphom 1
Narbenhernie 2
Pemphigus vulgaris 1
Gallengang-Karzinom 1
4. Diskussion
49
4. Diskussion
4.1. Charakterisierung des Patientenkollektivs
Mit einem Durchschnittsalter bei Erstdiagnose von 48,3 Jahren sind die Patienten unseres
Kollektivs jung, vergleicht man sie mit dem Durchschnittsalter bei Erstdiagnose in der
internationalen Literatur. Spechler [76] beziffert das Durchschnittsalter bei Erstdiagnose auf
55 Jahre, Grunewald [77] analysiert ein Patientengut von im Mittel 63 Jahren. Das geringe
Alter unserer Patienten erklärt sich wohl zum einen durch eine gewisse Vorselektion. So
besteht das Kollektiv dieser Arbeit zu 76,8% aus Patienten die sich einer Anti-Reflux-
Operation unterzogen. Auch in einer großen Metaanalyse mit 1696 Patienten (700 allein
medikamentös, 996 mit Anti-Reflux-Operation) war das Durchschnittsalter der operierten
Patienten mit 52,8 Jahren deutlich geringer als das der allein medikamentös behandelten
Personen [78].
Vornehmlich Patienten mit schwerer Refluxerkrankung, die mit der Absicht, die Möglichkeit
einer Operation zu diskutieren, die Chirurgische Universitätsklinik Würzburg aufsuchten,
bestreiten das Patientengut dieser Arbeit. Oft wurde eine Funktionsdiagnostik durchgeführt
um die Refluxerkrankung zu objektivieren.
Erwartungsgemäß hatte eine große Anzahl der Patienten prä-operativ eine pathologische pH-
Metrie des Ösophagus. Von den 105 Patienten, bei denen die Untersuchung durchgeführt
wurde, hatten 81 einen pathologischen Reflux (77,1%), bei 22,9% war die pH-Metrie
unauffällig. Der für 95 Patienten ermittelte DeMeester-Score lag durchschnittlich bei 54,8,
deutlich über der 95% Perzentile, deren Wert für gesunde Probanden bei 14,7 liegt. Zusätzlich
wurde bei 88,3% der Patienten eine Inkompetenz des LES festgestellt, 30,4% hatten eine
Motilitätsstörung.
Bei dem jungen Alter im Kollektiv dieser Arbeit bleibt ferner zu bedenken, dass jüngere
Patienten seltener Kontraindikationen zu einem operativen Eingriff haben und man ihnen
auch im Hinblick auf eine Progression des BE eher zu einer Operation raten kann. Ältere
Patienten mit hoher Komorbidität fehlen weitgehend in unserem chirurgischen Kollektiv.
Beim BE überwiegt das männliche Geschlecht mit ca. 60-70% [47, 48]. Auch in unserer
Studie fallen auf 95 Männer nur 30 Frauen, das heißt 76% der Patienten sind Männer.
Es ist weiterhin nicht davon auszugehen, dass die Patienten sich schon zu Beginn ihrer
Erkrankung an eine chirurgische Klinik gewandt haben. Diese Interpretation stützt die
Betrachtung der durchschnittlichen Anamnesedauer vor Erstdiagnose des BE, die
durchschnittlich 10,1 Jahre beträgt (der Median liegt bei 7,0 Jahren). In den meisten Fällen
4. Diskussion
50
werden die Patienten in dieser Phase zur Selbstmedikation greifen oder von ihrem
Allgemeinarzt behandelt.
Patienten mit BE ohne Metaplasie sollen sich nach den aktuellen Leitlinien der DGVS alle 3
Jahre zu einer Kontroll-Untersuchung vorstellen. Bei dieser Endoskopie werden dann
Quadrantenbiopsien aus dem Barrett-Segment entnommen um eine neoplastische
Veränderung frühzeitig zu erkennen. Mit insgesamt 3,98 Jahren zwischen den letzten beiden
Kontrollen liegt unser Kollektiv im Schnitt also etwa 1 Jahr über dem angestrebten Zeitraum.
Dennoch ließen 47 Patienten das Follow-Up innerhalb der 3 Jahre durchführen (37,6%).
Andererseits finden sich für 28 Patienten Surveillance-Intervalle von 6 Jahren und mehr.
Leider zählt der einzige Patient, der in dieser Verlaufsstudie ein EAC entwickelte, zu dieser
Gruppe. Seine letzte Kontrolle lag 8 Jahre zurück.
4.2. Medikation
Dickman et al [79] beschreiben in einer Arbeit aus dem Jahre 2005, das PPI-Einnahme mit
einer verringerten BE-Länge korreliert, während eine Dysplasie, eine Hiatushernie,
Nichtraucher-Status und die Benutzung von H2-Blockern mit längeren BE-Segmenten
assoziiert ist.
Insgesamt kommen 63 der 125 Patienten ohne Medikation aus. Mehr als die Hälfte der
Patienten mit LSBE (57,1%) erhalten keine Säuresuppression, und auch in der Gruppe mit
SSBE benötigen 51,5% keine Medikation. Ähnliche Verhältnisse zeigen sich bei den
Patienten, bei denen aktuell kein BE mehr gefunden wird: 52,5% benützen keine PPI oder H2-
Blocker. Nehmen die Patienten dagegen PPI, tun sie das in 88,7% regelmäßig. Es zeigten sich
keine signifikanten Unterschiede der Medikamenten-Einnahme im Bezug auf die Länge des
Barrett-Segments.
4.3. Ösophagitis
Die Ösophagitis ist laut El-Serag ein äußerst seltener Grund von Mortalität (3,4/Million),
dennoch ist sie die einzige GERD-assoziierte Erkrankung, deren Mortaliät über die letzten 21
Jahre gestiegen ist. Tode an Strikturen, Ulcera oder Perforation zeigen dagegen keinen
Anstieg in der Mortalität. [80].
Die Schwere der Ösophagitis ist assoziiert mit der Säure-Exposition; das Risiko, überhaupt an
einer Ösophagitis zu erkranken, ist assoziiert mit dem BMI (ein niedriger BMI ist protektiv),
einer Hiatushernie und dem duodeno-gastro-ösophagealem Reflux [81].
4. Diskussion
51
In der vorliegenden Studie blieben die Fallzahlen, geordnet nach dem Schweregrad der
Ösophagitis (Savary und Miller), von der früheren Kontrolle bis zur aktuellsten Endoskopie
auffallend konstant. Jeweils etwa die Hälfte der Patienten zeigten keinerlei
Entzündungszeichen. In der früheren Endoskopie haben 27,4% (31/113) eine Grad I
Ösophagitis, in der aktuellsten Untersuchung 30,2% (37/123). Da der BE eine Folge des
chronischen Refluxes ist, der neben der Zylindermetaplasie auch eine Entzündung hervorruft,
ist es wenig überraschend in 46,9% bzw. 47,5% der Fälle neben dem Barrett-Epithel auch
eine Ösophagitis zu beobachten. Fälle von schwerer Ösophagitis (Grad III und IV) traten aber
nur in 8 bzw. 7 Fällen auf, und sind damit vergleichsweise selten. Die Präsenz eines BE hat
einen negativen Einfluss auf den Heilungsverlauf einer Ösophagitis. Eine interessante
Beobachtung von Malfertheimer et. al. [82] zeigt, dass eine Besiedelung mit H. pylori in BE-
Patienten die Ausheilung begünstigt. Dieser Effekt findet sich aber nicht bei Patienten mit
Ösophagitis ohne BE.
4.4. Charakterisierung des Barrett-Ösophagus
Die Definition des Barrett-Ösophagus ist genauso wie in den fünfziger Jahren des letzten
Jahrhunderts auch im Jahre 2008 noch umstritten. Die intestinale Metaplasie ist für
amerikanische und deutsche Leitlinie unverzichtbar für die Diagnose, da man davon ausgeht,
dass diese als einzige histologische Entität innerhalb des ösophagealen Zylinderepithels zum
Adenokarzinom fortschreitet [11, 25]. In Japan wird der Barrett-Ösophagus gleichgesetzt mit
Zylinderepithel im Ösophagus und auch die British Society of Gastroenterology verzichtet auf
den Nachweis von intestinaler Metaplasie [29]. Man zweifelt dabei nicht an deren Assoziation
mit der Dysplasie und Karzinom-Entwicklung, vielmehr hält man es für erwiesen, dass die
Detektion der intestinalen Metaplasie zu stark von der Anzahl der Biopsien abhängig ist.
Wird ein Patient mit Zylinderepithel im Ösophagus nur oft genug biopsiert, fände sich auch
eine intestinale Metaplasie.
Zu berücksichtigen ist die unterschiedliche Interpretation des Begriffs Barrett-Ösophagus aber
genauso auf nationaler Ebene. Die Befunde aus unterschiedlichen Zentren und
niedergelassenen Gastroenterologen die in dieser Studie gesammelt wurden, zeigen die
divergierende Handhabung des Begriffes auf. Vor 2002 (Erscheinungsjahr der neuen
Guidelines der American Society of Gastroenterology, die erstmals die histologische
Konfirmation vorschreiben) kann nicht davon ausgegangen werden, dass in jedem Befund nur
dann von BE gesprochen wird, wenn eine intestinale Metaplasie mit Becherzellen vorliegt.
Oft wurde und wird offensichtlich auch heute noch eine makroskopische Zylinderepithel-
4. Diskussion
52
Metaplasie bereits als BE bezeichnet [83]. Dies ist ja auch immer noch unter Berufung auf die
oben genannten Guidelines der British Society of Gastroenterology von 2006 möglich [29],
schränkt jedoch die Vergleichbarkeit der Befunde nachhaltig ein.
Manchmal wird auch innerhalb des Barrett-Epithels noch eine komplette und inkomplette
Metaplasie unterschieden, orientiert an den histologischen Kriterien aus der Magen-
Schleimhaut-Metaplasie (siehe auch Kapitel 1.3.2.). Wir interpretieren in dieser Studie jedoch
nur ein Zylinder-Epithel mit inkompletter intestinaler Metaplasie, das sich im Ösophagus
befindet, als wirklichen BE. Ein Befund „BE mit lediglich kompletter intestinaler Metaplasie“
wurde in dieser Studie dann als „kein Barrett“ klassifiziert. Insgesamt gesehen bleibt eine
Endoskopie-Dokumentation „BE“, der kein histologischer Befund beiliegt, mit Vorsicht zu
interpretieren.
Ebenso unterschiedlich gestaltet sich die Dokumentation der Länge und gibt in vielen Fällen
Raum für Interpretation. Findet eine Angabe statt, werden zum Beispiel die Abstände der Z-
Linie und der Kardia zur Zahnreihe (Pat.-Nr. 27) angegeben. Oft wird auch nur eine
„Barrettzunge“ beschrieben (z.B. Pat.-Nr. 9), die dann von uns als SSBE klassifiziert wird.
