Atopische Dermatitis –Update zum Krankheitsbild

Prof. Michael SticherlingUniversitätsklinikum Erlangen

SADE.DUP.19.05.1329

Atopische Dermatitis ist die häufigstechronische Hautkrankheit

• Häufigste entzündliche Hauterkrankung des Menschen (Prävalenz 3-10% Erwachsene, 15-25% Kinder)1–3

• Ein Drittel der Patienten hat eine moderate bis schwere Erkrankung3,4

• Mit 6% aller Fälle in dermatologischen Praxen ist die Erkrankung häufiger als Psoriasis (Quelle KV-RLP Diagnosen L20.8+L20.9, Q3 2017)

1 Taylor K, et al. Br J Dermatol. 2017;176(6):1617-1623. 2 Lynde CW, et al. J Cutan Med Surg. 2018;22(1):78-83. 3 Esaki H, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(6):1639-1651. 4 Arkwright PD, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1(2):142-151. 5 Guttman-Yassky E, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(4):549-561.

Morphologie und Verteilung der Läsionenist altersabhängig1-3

*Altersbereich, der im Quellmaterial nicht angegeben ist.1 Weidinger S et al. Lancet 2016;387(10023):1109-22; 2 Siegfried EC et al. J Clin Med. 2015;4(5):884-917; 3 Eichenfield LF et al. Semin Cutan Med Surg. 2017;36(2 Suppl 2):36-8.

Neugeborene*Gesicht, Streckseiten der Extremitäten typisch, Stammselterer, Windel- und Halsbereich meist ausgespart1

Kleinkinder, Schulkinder (ab 1.-2. Lbj.)Polymorphe Läsionen in Beugen1

Adoleszente*Lichenifikation and exkoriierte Plaques an Extremitäten-beugen, Hand- und Sprunggelenken, Augenlidern; bei Kopf-Hals-Typ („head and neck“) oberer Stamm, Schultern und Kopfhaut1

ErwachseneLichenifikation and exkoriierte Plaques an Extremitäten-streckseiten, bes. Unterschenkel (nummuläres Ekzem), dyshidrosiformes Hand- und Fußekzem

1 Guttman-Yassky E. Neue Grenzen und entscheidende klinische Fortschritte für die Pathoimmunbiologie der Neurodermitis. Der Translationspfad bei Neurodermitis und die Auswirkungen auf die dermatologische Praxis. http://clinicalwebcasts.com/slidecasts/2017/ISDS_Atopic_Dermatitis_SlideCAST-285.pdf. Accessed April 2, 2018. 2 Leung DY, et al. J Allergy Clin Immunol. 2014;134():769-779. 3 Suárez-Fariñas M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(4):954-964. 4 Gause WC, et al. Nat Rev Immunol. 2013;13(8):607-614.

Die Pathogenese ist komplexund multifaktoriell

AD Pathogenese1–5Th2

Typ 2 Immunität(IL-4, IL-13, IL-5)

Th22 (IL-22)

„Inside-Out“ „Outside-In“

EpithelialerDefekt

SystemischeInflammation

Th2 and Th22Adaptive

Immunität

Mikrobiom

Juckreiz

DefekteHautbarriere

Barriere, angeborene

Immunität

Memory T-Zellenspezifisch gegen… inhalative / Kontakt-und Nahrungsmittel-

allergene, mikrobielleErreger

Selbstantigene

Nicht-läsionale Haut ist nicht “normal”1-3

1 Noda S, Krueger JG, Guttman E. J Allergy Clin Immunol 2015;135:324–336. 2 Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM et al. Nat Rev Drug Discov 2016;15:35–50. 3 Wynn TA. Nat RevImmunol 2015;15:271–282.

Barriere-Defekte

Nichtläsionale HautTyp-2 / Th2 Immunantwort

ILC2

IL-13Produktion

IL-4, IL-13, IL-31

IL-25, IL-33, TSLP

LC

Th2

IL-4 IL-13IL-31

Umgebungsfaktoren / Allergene

BarriereStörung

Vermehrte Typ-2-Inflammation in akutenHautläsionen1-3

1 Noda S, Krueger JG, Guttman E. J Allergy Clin Immunol 2015;135:324–336. 2 Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM et al. Nat Rev Drug Discov 2016;15:35–50. 3 Wynn TA. Nat RevImmunol 2015;15:271–282.