„Schleimhaut vom Cardia-Typ auf einer Strecke von 2 cm“ wird in einem weiteren Befund
ebenfalls mit einem BE gleichgesetzt (Pat.-Nr. 19). Verwendet wird ebenso „Beginn des
Ösophagusplattenepithels bei 30 cm. Aus der Mukosa unterhalb der Plattenepithelgrenze
werden Quadrantenbiopsien entnommen“, die dann im pathologischen Befund als „Barrett-
Schleimhaut ohne intraepitheliale Neoplasie“ beschrieben wird. Die Prag-Klassifizierung
nach M und C Kriterien fand nur bei einem Befund aus dem Kreiskrankenhaus Alzenau-
Wasserlos Anwendung (Pat.-Nr. 19) und bei einem Befund aus den Horst-Schmidt-Kliniken
in Wiesbaden (Pat.-Nr. 23), deren gastroenterologische Abteilung von einem Chefarzt mit
wissenschaftlichem Interesse am BE geleitet wird.
An der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg wird, sofern sie erfolgt, eine
Längenangabe als „Short-Barett-Ösophagus 37 bis 39 cm ab Zahnreihe“ (Pat.-Nr. 39)
beschrieben, oder mit „die Ora serrata ist bei 32 cm ab Zahnreihe scharf begrenzt mit
zungenförmigen Ausläufern oralwärts bis 27 cm ab Zahnreihe, entsprechend einem Barrett-
Ösophagus“ (Pat.-Nr. 93) umschrieben.
Insgesamt erscheint dem Autor dieser Studie die Prag-Klassifikation als transparenteste
Beschreibung der Zylinder-Metaplasie. Wünschenswert wäre eine häufigere Anwendung
dieser Klassifikation nach maximaler zirkumferentieller und longitudinaler Ausdehnung, die
eine gute Vorstellung der Läsion beim Lesen der Befunde ermöglicht. Gleichzeitig ist eine
genaue Angabe der Lokalisation und der Anzahl der Biopsie-Entnahmen, sowie eine klare
4. Diskussion
53
Stellungnahme zur verwendeten Interpretation des Begriffes BE notwendig, um eine
wirkliche Vergleichbarkeit von Befunden aus unterschiedlichen Quellen gewährleisten zu
können. Leider erscheint zum momentanen Zeitpunkt das Follow-Up der Barrett-Metaplasie
noch von Einschränkungen behaftet, wenn nicht alle Befunde in einem Zentrum erhoben
werden.
4.4.1. Progression des BE
Der BE ist der häufigste Grund für ein EAC [84], und das EAC ist ein Karzinom mit einer der
am stärksten ansteigenden Inzidenzen [85]. Das jährliche Risiko, im BE ein Adenokarzinom
zu entwickeln, wird in amerikanischen Studien auf 0,2% bis 2,0% geschätzt (1 in 441 bis 1 in
52 Patientenjahren (PJ). Auch in Deutschland bewegt sich die jährliche Inzidenz für das
Adenokarzinom zwischen 1,7% und 0,4% [83], je nachdem ob die bei der Index-Endoskopie
diagnostizierten Karzinome eingeschlossen bzw. ausgeschlossen wurden.
Damit ist das Risiko im Vergleich zur altersangepassten Normalbevölkerung um das 30 bis
125-fache erhöht [86-89]. Daher ist es auch ein Hauptanliegen dieser Studie, den
makroskopischen und histologischen Verlauf des BE zu beobachten.
In unserer Untersuchung wurde in 819 PJ lediglich ein EAC mit begleitender HGD erfasst,
entsprechend 1,22/1000 PJ. In einer sehr aktuellen Meta-Analyse aus dem Jahr 2008 fassten
Yousef et al. [90] nochmals 47 Studien zusammen. Die Inzidenz des Adenokarzinoms, das
sich aus einem BE entwickelt, liegt bei 4,1/1000 Patientenjahren (PJ) wenn zum
Studienbeginn alle Fälle von HGD und Frühkarzinom ausgeschlossen wurden (5,3/1000 PJ
unter Einschluss der Frühkarzinome bzw. 6,1/1000 PJ unter Einschluss der HGD und der
Frühkarzinome). Die Inzidenz war für Fälle von Karzinom bzw. HGD/Karzinom nochmals
geringer, wenn nur Studien hoher Qualität analysiert wurden (3,9/1000 PJ bzw. 7,7/1000 PJ).
Die um mehr als das 3-fache erniedrigte Inzidenzrate in unserem Kollektiv lässt sich eventuell
durch eine zu geringe Stichprobengröße (125 Patienten) erklären. Auch der hohe Anteil der
Patienten, deren Refluxbarriere durch eine Anti-Reflux-Operation verstärkt wurde (76,8%)
könnte dafür verantwortlich sein. Dies spräche für einen protektiven Effekt der Anti-Reflux-
Operation, den auch Öberg et al. in einer unserer Studie ähnlichen Untersuchung fanden [86].
In dieser Studie wurden 140 Patienten mit Dysplasie-freiem BE über einen Zeitraum von
durchschnittlich 5,8 Jahren beobachtet. Damit sind die Eckdaten unserer Studie (125
Patienten, 6,55 Jahre durchschnittliche Beobachtungszeit) durchaus vergleichbar. Öberg
beschreibt für operierte Patienten eine 2,3-fache Reduktion des Risikos, eine LGD zu
entwickeln, verglichen mit konventioneller Säuresuppression. Auch trat in der Gruppe der
4. Diskussion
54
operierten Patienten weder HGD noch EAC auf; in der medikamentös behandelten Gruppe
wird dagegen von 7 Fällen berichtet.
Katz et al. machen ebenso auf die verringerte Inzidenz von Dysplasien und EAC bei
operierten Patienten aufmerksam [91]. In 563 PJ fand sich kein Fall von EAC unter den
Patienten mit Anti-Reflux-Operation, während insgesamt 3 EACs, 10 LGD und 4 HGD neu
auftraten. Auch Corey et al. beschreiben in einer Meta-Analyse von 34 Original-Arbeiten aus
dem Jahre 2003 eine tendenziell erniedrigte Inzidenz von Adenokarzinomen im BE, wenn die
Patienten operiert waren. Im Vergleich zur konservativen Therapie (5,3/1000 PJ) kam es im
operierten Kollektiv nur zu 3,8 Fällen pro 1000 PJ, die Unterschiede erreichten aber keine
statistische Signifikanz.
Übereinstimmend mit diesen Beobachtungen hatte sich der Patient (Pat.-Nr. 23) mit HGD und
EAC in unserer Studie keiner Anti-Reflux-Operation unterzogen. Er erhielt aber eine
regelmäßige Behandlung mit PPI. Die Diagnose erfolgte ohne vorausgehende Diagnose einer
LGD.
Dennoch ist der vermutete protektive Effekt der Anti-Reflux-Operation umstritten. Bei einer
Durchsicht der englischsprachigen Literatur von Csendes [62] aus dem Jahre 2004 fiel die
geringe Beobachtungszeit der verfügbaren Studien und das Auftreten von EAC auch viele
Jahre nach der Anti-Reflux-Operation auf. Auch in der Meta-Analyse von Chang et al. [78]
wird zu bedenken gegeben, dass die berichtete reduzierte Inzidenzrate an Adenokarzinomen
nach Anti-Reflux-Operation vornehmlich in Fall-Serien (case series) zu finden ist, während in
kontrollierten Studien die Reduktion im Vergleich mit medikamentöser Behandlung
ausbleibt. In den neuesten Guidelines von 2008 des American College of Gastroenterology
wird die Unsicherheit des Benefits einer Anti-Reflux-Operation im Bezug auf die
Verminderung des Karzinom-Risikos gleichermaßen festgestellt.
Vor diesem Hintergrund ist selbst unter Berücksichtigung des hohen Anteils an operierten
Personen die geringe Anzahl an Progression in der vorliegenden Arbeit sehr überraschend.
Die skandinavische Studie von Öberg et al. weist im Vergleich mit unserer Studie nur die
Hälfte der Prävalenz an Anti-Reflux-Operationen (32,9%) auf. Im Median wurden 5
Endoskopien pro Patient durchgeführt, in unserem Kollektiv sind unter Einschluss der
Erstdiagnose 3 Diagnosen verfügbar. Häufigere Endoskopien können unter Umständen die
Detektionsrate für Dysplasien erhöhen.
Ob diese beiden Unterschiede aber die doch stark erniedrigte Inzidenz an LGD (0%), HGD
(0%) und HGD/EAC (0,8% entsprechend 1 von 125 Patienten, bzw. 1,22/1000 PJ) alleine
erklären können, erscheint fraglich.
4. Diskussion
55
Eine Studie aus dem englischen Barrett-Register beschreibt unterschiedliche Häufigkeiten des
Adenokarzinoms abhängig von der Segmentlänge. Alles in allem sei das Risiko für ein
Adenokarzinom in SSBE und LSBE aber ähnlich. Das höchste Risiko wurde für die längsten
CLE > 6 cm gefunden, während das geringste Risiko in Segmenten mit einer Länge von >3
oder ≤ 6 cm besteht [92]. Leider lässt sich in unserer Studie bei nur einem Adenokarzinom
keine Aussage über diese Verhältnisse machen. BE mit einer größeren Länge als 6 cm sind in
unserer Studie mit 6 Fällen aber die Ausnahme (Pat.-Nr. 21 [10cm], 27 [10cm], 43 [12 cm],
78 [7cm], 79 [7cm] und 122 [8cm] und zeigen alle keine Dysplasie.
4.4.2. Barrett-Rezidive nach vormaliger Rückbildung zum Plattenepithel
In der aktuellen Endoskopie fanden sich Patienten, die ein Barrett-Segment aufwiesen,
obwohl sie in der früheren Kontrollendoskopie BE-frei waren. 2 Patienten haben einen BE
undefinierter Länge und 6 Patienten einen SSBE.
Tabelle 4.1. – Barrett-Rezidive nach BE-freier Kontroll-Untersuchung
Pat.-Nr. kein BE mehr Aktuell Operation EAPC Medikation
26 (m) 3.10.2000 24.1.2002: SSBE Keine Keine PPI regelm.
42 (m) 25.2.1999 5.11.2007: SSBE 16.2.2005 Keine PPI regelm.
51 (w) 13.10.2000 17.8.2004: SSBE 19.4.1999 Keine keine
59 (w) 9.11.2000 31.3.2006: SSBE 19.11.1996 24.3.1998 keine
74 (m) 1.5.2000 7.4.2005: BE 1.7.1997 3 Sitzungen PPI regelm.
84 (m) 24.9.1999 19.9.2003: SSBE 4.6.1999 Keine PPI regelm.
111 (m) 29.10.2002 8.5.2006: SSBE Keine Keine keine
117 (m) 23.11.2000 9.1.2007: BE 1.10.1999 3 Sitzungen keine
Die Patienten bieten ein heterogenes Bild. 6 Patienten wurden wegen ihrer Refluxerkrankung
mit einer Operation behandelt und in einer Endoskopie nach der Operation konnte zunächst
keine Barrett-Schleimhaut mehr gefunden werden. Mit der nächsten Kontrolle 8, 4, 6, 5, 4
bzw. 7 Jahre später war wieder ein BE nachweisbar. Bei 2 dieser Patienten war der BE sogar
mittels EAPC in jeweils 3 Sitzungen erfolgreich abladiert worden. Das Rezidiv nach EAPC
ist eine häufigere Erscheinung und in den letzten Jahren wurde diese Technik auch
weitgehend wieder verlassen. Für die Diskussion dieses Phänomens in unserem Kollektiv sei
auf die Sektion 4.4.4. verwiesen.
4. Diskussion
56
Die beiden Patienten ohne Operation und ohne EAPC entwickelten 2 bzw. 4 Jahre nach der
Metaplasie-freien Biopsie wieder einen BE.
Grundsätzlich lassen sich die BE-Rezidive trotz Anti-Reflux-Operation einmal dadurch
erklären, dass mit dem Eingriff nur eine teilweise, unzureichende Wiederherstellung der
Antirefluxbarriere gelang, oder dass sich die Manschette im Laufe der Jahre gelockert hat. Ist
dies geschehen ohne dass der Patient einen Beschwerdezuwachs erlebt hat, kann eine
langjährige Reflux-Exposition des regenerierten Plattenepithels durchaus in einer neuerlichen
Manifestation „BE“ münden. Das Vorhandensein von Sampling-Fehlern bei der früheren
Endoskopie, das heißt ein vorhandener BE wurde von der Biopsie-Zange nicht getroffen, gibt
ebenso eine plausible Erklärung für den beobachteten Verlauf. Für den SSBE, für den
definitionsgemäß ja schon eine Länge im Millimeter-Bereich genügt, ist auch das folgende
Szenario denkbar: gerade im niedergelassenen Bereich wird nicht zuletzt aus Kostengründen
bei einer lediglich etwas unregelmäßigen Z-Linie im reizlosen Ösophagus eine Biopsie-
Entnahme wohl unterbleiben; im spezialisierten Zentrum dagegen wird - unter Umständen
auch aus wissenschaftlichem Interesse heraus - trotzdem eine Biopsie entnommen und am
Ende eine inkomplette Metaplasie histologisch diagnostiziert, so dass dort wieder bzw. nach
wie vor ein BE beschrieben wird.
4.4.3. Regression des BE
a. Rückbildung des BE zum Plattenepithel
Eine der augenfälligsten Beobachtungen unsere Studie ist die hohe Anzahl an Patienten, die
in einer früheren Endoskopie einen BE aufwiesen, bei denen in der neuesten
Kontrollendoskopie aber kein BE mehr diagnostiziert wurde. Dies umfasst Patienten mit
vormals LSBE, SSBE und Patienten mit BE ohne verfügbare Längenangabe.
19 Patienten, bei denen in der früheren Kontrollendoskopie kein BE mehr gefunden wurde,
zeigten einen stabilen Befund, 5 Patienten mit BE ohne Längenangabe haben dagegen keinen
BE mehr. 33 Patienten hatten vormals einen SSBE und 4 einen LSBE. Im Kapitel 3.5.4. des
Ergebnis-Teils sind die Patienten im Einzelnen aufgelistet (siehe Tabellen 3.9., 3.10., 3.11.,
3.12.)
Chang et al. analysierten in einer Übersichtsarbeit aus dem Jahre 2007 die Häufigkeiten einer
Umwandlung des BE zurück in ein Plattenepithel [78]. Krankheits-Regression erfolgt laut
dieser Analyse in 15,4% der Patienten mit Anti-Reflux-Operation, bei allein medikamentös
behandelten Fällen geschieht dies nur in 1,9% der Fälle. Der größte Unterschied zwischen
4. Diskussion
57
chirurgischer und medikamentöser Therapie zeigte sich dabei in der Regression von nicht-
dysplastischem BE zum Plattenepithel (17% bzw. 0,4%).
So kam es in unserem Kollektiv insgesamt bei 42 von 98 Patienten, die in der 1. Kontroll-
endoskopie noch einen BE hatten, zur Rückbildung des nicht-dyplastischen BE. 21 der
Patienten waren zuvor einmal operiert worden, 8 Patienten einmal revidiert und bei zwei
Patienten war eine Re-Re-Operation notwendig geworden. 11 Patienten wurden konservativ
behandelt.
Mittels der Daten aus der post-operativen Funktionsdiagnostik wurde analysiert, ob die
operierten Patienten, die jetzt eine Regression zeigten, eine erfolgreichere Verstärkung der
Anti-Reflux-Barriere erhielten als die Patienten die keine Regression zeigten. Für die
Kompetenz des LES in der Manometrie zeigten sich aber keine signifikanten Unterschiede
(45,7% der regredierten Patienten versus 48,8% der Patienten ohne BE-Regression). Die post-
operative pH-Metrie war in der Gruppe der Patienten, die immer noch einen BE aufweisen, in
41,0% pathologisch, während im Vergleich dazu die regredierten Patienten sogar in 44,4%
pathologische Werte aufweisen. Bei der Analyse des DeMeester-Scores konnte zwar anhand
der Mittelwerte in beiden Gruppen zunächst ein Unterschied zwischen den regredierten und
nicht-regredierten Patienten vermutet werden (Score-Wert durchschnittlich 16,0 versus 30,0).
Es zeigte sich aber, dass auf Grund der hohen Standardabweichung im nicht-regredierten
Kollektiv dieser Unterschied keine Signifikanz erreichte (p = 0,328). So können
zusammenfassend die Ergebnisse aus der post-operativen Funktionsdiagnostik keinen Beitrag
zur Aufklärung der Regression leisten.
Regression ohne Anti-Reflux-Operation und ohne Einnahme von PPI erfolgte bei 3 Patienten
(Pat.-Nr. 30, 49, 103). Eine Regression unter alleiniger Einnahme von PPI ohne Operation
wurde bei 6 Patienten beobachtet (Pat.-Nr. 7, 14, 29, 33, 44, 108). In der Literatur lässt sich
dazu eine randomisierte Studie von Peters et al. finden, in der bei einer Behandlung mit
Omeprazol 2x 40 mg über 24 Monate ein Rückgang in Länge und Fläche des Barrett-
Segments beschrieben wird [93]. Gatenby et al., die für 763 Patienten mindestens 2
Endoskopien mit Längenangabe zusammmen trug, beobachteten in diesem Kollektiv der
zumeist medikamentös behandelten Patienten zwar auch Veränderungen in der BE-Länge,
konnten aber alles in allem keine Tendenz im Sinne einer generellen Zunahme oder Abnahme
der Länge entdecken. Das Follow-Up betrug dabei bis zu 20 Jahre [94].
Dennoch zeigt sich für die medikamentöse Behandlung der zu 76,0% operierten Patienten ein
inhomogenes Bild: 18 Patienten regredierten unter regelmäßiger Einnahme von PPI, ein
Patient unter regelmäßiger Einnahme von H2-Blockern, 4 Patienten unter PPI bei Bedarf und
4. Diskussion
58
ein Patient unter bedarfsgesteuerter Einnahme von PPI plus H2-Blockern. Für 2 Patienten gab
es keine Angabe zur Medikation. 15 Patienten erhielten keine Säure-Suppression. Diese bunte
Verteilung lässt einen bedeutenden Einfluss der Medikation auf den Regressionsvorgang
unwahrscheinlich erscheinen.
b. Rückbildung einer low-grade Dysplasie zum nicht-dysplastischen BE
Die Umwandlung einer LGD in nicht-dysplastisches, metaplastisches Epithel wurde in
unserer Studie in nur einem Fall (Pat.-Nr. 78) beobachtet. Der bereits zitierten Studie von
Chang et al. [78] zu Folge liegt die Häufigkeit für operierte Patienten bei 4% und 0% für
allein medikamentös behandelte Patienten, eine komplette Rückbildung ins Plattenepithel zu
beobachten. Die Aussage über die Frequenz dieses Ereignisses in unserem Kollektiv ist sehr
eingeschränkt, da nur ein Fall von LGD nachgezeichnet werden konnte. In diesem Fall wurde
2003 eine low-grade Dysplasie in einem 4 cm langen Barrett-Segment diagnostiziert. 32
Monate später hat sich das Segment zwar auf 7 cm verlängert, eine Dysplasie konnte jedoch
nicht mehr gefunden werden. Diese Patientin hatte sich am 16.7.1998 einer Anti-Reflux-
Operation unterzogen. Seit 2000 nimmt sie regelmäßig PPI (20 mg Omeprazol täglich) ein,
und erleidet „gelegentlich“ Reflux-Beschwerden. Eine Übersicht über die Daten der Patientin
findet sich im Kapitel 3.5.2. unter Tabelle 3.7.
Neben einer tatsächlichen Regression der intra-epithelialen Neoplasie ist zu berücksichtigen,
dass in dem langen BE (25-32 cm ab Zahnreihe) bei einer Endoskopie vom 10.10.2005 ein
dysplastisches Areal bei der Biopsie möglicherweise verfehlt wurde. Makroskopisch ergaben
sich damals bei der Essigsäure-Färbung keine suspekten Areale, dennoch wurden Biopsien
nur bei 28 cm und 30 cm entnommen. Da auch die Folgebiopsie zwei Jahre später keine
Dysplasie zeigte, kann eine Fehldiagnose der low-grade Dysplasie angenommen werden.
Dabei ist bekannt, dass der Befund einer low-grade Dysplasie schwierig von reaktiven
Veränderungen im Rahmen einer Entzündung zu unterscheiden ist [95]. So wurde in der
früheren Endoskopie neben der LGD eine Ösophagitis Grad II diagnostiziert, während in den
aktuelleren Untersuchungen keine Ösophagitis zu finden war. Zusätzlich ist die
Unterscheidung eines nicht-dysplastischen BE von der LGD generell mit einer großen inter-
observer-Variabilität behaftet [96]. Sharma et al. zufolge sind bis zu 40% der Biopsien, die
einer Diagnose „LGD“ folgen, negativ. Zwei Drittel der 156 Patienten mit LGD hatten nach
einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4 Jahren keine Dysplasie mehr [30].
4. Diskussion
59
4.4.4. Verlauf nach Ablation des BE mittels EAPC
Die Abtragung des BE wurde vor allem in den späten Neunziger-Jahren als viel
versprechendes und sicheres Verfahren zur Behandlung des BE untersucht [97, 98]. Auch an
der Universität Würzburg wurden Patienten mit diesem Therapie-Verfahren behandelt,
allerdings wurde bereits 2001 entschieden, die thermische Ablation von nicht-dysplasischer
Barrett-Schleimhaut nicht mehr weiter durchzuführen [99]. Komplikationen wie Strikturen,
Pleuraergüsse und Perforationen wurden zunehmend in der Literatur berichtet [100, 101] und
führten zusammen mit der hohen Rezidivrate zum Verlassen dieser Therapie-Modalität.