Umgebungsfaktoren / Allergene

Barriere-Defekte

BarriereStörung

Induzierte Barrierefehler:Differenzierung (Filaggrin, Ceramide, AMPs)

Kratzen

DC

DC

TSLP

IL-4, IL-13, IL-31

Nichtläsionale Haut Akute Phase

Th2

Typ-2 / Th2 Immunantwort

ILC2

IL-13Produktion

IL-25, IL-33, TSLP

LC

Th2

IL-4 IL-13IL-31

CCL17(TARC)

IL-4, IL-13, IL-31

Induzierte Barrieredefekter:Differenzierung (Filaggrin, Ceramide, AMPs)

Kratzen

DC

Umgebungsfaktoren / Allergene

BarriereStörung

Barrieredefekte

Juckreiz

Typ-1-Aktivierung in chronischen Läsionen1-3

1 Noda S, Krueger JG, Guttman E. J Allergy Clin Immunol 2015;135:324–336. 2 Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM et al. Nat Rev Drug Discov 2016;15:35–50. 3 Wynn TA. Nat RevImmunol 2015;15:271–282.

Umgebungsfaktoren / Allergene

Kratzen

DC

TSLP

IFN-γ

Lichenification

Chronische Phase

Th1

Intensivierung der Effekte von

IL-4, IL-13, IL-31

IL-4, IL-13, IL-31

Nichtläsionale Haut Akute Phase

Th2

Th2

ILC2

IL-13Produktion

IL-4, IL-13, IL-31

IL-25, IL-33, TSLP

LC

Th2

BarriereStörung

Induzierte Barrierefehler:Differenzierung (Filaggrin, Ceramide, AMPs)

DC

IL-4 IL-13IL-31

CCL17(TARC)

Typ-2 / Th2 Immunantwort

Barriere-Defekte

Juckreiz

IL-4 und IL-13 sind die zentralen Treiberder Typ-2-Inflammation

• IL-13 im Gewebe stärkerexprimiert als wesentliches„Effektor-Zytokin“2

• Redundanz, indem die meisten Effektorfunktionenbeim Fehlen eines Zytokinsvom anderen „übernommen“ werden können2KC TSLP

Produktion8-10

T Zell & Eosinophilen

Rekrutierung1-3

InflammatorischesTrafficking2,3

Mastzell-Aktivierung und

-Priming1,4

IL-4/IL-13

EpidermaleBarriereproteine

(FLG, LOR, IVL)2,9,11

TerminaleDifferenzierung der

Keratinozyten5-7

FLG, filaggrin; IVL, involucrin; KC, keratinocyte; LOR, loricrin; TSLP, thymic stromal lymphopoietin

1. Zheng T et al. J Invest Dermatol 2009;129:742–751. 2. Brandt EB, Sivaprasad U. J Clin Cell Immunol 2011;2:110. 3. Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016;15:35–50. 4. Chen L et al. Clin Exp Immunol2004;138:375–387. 5. Noda S, Krueger JG, Guttman E. J Allergy Clin Immunol 2015;135:324–336. 6. Leung DYM, Guttman-Yassky E. J Allergy Clin Immunol 2014;134:769–779. 7. Howell MD, et al. J Invest Dermatol2008;128:2248–2258. 8. Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2013;131:300–313. 9. Danso MO et al. J Invest Dermatol 2014;134:1941–1950. 10. Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1344–1354. 11. Kim BE, Leung DY, Boguniewicz M, Howell MDl. Clin Immunol 2008;126:332–337.

Typ-2-Inflammation ist zentraler Treiber der atopischen Entzündung

Gandhi, N. A., et al Nature Reviews Drug Discovery, 15(1), 35–50.