In einer Verlaufsuntersuchung aus dem Jahre 2003 zu einer initialen Studie von Mörk et al.
[102] entwickelten bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 29,76 Monaten
63% der Patienten ein Rezidiv, das ein Ausmaß von „kleinherdig“ bis 5 cm hatte. Der
Zeitraum von der vollständigen PE-Regeneration bis zum Wiederauftreten von Barrett-
Schleimhaut betrug 15,81 Monate [103].
47 der Patienten, die in der Chirurgischen oder Medizinischen Klinik der Universität
Würzburg mit einer EAPC behandelt wurden, erfüllten die Kriterien zur Aufnahme in die
vorliegende Studie. Bei 4 Patienten mit Zustand nach EAPC wurde im Kollektiv unserer
Arbeit im aktuellsten Befund erneut ein BE diagnostiziert (3 mit undefinierter Länge, 1
SSBE), nach dem vormals in einer Endoskopie nach der EAPC bereits kein BE mehr
gefunden werden konnte.
Tabelle 4.2. – BE-Rezidiv nach Ablation des metaplastischen Segments mittels EAPC
Pat.-Nr. kein BE mehr Aktuell Operation EAPC Medikation
59 (w) 9.11.2000 31.3.2006: SSBE 19.11.1996 2 keine
74 (m) 1.5.2000 7.4.2005: BE 1.7.1997 3 PPI regelm.
117 (m) 23.11.2000 9.1.2007: BE 1.10.l999 3 keine
121 (w) 7.8.1998 25.4.2006: BE 9.9.1997 1 keine
14 Patienten hatten bei der früheren Kontrollendoskopie keinen BE und auch in der neueren
Untersuchung nur Plattenepithel im Ösophagus.
Für 27 der Patienten aus der Gruppe mit EAPC gilt, dass bereits in der früheren Endoskopie
wieder Barrettschleimhaut gefunden wurde, dass es also schon relativ früh nach der EAPC zu
einem Rezidiv kam. Für 2 Patienten konnte keine Dokumentation einer zweiten
Kontrollendoskopie gefunden werden. Interessanterweise wurde in der neuesten Endoskopie
4. Diskussion
60
innerhalb dieser 27 Patienten in 16 Fällen wieder eine Umwandlung zum Plattenepithel
beobachtet.
Entwicklung des Befundes nach EAPC
nur eine Kontroll-Endoskopie vorhanden
beide Patienten ohne BE
2. Kontrolle4 mit BE
2. Kontrolle:14 ohne BE
1. Kontrolle
18 Patienten ohne BE
2. Kontrolle:16 ohne BE
2. Kontrolle11 mit BE
1. Kontrolle
27 mit BE-Rezidiv
47 Patienten mit BE und EAPC
Abbildung 4.1. – Entwicklung des Befundes nach EAPC
Damit ist bei den von dieser Betrachtung erfassten Patienten in 31,9% (15 von 47) trotz der
Ablation in der neuesten Endoskopie ein BE diagnostiziert worden. 12 dieser Patienten hatten
sich einer Anti-Reflux-Operation unterzogen. Dem entgegen beschreiben Ferraris et al. in
einer Studie mit 96 Patienten und einem Follow-Up-Median von 36 Monaten eine
verringertes Wiederauftreten von BE bei Patienten mit Anti-Reflux-Operation [104].
In der vorliegenden Arbeit nehmen 10 Patienten regelmäßig PPI ein. Mangelnde post-
operative Reflux-Kontrolle scheint nicht vorzuliegen, 5 Personen verzichten sogar ganz auf
die Einnahme säure-supprimierender Medikamente.
Die der Ablation folgende Säuresuppression ist wichtig für den Therapie-Erfolg [25]. So wird
zum Beispiel in einer Studie nach thermischer Ablation ein Wiederauftreten der Barrett-
Mukosa nach einjähriger Pause in der Omeprazol-Therapie beschrieben [105]. Andere
Autoren benutzen Behandlungs-Schemata der bis zu 3-fachen Standard-Dosis an PPI, die eine
langfristigere Remission des BE erzielten. Dennoch wird die EAPC nicht als Routine-
Behandlung eines BE ohne Dysplasie empfohlen [99].
Die Problematik von subepithelialen Residuen, die unter dem regenerierten Plattenepithel zu
finden sein können, gelten als Erklärung für Adenokarzinome, die nach falsch-negativen
Endoskopie-Befunde, auftraten. Der in unserem Kollektiv erfasste Patient mit dem EAC
wurde aber nicht mit EAPC vorbehandelt.
4.5. Refluxsymptomatik
a. Beschwerdebild nach Therapiemodalität
Lundell et al. verglichen in einer randomisierten klinischen Studie die Symptomkontrolle der
offenen Anti-Reflux-Operation mit einer symptom-adaptierten PPI-Therapie. Beide Therapie-
4. Diskussion
61
Modalitäten können demnach zu einer effektiven Symptomkontrolle benutzt werden [106]. In
einer Interim-Analyse des LOTUS-Trial (nach drei Beobachtungs-Jahren) aus dem Jahre 2008
zeigte eine ähnliche zusammengesetzte Autorengruppe, dass auch beim Vergleich der
laparoskopischen Fundoplicatio mit der Einnahme von Esomeprazol beide Verfahren
gleichermaßen gut verträglich und effektiv sind [107]. In der vorliegenden Studie wurde die
Symptomkontrolle für beide Behandlungsformen ebenfalls evaluiert, wenn gleich nicht
prospektiv und randomisiert.
28 der Patienten sind nicht operiert worden. 39,3% von ihnen erleiden keine
Refluxsymptome. Im Vergleich dazu sind von den 78 operierten Patienten zum letzten
Dokumentationszeitpunkt 60,3% symptomfrei. Die Patienten mit mehrmaliger Anti-Reflux-
Operation sind nur zu 38,9% symptomlos.
Tabelle 4.3. – Beschwerdebild mit Operation versus Beschwerdebild ohne Operation
Anzahl Pat.* Nie
Symptome
von nie
Symptome mit
PPI
Symptome gelegentlich, mehrmals pro
Monat oder mehrmals pro Woche oder
Symptome mehrmals pro Tag
28 ohne OP 17,9% 21,4% 60,7%
78 mit OP 41,3% 19,3% 39,7%
18 mit Re-OP 50,0% 11,1% 38,9%
* für einen Patienten fehlen Angaben zur Refluxsymptomatik
Die Unterschiede in der Symptom-Frequenz erreichten mit einem p-Wert von 0,140 keine
Signifikanz, was bedeutet, dass mit den unterschiedlichen Therapiemodalitäten eine ähnlich
gute Refluxkontrolle erreicht wurde. Dennoch ist zu berücksichtigen, dass unter der obigen
Einteilung alle Patienten, die die Frequenz ihrer Refluxsymptome auf „gelegentlich/mehrmals
pro Monat/mehrmals pro Woche“ einschätzen, bereits als Therapieversager erscheinen
können, was der subjektiven Einschätzung der Patienten nicht entsprechen dürfte. Das Ziel
für die Erfolgsrate einer Anti-Reflux-Operation wird auf 90% angesetzt [106], eine Marke,
die auch unter Einschluss der 9 symptomfreien Patienten nach Revisions-Operation nicht
erreicht wird. Das Feld „Erfolg“ darf jedoch etwas weiter gefasst werden als eine Antwort
„nie“ bei der Frage nach der Häufigkeit der Refluxsymptome. Die Einteilung der Frequenz
stammt aus dem Bogen des Barrett-Registers Deutschland, ermöglicht dadurch theoretisch
eine Symptom-Stratifizierung im landesweiten Vergleich. Schwierig erscheint es jedoch
4. Diskussion
62
sowohl für den Arzt als auch für den Patienten zu sein, die Kategorie „mehrmals pro Monat“
von „gelegentlich“ klar zu trennen.
Die Kategorie „nie Refluxbeschwerden“ wurde nochmals unterteilt in die Gruppe derjenigen,
die PPI einnahmen und die Gruppe ohne Medikation. Dabei konnten 15 Patienten, die mit
einer Anti-Reflux-Operation behandelt wurden und 2 Patienten, die sich einer mehrfachen
Operation unterzogen durch die zusätzliche Einnahme von PPI Beschwerdefreiheit erlangen.
Diese Personen haben allem Anschein nach weiterhin eine insuffiziente Refluxbarriere. Dies
kann zum Beispiel an einer über die Zeit gelockerte Manschette oder einer primär zu weiten
Fundoplicatio liegen.
In der Kategorie Refluxsymptome „mehrmals pro Tag“ zeigen die Patienten mit einmaliger
Operation (9,0%) und die ohne Operation (3,5%) einen signifikanten Unterschied zur Gruppe
der Patienten mit Re-Operation (p = 0,023). 27,7% der mehrfach-operierten Personen haben
dabei „mehrmals pro Tag“ Refluxsymptome. Diese Gruppe kann als therapie-refraktär
eingestuft werden, da sie trotz mehrfacher Operation und der regelmäßigen Einnahme von
PPI täglich Refluxsymptome erleiden (alle diese Patienten bekommen regelmäßig PPI).
Lehmann schätzt, dass bis zu 50% der Patienten mit GERD trotz PPI-Einnahme residuale
Refluxbeschwerden beklagen. Die Patienten der oben genannten Untergruppe könnten in
Zukunft eventuell mit einer neuen Arzneimittelgruppe behandelt werden. Die Modifikatoren
der TLESR (transient lower esophageal sphincter relaxation) sind GABA-B-Rezeptor-
Agonisten, die die Frequenz dieser Relaxationen vermindern, allerdings mit zentral-nervösen
Nebenwirkungen einhergehen. Einige viel versprechende Kandidaten mit geringer ZNS-
Beeinflussung stehen vor ersten klinischen Studien [108].
b. Die Länge des BE und Beschwerden
Dass die Länge des mit Zylinderepithel ausgekleideten Ösophagus mit den
Refluxbeschwerden assoziiert ist, wird in der Literatur beschrieben. Mit zunehmender
Ausdehnung würden die Patienten auch mehr Refluxbeschwerden zeigen [49-51].
Für unsere Patienten wurde eine Analyse der Beschwerden deshalb auch nach der Länge des
BE durchgeführt. Die Patienten mit LSBE haben zu 76,2% keine Beschwerden. Dagegen sind
nur etwa die Hälfte der Patienten mit SSBE (50%) und derjenigen, bei denen sich das Barrett-
Segment zurückgebildet hatte (52,5%), frei von Refluxsymptomatik. Weiterhin fällt auf, dass
die Gruppe „LSBE“ keinen Fall von „mehrmals pro Tag“ und nur 2 Fälle von „mehrmals pro
Woche“ aufweist, mithin als die Gruppe mit der geringsten Symptombürde imponiert. Einige
Autoren bezweifeln aber generell, dass die Reflux-Symptome einen Wert als Marker für den
4. Diskussion
63
BE haben [109]. In einer italienischen Studie aus dem Jahre 2008 wurde eine
Allgemeinpopulation analysiert. Auch dort wurden nur in 50% der gefundenen Fälle von BE
überhaupt Beschwerden beklagt [110]. Mit einem p-Wert von 0,224 erreichten in unserem
Kollektiv die Unterschiede zwischen der Refluxsymptomatik in den verschiedenen
Längenkategorien keine Signifikanz. Unsere Ergebnisse unterstützen demnach die Ansicht,
dass das Vorhandensein von Symptomen weder auf die Präsenz noch auf die
Längenausdehnung eines BE schließen lässt.
c. Adenokarzinom und Refluxbeschwerden
Weniger als 5% der Patienten, bei denen schlussendlich ein Adenokarzinom diagnostiziert
wurde, hatten einen vorbekannten BE. Sie suchen meist wegen Dysphagie oder anderen vom
Krebs verursachten Beschwerden einen Arzt auf [111]. Sanfey at al. schreiben, dass 41% der
Patienten, bei denen das EAC aus einem Barrett-Segment entstanden war, niemals Reflux-
Symptome hatten [110, 112]. Bei Pat.-Nr. 23 war zwar ein BE bekannt, er stellte sich aber
nach der letzten Endoskopie im Jahre 2000 erst wieder 2008 zu einer Endoskopie vor, als sich
bereits Symptome zeigten. Auf unser Anschreiben aus dem Frühjahr 2006 hatte der Patient
nicht geantwortet.
4.6. Extra-ösophageale Symptome
Die erhobenen extra-ösphagealen Refluxsymptome umfassen Bloating („gas bloat“), Husten,
Heiserkeit und Flatulenz. Insgesamt nahmen leider nur ein Teil der Patienten Markierungen
im Bereich „extra-ösophageale Beschwerden“ vor.
In einer randomisierten und kontrollierten Studie von Spechler et al. [113] konnte gezeigt
werden, dass kein signifikanter Unterschied in medikamentöser oder chirurgischer Therapie
besteht, was die Symptome Bloating (gemessen anhand des abdominellen Umfangs), die
Fähigkeit zu Erbrechen und die Fähigkeit zu Rülpsen betrifft.
Für die operierten Patienten, die einen Großteil des in dieser Studie untersuchten
Patientengutes ausmachen, gelten dennoch einige Besonderheiten, die zum Teil in der Natur
der Fundoplicatio liegen. Post-operativ wurde eine allgemeine Tendenz dahingehend
beobachtet, dass sich die extra-ösophagealen Symptome über die Zeit hinweg bessern [19,
114]. Die Patienten unseres Kollektivs sind mit zwei Ausnahmen vor 2003 operiert worden.
Dies lässt eine gewisse Gewöhnung an die neue Refluxbarriere voraussetzen. Die
Symptomatik wurde für die meisten Fälle im Sommer 2006 erfasst, in dem die Mehrheit der
Fragebögen bei uns eingegangen ist.
4. Diskussion
64
Eine gesteigerte Flatulenz ist anerkanntermaßen eine sehr häufige Nebenerscheinung nach der
Fundoplicatio: die Gase im Intestinaltrakt müssen vermehrt auf diese Weise abgeführt
werden, da das Aufstoßen von Luft (Rülpsen) durch die Manschette eingeschränkt ist [19].
Daneben kann es zu Borborygmi, schwerem Bloating oder auch Diarrhöen kommen. Unter
den Patienten unseres Kollektivs kristallisierte sich die Flatulenz aber nicht als häufige
Beschwerde heraus. Für die Flatulenz finden sich 4 Patienten in der Kategorie „mehrmals pro
Tag“, 2 Patienten in der Kategorie „mehrmals pro Woche“ und 1 Patient hat „gelegentlich“
Flatulenz. Möglich ist, dass ein vermehrter Flatus von den Patienten nicht als eine mit ihrer
Reflux-Erkrankung zusammenhängende Erscheinung betrachtet wird und sie deshalb eine
Markierung unterließen. Insgesamt scheint aber diese Komplikation in unseren Patienten
keine herausragende Rolle zu spielen.
5. Zusammenfassung
65
5. Zusammenfassung
Der Zusammenhang von Zylinder-Epithel ausgekleideten Abschnitten des Ösophagus mit der
Entwicklung eines ösophagealen Adenokarzinoms ist nun schon seit fast 50 Jahren bekannt.
Im Jahre 2008 geht man davon aus, dass jährlich etwa 0.5% der Patienten mit Barrett-
Ösophagus ein Adenokarzinom entwickeln. Trotz verbesserter Operationstechnik und der
zusätzlich angewandten neoadjuvanten Therapie bleibt die Prognose des Adenokarzinom
infaust, nicht zuletzt weil sich die Patienten mangels eindrücklicher Frühsymptome oft erst in
weit fortgeschrittenen Stadien präsentieren.
Bei insgesamt kleinen Fallzahlen für das Adenokarzinom, der hohen Prävalenz der GERD-
Symptomatik und des hohen Anteils der Patienten mit Barrett-Ösophagus die offensichtlich
nie zu einem Adenokarzinom progredieren, erscheint ein weit angelegtes Screening durch
Gastroskopien mit Biopsie-Entnahmen ineffektiv und unökonomisch.
Seit vielen Jahren erhitzt deshalb die Diskussion um einne angemessene Surveillance die
Gemüter in den Fachgesellschaften. Ein internationaler Konsens konnte sich nur langsam
herausbilden, es zeigt sich aber beim Vergleich der DGVS-Leitlinie von 2005 und der
Leitlinie der American Society of Gastroenterology von 2008 eine weitgehende
Übereinstimmung.
Aus dem Ende der Neunziger Jahre prospektiv angelegten Barrett-Register der chirurgischen
Universitätsklinik Würzburg wurden 125 Patienten mit Barrett-Diagnose über 819
Patientenjahre verfolgt. Hier wurde ein Adenokarzinom mit begleitender high-grade
Dysplasie beobachtet, das sich nach einem Intervall von 8 Jahren aus einem nicht-
dysplastischen Barrett-Segment entwickelte. Weiterhin wurde in einer Patientin mit einem
long-segment Barrett-Ösophagus die Rückbildung einer low-grade Dysplasie in ein nicht-
dysplastisches Zylinderepithel beobachtet.
Auch die Regression des Barrett-Ösophagus hin zu unauffälligem Plattenepithel ist ein
häufiges Ereignis in unserem Patientengut. 5 Patienten mit Barrett-Ösophagus ohne
Längenangabe, 33 Patienten mit short-segment und 4 Patienten mit long-segment Barrett-
Ösophagus weisen in der aktuellsten Endoskopie kein Barrett-Epithel mehr auf. 31 dieser 42
Patienten hatten sich einer Anti-Reflux-Operation unterzogen. Die vermehrte Regression des
Barrett-Epithels nach Wiederherstellung der Refluxbarriere wird auch von anderen Autoren
beobachtet.
Bei 47 Patienten unseres Kollektivs wurden Ende der Neunziger Jahre mittels EAPC die
Barrett-Schleimhaut entfernt. Letztlich haben zwar 15 Patienten in der aktuellsten Endoskopie
5. Zusammenfassung
66
wieder einen Barrett-Ösophagus, dennoch kann vermerkt werden, dass innerhalb der mit
EAPC behandelten Patientengruppe keine Fälle von Dysplasie oder Adenokarzinom
aufgetreten sind.
Des Weiteren wurde mittels eines Fragebogens im Sommer 2006 die Refluxsymptomatik
erhoben. 96 der 125 Patienten waren operiert worden. Dabei zeigten 41,3% der einmal
operierten Personen nie Beschwerden, 19,3 weitere Prozent erreichten die Beschwerdefreiheit
durch die zusätzliche Einnahme von Protonen-Pumpen-Inhibitoren. Die 28 nicht-operierten
Patienten hatten zu 17,9% keine Beschwerden, mit der Einnahme von PPI konnte auch hier
erwartungsgemäß ein Teil (21,4%) Beschwerdefreiheit erlangen. Die Unterschiede in der
Symptom-Frequenz für den nicht-operativen Therapie-Ansatz und für die Anti-Reflux-
Operation erreichten aber keine Signifikanz.
Die Analyse der Beschwerden hinsichtlich der Länge des Barrett-Ösophagus zeigte ebenfalls
keine starke Assoziation. Die Beschwerdefrequenz war für die Längenbereiche „ohne
Längenangabe“, „short-segment Barrett-Ösophagus“ und „long-segment Barrett-Ösophagus“
(dieser zeigte mit 76,2% eine hohe Rate an beschwerdefreien Patienten) nicht signifikant
unterschiedlich.
Die Abwesenheit der low-grade Dysplasie in den aktuellsten Befunden deutet auf die
Schwierigkeiten der Abgrenzung zur Ösophagitis, die immerhin in 47,5% der Befunde
diagnostiziert wurde. Eine systematische Wertung einer low-grade Dysplasie als Ösophagitis
ist aber bei der Vielzahl an beteiligten Pathologen nicht zu erwarten.
Wünschenswert ist in jedem Falle eine Fortführung dieses Barrett-Registers. Die um in etwa
ein Drittel erniedrigte Inzidenz des Adenokarzinoms (1,22 pro 1000 Patientenjahre) könnte
sich durch ein längeres Follow-Up an die in der Literatur beschriebene Inzidenz durch das
Auftreten weniger Fälle angleichen. Zwischen den Endoskopien liegen im Schnitt 3,96 Jahre;
37,6% der Patienten ließen die Untersuchung innerhalb der empfohlenen 3-Jahres-Frist
durchführen. Die Compliance in unserem Kollektiv kann damit generell als gut bezeichnet
werden. Unglücklicherweise war gerade der Fall des Adenokarzinoms, der sich im Sommer
2008 präsentierte, 8 Jahre lang ohne endoskopische Kontrolle seines damals nicht-
dysplastischen short-segment Barrett-Ösophagus geblieben und hatte auch auf unser
Anschreiben von 2006 nicht reagiert. Dieser Verlauf stärkt einmal mehr die Forderung nach
einer regelmäßigen endoskopischen Überwachung der Barrett-Schleimhaut. Solange noch
keine anderen Modalitäten zur sicheren Risikostratifizierung erhältlich sind, sollte diese für
den Patienten zwar belastende, aber im Einzelfall lebenswichtige Maßnahme ergriffen
werden, selbst wenn sie sich für ein Gros der Patienten am Ende als unnötig erweisen mag.