Allergene MHC Klasse IITCR

TH0-ZelleDendritische Zelle

TH2-Zytokin-Produktion

TH2-Zelle

Mukusproduktion

Becherzellhyperplasie

Kollagenproduktion durch Fibroblasten

Kontraktionsfähigkeit glatter Muskelzellen

Eosinophilen-Wanderungins Gewebe

Eosinophilen-Differenzierung

B-Zelle

B-Gedächtniszelle

Klassenwechsel zu IgE

Allergen

IgM

IgE

FCƐRI

Mastzelle BasophilerGranulozyt

TH Zelldifferenzierung

SystemischEosinophileIgETARC

• Epitheliale Hyperplasie• Verdickung der Basalmembran• Barrierestörungen• Entzündliches Infiltrat

GewebeEosinophileIgETARC

ALLGEMEINE PATHOPHYSIOLOGIE

Einschränkung durch Hauterkrankungen unterTop 5 der chronischen Erkrankungen weltweit

GBD=Global Burden of Disease; YLD=years lost due to disability.1 Hay RJ, et al. J Invest Dermatol. 2014;134(6):1527-1534.

Die Global Burden of Disease Study 2010 schätzte die Belastung, die von 1990 bis 2010 für 187 Länder auf 15 Kategorien von Hautkrankheiten zurückzuführen ist1

LWS-Beschwerden1Depressionen2Eisenmangel-Anämie3Hauterkrankungen4Nackenschmerzen5COPD6

YLD Rank Ursache Gesamt-YLDs

Andere muskuloskelettale Erkr.7Angststörungen8Migräne9Diabetes mellitus10

63.293.334

42.505.250

33,717,72532.650.797

29.420.262

28.247.230

26.847.326

22.362.507

20.791.397

33.717.725

Durch Behinderung verlorene Jahre 2010

YLD: years lost due to disability(Verlust von Jahren durch Invalidität)

80.666.896

Hauterkrankungen4

Hautveränderungen bei moderater bis schwerer AD sind disseminiert, störend und schmerzhaft*

Die Fotos sind nicht repräsentativ für alle Patienten mit Neurodermitis und werden mit Genehmigung von Sanofi Genzyme und Regeneron verwendet.1 Simpson EL, et al. J Am Acad Dermatol. 2016;74(3):491-498.

*Krankheitsschwere erfasst mittels Patient-Oriented Eczema Measure (POEM) bei Screening in der Phase 2b Studie zu Dupilumab beiErwachsenen1 Patientenfotos aus einer Querschnittsuntersuchung mit Patienten aus Kanada, Deutschland, Italien und Spanien.

Schmerzen und Unwohlsein begleiten Hautläsionen: 292 (76,8%) der Patienten berichten „moderat“ or „extrem“ bei EQ-5D

1326

10 6 1

35 3923 16 7

5134

6778

91

0

20

40

60

80

100

Bluten Durchnässen Rissbildung Abblätterung Trockene / raue Haut

Patie

nten

(%)

Tage pro Woche0 Tage1–4 Tage5–7 Tage

Hautsymptome bei 380 Erwachsenen mit moderater bis schwerer AD vor Therapie1

Juckreiz ist ein schweres tägliches Symptom

NRS=Numeric Rating Scale; POEM=Patient-Oriented Eczema Measure; SCORAD=SCORing Atopic Dermatitis; SD=standard deviation; VAS=visual analog scale.1 Simpson EL, et al. J Am Acad Dermatol. 2016;74(3):491-498.

Krankheitsschwere zum Screening in der Phase 2b Studie zu Dupilumab bei 380 Erwachsenen mit moderater bis schwerer AD1

Unerträglicher oderschwerer Juckreiz(5-D Pruritus Skala)

(n=378)1

60,5%der Patienten

Täglicher Juckreiz(POEM)

(n=378)1

85,8%der Patienten

Juckreizdauer ganztägig(5-D Pruritus Skala)

(n=379)1

29,7%der Patienten

Zusammenfassung

• Die AD ist eine chronische, immunvermittelte und systemische Erkrankung.

• AD ist oft mit topischer Therapie alleine nicht kontrollierbar.

• Bei topisch austherapierten Patienten, die nicht zufriedenstellend kontrolliert werden können, ist eine Systemtherapie indiziert.

Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher

Unterstützung von Sanofi-Aventis Deutschland GmbH angeboten (€ 11.700).