6. Abkürzungen
67
6. Abkürzungen
BE = Barrett’s esophagus (Barrett-Ösophagus)
CLE = Columnar lined esophagus (Ösophagus mit Zylinderepithel)
EAC = Esophageal adenocarcinoma (ösophageales Adenokarzinom)
EAPC = Endoscopic Argon-Plasma Coagulation
ERD = Erosive reflux disease (erosive Refluxerkrankung)
GERD = Gastro-esphageal reflux disease (Gastroösophageale Refluxkrankheit)
LES = Lower esophageal sphincter (unterer Ösophagus-Sphinkter)
LSBE = Long-Segment Barrett’s esophagus
SSBE = Short-Segment Barrett’s esophagus
7. Literaturverzeichnis
68
7. Literaturverzeichnis
1. Tileston W, Peptic ulcer of the esophagus. Am J Med Sci, 1906. 132: 240-265.
2. Allison P, Peptic ulcer of the esophagus. Thorax, 1948. 3: 20-42.
3. Barrett NR, Chronic peptic ulcer of the oesophagus and 'oesophagitis'. Br J Surg,
1950. 38(150): 175-82.
4. Bosher LH and Taylor FH, Heterotopic gastric mucosa in the esophagus with
ulceration and stricture formation. J Thorac Surg, 1951. 21(3): 306-12.
5. Allison PR and Johnstone AS, The oesophagus lined with gastric mucous membrane.
Thorax, 1953. 8(2): 87-101.
6. Barrett NR, The lower esophagus lined by columnar epithelium. Surgery, 1957. 41(6):
881-894.
7. Hayward J, The lower end of the oesophagus. Thorax, 1961. 16: 36-41.
8. Paull A, Trier JS, Dalton MD, Camp RC, Loeb P, and Goyal RK, The histologic
spectrum of Barrett's esophagus. N Engl J Med, 1976. 295(9): 476-80.
9. Reid BJ and Weinstein WM, Barrett's esophagus and adenocarcinoma. Annu Rev
Med, 1987. 38: 477-92.
10. Spechler SJ, Zeroogian JM, Antonioli DA, Wang HH, and Goyal RK, Prevalence of
metaplasia at the gastro-oesophageal junction. Lancet, 1994. 344(8936): 1533-6.
11. Koop H, Schepp W, Muller-Lissner S, Madisch A, Micklefield G, Messmann H,
Fuchs KH, and Hotz J, Gastroösophageale Refluxkrankheit - Ergebnisse einer
evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs-
und Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol, 2005. 43(2): 163-194.
12. Chandrasoma P and DeMeester TR, GERD : reflux to esophageal adenocarcinoma.
2006, Amsterdam ; Boston: Elsevier / AP. p. 66.
13. Renz-Polster H, Krautzig, S., Braun J., Basislehrbuch Innere Medizin kompakt,
greifbar, verständlich. 3. Aufl. ed. 2004, München Jena: Urban & Fischer. p. 533.
14. Dent J, Pathogenesis of gastro-oesophageal reflux disease and novel options for its
therapy. Neurogastroenterol Motil, 2008. 20 Suppl 1: 91-102.
15. Hampel H, Abraham NS, and El-Serag HB, Meta-analysis: obesity and the risk for
gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med, 2005. 143(3):
199-211.
7. Literaturverzeichnis
69
16. O'Connor HJ, Review article: Helicobacter pylori and gastro-oesophageal reflux
disease-clinical implications and management. Aliment Pharmacol Ther, 1999. 13(2):
117-27.
17. Richter JE, Extraesophageal presentations of gastroesophageal reflux disease: the
case for aggressive diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med, 1997. 64(1): 37-45.
18. Gallup Organization, Heartburn across America: A Gallup Organization national
survey. 1988, Gallup Organization: Princeton, NJ.
19. Hinder RA and Fakhre GP, A question of gas. Dig Liver Dis, 2007. 39(4): 319-20.
20. Schroeder PL, Filler SJ, Ramirez B, Lazarchik DA, Vaezi MF, and Richter JE, Dental
erosion and acid reflux disease. Ann Intern Med, 1995. 122(11): 809-15.
21. Shaheen N and Ransohoff DF, Gastroesophageal reflux, Barrett esophagus, and
esophageal cancer: clinical applications. JAMA, 2002. 287(15): 1982-6.
22. Renz-Polster H, Krautzig, S., Braun J., Basislehrbuch Innere Medizin kompakt,
greifbar, verständlich. 3. Aufl. ed. 2004, München Jena: Urban & Fischer. p. 534.
23. van Pinxteren B, Numans ME, Lau J, de Wit NJ, Hungin AP, and Bonis PA, Short-
term treatment of gastroesophageal reflux disease. J Gen Intern Med, 2003. 18(9):
755-63.
24. Layer P, Rosien U., Praktische Gastroenterologie. 3. Aufl. ed. 2008, München Jena:
Elsevier Urban & Fischer. p. 153.
25. Wang KK and Sampliner RE, Updated guidelines 2008 for the diagnosis, surveillance
and therapy of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol, 2008. 103(3): 788-97.
26. Peters J, Technical development and outcome assessment of laparoscopic
fundoplication. Functional Forgut Disorders, 1998: 96-97.
27. El-Serag HB, Time trends of gastroesophageal reflux disease: a systematic review.
Clin Gastroenterol Hepatol, 2007. 5(1): 17-26.
28. Sharma P, McQuaid K, Dent J, Fennerty MB, Sampliner R, Spechler S, Cameron A,
Corley D, Falk G, Goldblum J, Hunter J, Jankowski J, Lundell L, Reid B, Shaheen NJ,
Sonnenberg A, Wang K, and Weinstein W, A critical review of the diagnosis and
management of Barrett's esophagus: the AGA Chicago Workshop. Gastroenterology,
2004. 127(1): 310-30.
29. Playford RJ, New British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for the
diagnosis and management of Barrett's oesophagus. Gut, 2006. 55(4): 442.
30. Sharma P, Dent J, Armstrong D, Bergman JJ, Gossner L, Hoshihara Y, Jankowski JA,
Junghard O, Lundell L, Tytgat GN, and Vieth M, The development and validation of
7. Literaturverzeichnis
70
an endoscopic grading system for Barrett's esophagus: the Prague C & M criteria.
Gastroenterology, 2006. 131(5): 1392-9.
31. Chandrasoma P and DeMeester TR, GERD : reflux to esophageal adenocarcinoma.
2006, Amsterdam ; London: Academic Press. p. 332.
32. Spechler SJ, The role of gastric carditis in metaplasia and neoplasia at the
gastroesophageal junction. Gastroenterology, 1999. 117(1): 218-28.
33. Böcker W, Pathologie mit 164 Tabellen. 2004, Elsevier Urban und Fischer: München
Jena. p. 687-688.
34. Weston AP, Badr AS, and Hassanein RS, Prospective multivariate analysis of clinical,
endoscopic, and histological factors predictive of the development of Barrett's
multifocal high-grade dysplasia or adenocarcinoma. Am J Gastroenterol, 1999.
94(12): 3413-9.
35. Chandrasoma P and DeMeester TR, GERD : reflux to esophageal adenocarcinoma.
2006, Amsterdam ; Boston: Elsevier / AP. p. 202-203.
36. Hill MJ, The role of colon anaerobes in the metabolism of bile acids and steroids, and
its relation to colon cancer. Cancer, 1975. 36(6 Suppl): 2387-400.
37. Reddy BS, Role of bile metabolites in colon carcinogenesis. Animal models. Cancer,
1975. 36(6 Suppl): 2401-6.
38. Fein M, Karzinogenese im Barrett-Ösophagus. 2001, Aachen, Shaker Verlag. p. 70.
39. Buttar NS and Wang KK, Mechanisms of disease: Carcinogenesis in Barrett's
esophagus. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2004. 1(2): 106-12.
40. Kim R, Clarke MR, Melhem MF, Young MA, Vanbibber MM, Safatle-Ribeiro AV,
Ribeiro U, Jr., and Reynolds JC, Expression of p53, PCNA, and C-erbB-2 in Barrett's
metaplasia and adenocarcinoma. Dig Dis Sci, 1997. 42(12): 2453-62.
41. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Robbins SL, and Cotran RS, Robbins and Cotran
pathologic basis of disease. 7th ed. 2005, Philadelphia: Elsevier Saunders. p. 808.
42. Souza RF, Krishnan K, and Spechler SJ, Acid, bile, and CDX: the ABCs of making
Barrett's metaplasia. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2008. 295(2): G211-8.
43. Pohl H and Welch HG, The role of overdiagnosis and reclassification in the marked
increase of esophageal adenocarcinoma incidence. J Natl Cancer Inst, 2005. 97(2):
142-6.
44. van Sandick JW, van Lanschot JJ, Tytgat GN, Offerhaus GJ, and Obertop H, Barrett
oesophagus and adenocarcinoma: an overview of epidemiologic, conceptual and
clinical issues. Scand J Gastroenterol Suppl, 2001(234): 51-60.
7. Literaturverzeichnis
71
45. Hirota WK, Loughney TM, Lazas DJ, Maydonovitch CL, Rholl V, and Wong RK,
Specialized intestinal metaplasia, dysplasia, and cancer of the esophagus and
esophagogastric junction: prevalence and clinical data. Gastroenterology, 1999.
116(2): 277-85.
46. Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T, Johansson SE, Lind T, Bolling-Sternevald E, Vieth
M, Stolte M, Talley NJ, and Agreus L, Prevalence of Barrett's esophagus in the
general population: an endoscopic study. Gastroenterology, 2005. 129(6): 1825-31.
47. Loof L, Gotell P, and Elfberg B, The incidence of reflux oesophagitis. A study of
endoscopy reports from a defined catchment area in Sweden. Scand J Gastroenterol,
1993. 28(2): 113-8.
48. Spechler SJ, Epidemiology and natural history of gastro-oesophageal reflux disease.
Digestion, 1992. 51 Suppl 1: 24-9.
49. Owen D, Stomach, in Histology for pathologists, second edition, S. Sternberg, Editor.
1997, Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia. 481-493.
50. Glickman JN, Fox V, Antonioli DA, Wang HH, and Odze RD, Morphology of the
cardia and significance of carditis in pediatric patients. Am J Surg Pathol, 2002.
26(8): 1032-9.
51. Csendes A, Maluenda F, Braghetto I, Csendes P, Henriquez A, and Quesada MS,
Location of the lower oesophageal sphincter and the squamous columnar mucosal
junction in 109 healthy controls and 778 patients with different degrees of endoscopic
oesophagitis. Gut, 1993. 34(1): 21-7.
52. Prach AT, MacDonald TA, Hopwood DA, and Johnston DA, Increasing incidence of
Barrett's oesophagus: education, enthusiasm, or epidemiology? Lancet, 1997.
350(9082): 933.
53. Shaheen NJ, Crosby MA, Bozymski EM, and Sandler RS, Is there publication bias in
the reporting of cancer risk in Barrett's esophagus? Gastroenterology, 2000. 119(2):
333-8.
54. Avidan B, Sonnenberg A, Schnell TG, Chejfec G, Metz A, and Sontag SJ, Hiatal
hernia size, Barrett's length, and severity of acid reflux are all risk factors for
esophageal adenocarcinoma. Am J Gastroenterol, 2002. 97(8): 1930-6.
55. Weston AP, Krmpotich PT, Cherian R, Dixon A, and Topalosvki M, Prospective
long-term endoscopic and histological follow-up of short segment Barrett's
esophagus: comparison with traditional long segment Barrett's esophagus. Am J
Gastroenterol, 1997. 92(3): 407-13.
7. Literaturverzeichnis
72
56. Rudolph RE, Vaughan TL, Storer BE, Haggitt RC, Rabinovitch PS, Levine DS, and
Reid BJ, Effect of segment length on risk for neoplastic progression in patients with
Barrett esophagus. Ann Intern Med, 2000. 132(8): 612-20.
57. El-Serag HB, Aguirre TV, Davis S, Kuebeler M, Bhattacharyya A, and Sampliner RE,
Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in
Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol, 2004. 99(10): 1877-83.
58. Hillman LC, Chiragakis L, Shadbolt B, Kaye GL, and Clarke AC, Proton-pump
inhibitor therapy and the development of dysplasia in patients with Barrett's
oesophagus. Med J Aust, 2004. 180(8): 387-91.
59. Corley DA, Kerlikowske K, Verma R, and Buffler P, Protective association of
aspirin/NSAIDs and esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis.
Gastroenterology, 2003. 124(1): 47-56.
60. Jankowski J and Barr H, Improving surveillance for Barrett's oesophagus: AspECT
and BOSS trials provide an evidence base. BMJ, 2006. 332(7556): 1512.
61. Jankowski J, deCaestecker J, Harrison R, Watson P, Barr H, Attwood S, and
Moayyedi P, NSAID and oesophageal adenocarcinoma: randomised trials needed to
correct for bias. Lancet Oncol, 2006. 7(1): 7-8; author reply 8-9.
62. Csendes A, Burdiles P, Braghetto I, and Korn O, Adenocarcinoma appearing very late
after antireflux surgery for Barrett's esophagus: long-term follow-up, review of the
literature, and addition of six patients. J Gastrointest Surg, 2004. 8(4): 434-41.
63. Farin G and Grund KE, Technology of argon plasma coagulation with particular
regard to endoscopic applications. Endosc Surg Allied Technol, 1994. 2(1): 71-7.
64. Layer P, Rosien U., Praktische Gastroenterologie. 3. Aufl. ed. 2008, München Jena:
Elsevier Urban & Fischer. p. 156.
65. Freys S, Die gastroösophageale Refluxkrankheit: Stationäre Ösophagusmanometrie.
In: Fuchs KH, Stein HJ, Thiede A (Hrsg): Gastrointestinale Funktionsstörungen.
Diagnose, Operationsindikation, Therapie. 1997, Berlin Heidelberg [u.a.]: Springer.
p. 24-46.
66. Amtsberg G, Prospektive Analyse der Lebensqualitätsbewertung im Verhältnis zu den
vor und nach laparoskopischer floppy Nissen-Fundoplicatio erhobenen
gastroösophagealen Manometriedaten im Jahr 2000 an der Chirurgischen
Universitätsklinik Greifswald. 2000. p. 11.
7. Literaturverzeichnis
73
67. Beese G, Die gastroösophageale Refluxkrankheit: Ösophagus-ph-Metrie. In: Fuchs
KH, Stein HJ, Thiede A (Hrsg): Gastrointestinale Funktionsstörungen. Diagnose,
Operationsindikation, Therapie. 1997, Berlin Heidelberg [u.a.]: Springer. p. 75-102.
68. Jamieson JR, Stein HJ, DeMeester TR, Bonavina L, Schwizer W, Hinder RA, and
Albertucci M, Ambulatory 24-h esophageal pH monitoring: normal values, optimal
thresholds, specificity, sensitivity, and reproducibility. Am J Gastroenterol, 1992.
87(9): 1102-11.
69. Richter JE, Bradley LA, DeMeester TR, and Wu WC, Normal 24-hr ambulatory
esophageal pH values. Influence of study center, pH electrode, age, and gender. Dig
Dis Sci, 1992. 37(6): 849-56.
70. Beese G, Die gastroösophageale Refluxkrankheit: Ösophagus-ph-Metrie. In: Fuchs
KH, Stein HJ, Thiede A (Hrsg): Gastrointestinale Funktionsstörungen. Diagnose,
Operationsindikation, Therapie. 1997, Berlin Heidelberg [u.a.]: Springer. p. 93.
71. Pehl C, Keller J, Merio R, and Stacher G, 24-Stunden-Ösophagus-pH-Metrie.
Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft fur Neurogastroenterologie und Motilität
und der Arbeitsgruppe fur gastrointestinale Funktionsstörungen und
Funktionsdiagnostik der Österreichischen Gesellschaft fur Gastroenterologie und
Hepatologie. Z Gastroenterol, 2003. 41(6): 545-56.
72. Fein M, Die gastroösophageale Refluxkrankheit: Magen-pH-Metrie. In Fuchs KH,
Stein HJ, Thiede A (Hrsg.): Gastrointestinale Funktionsstörungen. Diagnose,
Operationsindikation, Therapie. 1997, Berlin Heidelberg [u.a.]: Springer. S. 131-150.
73. Fein M, Karzinogenese im Barrett-Ösophagus. 2001, Aachen, Shaker Verlag. p. 22.
74. Fein M, Maroske J, and Fuchs KH, Importance of duodenogastric reflux in gastro-
oesophageal reflux disease. Br J Surg, 2006. 93(12): 1475-82.
75. Hamilton SR, Smith RR, and Cameron JL, Prevalence and characteristics of Barrett
esophagus in patients with adenocarcinoma of the esophagus or esophagogastric
junction. Hum Pathol, 1988. 19(8): 942-8.
76. Spechler SJ, Barrett's esophagus. Semin Gastrointest Dis, 1996. 7(2): 51-60.
77. Grunewald M, Vieth M, Kreibich H, Bethke B, and Stolte M, [The status of diagnosis
of Barrett esophagus. An analysis of 1000 histologically diagnosed cases]. Dtsch Med
Wochenschr, 1997. 122(14): 427-31.
78. Chang EY, Morris CD, Seltman AK, O'Rourke RW, Chan BK, Hunter JG, and Jobe
BA, The effect of antireflux surgery on esophageal carcinogenesis in patients with
barrett esophagus: a systematic review. Ann Surg, 2007. 246(1): 11-21.
7. Literaturverzeichnis
74
79. Dickman R, Green C, Chey WD, Jones MP, Eisen GM, Ramirez F, Briseno M,
Garewal HS, and Fass R, Clinical predictors of Barrett's esophagus length.
Gastrointest Endosc, 2005. 62(5): 675-81.
80. Becher A and El-Serag HB, Mortality associated with gastroesophageal reflux disease
and its non-malignant complications: a systematic review. Scand J Gastroenterol,
2008. 43(6): 645-53.
81. Koek GH, Sifrim D, Lerut T, Janssens J, and Tack J, Multivariate analysis of the
association of acid and duodeno-gastro-oesophageal reflux exposure with the
presence of oesophagitis, the severity of oesophagitis and Barrett's oesophagus. Gut,
2008. 57(8): 1056-64.
82. Malfertheiner P, Lind T, Willich S, Vieth M, Jaspersen D, Labenz J, Meyer-Sabellek
W, Junghard O, and Stolte M, Prognostic influence of Barrett's oesophagus and
Helicobacter pylori infection on healing of erosive gastro-oesophageal reflux disease
(GORD) and symptom resolution in non-erosive GORD: report from the ProGORD
study. Gut, 2005. 54(6): 746-51.
83. Vieth M, Schubert B, Lang-Schwarz K, and Stolte M, Frequency of Barrett's
neoplasia after initial negative endoscopy with biopsy: a long-term histopathological
follow-up study. Endoscopy, 2006. 38(12): 1201-5.
84. Odze RD, Update on the diagnosis and treatment of Barrett esophagus and related
neoplastic precursor lesions. Arch Pathol Lab Med, 2008. 132(10): 1577-85.
85. Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, and Fraumeni JF, Jr., Rising incidence of
adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. JAMA, 1991. 265(10): 1287-9.
86. Oberg S, Wenner J, Johansson J, Walther B, and Willen R, Barrett esophagus: risk
factors for progression to dysplasia and adenocarcinoma. Ann Surg, 2005. 242(1):
49-54.
87. van der Burgh A, Dees J, Hop WC, and van Blankenstein M, Oesophageal cancer is
an uncommon cause of death in patients with Barrett's oesophagus. Gut, 1996. 39(1):
5-8.
88. O'Connor JB, Falk GW, and Richter JE, The incidence of adenocarcinoma and
dysplasia in Barrett's esophagus: report on the Cleveland Clinic Barrett's Esophagus
Registry. Am J Gastroenterol, 1999. 94(8): 2037-42.
89. Cameron AJ, Ott BJ, and Payne WS, The incidence of adenocarcinoma in columnar-
lined (Barrett's) esophagus. N Engl J Med, 1985. 313(14): 857-9.
7. Literaturverzeichnis
75
90. Yousef F, Cardwell C, Cantwell MM, Galway K, Johnston BT, and Murray L, The
incidence of esophageal cancer and high-grade dysplasia in Barrett's esophagus: a
systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol, 2008. 168(3): 237-49.
91. Katz D, Rothstein R, Schned A, Dunn J, Seaver K, and Antonioli D, The development
of dysplasia and adenocarcinoma during endoscopic surveillance of Barrett's
esophagus. Am J Gastroenterol, 1998. 93(4): 536-41.
92. Gatenby PA, Caygill CP, Ramus JR, Charlett A, Fitzgerald RC, and Watson A, Short
segment columnar-lined oesophagus: an underestimated cancer risk? A large cohort
study of the relationship between Barrett's columnar-lined oesophagus segment length
and adenocarcinoma risk. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007. 19(11): 969-75.
93. Peters FT, Ganesh S, Kuipers EJ, Sluiter WJ, Klinkenberg-Knol EC, Lamers CB, and
Kleibeuker JH, Endoscopic regression of Barrett's oesophagus during omeprazole
treatment; a randomised double blind study. Gut, 1999. 45(4): 489-94.
94. Gatenby PA, Ramus JR, Caygill CP, and Watson A, Does the length of the columnar-
lined esophagus change with time? Dis Esophagus, 2007. 20(6): 497-503.
95. Spechler SJ, Clinical practice. Barrett's Esophagus. N Engl J Med, 2002. 346(11):
836-42.
96. Montgomery E, Bronner MP, Goldblum JR, Greenson JK, Haber MM, Hart J, Lamps
LW, Lauwers GY, Lazenby AJ, Lewin DN, Robert ME, Toledano AY, Shyr Y, and
Washington K, Reproducibility of the diagnosis of dysplasia in Barrett esophagus: a
reaffirmation. Hum Pathol, 2001. 32(4): 368-78.
97. Byrne JP, Armstrong GR, and Attwood SE, Restoration of the normal squamous
lining in Barrett's esophagus by argon beam plasma coagulation. Am J Gastroenterol,
1998. 93(10): 1810-5.
98. Van Laethem JL, Cremer M, Peny MO, Delhaye M, and Deviere J, Eradication of
Barrett's mucosa with argon plasma coagulation and acid suppression: immediate
and mid term results. Gut, 1998. 43(6): 747-51.
99. Mork H, Al-Taie O, Berlin F, Kraus MR, and Scheurlen M, High recurrence rate of
Barrett's epithelium during long-term follow-up after argon plasma coagulation.
Scand J Gastroenterol, 2007. 42(1): 23-7.
100. Pereira-Lima JC, Busnello JV, Saul C, Toneloto EB, Lopes CV, Rynkowski CB, and
Blaya C, High power setting argon plasma coagulation for the eradication of Barrett's
esophagus. Am J Gastroenterol, 2000. 95(7): 1661-8.
7. Literaturverzeichnis
76
101. Bonavina L, Ceriani C, Carazzone A, Segalin A, Ferrero S, and Peracchia A,
Endoscopic laser ablation of nondysplastic Barrett's epithelium: is it worthwhile? J
Gastrointest Surg, 1999. 3(2): 194-9.
102. Mork H, Barth T, Kreipe HH, Kraus M, Al-Taie O, Jakob F, and Scheurlen M,
Reconstitution of squamous epithelium in Barrett's oesophagus with endoscopic argon
plasma coagulation: a prospective study. Scand J Gastroenterol, 1998. 33(11): 1130-
4.
103. Berlin F, Klinische Charakteristika und Verlauf einer Patientengruppe mit
Barrettösophagus: Würzburg, 2003.
104. Ferraris R, Fracchia M, Foti M, Sidoli L, Taraglio S, Vigano L, Giaccone C, Rebecchi
F, Meineri G, Senore C, and Pera A, Barrett's oesophagus: long-term follow-up after
complete ablation with argon plasma coagulation and the factors that determine its
recurrence. Aliment Pharmacol Ther, 2007. 25(7): 835-40.
105. Michopoulos S, Tsibouris P, Bouzakis H, Sotiropoulou M, and Kralios N, Complete
regression of Barrett's esophagus with heat probe thermocoagulation: mid-term
results. Gastrointest Endosc, 1999. 50(2): 165-72.
106. Lundell L, Miettinen P, Myrvold HE, Pedersen SA, Thor K, Lamm M, Blomqvist A,
Hatlebakk JG, Janatuinen E, Levander K, Nystrom P, and Wiklund I, Long-term
management of gastro-oesophageal reflux disease with omeprazole or open antireflux
surgery: results of a prospective, randomized clinical trial. The Nordic GORD Study
Group. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2000. 12(8): 879-87.
107. Lundell L, Attwood S, Ell C, Fiocca R, Galmiche JP, Hatlebakk J, Lind T, and
Junghard O, Comparing laparoscopic antireflux surgery with esomeprazole in the
management of patients with chronic gastro-oesophageal reflux disease: a 3-year
interim analysis of the LOTUS trial. Gut, 2008. 57(9): 1207-13.
108. Lehmann A, Novel treatments of GERD: focus on the lower esophageal sphincter. Eur
Rev Med Pharmacol Sci, 2008. 12 Suppl 1: 103-10.
109. Avidan B, Sonnenberg A, Schnell TG, and Sontag SJ, There are no reliable symptoms
for erosive oesophagitis and Barrett's oesophagus: endoscopic diagnosis is still
essential. Aliment Pharmacol Ther, 2002. 16(4): 735-42.
110. Zagari RM, Fuccio L, Wallander MA, Johansson S, Fiocca R, Casanova S, Farahmand
BY, Winchester CC, Roda E, and Bazzoli F, Gastro-oesophageal reflux symptoms,
oesophagitis and Barrett's oesophagus in the general population: the Loiano-
Monghidoro study. Gut, 2008. 57(10): 1354-9.
7. Literaturverzeichnis
77
111. Dulai GS, Guha S, Kahn KL, Gornbein J, and Weinstein WM, Preoperative
prevalence of Barrett's esophagus in esophageal adenocarcinoma: a systematic
review. Gastroenterology, 2002. 122(1): 26-33.
112. Sanfey H, Hamilton SR, Smith RR, and Cameron JL, Carcinoma arising in Barrett's
esophagus. Surg Gynecol Obstet, 1985. 161(6): 570-4.
113. Spechler SJ, Lee E, Ahnen D, Goyal RK, Hirano I, Ramirez F, Raufman JP,
Sampliner R, Schnell T, Sontag S, Vlahcevic ZR, Young R, and Williford W, Long-
term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease:
follow-up of a randomized controlled trial. JAMA, 2001. 285(18): 2331-8.
114. Frantzides CT, Carlson MA, Zografakis JG, Moore RE, Zeni T, and Madan AK,
Postoperative gastrointestinal complaints after laparoscopic Nissen fundoplication.
JSLS, 2006. 10(1): 39-42.
Danksagung
78
Danksagung
Ich möchte mich bei Herrn Prof. Martin Fein für die Betreuung dieser Arbeit sehr herzlich
bedanken. Ich danke dabei nicht nur für die Unterstützung, die Anleitung und die statistische
Auswertung der Daten sondern auch für die Freundlichkeit und Geduld.
Bei Herrn Prof. Michael Scheurlen bedanke ich mich für die Übernahme des Koreferats.
Mein Dank gilt ebenso Frau Hohl vom Gastrointestinalen Funktionslabor der Chirurgischen
Klinik, die mir immer hilfsbereit zur Seite stand. Außerdem möchte ich mich bedanken bei
Vanessa Hausrat, die mich in die ungeahnten Möglichkeiten von Microsoft Word einführte.
Mein Dank gilt auch meinen Eltern, insbesondere meinem Vater Josef Jäger, der die Arbeit
auf grammatikalische und stilistische Fehler überprüft hat.
Lebenslauf
79
Lebenslauf
Simon Ulrich Jäger
Persönliche Daten: Name: Simon Ulrich Jäger Geburtsdatum: geboren am 23.04.1980 in Wasserburg am Inn, Oberbayern Familienstand: ledig Schulbildung: 1986-1990 Grundschule Wasserburg am Inn 1990-1999 Luitpold-Gymnasium Wasserburg am Inn 25.09.1999: Allgemeine Hochschulreife Zivildienst: 01.09.1999 - 31.07.2000 Zivildienst bei der Johanniter Unfallhilfe Wasserburg und Ottobrunn (München) 15.07.1999 Abschluss der Ausbildung zum Rettungssanitäter Pflegepraktikum: 01.10.2000 - 31.03.2001 Behandlungszentrum Vogtareuth (in Oberbayern) - dreimonatiges Pflegepraktikum (plastisch-chirurgische Station) - einmonatiges OP-Praktikum in der Plastischen Chirurgie - zweimonatiges Praktikum in der neuro-pädiatrischen Abteilung Berufliche Tätigkeit: 01.11.2008 - heute Assistenzarzt im Zentrum für Innere Medizin des Robert-Bosch-
Krankenhauses in Stuttgart, Abteilung Gastroenterologie 01.09.2009 - heute Wissenschaftlicher Mitarbeiter im Margarete-Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie Studium: SS 2001 - WS 2007/08 Studium der Humanmedizin an der Universität Würzburg 14.03.2003 Ärztliche Vorprüfung 11.06.2008 2. Ärztliche Prüfung
Lebenslauf
80
Famulaturen/Praktika: 26.07.2003 - 24.08.2003 Innere Medizin (Kreiskrankenhaus Wasserburg am Inn) 01.09.2003 - 30.09.2003 Anästhesie/Intensivmedizin (Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Wien) 01.10.2003 - 30.10.2003 Labor-Praktikum in der Physiologischen Chemie II, Biozentrum Universität Würzburg 12.04.2005 - 14.07.2005 Einführung in die Sonographie, Institut für Röntgendiagnostik (Universitätsklinikum Würzburg) 12.09.2005 - 28.09.2005 Gynäkologie und Geburtshilfe (Universitätsklinikum Würzburg) 06.03.2006 - 04.04.2006 Chirurgische Notaufnahme/Ambulanz (Robert-Bosch-Krankenhaus, Stuttgart) 06.04.2006 - 20.04.2006 Rheumatologie (Stiftung Juliusspital, Würzburg) Praktisches Jahr: 21.08.2006 - 10.12.2006 Wahlfach Neurologie, Universitätsklinikum Würzburg 11.12.2006 - 04.02.2007 Innere Medizin (Hämato-Onkologie/Infektiologie), Universitätsklinikum Würzburg 01.04.2007 - 23.06.2007 Innere Medizin (Rotations in Infectious Diseases, Endocrinology, Heart Failure Management, Nephrology), Strong Memorial Hospital, University of Rochester, NY, USA 02.07.2007 - 19.10.2007 Allgemeinchirurgie und Orthopädie/Unfallchirurgie, Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentinien Stipendium: 2007 Homberger Stipendium der Universität Würzburg für den Auslandsaufenthalt an der Universität Rochester, NY, USA Promotion: "Surveillance des Barrett-Ösophagus –Vergleich konservative
Therapie versus Anti-Reflux-Operation“ Betreuer: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Martin Fein, Chefarzt Viszeral- und Gefäßchirurgie Franziskus Krankenhaus, Bielefeld
USMLE-Examen: 26.03.2007 USMLE (United States Medical Licensing Examination) Step 1:
Score 98 (2-digit-score) bzw. 235 (3-digit-score) 07.07.2008 USMLE Step 2 CK Score 99 bzw. 254 Referenzen: (siehe Anlage) - Priv.-Doz. Dr. med. Wolfgang Müllges, Oberarzt, Neurologische Universitätsklinik Würzburg - William Bonnez, MD, Associate Professor, Infectious Disease Unit, University of Rochester, NY, USA
Lebenslauf
81
- John Bisognano, MD, PhD, Associate Professor, Heart Failure Management, University of Rochester, NY, USA Fremdsprachen: Englisch (verhandlungssicher) 06.10.2006 TOEFL (Test of English as a Foreign Language) internet-based test Spanisch (verhandlungssicher) 16.11.2007 DELE (Diploma de Español como Lengua Extranjera), Nivel Superior Französisch 04.04.2005 Niveau "Französisch Oberstufe", Zentrum für Sprachen und Mediendidaktik, Universität Würzburg Türkisch (Grundkenntnisse) Sonstige Interessen: Klavierspielen (Klassik und Jazz-Piano) Literatur und Geschichte Basketball, Fitness-Studio, Skifahren
Simon Jäger